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Université des Antilles et de la Guyane Faculté de « Médecine »
École doctorale des Sciences de la Vie et de la Santé
École doctorale pluridisciplinaire : Santé, Environnement et Sociétés dans les Amériques
Thèse pour le Doctorat en
Epidémiologie et Santé Publique
CABRE Philippe
EPIDEMIOLOGIE, PHENOTYPE ET TRAITEMENT DES AFFECTIONS
INFLAMMATOIRES DEMYELINISANTES PRIMITIVES
DU SYSTEME NERVEUX CENTRAL AUX ANTILLES FRANCAISES
Sous la direction du Professeur Didier SMADJA
Soutenue le 04 Juin 2012 à « Fort de France»
N°2012AGUY0511
JURY :
Pr Christian CONFAVREUX : Rapporteur Externe
Pr Gilles EDAN : Rapporteur Externe
Pr Didier SMADJA : Directeur de Thèse
Dr Maryvonne DUEYMES : Examinateur interne
2
RESUME
Introduction
Les pathologies inflammatoires démyélinisantes primitives du système nerveux central
(SNC) sont dominées par deux entités : la sclérose en plaques (SEP) et la neuromyélite
optique (NMO). Ces deux pathologies se différencient par : 1. leur phénotype, la NMO
se caractérisant par une myélite extensive dans le plan transversal et longitudinal et peu
de lésions encéphaliques initiales ; 2. leur sévérité, le pronostic de la NMO étant moins
bon que celui de la SEP ; 3. leur mécanisme immunologique, puisque l’immunité humorale
domine nettement dans la NMO, cette pathologie répondant peu ou pas aux traitements
habituellement prescrits dans la SEP. Un anticorps sérique (IgG-NMO) a été retrouvé
chez les patients atteints de NMO avec une sensibilité de 50-70% et une spécificité de
90-100%. Cet anticorps a pour cible le principal canal hydrique du SNC, l’aquaporine-4
(AQP4), qui se situe principalement sur les pieds astrocytaires jalonnant la barrière
hémato-encéphalique. La SEP est relativement familière des neurologues car décrite sur
le plan épidémiologique et dans son histoire naturelle depuis plus d’un siècle à travers de
larges séries réalisées parfois en population générale. Son approche thérapeutique
progresse suite à des essais contrôlés qui s’accumulent depuis maintenant près de 20
ans. Toutefois, la majorité des travaux ont été effectués chez les populations
Caucasiennes en raison de sa plus grande fréquence dans ces populations. A l’inverse, la
NMO garde encore un relatif mystère à cause de sa relative rareté, l’établissement très
récent de critères diagnostiques et une physiopathologie très récemment éclaircie par
la découverte de l’IgG-NMO qui a indiscutablement suscité un regain d’intérêt de cette
affection. Ainsi, son incidence est quasiment inconnue de même que sa susceptibilité
génétique. La progression du handicap de la NMO qu’il soit visuel ou moteur à l’évidence
sévère, ne repose toujours pas sur des chiffres précis, la description des lésions
neuroradiologiques reste encore très embryonnaire. Enfin, même s’il existe un consensus
pour traiter énergiquement les poussées de NMO et les espacer, il n’existe quasiment
aucune étude prospective.
3
Questions posées
Aux Antilles Françaises, l’épidémiologie des affections inflammatoires primitives du
SNC s’est récemment élargie à partir du début des années 90 dans une population
insulaire d’ascendance Africaine traditionnellement affectée uniquement par la NMO et
épargnée par la SEP au point d’en nier parfois son existence. Il nous a paru important
d’étudier ces deux affections dans leurs composantes épidémiologique, phénotypique et
thérapeutique. Notre travail s’articule ainsi sur trois thèmes : 1. épidémiologie
descriptive et analytique de ces deux affections afin de cerner notamment les causes
de l’émergence de la SEP, 2. Description phénotypique clinique et neuroradiologique de la
NMO dans une cohorte de taille importante, évaluation de thérapeutiques basées sur la
physiopathologie de la NMO à travers des essais soit ambispectifs, soit prospectifs, 3.
Description phénotypique de la SEP et réponse aux agents pharmacologiques dont les
données dans cette population se limitent uniquement à quelques travaux réalisés dans la
population Afro-Américaine.
Approches utilisées
1. Volet épidémiologique
Les deux îles des Antilles Françaises (Martinique et Guadeloupe) ont été mises sous
veille épidémiologique en population générale depuis le milieu des années 1990 à travers
un registre de tous les cas incidents de NMO et de SEP afin de préciser l’incidence de
ces deux affections ; une banque d’ADN a également été créée afin de préciser leurs
susceptibilités génétiques respectives. Les modifications sociétales récentes de la
population Antillaise (migration en France Métropolitaine, modification vis-à-vis de
l’exposition solaire) ont permis une approche analytique de l’émergence de la SEP.
2. Phénotype et thérapeutique de la NMO
La cohorte incidente de NMO a été suivie longitudinalement afin de préciser la
progression du handicap, les aspects neuroradiologiques, les corrélations clinico-
4
biologiques vis-à-vis de l’IgG-NMO, deux essais ambispectifs de traitement des
poussées de NMO par échanges plasmatiques (EP) ont été réalisés de même que deux
essais prospectifs ouverts de traitements de fond à partir de thérapies ciblant
majoritairement l’immunité humorale respectivement la mitoxantrone et le rituximab.
3. Volet phénotypique et thérapeutique de la SEP
La cohorte incidente de SEP a été saisie dans le logiciel EDMUS afin de préciser la
validité des critères diagnostiques dans cette population, les facteurs prédictifs de
progression du handicap à partir d’une analyse statistique par modèle de Cox. La réponse
thérapeutique aux interférons béta-1 a été analysée rétrospectivement et la réponse
thérapeutique au natalizumab prospectivement dans l’étude de phase IV de la cohorte
Antillaise du programme TYSEDMUS.
Résultats
1. Volet épidémiologique
L’incidence moyenne annuelle de la SEP aux Antilles Françaises est de 1.27/100 000 (IC
95% : 1.16-1.38) pour la période 1992-2007 tandis que la NMO présente une incidence
stable de 0.19/100,000 (IC 95% : 0.15–0.23) pour la même période. L’allèle HLA
DRB1*03 est surreprésenté chez les patients atteints de NMO par rapport aux sujets
contrôles (26.2% vs. 13%, OR 2.4, IC 95% 1.31–4.28). Chez les patients atteints de
SEP, l’allèle HLA-DRB1*15 est associé à la maladie (24.8% vs. 13%, OR 2.21, IC 95% :
1.45–3.36) mais pas l’allèle DRB1*03. Chez les Antillais migrants pour la fenêtre
d’incidence 1997-2002, le ratio standardisé d’incidence est de 1.71 (IC 95% : 1.19-2.38 ;
p<0.01). L’augmentation du ratio standardisé d’incidence est également plus marquée en
cas de migration en France Métropolitaine avant l’âge de 15 ans : 4.05 (IC 95% : 2.17-
6.83 ; p<0.0001). Une étude cas témoins vis-à-vis de l’exposition solaire avant l’âge de 15
ans a démontré que les facteurs indépendants relatifs au risque d’acquisition de la SEP
sont le port de pantalons lors de l’exposition solaire (OR 1.9, IC 95% : 1.1-3.2) , une
exposition solaire moyenne de plus d’une heure les jours de semaine (OR 0.90, IC 95% :
5
0.85-0.98), une exposition solaire moyenne de plus d’une heure les jours de week-ends
(0R 0.93, IC 95% : 0.87-0.99) et la pratique de sports nautiques qui est le facteur
protecteur le plus puissant (OR 0.23, IC 95% : 0.13-0.40).
2. Phénotype et thérapeutique de la NMO
La cohorte Caraibéenne de NMO comprend 96 patients (88F/8H) avec un âge médian de
début de 29.5 ans (11-74). Le temps médian pour atteindre les scores 3, 6 et 8 de
l’échelle EDSS sont respectivement de 1, 8 et 22 ans. Une fréquence élevée de poussées
au cours de la première année (p=0.009), une atteinte cécitante (p=0.04) ou
sphinctérienne (p=0.02) lors de la première poussée et l’absence de récupération lors de
la première poussée (p=0.003) sont des facteurs indépendants de survenue de mortalité.
Sur le plan neuroradiologique, l’analyse longitudinale de l’hyper-signal médullaire montre
sa fragmentation progressive dans les mois qui suivent la poussée mais aboutissant à une
atrophie médullaire dans 57% des cas. L’IgG-NMO est détectée dans 31.4% des NMO
par technique d’immunofluorescence indirecte. Les NMO séropositives pour l’IgG-NMO
se caractérisent par rapport aux NMO séronégatives par une fréquence accrue de
poussées 9.3 vs 5.1 (p=0.003), une fréquence accrue de poussées médullaires 5.9 vs 2.5
(p=0.003), un handicap chiffré à l’EDSS plus important 6.6 vs 4.4 (p=0.003) lié à des
séquelles motrices et sensitives plus importante respectivement FSS moteur à 3.6 vs
2.3 (p=0.02) et FSS sensitif 2.9 vs 1.7 (p=0.02). Lors des poussées optiques sévères,
l’acuité visuelle (AV) finale est de 20/400 dans le groupe traité par corticoides IV
comparée à 20/50 dans le groupe traité par traitement mixte : corticoides IV +EP (p
=0.04). Le gain d’AV est de 20/200 dans le groupe corticoides IV alors qu’il est de
20/30 dans le groupe des EP en traitement additionnel (p = 0.01). En ce qui concerne les
poussées médullaires, l’augmentation du score EDSS est de 2.6 +/- 2.3 en cas de
traitement par corticoides tandis qu’il est de 1.2 + /- 1.6 en cas de traitement par EP
additionnel (p<0.01). Sous traitement par mitoxantrone, le taux annualisé des poussées
(TAP) chute de 1.7 à 0.29 (p<10-4), le score EDSS moyen est amélioré de 1.3 points
passant de 5.7 à l’inclusion à 4.3 à un an (p<10-4) et le nombre de patients présentant des
6
lésions médullaires Gad+ à l’inclusion ie 41.5% chute à 7.8 % (réduction de 81.2% ;
p=0.02). Le rituximab permet une réduction du TAP de 1,34 à 0,56 (p=0.0005). Le score
EDSS moyen est significativement amélioré de 1.1 point passant de 5.9 (2-9) à l’inclusion
à 4.8 (0-9) à deux ans (p=0.03). Le taux d’AC anti-AQP4 à l’inclusion est prédictif d’un
échec thérapeutique (p=0.03).
3. Volet phénotypique et thérapeutique de la SEP
Les critères diagnostiques de la SEP sont très peu adaptés à la SEP du sujet Antillais.
La sensibilité du critère de dissémination spatiale IRM 2005 n’est que très peu
améliorée par rapport au critère de 2001 passant de 0.36 (IC 95% :+/- 0.18) à 0.39 (IC
95% :+/- 0.18) tandis que la spécificité de ce critère diminue de 0.68 à 0.66. La SEP
présente aux Antilles Françaises une agressivité plus importante que dans les
populations Caucasiennes essentiellement chez les patients non migrants avec un temps
médian de handicap irréversible EDSS 6 significativement plus court par rapport aux
patients migrants (13 ans vs 20 ans) dans sa forme rémittente. L’absence de migration
en France Métropolitaine avant le début clinique de la SEP est le facteur prédictif le
plus péjoratif d’évolution vers le score EDSS 6 (OR=2.59; p=0.0002), précédant une
évolution rapide vers le score EDSS 3 (p=0.005), un âge de début tardif (p=0.005) et un
mode de début poly-symptomatique (p=0.03). De même, le sore MSSS chez les patients
non migrants est plus élevé que chez les patient migrants (5.6 vs 4.5; p=0.01). Le score
MSSS reste plus élevé chez les patients non migrants après ajustement sur l’âge de
début de la SEP et l’utilisation de thérapies de fond. La réponse aux interférons béta-1
est médiocre dans la SEP Antillaise, avec un TAP de 0.82 et une proportion de patients
indemnes de poussées à 48 semaines de traitement de 46.2%. Par contre, le traitement
par natalizumab s’est démontré très efficace avec une réduction du TAP proche de 90%
et la disparition complète de toute lésion Gad+ à un et deux ans de traitement.
7
Conclusion et perspectives
Le spectre des maladies inflammatoires du SNC s’est inversé aux Antilles Françaises à
partir des années 90 pour aboutir à une surreprésentation de la SEP tandis que
l’incidence de la NMO est restée stable. Les deux affections ont une susceptibilité
génétique HLA de type II différente. La migration en France Métropolitaine et une
exposition moindre au soleil des nouvelles générations d’Antillais sont des hypothèses
explicatives à ce phénomène épidémiologique. La veille épidémiologique doit se poursuivre
afin d’évaluer si l’augmentation de l’incidence de la SEP va se poursuivre ou se stabiliser.
D’autres hypothèses doivent être testées notamment l’hypothèse hygiénique avec une
attention particulière à la disparition récente des helminthiases dans cette population.
La cohorte NMO Caraibéenne a confirmé la gravité de cette affection nécessitant une
prise en charge agressive très précoce. Les séquences non conventionnelles de l’IRM de
la moelle épinière permettront probablement de préciser l’aspect qualitatif des lésions
(œdème, démyélinisation, perte neuronale) en phase aigue. L’IgG-NMO influe
probablement sur le pronostic de la NMO de même que sur la réponse aux traitements
de fond. Une action synergique du traitement agressif des poussées par EP et de
traitements de fond ciblant l’immunité humorale modifient l’histoire naturelle de la
NMO dont le handicap est lié à la fréquence et la sévérité des poussées. Une échelle de
handicap spécifique à la NMO doit être créée pour servir d’outil à des études
randomisées dont l’équilibre entre l’évidence scientifique et l’aspect éthique doit être
méticuleusement réfléchi. Les critères diagnostiques actuels de la SEP ne sont pas
satisfaisant dans la population Antillaise en raison d’une faible charge lésionnelle initiale
cérébrale. La SEP chez le sujet Antillais a un pronostic plus sévère qui pourrait être lié
à des facteurs géographiques opérant avant la phase clinique de l’affection. Cette
sévérité est liée soit à un mécanisme immunologique plus agressif et/ou une localisation
préférentielle des lésions dans les sites stratégiques (moelle épinière) et doit faire
l’objet de travaux complémentaires. Enfin, la sévérité évolutive et le relatif échec des
thérapeutiques de première ligne (interférons béta-1) justifient l’indication précoce de
molécules dont l’efficacité a été attestée comme le natalizumab.
8
Abstract
Introduction: Aim of the study is to describe épidemiology, phenotype and treatment
of demyelinating inflammatory diseases of the central nervous system (CNS) namely
multiple sclerosis (MS) and neuromyelitis optica (NMO) in French West Indies.
Epidemiology: MS emerged in the French West Indian (FWI) population with an
incidence of 1.27/100 000 (CI 95%: 1.16-1.38) for the period 1992-2007 while incidence
of NMO remained stable at 0.19/100,000 (CI 95%: 0.15–0.23). Both migration in
Metropolitean France (MF) and decrease of sun exposure were risk factors for MS
acquisition in FWI.
Phenotype and treatment of NMO: NMO is a very rapidly disabling disease with
median times to reach DSS 3, 6 and 8 of one year, 8 years and 22 years respectively.
However, treatment by plasma exchanges were shown to reduce sequellae of NMO
attacks ; mitoxantrone and rituximab reduced significantly annualized relapse rate
(ARR) from 1.7 to 0.29 (p<10-4) and from 1,34 to 0,56 (p=0.0005) respectively, improving
dramatically natural course of NMO.
Phenotype and treatment of MS: Absence of Migration in MF in MS patients was
found to be the strongest independent predictive factor of disability progression to
DSS 6 (hazard ratio, 2.59; p=0.0002); beside short time to DSS3 (p=0.005), later age
at onset (p=0.005), and multi-symptomatic onset (p=0.03). Treatment of MS by
interferon beta-1 had a moderate impact in MS while natalizimab proved to be highly
effective by reducing drastically ARR and inflammatory parameters on magnetic
resonance imaging.
Conclusion: Spectrum of demyelinating inflammatory disorders of CNS has reversed in
French West Indies with overrepresentation of MS. Agressive therapy is needed to
improve prognosis of NMO. Rapidly increasing of its incidence makes MS a new public
health problem in French West Indies.
9
10
11
Liste des articles issus de la thèse
Avant-propos
111... IIINNNTTTRRROOODDDUUUCCCTTTIIIOOONNN EEETTT RRRAAAPPPPPPEEELLLSSS BBBIIIBBBLLLIIIOOOGGGRRRAAAPPPHHHIIIQQQUUUEEESSS
1.1 – Présentation de la SEP et de la NMO
1.2 - Justification de la recherche
1.2.1 - Données épidémiologiques
1.2.1.1 - La répartition mondiale de la NMO et de la SEP
1.2.1.2 - Les données épidémiologiques en France
1.2.1.3 – Les causes de la SEP
1.2.1.4 – Conclusions
1.2.2 – Phénotype et traitement de la NMO
1.2.2.1 – Phénotype de la NMO
1.2.2.2 – Traitement des poussées de NM0
1.2.2.3 - Traitement de fond de la NMO
1.2.3 – Phénotype de la SEP dans les populations noires
1.2.3.1 –Aspects cliniques
1.2.3.2 –Traitements de fond
1.3 – Objectifs
1.3.1 - Epidémiologie descriptive
1.3.2 – Epidémiologie analytique
1.3.3 – Phénotype et traitement de la NMO
1.3.4 – Phénotype et traitement de la SEP aux Antilles Françaises
1.4 – Références
14
17
18
18
22
22
22
23
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27
27
31
31
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32
34
36
36
37
37
38
39
12
222... LLLAAA CCCOOOHHHOOORRRTTTEEE AAAUUUXXX AAANNNTTTIIILLLLLLEEESSS FFFRRRAAANNNCCCAAAIIISSSEEESSS
2.1 - Présentation générale
2.1.1 – Recrutement des patients
2.1.2 – Organisation
2.1.3 – Gestion des données-Utilisation d’un outil commun :
Le Logiciel EDMUS (European Database of Multiple Sclerosis)
2.2 – Données recueillies
2.3 – Le CERBIM
2.4 – Conclusion
333 ––– DDDOOONNNNNNEEEEEESSS EEEPPPIIIDDDEEEMMMIIIOOOLLLOOOGGGIIIQQQUUUEEESSS AAAUUUXXX AAANNNTTTIIILLLLLLEEESSS FFFRRRAAANNNCCCAAAIIISSSEEESSS
3.1 – Publication : Article N°1
3.2 – Publication : Article N°2
3.3 – Publication : Article N°3
3.4 – Publication : Article N°4
444 ––– PPPHHHEEENNNOOOTTTYYYPPPEEE EEETTT TTTRRRAAAIIITTTEEEMMMEEENNNTTT DDDEEE LLLAAA NNNMMMOOO
4.1 – Publication : Article N°5
4.2 – Publication : Article N°6
4.3 – Publication : Article N°7
4.4 – Publication : Article N°8
4.5 – Publication : Article N°9
4.6 – Publication : Article N°10
4.7 – Publication : Article N°11
43
43
43
44
45
46
47
49
50
50
57
67
81
93
93
100
109
117
125
146
169
13
555 ––– PPPHHHEEENNNOOOTTTYYYPPPEEE EEETTT TTTRRRAAAIIITTTEEEMMMEEENNNTTT DDDEEE LLLAAA SSSEEEPPP
5.1 – Publication : Article N°12
5.2 – Publication : Article N°13
5.3 – Publication : Article N°14
5.4 – Publication : Article N°15
666 ––– CCCOOONNNCCCLLLUUUSSSIIIOOONNN EEETTT PPPEEERRRSSSPPPEEECCCTTTIIIVVVEEESSS
6.1- Conclusion
6.2- Perspectives de recherche
6.2.1 – Surveillance épidémiologique
6.2.2 – Evaluation socio-économique
6.2.3 – Création d’une échelle NMO
6.2.4- Evaluation des lésions de NMO par IRM non conventionnelle
6.2.5- Réalisation d’études contrôlées au cours de la NMO
6.2.6- Sévérité évolutive de la SEP Antillaise
193
193
201
224
229
245
245
246
247
248
249
250
250
251
14
LISTE DES ARTICLES ISSUS DE LA THESE:
Epidémiologie descriptive et analytique de la NMO et de la SEP aux Antilles
Françaises
Article N°1: P. Cabre.
Environmental changes and epidemiology of multiple sclerosis in the French West
Indies
J Neurol Sci 2009; 286 (1-2): 58-61.
Article N°2: R. Deschamps, L. Paturel, S. Jeannin, N. Chausson, S. Olindo,
O .Bera, R. Bellance, D. Smadja, R. Cesaire, P. Cabre.
Different HLA classs II (DRB1 and DQB1) alleles determine either susceptibility
or resistance to NMO and Multiple Sclerosis among the French Afro-Caribbean
population.
Mult Scler 2011; 17: 24-31.
Article N°3: P. Cabre, A. Signate, S. Olindo, H. Merle, D. Caparros-
Lefebvre, O. Bera, D. Smadja.
Role of return migration in the emergence of multiple sclerosis in the French
West Indies
Brain 2005; 128: 2899-910.
Article N°4: F. Dalmay, D. Bhalla, A. Nicoletti, J. Cabrera-Gomez,
P. Cabre, F. Ruiz, M. Druet-Cabanac, M. Dumas, P. Preux.
Multiple sclerosis and solar exposure before the age of 15 years: a case-control
study in Cuba, Martinique, and Sicily.
Mult Scler 2010; 16: 899-908.
Analyse phénotypique de la NMO
Progression du handicap
Article N°5 : P. Cabre, A. Gonzales-Quevedo, M. Bonnan, A. Saiz,
S. Olindo, F. Graus, D. Smadja, H. Merle, L. Thomas, J. Cabrera-Gomez.
Relapsing neuromyelitis optica: long term history and clinical predictors of death.
J Neurol Neurosurg Psy 2009; 80 (10) : 1162-4.
15
Aspects cliniques et neuroradiologiques
Article N°6: C. Cassinotto, H. Deramond, S. Olindo, M. Aveillan, D. Smadja,
P. Cabre.
MRI of spinal cord in neuromyelitis optica and recurrent longitudinal extensive
myelitis
J Neuroradiol 2009; 36(4): 199-205.
Article N°7: J. Cabrera-Gomez, M. Bonnan, A. Gonzalez-Quevedo, A. Saiz-
Hinarejos, R. Marignier, S. Olindo, F. Graus, D. Smadja, H. Merle,
T. Laurent, G. Gomez-Garcia, P. Cabre.
Neuromyelitis optica antibodies confer a worse course in relapsing neuromyelitis
optica in Cuba and French West Indies.
Mult Scler 2009; 15(7): 828-33.
Traitement de la NMO
Article N°8: M. Bonnan, R. Valentino, S. Olindo, H. Mehdaoui, D. Smadja,
P. Cabre.
Plasma exchange in severe spinal attacks associated with neuromyelitis optica
spectrum disorders.
Mult Scler 2009; 4: 497-92.
Article N°9: H. Merle, S. Olindo, S. Jeannin, R. Valentino, H. Mehdaoui,
F. Cabot, A. Donnio, R. Hage, R. Richer, D. Smadja, P. Cabre.
Treatment of optic neuritis by plasma exchange (add-on) in neuromyelitis optica
Arch of Ophthalmol: Article accepté pour publication.
Article N°10: P. Cabre, S. Olindo, S. Jeannin, R. Marignier, H. Merle,
D. Smadja.
Efficacy of Mitoxantrone in neuromyelitis optica spectrum: clinical and
neuroradiological study.
Article soumis
Article N°11 : P. Cabre, S. Jeannin, R. Marignier, H. Merle, G. Cavaillon,
Y. Plumelle, D. Smadja.
Treatment of neuromyelitis optica with rituximab: a two-year prospective
multicenter study.
Article soumis
16
Analyse phénotypique de la SEP aux Antilles Françaises
Article N°12: N. Chausson, A. Signate, S. Olindo, D. Smadja, P. Cabre.
Evaluation of the 2005 Mc Donald MRI criteria for dissemination in space in Afro-
Caribbean patients with clinically isolated syndromes
Eur J Neurol 2009; 16 (11): 1191-6.
Article N°13: P. Cabre, S. Jeannin, S. Olindo, H. Merle, N. Chausson,
A. Lannuzel, A. Al-Shakkif, S. Avendano, A. Landais, D. Smadja.
Migration modifies disability progression in Afro-Caribbean with multiple
sclerosis.
Article soumis
Traitements de fond de la SEP aux Antilles Françaises
Article N°14 : S. Jeannin, P. Cabre.
Response to interferon-beta treatment in Afro-Caribbean with multiple sclerosis
Mult Scler Int 2011; 1(5): 1-3.
Article N°15: S. Jeannin, M. Medjoubi, P. Cabre.
Response to natalizumab treatment in Afro-Caribbean with multiple sclerosis
Article soumis
17
Avant-propos
A l’aube des années 1990, la problématique des affections inflammatoires
démyélinisantes du système nerveux central semblait réglée aux Antilles
Françaises. Ce cadre nosologique était massivement dominé par la paraplégie
associée au virus HTLV-1. Les affections inflammatoires démyélinisantes
primitives étaient reléguées à la portion congrue et quasiment réduites à quelques
cas de neuromyélite optique, pathologie désespérante quant à son pronostic fatal à
court terme et dont la physiopathologie restait totalement mystérieuse. Quant à
la sclérose en plaques, le fait même d’être un sujet Antillais rendait ce diagnostic
quasiment impossible et les neurologues exerçant aux Antilles Françaises étaient
tranquillement figés dans la certitude d’une maladie qui n’émergerait jamais dans
cette population insulaire d’ascendance africaine et vivant en milieu tropical ; ce
qui correspondait d’ailleurs aux dogmes épidémiologiques acquis au cours des
années 60. Les deux décades suivantes consacrées à l’étude de ces deux
affections qui constitue ce travail de thèse nous ont enseigné que les certitudes
sont faites pour s’effondrer ; l’épidémiologie d’un cadre nosologique peut
rapidement être bouleversée avec le supposé parent pauvre en l’occurrence la
sclérose en plaques devenir l’affection prédominante ; une affection considérée
comme fatale telle la neuromyélite optique voir son histoire naturelle transformée.
Ce travail s’inscrit par ailleurs dans le contexte de l’ère thérapeutique des
affections inflammatoires primitives démyélinisantes du système nerveux central
au milieu des années 90 ; ce qui en a été bien sur un élément stimulant.
Je tiens surtout à remercier les acteurs de santé locaux qu’ils soient médecins,
paramédicaux, mais également les acteurs nationaux experts dans ces pathologies
dont les conseils, les relations tissées au fil du temps, le dynamisme, la curiosité
intellectuelle, l’aide logistique ont participé à l’accumulation des données
permettant ce travail de thèse.
18
111... IIINNNTTTRRROOODDDUUUCCCTTTIIIOOONNN---RRREEEFFFEEERRREEENNNCCCEEESSS BBBIIIBBBLLLIIIOOOGGGRRRAAAPPPHHHIIIQQQUUUEEESSS
1.1- Présentation de la neuromyélite optique et de la sclérose en plaques
En 1894, Eugène Devic documenta cliniquement et anatomopathologiquement un cas d’un
patient ayant une névrite optique (NO) bilatérale et une myélite transverse aiguë1 et
confia à son étudiant Fernand Gault de regrouper 16 autres cas publiés2. C’est dans la
thèse de Fernand Gault intitulée De la Neuromyélite Optique aiguë qu’apparait pour la
première fois le terme de neuromyélite optique (NMO). Puis, pendant un siècle, la NMO
a plutôt était considérée comme une affection marginale faisant l’objet de peu de
travaux scientifiques. La description clinique de l’affection s’enrichissait lentement sur
la publication de cas isolés, jamais sur des séries importantes. Cependant, depuis une
vingtaine d’années, des données cliniques, d’imagerie en résonance magnétique (IRM),
immunologiques du liquide céphalo-rachidien (LCR), anatomopathologiques des cas
autopsiés ont mieux délimité les frontières de cette affection et l’élaboration des
critères diagnostiques en 1999 et 2006 a permis de mieux appréhender le pronostic de
la NMO à travers quelques séries reposant sur plusieurs dizaines de cas.
La NMO est une pathologie classiquement sévère, dont le pronostic est lié à la sévérité
des poussées. En effet, les formes d’aggravation progressive sont exceptionnelles et
l’évolution est rémittente dans plus de 90% des cas3. Les poussées sont optiques ou
médullaires, pouvant confiner à la cécité ou la tétraplégie et peuvent être mortelles
dans 3 à 25% des cas, principalement à cause d’une atteinte de centres cardio-
respiratoires du tronc cérébral ou de la moelle épinière cervicale4-7. La première névrite
optique (NO) peut se solder par une cécité définitive ; des troubles de la marche
sévères sont également observés dans plus de la moitié des cas après 5 ans d’évolution7.
A côté de la gravité des poussées, il existe des particularités sémiologiques dans la
NMO correspondant à l’atteinte possible du diencéphale et du tronc cérébral conférant
à la NMO une présentation clinique qui n’est plus strictement optico-médullaire.
19
Plusieurs cas d’endocrinopathie avec aménorrhée, galactorrhée, diabète insipide,
hypothyroidie ou hyperphagie ont été mis en rapport avec une inflammation aiguë
hypothalamo-hypophysaire contemporaine d’une poussée8. D’autres cas reportés font
mention d’un hoquet prolongé ou de nausées/vomissements répétés pouvant être en
rapport avec une inflammation périaqueducale incluant l’area postrema dans le tronc
cérébral et inaugurer la NMO9-11.
Le mécanisme dysimmunitaire dans la NMO est principalement de type humoral ; une
étude histochimique réalisée sur 9 autopsies de patients NMO a montré des dépôts
d’immunoglobulines (Ig) et de complément-9 (C9) néo-antigène dans 100% des cas de
NMO 12,13. La chémokine CCR3 a également été retrouvée dans les lésions. Produite par
les éosinophiles, elle permet l’activation des lymphocytes T helper (Th) 2 qui entrainent
à leur tour une activation de la réponse humorale14. L’ensemble de ces données fait du
lymphocyte B (LB) un élément central de la réponse immunitaire dans cette pathologie.
Dans cette optique, chez 1 à 16% des patients selon les études, est reportée
l’association d’un phénotype NMO avec d’autres maladies dysimmunitaires comprenant le
lupus érythémateux disséminé, le syndrome de Gougerot-Sjögren, la myasthénie, les
dysthyroidies et les contextes paranéoplasiques15-18. Un autre témoin de l’activation
lymphocytaire B dans la NMO est la découverte d’une Ig très spécifique appelée IgG-
NMO. Cet anticorps (AC) est retrouvé dans les dépôts péri-vasculaires mentionnés
précédemment et est alors d’isotype IgM. Dans le sérum des patients NMO cet AC,
d’isotype IgG1, a été identifié au sein d’une cohorte de 45 patients NMO avec une
sensibilité de 73% et une spécificité de 91%, faisant de sa détection un élément
important du diagnostic. Cet AC a pour cible le principal canal hydrique du SNC,
l’aquaporine-4 (AQP4), qui se situe principalement sur les pieds astrocytaires jalonnant
la barrière hémato-encéphalique (BHE) 19,20.
La sclérose en plaques (SEP) est une affection chronique du SNC se caractérisant par la
survenue de lésions de démyélinisation multifocales, une réaction inflammatoire et une
20
atteinte axonale précoce. La SEP est une maladie qui débute le plus souvent chez des
jeunes adultes. Les différents symptômes et les différentes incapacités qui
s’agglomèrent vont bouleverser la vie quotidienne, professionnelle et familiale du
patient. Les symptômes de la SEP affectent la motricité (paralysies, troubles de
l’équilibre ou de la coordination des mouvements), les fonctions sensorielles (vision,
douleurs, troubles sensitifs paroxystiques), les fonctions sphinctériennes (vésicales et
digestives), la sexualité, les fonctions cognitives (attention, mémoire) et peuvent être
associés à une fatigue importante et des troubles thymiques variés. Elle représente la
pathologie neurologique la plus fréquente source de handicap non traumatique acquis
chez le sujet jeune dans les sociétés développées. Même si cette échelle est critiquée,
l’évaluation de l’incapacité provoquée par la maladie repose encore majoritairement sur
l’expanded disability status scale (EDSS) qui s’échelonne de 0 à 10. Le niveau 4 signe
l’apparition d’une difficulté de marche, le niveau 6 la nécessité d’un recours à une aide
pour la marche (canne) et le niveau 7 le recours à un fauteuil roulant.
Le phénotype de la SEP est hétérogène d’un patient à l’autre même si un profil général
semble se dégager sur les données de suivi longitudinal de grandes populations 21,22. La
SEP se caractérise schématiquement, par deux types d’évolution : des poussées
caractérisées par l’apparition de nouveaux symptômes en quelques jours et pouvant
régresser complètement ou non, spontanément ou après des traitements basés avant
tout sur la corticothérapie, et une évolution continue, insidieuse dénommée phase
progressive. Ces deux types évolutifs s’associent ou se succèdent chez un même patient,
aboutissant aux formes cliniques bien connues des neurologues. Dans la très grande
majorité des cas (85 à 90%), la SEP présente au début une évolution rémittente,
témoignant de l’atteinte inflammatoire, tant clinique (poussées disséminées dans le
temps et dans l’espace) qu’IRM : apparition de nouvelles lésions actives mises en
évidence en séquences pondérées T1 après injection de gadolinium (Gad). Au fil du
temps, l’activité inflammatoire va progressivement s’estomper à la fois cliniquement
(diminution de la fréquence des poussées) et radiologiquement (diminution du nombre de
21
lésions actives en séquences T1 après injection de Gad), signant un passage vers une
forme secondairement progressive. Les histoires naturelles de la forme progressive
d’emblée comme de la phase secondairement progressive des formes rémittentes
semblent identiques faisant évoquer pour les formes primaires progressives une même
affection « amputée de sa phase rémittente » même si les marqueurs d’inflammation
sont exprimés différemment dans la forme primaire progressive (absence de poussées,
pauvreté de l’activité inflammatoire identifiée à l’IRM) que dans la forme
secondairement progressive.
Des travaux anatomo-pathologiques récents ont mis l’accent sur la diversité des
constatations neuropathologiques, faisant évoquer des profils lésionnels particuliers à
l’origine des lésions étudiées. Ces travaux ont notamment montré une grande
hétérogénéité de l’atteinte démyélinisante en distinguant quatre sous-types
physiopathologiques. Ces sous types peuvent varier d’un patient à l’autre alors qu’il
semble exister une homogénéité dans les caractéristiques des lésions chez un même
patient 12,23. De même, si les composantes inflammatoire, démyélinisante et dégénérative
paraissent actuellement bien démontrées, les liens temporels qui pourraient réunir ces
trois facteurs (inflammation, démyélinisation, atteinte axonale) sont toujours débattus.
L’éventualité que l’atteinte axonale puisse être secondaire à l’agression répétée et
entretenue de la myéline par l’inflammation pourrait en partie rendre compte, d’une part
de la constitution d’un handicap progressivement croissant au fur et à mesure du temps
et d’autre part, de l’aggravation progressive de la charge lésionnelle et de l’atrophie
mise en évidence en IRM. Mais, certains auteurs ont émis l’hypothèse selon laquelle deux
mécanismes pathologiques distincts pouvaient coexister : un processus démyélinisant
inflammatoire et un processus neuro-dégénératif indépendant24.
22
1.2... ––– Justification de la recherche
1.2.1 - Données épidémiologiques
1.2.1.1 - La répartition mondiale de la NMO et de la SEP
Compte tenu de la rareté supposée de la NMO et de son démembrement récent, il
n’existe à ce jour quasiment aucune étude réalisée en population générale fournissant
des taux d’incidence et de prévalence. Toutefois, il existe chez les patients non
Caucasiens (Africains, Asiatiques, Hispaniques) atteints de SEP, une surreprésentation
des localisations optico-médullaires. Ainsi, au Nigeria ont été observés en 12 ans, 95 cas
de NMO pour un bassin de 1 million d’habitants, alors que les cas de SEP conventionnelle
ont été identifiés chez seulement deux patients25. Au Japon, cette topographie
lésionnelle est retrouvée chez 9 à 16% des patients suspects de SEP26, permettant
d’estimer la prévalence de la NMO à environ 1.37/100 000 habitants27. A Cuba, cette
prévalence est évaluée à 0.52/100 000 habitants et son incidence à 0.053/100 000
habitants, soit un rapport NMO/SEP de 1/2928. Cette donnée est également retrouvée
dans d’autres études 29,30. Toutefois, la seule étude de prévalence et d’incidence réalisée
à ce jour au Danemark en population générale caucasienne a mis en évidence une
incidence de 0.4/100 000 (intervalle de confiance [IC] 95% : 0.30–0.54) et une
prévalence de 4.4 pour 100 000 habitants (IC 95% : 3.1–5.7)31.
La répartition de la SEP à travers le monde n’est pas uniforme. La prévalence croît dans
chaque hémisphère, lorsqu’on s’éloigne de l’équateur vers les pôles. En 1980, Kurtzke
identifie trois zones:
A/ une zone de forte prévalence, où les taux sont supérieurs à 30 /100.000, et se
situant au-dessus de 40° de latitude Nord et de 30° de latitude Sud. Sa limite
supérieure, si elle existe, est mal connue. Dans cette zone, certaines régions du Nord de
l’Ecosse, de Scandinavie ou du Canada ont des taux de prévalence très élevés qui
atteignent 200 pour 100.000 habitants.
23
B/ des zones de moyenne prévalence (entre 5 et 30 pour 100.000) correspondent au Sud
de l’Europe et au pourtour Méditerranéen, au Sud des Etats-Unis et de l’Australie.
C/ des zones de faible prévalence, plus au Sud (Asie, Afrique), inférieure à 5/100.000.
Toutefois, il existe des fortes disparités régionales, comme le montrent les études
épidémiologiques en Sicile et en Sardaigne, montrant des chiffres supérieurs à ceux de
la zone méditerranéenne. Au sein d’une zone donnée, la prévalence n’est pas toujours
homogène : faible prévalence chez les Japonais vivant au Japon ou aux Etats-Unis, faible
prévalence chez les gitans en Hongrie, prévalence différente selon l’origine de la
population en Afrique du Sud ou en Israël. Cette hétérogénéité conduit à s’interroger
sur le rôle respectif des facteurs ethniques et des facteurs environnementaux dans
l’étiologie de la SEP.
Il n’existe à ce jour aucune étude évaluant les incidences respectives de la NMO et de la
SEP dans une région donnée. Toutefois, les études nationales réalisées depuis 30 ans
dans l’archipel Japonais mettent en évidence une diminution croissante des NMO au sein
des affections inflammatoires du SNC32.
1.2.1.2 – Les données épidémiologiques en France
Concernant la NMO, aucun chiffre de prévalence et d’incidence n’est actuellement
disponible en France Métropolitaine (FM). Une étude nationale multicentrique a
toutefois permis de colliger 125 cas de NMO. Ce recensement a permis d’estimer, pour
la première fois en France, la prévalence de la pathologie à environ 0.3/100 000
habitants (données démographiques INSEE 2010), ce qui correspond à un ratio
NMO/SEP de 1/300, soit 10 fois plus faible qu’à Cuba33.
La première étude épidémiologique nationale en FM sur la SEP en 1986 a estimé sa
prévalence entre 30 et 40 pour 100.000 habitants34. La seconde se fondait sur 128
bases de données des Caisses Primaires d’Assurance Maladie (CPAM), disponibles en
24
199435. Une approche basée sur les malades exonérés du ticket modérateur (ETM) a
permis de chiffrer la prévalence de la maladie entre 37 et 47 pour 100.000 habitants. A
cette période, le taux d’incidence n’a été estimé que dans une seule étude dans la
population Dijonnaise âgée de moins de 60 ans36. Les sources de malades potentiels
concernaient les fichiers des services du Centre hospitalo-universitaire (CHU) et des
cabinets des neurologues libéraux permettant d’estimer l’incidence de la SEP à 4.3 pour
100.000 habitants par an.
Deux études nationales ont été conduites par la Caisse Nationale d’Assurance Maladie
et la Mutuelle Sociale Agricole sur la base de l’analyse des données recueillies lors de
l’attribution de l’ETM dans le cadre des affections de longue durée. L’enquête de Caisse
Nationale d’Assurance Maladie avait pour objectif d’évaluer l’incidence de la SEP au
cours de l’année 199937. Elle a abouti à une incidence de 7,91 pour 100.000. La
répartition des taux était inégale en France, plus élevés dans le Nord-Est (13,9 en
Alsace, 12,1 en Lorraine, 10,5 en Bourgogne, 10,3 en Nord Pas-de-Calais, 9,0 en Franche-
Comté) et moindres dans le Sud et Sud-Ouest. Toutefois, une surestimation de
l’incidence est probable car 1999 correspondait à l’année de mise sur le marché des
premiers immunomodulateurs, et il est à craindre une déclaration de cas non incidents
cette année-là afin d’épuiser un réservoir de patients en attente de traitement.
L’enquête de la Mutuelle Sociale Agricole s’est focalisée sur la prévalence de la SEP38.
Ce travail, utilisant la même méthodologie de recueil des données à partir des
Affections de Longue Durée, a évalué la prévalence au 1er Janvier 2003. A cette date,
le numérateur de 2.667 cas de SEP (âge moyen de 54,9 ± 14,5 ans) a pu être rapporté au
dénominateur de 4.098.477 personnes affiliées à la Mutuelle Sociale Agricole. Ceci a
permis d’estimer la prévalence nationale de la SEP en FM à 65,5 pour 100.000 habitants
(IC 95% : 62,5-67,5) dont 96,3 pour l00.000 femmes et 41,9 pour 100.000 hommes,
avec un gradient du Nord Est vers le Sud-Ouest. La sur-prévalence et la sur-incidence
de la SEP dans le Nord-Est de la FM a été confirmée par l’étude épidémiologique
réalisée en Lorraine dont l’exhaustivité repose sur le réseau LORSEP39. La prévalence
25
de la SEP reposant sur 2718 patients identifiés était estimée à 117/100,000 (IC 95% :
116-118) le 31 Décembre 2004. Pour la période 1990-2004, l’incidence moyenne annuelle
ajustée sur l’âge et le sexe était de 5.4/100,000 (IC 95% : 4.3-6.5).
Au total, l’ensemble de ces données épidémiologiques situe l’incidence de la SEP en FM
se entre 4 et 6 pour 100.000 habitants, et la prévalence probablement voisine de 100
pour 100.000 pour la fin de la décade 2000-2010. La FM se situe donc globalement
malgré une prévalence et une incidence inhomogènes selon ses régions, dans une zone à
haut risque pour cette affection.
1.2.1.3 – Les causes de la SEP
La théorie environnementale de la SEP a été la première privilégiée. Elle s’est
développée devant la constatation d’un effet de la latitude, quoique controversé, et de
la découverte de foyers d’épidémie notamment en Islande et dans les îles Féroé où
Kurtzke a évoqué l’augmentation de la SEP après la seconde guerre mondiale par une
« contamination » possiblement virale de la population autochtone par les soldats
britanniques y ayant séjourné pendant le conflit. Cette explication est remise en cause :
l’augmentation de prévalence observée s’explique peut-être par la meilleure couverture
sanitaire de la population d’après-guerre. L’hypothèse d’un agent infectieux s’appuie sur
l’existence de certains modèles animaux et de similitudes cliniques de quelques
affections neurologiques démyélinisantes clairement rapportées à un virus déterminé
(leucoencéphalopathie multifocale progressive, paraparésie spastique tropicale liée au
virus HTLV1, SIDA…). Néanmoins, au fur et à mesure de la découverte des familles de
virus, le nombre de virus suspectés augmente mais aucun n’a été identifié avec
conviction ; seule l’hypothèse facilitatrice de l’Epstein-Barr virus reste valide.
Au sein des populations migrantes, les immigrants ont tendance à adopter la prévalence
de la population d’accueil. Cette constatation concerne essentiellement les migrants nés
26
dans le pays d’immigration ou arrivés dans celui-ci avant l’âge de 15 ans, les adultes
conservent le risque de développer une SEP de leur pays d’origine. Ces constatations
épidémiologiques ont initialement été effectuées chez des populations Caucasiennes et
émigrant en Afrique du Sud et en Israel. De la même manière, l’âge critique de 15 ans
concernant la modification de prévalence chez les migrants a été confirmée chez les
immigrants provenant du Royaume Uni en Australie40. Les immigrants avant l’âge de 15
ans présentent une prévalence de la SEP de 22/100 000, significativement inférieure à
celle des immigrants plus tardifs dont les immigrants entre l’âge de 15-39 ans dont la
prévalence est de 54/100 000. Cette constatation prône l’intervention probable d’un
facteur environnemental agissant précocement dans la vie.
Récemment, toute une série de données épidémiologiques, immunologiques, et
expérimentales par le biais des modèles animaux de SEP évoque un nouveau facteur
macro-environnemental protecteur qui est l’exposition solaire. La prévalence de la SEP
en FM est d’ailleurs corrélée écologiquement à l’irradiation moyenne annuelle des régions
Françaises en rayons ultra-violet de type B41. La même corrélation vient d’être
reproduite en Angleterre et ceci de manière indépendante à la survenue d’une
mononucléose infectieuse42.
A l’inverse, l’hypothèse génétique de la SEP repose sur les différences de fréquence de
la maladie selon les ethnies, les formes familiales et la concordance diminuée chez les
jumeaux dizygotes (3à 5%) par rapport aux jumeaux monozygotes (25 à 30%) 43. La SEP
apparaît comme une maladie multi-génique avec un nombre de gènes et un mode de
transmission qui demeure largement inconnus. De nombreuses études de gènes candidats
et des criblages anonymes du génome ont été réalisées. Aucun locus, hormis la région
des antigènes de leucocytes humains (HLA) (6p21) et plus particulièrement l’haplotype
DRB1*1503-DQB1*0602 qui ne rend compte que de 15% de la corrélation familiale, n’a
atteint un seuil de significativité suffisant pour être qualifié de locus de prédisposition
de la SEP44. Il semble en effet maintenant acquis que les autres gènes de susceptibilité
27
différents de ceux situés dans la région HLA et correspondant tous à des gènes
impliqués dans la réaction immune ont individuellement un rôle extrêmement modeste et
n’aboutiront pas à des applications thérapeutiques.
1.2.1.4 – Conclusions
Les Antilles Françaises (AF) comme tout isolat géographique se prêtent à des études
épidémiologiques. De plus, la population Antillaise représente un modèle quasiment
unique de migration bidirectionnelle qui plus est dans une aire à risque élevé de SEP
comme la FM. Les AF malgré leur environnement tropical ensoleillé subissent également
récemment toute une série de modifications sociétales (urbanisation, modification de
l’habitat, transfert d’une économie basée traditionnellement sur l’agriculture à une
économie tertiaire) aboutissant à une modification progressive de l’exposition solaire
des populations concernées. Pour cela, nous avons mis en place un enregistrement continu
des cas incidents de SEP et de NMO à l’échelle de la population Antillaise entière depuis
1992. Cette cohorte Antillaise a représenté le matériau d’étude pour effectuer non
seulement des études d’épidémiologie descriptive et génétique mais également des
études d’épidémiologie analytique vis-à-vis de certains macro-facteurs
environnementaux susceptibles de modifier le risque d’acquisition de la SEP.
1.2.2 – Phénotype et traitement de la NMO
1.2.2.1 – Phénotype de la NMO
Concernant l’évolution à long terme de la NMO, trois importantes études de cohortes,
ont permis de dégager différents facteurs pronostiques. Dans l’étude de Wingerchuk et
Weinshenker7, les risques d’évolution vers une mortalité précoce déterminés à l’aide d’un
modèle statistique de régression logistique multi-variée étaient : une affection auto-
immune associée, une fréquence élevée des poussées au cours des deux premières
28
années d’évolution, et la survenue d’un handicap moteur peu invalidant après le premier
épisode de myélite. L’étude multicentrique Italienne4 avait évalué de façon uni-variée
plusieurs données associées à la survenue d’un handicap EDSS 3 ou 6. Un âge de début
supérieur à 40 ans, un intervalle de temps court entre les deux premières attaques et un
taux de rechute annualisé supérieur à 0.7 y étaient associés de façon significative.
L’étude nationale multicentrique Française Métropolitaine33 ne retrouve quant à elle
aucun facteur pronostique indépendant péjoratif hormis une chargé lésionnelle élevée
initiale à l’IRM cérébrale corrélée à un pronostic visuel péjoratif défini par une acuité
visuelle (AV) ≤ 1/10°.
Compte tenu du rôle de l’AC IgG-NMO mentionné plus haut, il est légitime de se
demander si cet AC est à l’origine d’un handicap plus important. A ce stade de nos
connaissances, plusieurs études se contredisent sur ce point. Dans une étude incluant 22
patients NMO (dont 20 séropositifs) et 13 patients ayant une possible NMO débutante
(dont 11 séropositifs), des taux élevés d’AC anti-AQP4 sériques, coïncidaient avec une
cécité complète ou une myélite longitudinale transverse étendue (MLTE) 45. Une autre
étude Japonaise comparant 14 patients NMO séropositifs pour les IgG-NMO et 10
patients séronégatifs pour les IgG-NMO, retrouve dans le premier groupe plus de
femmes, un taux de rechute plus important et une réponse moins bonne aux interférons
(INF) béta-1b46. Une autre étude rétrospective incluant six patients NMO et deux
patients avec une MLTE séropositive, a retrouvé un taux d’AC anti-AQP4 sérique plus
élevé pendant les attaques que pendant les rémissions47. Dans cette même étude, il est
noté que le taux d’AC s’élevait progressivement avant une attaque et baissait avec leur
traitement. Cependant, dans ces deux études on notera une grande variabilité
interindividuelle dans les taux d’AC, des périodes de forte ascension sans poussées ainsi
que des taux faibles et des poussées. Par ailleurs, la décroissance notée après
traitement de la poussée pouvait être due à l’utilisation d’immunosuppresseurs ciblant le
LB comme le rituximab (RTX) 47. A contrario, plusieurs études n’ont pas mis en évidence
de différences cliniques majeures entre les patients séropositifs et séronégatifs. Au
29
contraire, dans la population Caucasienne, il n’est pas retrouvé de différence entre ces
deux groupes de patient48. Les 25 patients NMO séropositifs étaient comparables aux
24 patients NMO séronégatifs en termes d’âge de début, de sexe et de durée de la
maladie. La fréquence annualisée des rechutes, la sémiologie des événements
démyélinisant optiques ou médullaires et le handicap évalué par l’EDSS étaient
également identiques. Cependant, une étude récente suggère qu’il faut différencier le
rôle pronostique de l’IgG-NMO sérique et intratéchale, cette dernière étant mieux
corrélée à l’activité clinique de la NMO49.
Une étude récente par le groupe de la Mayo Clinic a suggéré un rôle pronostique de
l’IgG-NMO après la survenue d’une MLTE dans l’apparition d’une NMO rémittente50.
Parmi les neuf patients séropositifs pour les IgG-NMO suivis pendant un an, quatre
développèrent un nouvel épisode de myélite transverse et un patient une NO. Dans le
même temps, aucun des 23 patients séronégatifs n’a présenté de nouvel épisode
démyélinisant. La même année, une étude américaine rétrospective sur 45 mois a montré
que parmi 22 patients ayant eu une myélite partielle transverse aigue (MPTA), un seul
était IgG-NMO séropositif51. Ce patient fut le seul, pendant la durée du suivi, à
développer une NMO. Cette donnée suggère que les MPTA et les MLTE constituent deux
entités nosologiques distinctes. Le risque d’évolution vers une NMO est donc plus
important en cas de MLTE qu’en cas de MPTA. Par conséquent, les patients ayant une
MLTE et des AC IgG-NMO constituent un groupe à haut risque de développer une NMO.
Deux études prospectives ont comparé le profil évolutif des patients atteints de NO
récidivantes d’après leur statut pour les IgG-NMO. Au cours du suivi de la première52
50% des patients séropositifs contre 6 à 10% des patients séronégatifs ont développé
une myélite transverse et remplissait les critères de NMO. Par ailleurs, dans l’autre
étude53, l’AV du globe oculaire atteint était inférieure à 20/200 chez tous les patients
séropositifs, alors qu’une telle atteinte optique n’était retrouvée que chez 65% des
patients séronégatifs. Il semble donc que les patients ayant des NO récidivantes et
séropositifs pour l’IgG-NMO développent des atteintes visuelles plus sévères et ont un
30
risque plus important d’évolution vers une NMO que les patients séronégatifs. Enfin, une
vaste étude Germanique multicentrique récente comportant 175 patients appartenant au
spectre de la NMO, uniquement Caucasiens, a mis en évidence malgré son caractère
rétrospectif des corrélations cliniques et radiologiques importantes vis-à-vis du statut
séropositif en AC anti-AQP454. Les patients séropositifs sont plus volontiers de sexe
féminin, présentent plus souvent une autre pathologie auto-immune, ainsi qu’une sévérité
accrue des poussées avec une AV per attaque ≤ 1/10 plus fréquente et des signes
moteurs plus fréquents et plus invalidants (échelle medical research council (MRC)
grades ≤ 2) lors des poussées médullaires. De la même manière, l’hyper-signal à l’IRM
médullaire est plus étendu, et les lésions ≥ 6 segments vertébraux ainsi que les lésions
pan-médullaires plus fréquemment observées chez les sujets séropositifs. De manière
surprenante, un mode de révélation par une NO bilatérale et synchrone est plus
fréquente chez les patients séronégatifs, ainsi qu’un mode d’entrée optico-médullaire.
Le risque de cécité définitive est très élevé au cours de la NMO et estimé à 60% de
manière au moins unilatérale après un délai moyen d’évolution de 7.7 ans55 ; ce critère
est d’ailleurs retenu dans les premiers critères de Wingerchuk en 1999.
Paradoxalement, la caractérisation des anomalies du champ visuel a fait l’objet de peu de
travaux56. Il est pourtant crucial de disposer d’outils discriminant pour prédire
l’évolution future vers une NMO chez un sujet présentant un premier épisode de NO
inflammatoire d’autant plus qu’une séronégativité des AC anti-AQP4 ne peut éliminer
formellement du moins dans certaines populations à risque une NMO.
De la même manière, la MLTE sous la forme d’un hyper-signal étendu à au moins 3
segments vertébraux à l’IRM est une caractéristique essentielle pour le diagnostic de
NMO incluse dans les critères de Wingerchuk 1999 et 2006. Or, l’évolution longitudinale
de ce hyper-signal est quasiment inconnue hormis une étude réalisée chez 9 patients
évoquant sa possible disparition57.
31
1.2.2.2 – Traitement des poussées de NM0
Les poussées de NMO étant habituellement sévères et faisant le lit du handicap, il est
capital d’en limiter les séquelles. Le traitement des poussées de NMO fait appel à de
fortes doses de corticoïdes par voie intra-veineuse (IV) allant de 3g de Solumédrol en 3
jours à 10g en 5 jours. Le bénéfice des corticoïdes IV administrés précocement a
d’ailleurs été étayé chez des patients en poussée optique. En effet, les patients traités
précocement (délai moyen de 1.8 jours) présentaient une AV séquellaire supérieure et
une perte de fibres nerveuses évaluée en tomographie à cohérence optique (TCO)
moindre par rapport à ceux traités tardivement (délai de 7.8 jours) 58. Le traitement des
poussées de NMO est donc une urgence thérapeutique. Lorsque le traitement corticoïde
échoue, il est logique de proposer un traitement complémentaire par échanges
plasmatiques (EP) d’autant plus que l’efficacité des EP a été démontrée dans 100% des
cas chez 10 patients ayant un patron lésionnel de type II prouvé histologiquement selon
la classification de Lassmann (démyélinisation induite par activation du complément) qui
correspond précisément à celui de la NMO59. Il n’existe toutefois pas d’études
comparatives entre corticoïdes et EP au cours des poussées de NMO.
1.2.2.3 – Traitement de fond de la NM0
La NMO est accessible à un traitement de fond immunosuppresseur comme il a été
observé avec l’azathioprine60, le mycophenolate mofetil61, le cyclophosphamide47, la
mitoxantrone (MTX) 62,63 et le RTX 64-66, alors que les immunomodulateurs, fréquemment
utilisés dans la SEP, semblent inefficaces67 et peuvent dans certains cas aggraver la
pathologie 68 ,69.
Toutes ces études sont ouvertes majoritairement rétrospectives et concernent des
effectifs ≤ 30 patients. Les immunosuppresseurs ont montré leur capacité à réduire la
fréquence des poussées au cours de la NMO ; ce qui est un impératif absolu au cours de
la NMO. Deux études doivent être mises en exergue : l’une utilisant la MTX chez 20
32
patients et ayant permis une réduction de la fréquence annualisée des poussées de 2.8 à
0.7 et du score EDSS de 5.6 à 4.4 avec un recul moyen de 41 mois63, la seconde ayant
utilisé le RTX chez 30 patients a permis une réduction de 88% de la fréquence
annualisée des poussées et une amélioration du score EDSS ou sa stabilisation dans 97%
des cas avec un recul de 24 mois66.
1.2.3 – Phénotype de la SEP dans les populations noires
1.2.3.1 –Aspects cliniques
Les résultats issus de cohortes (notamment les cohortes Rennaise70, Lyonnaise71,
Scandinaves et Canadiennes) ont décrit les principales caractéristiques de
compréhension de l’histoire naturelle de la SEP. Ce qui correspond à un EDSS à 4, est
atteint avec une médiane autour de 8 ans. Une aide constante à la marche (EDSS=6)
survient autour de 20 ans d’évolution et l’aide constante d’un fauteuil roulant (EDSS=7)
autour de 30 ans pour les médianes obtenues par les études en Kaplan-Meier effectuées
sur ces principales cohortes. L’importante contribution de la cohorte Lyonnaise a permis
de démontrer notamment : que, au-delà d’un seuil correspondant à un EDSS=4,
l’accumulation ultérieure de l’incapacité n’est plus influencée par l’évolution initiale
récurrente-rémittente ou progressive d’emblée. Le Pr Confavreux a décrit le principe de
« processus amnésique » de l’évolution de la maladie face aux événements initiaux ; que
l’incapacité semble essentiellement dépendante de l’âge du patient à un instant donné
plus que du type évolutif de la maladie71.
Toutes ces données ont été accumulées dans les populations Caucasiennes. Mais qu’en
est-il dans les populations noires ? Beaucoup de questions peuvent se poser dans ces
populations qui n’ont quasiment pas été étudiées : les critères diagnostiques de la SEP
sont-ils adaptés dans ces populations ? Existe-il des sites lésionnels plus sévèrement
atteints ? La progression du handicap est-elle identique ? La décennie 2000 a vu
l’établissement de nouveaux critères diagnostiques de la SEP. L’avancée majeure en a été
33
la détermination du critère de dissémination spatiale des lésions anatomiques autrefois
basée essentiellement sur la clinique, voire l’électrophysiologie et reposant actuellement
sur l’IRM cérébrale (critères de Mc Donald 2001). Toutefois, il s’est rapidement avéré
que le critère de dissémination spatiale dans les formes rémittentes avait une sensibilité
médiocre et à fortiori dans certaines populations notamment asiatiques qui ont la
particularité de présenter peu fréquemment des lésions de topographie sous-tentorielle.
La vocation de critères diagnostiques d’une maladie étant leur universalité, il a été
décidé de modifier le critère de dissémination spatiale en accordant plus d’importance à
l’imagerie médullaire (une lésion médullaire pouvant se substituer au sous critère de
lésion sous-tentorielle et/ou se substituer à une des lésions encéphaliques pour le sous
critère du nombre total des lésions (critères de Mc Donald 2005). Ces critères de
dissémination spatiale n’ont pas été évalués dans les populations noires atteintes de SEP.
Concernant les sites anatomiques touchés par la SEP, la NO semble selon de rares
publications réalisées dans les populations noires, plus sévère à la fois à la phase aigue et
au stade des séquelles72 par rapport aux importantes données fournies par l’Optic
Neuritis Treatment Trial à recrutement massivement Caucasien. Toutefois, ces travaux
se sont focalisés uniquement sur l’AV, sont probablement « contaminés » par des cas de
NMO certains ou probable.
La SEP chez le sujet noir présente des caractéristiques cliniques différentes par
rapport au sujet Caucasien. Son âge de survenue est légèrement plus tarif (≥ 32 ans), son
diagnostic survient plus précocement en raison d’un délai plus bref entre les deux
premières poussées, la première poussée est beaucoup plus volontiers poly-
symptomatique, il existe dans cette population une surreprésentation de l’atteinte
médullaire et surtout la progression du handicap semble plus rapide. Ainsi, Cree a mis en
évidence un délai médian de 16 ans pour l’atteinte du score EDSS 6.0 dans une cohorte
d’Afro-Américains atteints de SEP (N=375) alors qu’il est de 22 ans dans une population
34
de blancs Américains (N=427). Cette progression plus rapide du handicap était
indépendante des interventions thérapeutiques par les immunomodulateurs ou les
immunosuppresseurs73. Le même auteur dans un autre travail évoque la responsabilité de
gènes hérités de la population ancestrale Africaine et situés dans la région des gènes
HLA dans cette agressivité plus importante de l’affection74. Cette plus grande
agressivité de la SEP chez les sujets Afro-Américains a été confirmée en utilisant une
autre approche que les courbes de survie de Kaplan-Meir, à savoir l’outil multiple
sclerosis severity scale (MSSS) jugé plus robuste que l’EDSS pour apprécier la
cinétique d’aggravation du handicap75. Le score MSSS médian était ainsi de 6.0 chez 419
afro-américains tandis qu’il était de 4.8 chez 5809 blanc Américains (p=0.0001). En
analyse multi-variée, l’effet ethnique persistait après ajustement sur toutes les autres
variables à savoir l’âge, le sexe, la durée d’évolution de la SEP, les différentes formes
cliniques et également l’utilisation de thérapies de fond. Ces données ont toutefois été
critiquées car résultent de bases de données multicentriques et non réalisées en
population générale. De plus, il a été évoqué une accessibilité aux soins probablement
plus restreinte chez les sujets Afro-Américains biaisant cette cohorte en l’amputant
des cas plus bénins de SEP. Il nous a donc paru essentiel d’évaluer la progression du
handicap dans notre cohorte de 231 patients atteints de SEP d’effectif plus modeste
mais issue d’une étude réalisée en population générale et non hospitalière, par ailleurs
entièrement couverte par l’assurance maladie.
1.2.3.2 –Traitements de fond
Les INF béta-1 ont été dans le courant des années 1990 les premières molécules à
démontrer qu’il était possible de modifier l’histoire naturelle de la SEP tout du moins la
fréquence des poussées ainsi que les composantes inflammatoires de l’affection sur les
données de l’IRM cérébrale. Plusieurs essais randomisés de phase III en ont apporté la
preuve scientifique que ce soit avec l’INF béta-1a (Avonex ou Rébif) et l’INF béta-1b
(Bétaféron). Toutefois, ces études pivots ont été réalisées dans cohortes de patients
massivement Caucasiennes et il est logique de se poser la question d’une efficacité
35
similaire dans des populations différentes notamment les populations d’ascendance
Africaine. Cree évoque une efficacité moindre de l’INF béta-1a en chez les sujets Afro-
Américains ayant une SEP rémittente en effectuant une analyse post hoc de l’étude
EVIDENCE ayant comparé l’impact thérapeutique de l’Avonex et du Rébif. Dans cette
étude les, sujets Afro-Américains (N=36) présentaient une tendance à une fréquence
accrue des poussées et développaient de manière statistiquement significative plus de
nouvelles lésions T2 à l’IRM cérébrale que les sujets blancs Américains (N=616) à 48
semaines de traitement76. Les sujets d’ascendance Africaine présenteraient donc le
double désavantage d’une affection plus agressive et moins sensible aux traitements de
fond de première ligne.
Plus récemment, en 2007, a été obtenue l’autorisation de mise sur le marché du
natalizumab (NTZ) suite à deux études pivots randomisées de phase III dans les SEP
rémittentes sévères démontrant une réduction de la fréquence annualisée des poussées
de 68% (étude AFFIRM) à 76.4% (étude SENTINEL). Contrairement aux INF béta-1,
l’analyse post hoc des études AFFIRM et SENTINEL chez 49 sujets Afro-Américains a
mis en évidence une très bonne efficacité du NTZ dans cette population avec une
réduction de la fréquence annualisée des poussées de 60%, une réduction de 79% des
lésions Gad+ à l’IRM cérébrale et une réduction de 90% de nouvelles lésions T2 ou de
lésions T2 élargies par rapport au placébo77.
La SEP ayant émergé aux AF de manière synchrone à l’autorisation de mise sur le marché
de ces molécules de première ou de seconde ligne, il nous a paru indispensable de
confirmer ces données de résistance ou d’efficacité dans notre population que ce soit
pour les INF béta-1 de manière observationnelle purement clinique pour les INF béta-1
ou sur le plan clinique et neuroradiologique dans la cohorte nichée Afro-Caraibéenne de
TYSEDMUS qui est une étude nationale Française de phase IV de pharmacovigilance et
d’efficacité du NTZ dans la SEP rémittente.
36
1.3 – Objectifs
1.3.1 - Epidémiologie descriptive
Il semble difficile de mesurer l’exactitude et l’étendue des changements de fréquence
de la SEP qui sont rapportés dans certaines régions insulaires comme la Sardaigne. Dans
ces régions, une augmentation de l’incidence et de la prévalence est décrite. De
nombreux biais méthodologiques peuvent être suspectés dont l’amélioration des
techniques de diagnostic et notamment l’accessibilité à l’IRM, la modification des
critères diagnostiques, l’augmentation de l’espérance de vie des patients, la sollicitation
accrue des neurologues vis-à-vis de la prescription des traitements de fond ce qui peut
modifier le comportement médical face au diagnostic et l’augmentation dans les bases de
données de la proportion de patients peu atteints à incapacité faible ou modérée.
Néanmoins, aux AF, la SEP littéralement « traquée » au cours des années 80 par des
neurologues qu’ils soient hospitaliers ou libéraux formés à ce diagnostic avait permis de
conclure à son extrême rareté.
Il nous a semblé pertinent d’effectuer ce travail devant la brusque modification du
spectre des maladies démyélinisantes du SNC au début des années 1990 avec
l’émergence de cas continus et incidents de SEP dans une population insulaire que l’on
pensait uniquement susceptible à sa forme frontière à savoir la NMO en raison de sa
supposée résistante génétique à la SEP et de surcroit dans une région tropicale « à
priori » peu favorable à son expression.
Les objectifs de ce travail sont ainsi de :
▪Décrire l’incidence de la SEP et de la NMO aux AF,
▪Evaluer la tendance séculaire à une modification d’incidence des deux affections au
cours des 15 dernières années,
▪Evaluer l’incidence de la SEP aux AF selon le sexe,
▪Evaluer l’incidence de la SEP en Martinique et en Guadeloupe,
37
▪Déterminer la susceptibilité génétique HLA de type II de la SEP et de la NMO.
1.3.2 – Epidémiologie analytique
Les objectifs de ce travail sont :
▪Déterminer si la migration de la population Antillaise en FM a pu influer sur la
prévalence de la SEP,
▪Déterminer si la migration de la population Antillaise en FM a pu influer sur l’incidence
de la SEP,
▪Déterminer par une étude cas-témoins si l’exposition solaire est un facteur protecteur
de SEP.
1.3.3 – Phénotype et traitement de la NMO
Les objectifs de ce travail sont :
▪Décrire l’expression phénotypique de la NMO, la progression de son handicap,
déterminer les facteurs pronostiques de sa mortalité,
▪Description en IRM de la sémiologie radiologique des lésions médullaires de la NMO et
leur évolution à distance des poussées,
▪Déterminer la sensibilité et la spécificité de l’IgG-NMO au cours de la NMO dans la
population Antillaise et l’existence éventuelle de corrélations cliniques et
neuroradiologiques,
▪Evaluer l’impact des EP dans les poussées optiques sévères de NMO,
▪Evaluer l’impact des EP dans les poussées médullaires sévères de NMO,
▪Evaluer le bénéfice de la MTX dans les formes évolutives de NMO,
38
▪Evaluer le bénéfice du RTX dans les formes réfractaires de NMO.
1.3.4 – Phénotype et traitement de la SEP aux AF
Les objectifs de ce travail sont :
▪Déterminer la sensibilité et la spécificité des critères de dissémination spatiale IRM
de Mc Donald 2001 et 2005 dans les formes rémittentes de SEP Antillaises,
▪Evaluer la progression du handicap dans la SEP Antillaise, détermination des facteurs
pronostiques cliniques précoces prédictifs de handicap et de l’influence de la migration
comme nouveau facteur prédictif de handicap,
▪Evaluer la réponse thérapeutique clinique aux INF béta-1 dans la SEP Antillaise,
▪Evaluer l’efficacité clinique et neuroradiologique du NTZ dans la SEP Antillaise.
39
1.4. – Références
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64 Jacob, A., Weinshenker, B.G., Violich, I., et Coll., 2008. Treatment of neuromyelitis optica
with rituximab: retrospective analysis of 25 patients. Arch Neurol 65, 1443-1448.
65 Pellkofer, H.L., Krumbholz, M., Berthele, A., et Coll., 2011. Long-term follow-up of patients
with neuromyelitis optica after repeated therapy with rituximab. Neurology 76, 1310-1315.
66 Kim, S.H., Kim, W., Li, X.F., Jung, I.J., Kim, H.J., 2011. Repeated treatment with rituximab
based on the assessment based of the assessment of peripheral circulating memory B cells
in patients with relapsing neuromyelitis optica over two years. Arch Neurol 68, 1412-1420.
67 Papeix, C., Vidal, J.S., de Seze, J., et Coll., 2007. Immunosuppressive therapy is more
effective than interferon in neuromyelitis optica. Mult Scler 13, 256-259.
68 Palace, J., Leite, M.I., Nairne, A., Vincent, A., 2010. Interferon Beta treatment in
neuromyelitis optica: increase in relapses and aquaporin 4 antibody titers. Arch Neurol 67,
1016-1017.
69 Shimizu, Y., Yokoyama, K., Misu, et Coll., Development of extensive brain lesions following
interferon beta therapy in relapsing neuromyelitis optica and longitudinally extensive
myelitis. J Neurol 255, 305-307.
70 Leray, E., Yaouanq, J., Le Page, E., et Coll., 2010. Evidence for a two-stage disability
progression. Brain; 133: 1900-1913.
71 Confavreux, C., Vukusic, S., 2006 Natural history of multiple sclerosis: a unifying concept.
Brain; 129: 606-616.
72 Phillips, P.H., Newman, N.J., Lynn, M.J., 1998. Optic neuritis in African Americans. Arch
Neurol 55, 186-192.
73 Cree, B.A., Khan, O., Bourdette, D., et Coll., 2004. Clinical characteristics of African
Americans vs Caucasian Americans with multiple sclerosis. Neurology 63, 2039-2045.
74 Cree, B.A., Reich, D.E., Khan, O., et Coll., 2009. Modification of multiple sclerosis phenotypes
by African ancestry at HLA. Arch Neurol 66, 226-233.
75 Kister, I., Chamot, E., Bacon, J.H., et Coll., 2010. Rapid disease course in African Americans
with multiple sclerosis. Neurology 75, 217-223.
76 Cree, B.A., Al-Sabbagh, A., Bennett, R., Goodin, D., 2005. Response to interferon beta-1a
treatment. Arch Neurol 62, 1681-1683.
77 Cree, B.A., Stuart, W.H., Tornatore, C.S., Jeffery, D.R., Pace, A.L, Cha, C.H., 2011. Arch
Neurol 68, 464-468.
43
222... LLLAAA CCCOOOHHHOOORRRTTTEEE AAAUUUXXX AAANNNTTTIIILLLLLLEEESSS FFFRRRAAANNNCCCAAAIIISSSEEESSS
2.1 - Présentation générale
2.1.1 : Recrutement des patients.
La cohorte de patients atteints de maladies démyélinisantes primitives du SNC recrute
l’ensemble des patients aux AF depuis 1997 et de façon permanente. Les professionnels
de santé et en premier lieu les neurologues hospitaliers et libéraux ont immédiatement
participé à la constitution de cette cohorte et décidé de signaler tout patient suspect
de SEP ou de NMO à l’équipe de Neurologie du CHU de Fort de France, car ils ont très
vite saisi l’importance de centraliser les données relatives à un phénomène
épidémiologique nouveau.
Les neurologues libéraux Martiniquais ont décidé de confier leurs patients à l’équipe de
Neurologie du CHR de Fort de France non seulement dans un but de veille
épidémiologique mais également concernant la prise en charge des patients. Les
neurologues hospitaliers et libéraux Guadeloupéens ont participé également activement
au signalement des cas tout en assurant la mise en place des programmes
thérapeutiques, symptomatiques et médico-sociaux pour des raisons évidentes
d’éloignement géographique même relatif hormis pour les thérapeutiques lourdes
(traitements immunosuppresseurs parentéraux, mise en place des traitements par AC
monoclonaux) pour lesquelles le Service de Neurologie du CHU de Fort de France est
référent aux AF.
La dynamique de signalement s’est maintenu de manière régulière tout au long des quinze
dernières années par la diffusion des données qu’elles concernent la veille
épidémiologique, les aspects phénotypiques et thérapeutiques concernant cette cohorte
44
lors d’enseignements post-universitaires, réunions communes et symposiums loco-
régionaux.
2.1.2 – Organisation
Depuis 1997, au retour immédiat d’un stage de un an à la clinique de la SEP de
Vancouver, a été mise en place une consultation externe hebdomadaire spécifique pour
les affections démyélinisantes du SNC au CHU de Fort de France permettant la saisie
sur fiche de recueil standardisée des données médicales et démographiques des
patients. De la même manière, devant l’intérêt intellectuel porté aux manifestations
oculaires des patients atteints de SEP et de NMO, une relation très étroite s’est nouée
avec les Ophtalmologistes de CHU de Fort de France et en particulier le Dr Harold
Merle qui a inauguré une consultation hebdomadaire spécifique et dédiée à la recherche
clinique permettant d’intégrer dans une base de données prospective toute information
clinique et para-clinique pertinente non seulement lors des épisodes visuels
symptomatiques mais également à distance (en règle général 6 mois) de ces derniers.
De 1998 à 2003, un vaste effort épidémiologique a été fourni en multipliant les sources
de cas potentiels de SEP et de NMO : 1) neurologues hospitaliers et libéraux, 2)
ophtalmologistes hospitaliers et libéraux, 3) omnipraticiens, 4) médecins rééducateurs,
5) données des CPAM de Martinique et de Guadeloupe) afin de s’assurer de
l’exhaustivité des cas incidents et prévalents. Il en a été conclu qu’une exhaustivité ≥
95% était obtenue en activant les deux premières sources, très probablement en raison
du caractère émergent récent de la SEP aux AF, les 3 dernières sources étant surtout
utiles pour capter les cas prévalents anciens.
Depuis 2001, une mission annuelle de validation diagnostique de nouveaux cas incidents
de SEP ou NMO d’une durée d’une à deux semaines est effectuée par moi-même dans le
45
Service de Neurologie du CHU de Pointe à Pître à la demande de l’ensemble des
neurologues hospitaliers et libéraux Guadeloupéens.
Depuis le 1° Mai 2003, les données sont saisies de manière prospective dans le logiciel
European Database Multiple Sclerosis (EDMUS) dont l’hébergement de la base, la
gestion et l’exploitation scientifique sont assurés par le service de Neurologie du CHU
de Fort de France. Néanmoins, la base de données est ouverte à toute étude notamment
scientifique émanant de l’Observatoire National de la SEP, du Centre Lyonnais de
Coordination EDMUS voire de tout autre centre métropolitain ou étranger expert en
pathologies inflammatoires démyélinisantes du SNC.
Au 22/10/2011, la cohorte Antillaise EDMUS comprend 419 cas répartis en 255 cas de
SEP, 104 cas du spectre de la NMO et 60 cas de syndromes cliniquement isolés (SCI).
2.1.3 : Gestion des données: le Logiciel EDMUS
Lorsque le service de Neurologie a décidé de partager les données médicales entre
neurologues en 2003, il s’est avéré que le logiciel de base de données Excel que nous
utilisions n’était plus adapté à une telle entreprise et l’acquisition d’EDMUS s’imposait.
En effet, ce logiciel est largement utilisé dans la communauté neurologique dans de
nombreux centres français (essentiellement les CHU), et européens. L’adoption d’un
langage commun pour la description médicale des patients atteints de SEP est d’une
grande utilité. En mettant en exergue les informations décisives et pertinentes, elle
facilite le suivi médical et l’échange des informations entre médecins. EDMUS a déjà
largement contribué à la réalisation d’études internationales largement reconnues et
publiées dans les meilleures revues neurologiques et généralistes. EDMUS a permis
d’aboutir à un consensus sur le langage commun à adopter (définitions, dénominations,
classifications), la nature des données à incorporer et les caractéristiques techniques
46
de base du programme à développer. EDMUS a porté une attention particulière aux
problèmes d’éthique et de bonnes pratiques posées par tout système standardisé et
automatisé de recueil de données. Le respect de la confidentialité est assuré par un
système de mots de passe hiérarchisé. Il est également possible de rendre anonyme de
façon automatique l’ensemble des dossiers d’un même fichier. La Commission Nationale
de l’Informatique et des Libertés, auprès de laquelle le système EDMUS a été déclaré
par les Hospices Civils de Lyon, a ainsi émis un avis favorable sur l’utilisation de celui-ci.
Chaque fois que des données sont échangées ou mises en commun, la propriété
intellectuelle de l’utilisateur d’origine est protégée par un « Code de Bonne Conduite »
et la « Charte EDMUS » qui régit les relations avec les organismes publics ou privés
susceptibles d’être intéressés par le projet ou ses données a été élaborée.
Toutefois, il pourrait encore mieux se livrer à la réalisation d’études d’épidémiologie
centrées notamment sur l’incidence de la SEP et de certaines formes cliniques comme la
NMO en intégrant les lieux de résidence au moment du début de l’affection ; il ne
permet pas non plus d’intégrer pour ces études épidémiologiques l’appartenance ethnique
des sujets considérés même si des considérations éthiques bien légitimes sont à prendre
à considération vis-à-vis de ces informations sensibles.
2.2.- Données recueillies
Les données minimales saisies dans la base EDMUS sont :
Les caractéristiques démographiques des patients, lieux successifs de
résidence)
Les données du diagnostic (SEP avérée, spectre NMO, SCI),
Le type de traitement des poussées (Corticoides IV, EP),
Les thérapeutiques de fond utilisées et leurs effets secondaires,
47
Le suivi clinique (typologie des poussées, score EDSS per poussée, handicap
irréversible, décès),
Le suivi radiologique jusqu’au 2° onglet de précision,
Autres données pertinentes en information complémentaire en fonction étude
spécifique (calcul du score MSSS, génotype HLA type II, IgG-NMO).
2.3 – Le CERBIM
Le centre de recherche biologique à la Martinique (CERBIM) est une structure
spécifique créée au sein de l'Hôpital Pierre Zobda Quitman (CHU de Fort de France),
dont la mission est d'assurer la gestion, c'est à dire le recueil, le conditionnement,
l'archivage et le stockage dans des conditions logistiques satisfaisantes des
prélèvements biologiques, en provenance des différents services clinique de l'hôpital.
Ces prélèvements sont systématiquement associés aux informations cliniques
correspondantes. Le CERBIM constitue ainsi une véritable banque biologique couplée à
une base de données clinique ; elle a été bâtie en 2003 largement inspirée de
Neurobiotec à Lyon.
La mission de cette structure est d'encourager et de faciliter une collaboration entre
scientifiques et médecins. La mission de cette structure est également de permettre le
transfert des innovations scientifiques et technologiques en vue d'applications cliniques.
Les retombées attendues concernent l'amélioration du diagnostic, du pronostic, du suivi
et du traitement des maladies de cadres nosologiques multiples néoplasiques
(Tumorothèque), génétiques (Génothèque) et neurologiques (Neurothèque).
L'exploitation des prélèvements est assurée en dehors du CERBIM, après établissement
d'un contrat de cession entre le CHU de Fort de France et le ou les tiers concernés.
Toutefois, en aucun cas les prélèvements conservés au sein du CERBIM, et le cas
48
échéant cédés, ne peuvent faire l'objet d'une utilisation thérapeutique ou à des fins
d'expérimentation sur l'Homme. CERBIM est constituée en Centre de Responsabilité
hospitalier du CHU de Fort de France, dirigé par un professeur des universités–
praticien hospitalier, chef de pôle Biologie-Pathologie, actuellement le Pr Raymond
Césaire. CERBIM constitue un centre de responsabilité distinct des autres centres de
responsabilité dudit service.
La conservation des prélèvements, leur exploitation, ainsi que leur cession, s'effectuent
dans le respect de l'ensemble des dispositions du Code de la santé publique applicables à
cette activité et, notamment le livre II relatif au "don et utilisation des éléments et
produits du corps humain", et ses textes subséquents. Ces activités s'effectuent
également dans le respect des règles déontologiques portant création du code de
déontologie médicale.
Le recueil des données informatisées et leur exploitation s'effectuent dans le respect
des dispositions relatives à l'informatique, aux fichiers et aux libertés, et ses textes
subséquents.
S'appliquent notamment à CERBIM:
Les règles de sécurité sanitaire,
Le principe d'information et de consentement du donneur, révocable à tout
moment, dont les modalités pratiques sont définies en annexe du règlement intérieur.
CERBIM n'est habilité à réceptionner des prélèvements que sous la réserve qu'ils soient
assortis du formulaire de consentement dûment signé par le patient d'une part et le
praticien préleveur d'autre part,
Le principe d'interdiction de la publicité en faveur d'un don d'élément ou de
produit du corps humain,
Le principe de gratuité du don,
49
Le principe du respect du strict but thérapeutique ou scientifique du
prélèvement,
Le principe de l'interdiction du prélèvement à stricte finalité scientifique pour les
enfants mineurs et les personnes majeurs faisant l'objet d'une mesure de protection
légale,
Le principe de confidentialité des données médicales (système de codage) et les
règles relatives au secret professionnel.
Le CERBIM a été déclaré à la CNIL.
Les prélèvements sanguins des patients de la cohorte Antillaise EDMUS stockés au sein
de la Neurothèque du CERBIM ont permis en collaboration avec les équipes de
recherche du Pr Christian Confavreux, la réalisation notamment du dosage de l’IgG-
NMO par immunofluorescence indirecte (IFI) pour les études corrélatives clinico-
biologiques dans la NMO et le dosage longitudinal des AC anti-AQP4 par
immunoprécipitation lors de l’essai thérapeutique par RTX.
2.4 – Conclusion
La définition des axes de recherche, l’élaboration des projets, m’incombèrent en
totalité. Lors des essais thérapeutiques concernant la NMO, le Dr Séverine Jeannin y
participa largement et il faut la remercier. La contribution personnelle du Pr Didier
Smadja fut essentielle par la recherche permanente de financements mais également de
par sa rigueur méthodologique, scientifique et organisationnelle. L’ensemble des
collègues du Service de Neurologie du CHU de Fort de France m’ont également
constamment encouragé. Nous allons désormais présenter les résultats des travaux
faisant l’objet de cette thèse.
50
333 ––– DDDOOONNNNNNEEEEEESSS EEEPPPIIIDDDEEEMMMIIIOOOLLLOOOGGGIIIQQQUUUEEESSS AAAUUUXXX AAANNNTTTIIILLLLLLEEESSS
FFFRRRAAANNNCCCAAAIIISSSEEESSS
3.1- Article N°1:
Environmental changes and epidemiology of multiple sclerosis in the French West Indies
P. Cabre.
J Neurol Sci 2009; 286 (1-2): 58-61.
Contexte :
Une augmentation d’incidence de la SEP a été mise en évidence dans des régions
insulaires comme la Sardaigne et la Sicile voire les îles Féroé, soit concernant des
populations caucasiennes dans des zones tempérées. Aucune étude n’a jamais été
réalisée dans des îles tropicales de surcroît dans une population d’ascendance Africaine
considérée génétiquement et géographiquement comme protégée par la SEP. Une
inversion du spectre des affections démyélinisantes du SNC a été soulignée récemment
dans l’archipel Japonais ne reposant pas sur des taux d’incidence mais sur un ratio brut
NMO/SEP. Il n’existe aucune étude à ce jour comparant les taux d’incidence des 2
affections et leur fluctuation temporelle.
Rappel des objectifs :
▪Décrire l’incidence de la SEP et de la NMO aux AF,
▪Evaluer la tendance séculaire à une modification d’incidence des deux affections au
cours des 15 dernières années,
▪Evaluer l’incidence de la SEP aux AF selon le sexe,
51
▪Evaluer l’incidence de la SEP en Martinique et en Guadeloupe,
Principaux résultats :
*L’incidence moyenne annuelle de la SEP aux AF est de 1.27/100 000 (IC 95% : 1.16-
1.38) pour la période 1992-2007.
*L’incidence de la SEP est en augmentation continue de manière plus marquée en
Martinique qu’en Guadeloupe ou elle atteint pour la période 2002-2007, 2.27/100 000
(IC 95% 1.92-2.62).
* La NMO présente une incidence stable de 0.19/100,000 (IC 95%, 0.15–0.23) pour la
même période. Le ratio d’incidence SEP/NMO est en augmentation continue pour
atteindre 8.35 au cours de la période 02-07.
*La première vague de SEP incidentes a touché la population féminine mais
l’augmentation continue de l’incidence de la SEP chez les hommes a abouti à une
diminution progressive du ratio d’incidence femme/homme passant de 8.43 pour la
période 1992-1997 à 2.63 pour la période 2002-2007.
Interprétation :
L’inversion du spectre des maladies démyélinisantes au profit de la SEP et aux dépends
de la NMO observé aux AF est superposable aux observations des auteurs Japonais. Ces
données remettent en cause le traditionnel dogme d’une extrême rareté de la SEP dans
une population noire vivant dans une région tropicale ; en effet, l’incidence de la SEP en
Martinique pour la dernière période d’étude est la plus forte jamais rapportée dans une
région tropicale car elle est proche de ce qu’il est convenu comme classique dans une
région tempérée parmi une population Caucasienne.
52
La SEP a émergé aux AF en touchant dans un premier temps la population féminine pour
aboutir secondairement à un ratio d’incidence plus traditionnel proche de 2. Cette
donnée contraste avec la modification du ratio d’incidence en faveur de la population
féminine rapportée récemment dans les régions tempérées. Ces données ne sont pas
contradictoires car il faut probablement différencier les régions ou la SEP est installée
depuis plusieurs décennies et celles où elle était depuis peu quasi-inconnue. Elle évoque
aussi que différents facteurs environnementaux peuvent opérer sur le ratio d’incidence
femme/homme en fonction de la latitude.
53
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56
57
3.2- Article N°2:
Different HLA class II (DRB1 and DQB1) alleles determine either susceptibility or
resistance to NMO and multiple sclerosis among the French Afro-Caribbean population
R. Deschamps, L. Paturel, S. Jeannin, N. Chausson, S. Olindo, O. Bera,
R.Bellance, D. Smadja, R. Césaire, P. Cabre.
Mult Scler 2011; 17: 24-31.
Contexte:
Les données concernant la susceptibilité HLA dans la NMO sont encore parcellaires. La
première étude du système HLA de patients NMO a été faite au Japon. La fréquence du
HLA-DPB1*0501 dans cette population était surreprésentée par rapport aux patients
atteints de SEP. Une étude française a comparé 45 patients NMO, dont 24 NMO
séropositifs, à 310 sujets sains et 161 patients SEP. Les patients séropositifs
présentaient une fréquence plus élevée de l’allèle HLADRB1*03, ceci par rapport aux
sujets sains mais pas par apport aux patients SEP. Par ailleurs, l’allèle trouvé chez les
patients japonais n’était pas retrouvé chez ces patients caucasiens. La plus grande
fréquence de l’allèle HLA-DRB1*03 vient d’être confirmée dans une population
brésilienne de patients avec IgG-NMO.
Rappel des principaux objectifs :
▪Déterminer la susceptibilité HLA de type II dans la NMO Antillaise,
▪Préciser la susceptibilité HLA de type II dans la SEP Antillaise y compris pour des
allèles protecteurs.
58
Principaux résultats:
*L’allèle HLA DRB1*03 est surreprésenté chez les patients atteints de NMO par
rapport aux sujets contrôles (26.2% vs. 13%, odds ratio (OR) 2.4, IC 95% : 1.31–4.28).
*Chez les patients atteints de SEP, l’allèle HLA-DRB1*15 est associé à la maladie (24.8%
vs. 13%, OR 2.21, IC 95% : 1.45–3.36) mais pas l’allèle DRB1*03.
*Il existe un effet protecteur modeste de l’allèle HLA-DRB1*11 au cours de la SEP
indépendamment de l’association DRB1*15 (13.7% vs. 7%, OR 0.48, p=0.006).
Interprétation:
La SEP et la NMO aux AF obéissent à une susceptibilité génétique différente
concernant l’HLA de type II. La susceptibilité à la SEP dans la population Antillaise est
similaire à celle observée dans les populations Caucasiennes non seulement pour l’allèle
de susceptibilité majoritaire mais aussi pour l’allèle protecteur du système HLA de type
II. La susceptibilité HLA de type II à la NMO est similaire dans la population Afro-
Antillaise, Afro-Brésilienne et Métropolitaine Française.
59
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3.3 - Article N°3:
Role of return migration in the emergence of multiple sclerosis in the French West
Indies
P. Cabre, A. Signate, S. Olindo, H. Merle, D. Caparros-Lefebvre, O. Bera, D.
Smadja.
Brain 2005; 128: 2899-910.
Contexte :
Les études de migrants ont suggéré que le risque d’acquisition de la SEP était maximal
avant l’âge de 15 ans en mettant en évidence que les migrants adoptaient le risque du
pays d’accueil en migrant avant cet âge et gardaient le risque de leur pays d’origine en
migrant après cet âge. La quasi-totalité de ces études concernent des migrations
unidirectionnelles de sujets Caucasiens migrant de régions de haute prévalence vers des
régions de prévalence moyenne ou faible et peuvent avoir sélectionné des migrants non
représentatifs de leurs pays d’origine. Les AF représentent une modèle quasiment
unique de migration bidirectionnelle d’une région tropicale vers une région de haute
prévalence en l’occurrence la FM et a touché la population Antillaise dans son ensemble.
Rappel des objectifs :
▪Déterminer si la migration de la population Antillaise en FM a pu influer sur la
prévalence de la SEP,
▪Déterminer si la migration de la population Antillaise en FM a pu influer sur l’incidence
de la SEP,
68
Principaux résultats:
* La prévalence de la SEP est plus élevée chez les Antillais ayant migré en FM avant sa
survenue avec un ratio standardisé de prévalence de 1.98 (IC 95% : 1.48–2.60; p <
0.0001). L’augmentation de ce dernier est plus marquée si la migration a eu lieu avant
l’âge de 15 ans (5.99, IC 95%: 3.79–8.98; p < 0.0001). Chez les Antillais migrants pour la
fenêtre d’incidence 1997-2002 le ratio standardisé d’incidence est de 1.71 (IC 95% :
1.19-2.38 ; p<0.01). L’augmentation du ratio standardisé d’incidence est également plus
marquée en cas de migration en FM avant l’âge de 15 ans : 4.05 (IC 95% : 2.17-6.83 ;
p<0.0001).
*Le degré de métissage de la population émigrée est similaire à celui de la population non
émigrée éliminant un éventuel biais génétique dans la sur prévalence et la sur incidence
de la SEP observée chez les migrants.
*La Martinique présentant un niveau d’ « immigration retour » plus important que la
Guadeloupe présente une prévalence de la SEP supérieure à celle de la Guadeloupe
(21.0/100 000 vs 8.5/100 000) de même qu’une incidence supérieure (2.0/100 000 vs
0.7/100 000).
Interprétation :
Cette étude épidémiologique a confirmé les études similaires concernant les sujets
Caucasiens émigrés en Afrique du Sud, en Israel et en Australie et chez les Jamaicains
vivant à Londres concernant la modification du risque d’acquisition de la SEP par la
migration et particulièrement avant l’âge de 15 ans. Elle a toutefois l’originalité de
s’appliquer à un modèle quasiment unique de « migration bidirectionnelle », de
s’affranchir des biais génétiques imputables à ce type d’étude et dans un contexte
tropical ou l’intensité de la migration retour a probablement joué un rôle clef dans
l’émergence de la SEP sur un mode « quasi-épidémique » aux AF. Elle évoque aussi la
responsabilité dans cette émergence non plus d’acquisition de facteurs
environnementaux déclenchant présents dans les zones de haute prévalence de la SEP
mais également de la perte de facteurs environnementaux protecteurs présents en
régiontropicale.
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3.4- Article 4
Multiple sclerosis and solar exposure before the age of 15 years: a case-control study in
Cuba, Martinique, and Sicily.
F. Dalmay, D. Bhalla, A. Nicoletti, J. Cabrera-Gomez, P. Cabre, F. Ruiz, M.
Druet-Cabanac, M. Dumas, P. Preux.
Mult Scler 2010; 16: 899-908.
Contexte :
Les données épidémiologiques comme aux AF suggèrent l’intervention de facteurs
environnementaux opérant avant l’âge de 15 ans dans l’acquisition de la SEP. L’effet
protecteur de l’exposition solaire avant l’âge de 15 ans n’a été abordé que dans une seule
réalisée en Australie. Cette étude multicentrique cas-témoins teste l’hypothèse selon
laquelle l’effet protecteur de l’exposition solaire au cours de l’adolescence est
également valide dans des régions insulaires traditionnellement ensoleillées comme la
Martinique, Cuba et la Sicile. Dans le volet Martiniquais de cette étude, ont été exclus
les migrants Martiniquais en FM.
Rappel de l’objectif :
Déterminer par une étude cas-témoins si l’exposition solaire au cours de l’adolescence
est un facteur protecteur de SEP.
Principaux résultats :
En analyse multi-variée, les facteurs indépendants relatifs au risque d’acquisition de la
SEP sont :
82
*Le port de pantalons lors de l’exposition solaire (OR 1.9, IC 95% : 1.1-3.2).
*Une exposition solaire moyenne de plus d’une heure les jours de semaine (OR 0.90, IC
95% : 0.85-0.98).
*Une exposition solaire moyenne de plus d’une heure les jours de week-ends (0R 0.93, IC
95% : 0.87-0.99).
*La pratique de sports nautiques qui est le facteur protecteur le plus puissant (OR 0.23,
IC 95% : 0.13-0.40).
Interprétation :
Le rôle protecteur de l’exposition solaire vis-à-vis de la SEP au cours de l’adolescence
est confirmé dans des régions insulaires ensoleillées. En Martinique, les modifications
sociétales multiples ayant abouti à une moindre exposition solaire des générations les
plus récentes est une des hypothèses environnementales explicatives de l’émergence de
la SEP y compris chez les sujets Antillais n’ayant jamais migré.
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444... PPPHHHEEENNNOOOTTTYYYPPPEEE EEETTT TTTRRRAAAIIITTTEEEMMMEEENNNTTT DDDEEE LLLAAA NNNMMMOOO
4.1 – Progression du handicap : Article N°5 :
Relapsing neuromyelitis optica: long term history and clinical predictors of death.
P. Cabre, A. Gonzales-Quevedo, M. Bonnan, A. Saiz, S. Olindo, F. Graus,
D. Smadja, H. Merle, L. Thomas, J. Cabrera-Gomez.
J Neurol Neurosurg Psy 2009; 80 (10): 1162-4.
Contexte :
Ce travail résulte d’une collaboration entre le Service de Neurologie du CHU de Fort de
France et la Clinique de la Sclérose en Plaques référente Cubaine de Cienfuegos.
L’histoire naturelle de la NMO ainsi que les facteurs influençant sa mortalité repose sur
très peu d’études. Une vaste cohorte (la plus importante à ce jour en milieu tropical)
issue d’une étude prospective réalisée en population générale sur les trois îles :
Martinique, Guadeloupe et Cuba a été analysée. Les patients ont été inclus s’ils
réunissent les critères de Wingerchuk 1999 pour la NMO en l’absence de réalisation du
dosage de l’IgG-NMO ou les critères de Wingerchuk 2006 si ce dosage a été effectué.
Rappel des principaux objectifs :
▪Décrire l’expression phénotypique de la NMO,
▪Analyser la progression de son handicap,
▪Déterminer les facteurs pronostiques de sa mortalité.
94
Principaux résultats :
* Données démographiques : la cohorte Caraibéenne de NMO comprend 96 patients
(88F/8H) avec un âge médian de début de 29.5 ans (11-74). Une autre affection auto-
immune (lupus, diabète insulino-dépendant….) est associée dans 7.3% des cas. La durée
médiane d’évolution est de 9.5 ans (1-40).
* Données cliniques : le début est optique dans 50% des cas, médullaire dans 31.2% des
cas mixte optico-médullaire dans 18.2% des cas. Le temps médian entre les deux
premières poussées est de 11 mois, le délai médian optico-médullaire de deux ans et la
fréquence médiane annualisée des poussées de 0.7 (0.1-3). Les temps médian pour
atteindre les scores 3, 6 et 8 de l’échelle EDSS sont respectivement de 1, 8 et 22 ans.
* Mortalité : Vingt-trois patients (25%) de la cohorte sont décédés dont 63% au cours
des cinq premières années d’évolution. En analyse multi-variée, une fréquence élevée de
poussées au cours de la première année (p=0.009), une atteinte cécitante (p=0.04) ou
sphinctérienne (p=0.02) lors de la première poussée et l’absence de récupération lors de
la première poussée (p=0.003) sont des facteurs indépendants de survenue de mortalité.
Interprétation :
Ces données soulignent l’importance d’une prise en charge agressive très précoce de la
NMO afin de limiter les séquelles de la première poussée qui doit être évoquée sur un
phénotype évocateur (NO très sévère, MLTE) et la répétition des poussées en début
d’affection afin d’augmenter l’espérance de vie chez ces patients pour la plupart jeune.
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100
4.2 – Publication: Article N°6
MRI of spinal cord in neuromyelitis optica and recurrent longitudinal extensive myelitis
C. Cassinotto, H. Deramond, S. Olindo, M. Aveillan, D. Smadja, P. Cabre.
J Neuroradiol 2009; 36(4): 199-205.
Contexte:
L’atteinte en IRM de la moelle au cours de la NMO a pour signature neuroradiologique
un aspect extensif en séquences T2 en règle supérieur à 3 segments vertébraux.
Cependant, très peu de travaux se sont attachés à décrire la topographie et surtout
l’évolution longitudinale de ce hyper-signal extensif.
Cette étude rétrospective a été réalisée en aveugle par un neuroradiologue chez 20
patients Antillais présentant une NMO définie ou une MLTE qui en est sa forme
tronquée. Cinquante et un examens en phase aigue et 65 en suivi ont été analysés. L’IRM
était effectuée selon un protocole standardisé avec séquences T1 sagittale, T2
sagittale, T2 axiale, T1 sagittale et T1 axiale après injection de Gad.
Rappel de l’objectif principal :
Description en IRM de la sémiologie radiologique des lésions médullaires de la NMO et
leur évolution à distance des poussées,
Résultats principaux :
* La règle des 4 « 6 » peut être dégagée au cours de cette analyse : au cours des
poussées, la moelle épinière cervicale est touchée dans 63% des cas, la MLTE
101
oedémateuse supérieure à 3 segments vertébraux est observée dans 68% des cas, la
prise de Gad péri-oedémateuse est présente dans 68% des cas et en cas de récidive le
siège de la nouvelle poussée s’effectue dans 67% des cas en contiguité avec une segment
médullaire précédemment lésé.
* L’analyse longitudinale de l’hyper-signal médullaire montre sa fragmentation
progressive dans les mois qui suivent la poussée mais aboutissant à une atrophie
médullaire dans 57% des cas.
* L’analyse de la topographie de l’hyper-signal médullaire sur les séquences axiales T2
permet de dégager 4 phénotypes ayant comme dénominateur commun l’atteint constante
de la substance grise : un phénotype holocorde (47%) n’épargnant qu’un liséré
périphérique de substance blanche, un phénotype cordonal postérieur (20%) de
morphologie triangulaire impliquant la substance grise et les deux cordons postérieurs
adjacents, un phénotype substance grise exclusif « signe du papillon » (20%) et un
phénotype hémi-moelle de type « Brown-Séquard » (13%).
Interprétation :
Ce travail peut servir à jeter les bases d’une classification des lésions médullaires de la
NMO non seulement en phase aigue mais aussi en phase quiescente.
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4.4 – Publication: Article N°7
Neuromyelitis optica antibodies confer a worse course in relapsing neuromyelitis optica
in Cuba and French West Indies.
J. Cabrera-Gomez, M. Bonnan, A. Gonzalez-Quevedo, A. Saiz-Hinarejos, R.
Marignier, S. Olindo, F. Graus, D. Smadja, H. Merle, T. Laurent, G. Gomez-
Garcia, P. Cabre.
Mult Scler 2009; 15(7): 828-33.
Contexte :
Les données sont contradictoires dans la littérature concernant d’éventuelles
corrélations entre la séropositivité de l’IgG-NMO et les paramètres cliniques et
neuroradiologiques de la NMO. Le travail concernant l’IgG-NMO dans les NMO
Caraibéennes consistait à évaluer la sensibilité et la spécificité de cet AC dans une
population majoritairement d’ascendance Africaine à partir de sujets encore vivants de
la cohorte de population Antillo-Cubanaise ayant permis de décrire l’histoire naturelle.
La recherche de l’IgG-NMO a été effectuée chez 178 sujets se subdivisant en 51 NMO,
38 MLTE et NO évocatrices du spectre NMO, 52 SEP conventionnelles (17 sujets
infectés par le virus HTLV-1, 20 sujets contrôle présentant d’autres affections
inflammatoires du SNC.
Rappel de l’objectif principal :
▪Déterminer la sensibilité et la spécificité de l’IgG-NMO au cours de la NMO dans la
population Antillaise et l’existence éventuelle de corrélations cliniques et
neuroradiologiques.
110
Principaux résultats :
*L’IgG-NMO a été détectée dans 31.4% des NMO vs 10.5% dans les MLTE et les NO
évocatrices de NMO (p=0.00375), vs 3.2 % des SEP conventionnelles (p=0.0002), vs
aucun cas dans le groupe HTLV-1 (p=0.0068) et aucun cas dans le groupe contrôle
(p=0.0008). Seules les formes rémittentes de NMO sont séropositives de même que les
syndromes à haut risque de même que les SEP.
*Les NMO séropositives pour l’IgG-NMO se caractérisaient par rapport aux NMO
séronégatives par une fréquence accrue de poussées 9.3 vs 5.1 (p=0.003), une fréquence
accrue de poussées médullaires 5.9 vs 2.5 (p=0.003), un handicap chiffré à l’EDSS plus
important 6.6 vs 4.4 (p=0.003) lié à des séquelles motrices et sensitives plus importante,
respectivement FSS moteur à 3.6 vs 2.3 (p=0.02) et FSS sensitif 2.9 vs 1.7 (p=0.02).
Sur le plan neuroradiologique, les NMO séropositives se singularisaient par rapport aux
séronégatives par la possibilité plus fréquente de lésions péri-ventriculaires : 60% vs
15.6% (p=0.02), et de la substance blanche profonde : 73.3% vs 34.4% (p=0.02) et à
distance des poussées l’hyper-signal séquellaire médullaire était plus étendu : 6 vs 3.9
segments vertébraux (p=0.04).
Interprétation :
L’étude confirme donc la haute spécificité du bio-marqueur IgG-NMO dans le spectre
NMO en Caraibes mais avec une sensibilité moindre que chez les patients caucasiens ou
asiatiques.
Au vu de cette étude, l’IgG-NMO malgré sa sensibilité médiocre confère une évolutivité
clinique et neuroradiologique plus sévère chez les patients Caraibéens.
111
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4.4- Article N°8:
Plasma exchange in severe spinal attacks associated with neuromyelitis optica spectrum
disorders.
M. Bonnan, R. Valentino, S. Olindo, H. Mehdaoui, D. Smadja, P. Cabre.
Mult Scler 2009; 4: 497-92.
Contexte :
Il existe un rationnel pour traiter les poussées de NMO par EP, basé sur la pathogénie
probable de l’IgG-NMO afin de limiter les séquelles des poussées potentiellement
dévastatrices (perte de la fonction visuelle, atteinte motrice paraplégiante voire
tétraplégiante) qui affectent le nerf optique et/ou la moelle épinière. Toutefois, très
peu de travaux ont été consacrés à cette approche thérapeutique pourtant cruciale pour
préserver l’autonomie de sujets atteints de NMO pour la plupart jeunes. Les quelques
cas de succès rapportés dans la littérature sont soit englobés dans des études
générales incluant à la fois des poussées de NMO mais aussi d’autres affections
démyélinisantes du SNC : encéphalomyélite aigue disséminée, SEP sévère ou concernent
de petites séries inférieures à 10 cas.
Rappel de l’objectif principal :
▪Evaluer l’impact des EP dans les poussées médullaires sévères de NMO en complément
des corticoides IV.
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Résultats principaux :
*L’analyse a été effectuée chez 43 patients subdivisés en 34 sujets atteints de NMO et
9 sujets atteints de MLTE. Vingt-neuf poussés médullaires ont été traitées par EP
complémentaires, 67 poussées historiques ont été traitées par corticothérapie IV.
*L’augmentation du score EDSS est de 2.6 +/- 2.3 en cas de traitement par corticoides
tandis qu’il est de 1.2 + /- 1.6 en cas de traitement par EP additionnel (p<0.01).
*L’EDSS résiduel est de 6.8 +/- 1.9 (perte de la marche sans appui) dans le sous-groupe
corticoides IV et de 5.1 +/- 2.4 (marche autonome) dans le sous-groupe EP (p<0.01).
*Un EDSS basal bas pré-poussée est associé à un bénéfice thérapeutique de meilleure
qualité dans le sous-groupe EP.
*Les EP ont été très bien tolérés avec seulement deux sessions interrompues l’une pour
bradycardie chez la patiente la plus âgée, l’autre pour bactériémie rapidement
résolutive.
*L’effet bénéfique des EP s’observait à la fois chez les patients séropositifs et chez les
patients séronégatifs pour l’IgG-NMO.
Interprétation :
Malgré le caractère ambispectif de l’étude, les EP permettent de limiter les séquelles
de poussées médullaires sévères dans le spectre NMO surtout dans la préservation de la
marche sans appui. Des études contrôlées seraient souhaitables mais difficiles à
construite sur le plan éthique devant le caractère potentiellement très délétère des
poussées sévères de NMO traitées par corticothérapie isolée.
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4.5- Article N°9:
Treatment of optic neuritis by plasma exchange (add-on) in neuromyelitis optica
H. Merle, S. Olindo, S. Jeannin, R. Valentino, H. Mehdaoui, F. Cabot, A. Donnio,
R. Hage, R. Richer, D. Smadja, P. Cabre.
Cet article est accepté pour publication dans la revue Arch of Ophthalmol.
Contexte :
Tout comme les poussées médullaires, les données sont extrêmement fragmentaires
concernant le bénéfice des EP dans les poussées sévères de NO du spectre de la NMO.
Il n’existe aucune étude comparative entre les deux traitements. Le pronostic visuel
extrêmement sévère de la NMO justifie pourtant une attitude agressive afin d’épargner
une cécité uni ou bilatérale qui est l’apanage de la NMO et parfois avant même que
n’apparaissent les manifestations myélitiques de la NMO.
Rappel de l’objectif principal :
▪Evaluer l’impact des EP au cours des premiers épisodes sévères de NO dans le spectre
de la NMO en complément des corticoides IV.
Principaux résultats:
* L’AV finale est de 20/400 dans le groupe traité par corticoides IV comparée à 20/50
dans le groupe traité par traitement mixte : corticoides IV +EP (p =0.04). Le gain d’AV
est de 20/200 dans le groupe corticoides IV alors qu’il est de 20/30 dans le groupe des
EP en traitement additionnel (p = 0.01).
126
*Une AV finale ≤ 20/200 est observée dans 19 cas sur 36 (52.7%) dans le groupe
corticoides IV comparé 2 cas sur 16 (12.5%) dans le groupe EP (p=0.008).
*L’épaisseur moyenne des fibres nerveuses rétiniennes péri-papillaires est de 63.1±20.4
m moyenne des fibres nerveuses rétiniennes dans le quadrant temporal est de
38.5±14.14 m dans le groupe corticoides IV et de 44.5±12.72 dans le groupe EP (p
=0.02).
*En analyse multi-variée, le traitement par EP est le seul facteur indépendant associé à
une AV séquellaire >20/200.
Interprétation :
Les EP pourraient radicalement modifier le pronostic visuel habituellement cécitant de
la NMO.
127
Title: Treatment of optic neuritis by plasma exchange (add-on) in neuromyelitis optica
Authors: Harold MERLE MD1, Stéphane OLINDO MD
2, Séverine JEANNIN MD
2,
Ruddy VALENTINO MD3, Hossein MEHDAOUI MD
3, Florence CABOT
MD1, Angélique DONNIO MD
1, Rabih HAGE MD
1, Raymond RICHER
MD1, Didier SMADJA MD
2, Philippe CABRE MD
2
1. Service d’Ophtalmologie, 2. Service de Neurologie,
3. Intensive Care Unit
Centre Hospitalier Universitaire de Fort de France
Hôpital Pierre Zobda-Quitman, BP 632
97261 Fort de France Cedex, MARTINIQUE, FRANCE (French West Indies)
Tel: 596 596 552 252, Fax: 596 596 758 447
E-mail: [email protected]
Conflict of interest and funding: None
Running head: Plasma exchange in neuromyelitis optica
128
Abstract
Objective: To assess the contribution of plasma exchange (PE) in association (add-on) with
pulse intravenous corticosteroids in acute optic neuritis of neuromyelitis optica (NMO) and
limited forms of NMO.
Methods: Thirty-six patients acute optic neuritis were treated from January 1, 1995 through
December 31, 2010, with pulsed intravenous corticosteroids and 16 with pulsed intravenous
corticosteroids plus PE. The ophthalmologic examination was performed at least 6 months
after optic neuritis treatment. Visual acuity and visual field assessed with the Snellen scale
and the logarithmic scale of the Early Treatment Diabetic Retinopathy Study were measured
using standard automated perimetry and frequency doubling technology perimetry. Retinal
peripapillary fiber thickness was measured using optical coherence tomography.
Results: Final visual acuity was 20/400 in the corticosteroid group and 20/50 in the PE group
(p =0.04). The gain in visual acuity was 20/200 in the corticosteroid group and 20/30 in the
PE group (p = 0.01). A poor final visual acuity outcome (≤20/200) was found in 19 of 36
patients (53%) in the corticosteroid group and 2 of 16 patients (13 %) in the PE group
(p=0.008). Mean (SD) thickness of peripapillary retinal nervous fibers was 63.1 (20.4) m in
the corticosteroid group and 70.3 (20.3) m in the PE group (p = 0.16). The mean (SD)
thickness in the temporal quadrant was 38.5 (14.14) m in the corticosteroid group and 44.5
(12.7) m in the PE group (p=0.02). In multivariate analysis, PE treatment was the only
independent factor associated with a visual acuity greater than 20/200.
Conclusions: In optic neuritis associated with NMO, sequential treatment with pulsed
intravenous corticosteroids and PE is more effective than standard monotherapy with
corticosteroids on visual acuity outcome.
129
Neuromyelitis optica (NMO) is a demyelinating inflammatory disease of the central nervous
system, affecting in a quasi-selective manner the optic nerves and the spinal cord.1, 2
Some
clinical, immunologic, and histologic characteristics distinguish NMO from multiple sclerosis
(MS), such as brain sparing at the onset, frequent association (10-40%) with autoimmune
diseases, lesions in white and grey substances of the spinal cord, and presence of necrosis
lesions.3,4
Optic neuritis disease is characterized by frequent recurrence and poor visual
acuity.5 Median time from onset to blindness of the first eye is 2 years, and onset to blindness
of the second eye is 13 years. Two attacks are usually enough for definitive loss of vision.6
Percentage of bilateral blindness is as high as 41% in the series by Papais-alvarenga and al.7
Currently, NMO is considered an autoimmune disease with regard to conditions of humoral
immunity, as recently indicated by (NMO-IgG) directed against aquaporin 4.8 Lesions are
characterized by the presence of perivascular deposits of Ig-M and C9.4
Although numerous studies have focused on prevention of attacks, such as with
immunosuppressors (azathioprine, and mitoxantrone), or intravenous -globulins which
reduce the frequency and severity of attacks, few data are available on the short-term
treatment of optic neuritis and myelitis.9, 10
few data are available on the acute treatment of
optic neuritis and myelitis. High-dose intravenous corticosteroids for the treatment of optic
neuritis associated with NMO are systematically used but poorly effective.11
By subtracting
the antibody, plasma exchange (PE) showed effectiveness in several neurological disorders
that share similar physiopathologic mechanisms.12, 13
Encouraging results were also described
in several isolated observations of optic neuritis associated with NMO.14, 15
The purpose of our study was to evaluate the contribution of PE in the treatment of acute optic
neuritis observed in NMO and limited forms of NMO.
130
Methods
Our ambispective, non-randomized-study was performed at the University Hospital Center of
Fort de France in Martinique.
Population studied
The study period was January, 1 1995 through December, 31 2010. Inclusion criteria were as
follows: inaugural optic neuritis attack related to NMO or limited forms of NMO, treatment
with corticosteroids or corticosteroids and PE, extensive eye examination at 6 months or
more, and no recurrent optic neuritis between the selected attack and eye assessment. No
patient had a previous history of familial, infectious, vascular, compressive, toxic optic
neuritis. All patients tested negative for human immunodeficiency virus and human-T
lymphotropic virus.
The diagnosis of NMO was based on diagnostic criteria proposed by Wingerchuk et al 5,16
in
1999 and revised in 2006. The revised criteria imply the presence of 2 absolute criteria and 2
or 3 major criteria. The absolute criteria are the existence of unilateral or bilateral optic
neuritis and acute myelitis. The major criteria are no abnormalities on the brain magnetic
resonance imaging (MRI) at the onset of the disease, hyper-signal extended to more than 3
vertebral segments on the medullar MRI, and NMO-IgG antibody positivity.17
The overall
handicap of the disease was rated according to the 0-to 10-point Expanded Disability Status
Scale (EDSS).18
The diagnosis of acute myelitis was defined by the presence of spinal cord
symptoms, including sphincter disturbances, sensory or motor signs. Severe optic neuritis was
defined by visual acuity of 20/200 or less. Optic or spinal cord attack was defined by the
appearance of new symptoms or the worsening of preexisting signs, lasting at least 24 hours.
131
Limited forms of NMO were defined by a severe unilateral optic neuritis in a patient whose
first eye was blind because of optic neuritis, by a inaugural severe bilateral optic neuritis, or
by a unilateral optic neuritis characterized by the absence of light perception.2 All patients
were tested for the NMO-IgG antibody.
Treatment
Both NMO and limited forms of NMO optic neuritis were treated by pulsed intravenous
corticosteroids (2 g of methylprednisolone per day for 3-5 days). The treatment was started as
soon as the patient was admitted to the hospital. The corticosteroid group CS refers to optic
neuritis treated exclusively by intravenous corticosteroids. In 2006, PE (when available) was
added to the corticosteroids. Five daily consecutive PE sessions were performed in the
intensive care unit of our institution. During each cycle, a volume of plasma was exchanged
with an albumin solution at 5%. Five exchanges are supposed to eliminate more than 90% of
immunoglobulin. Treatment by anticoagulant was systematic.
Statistical analysis
A Complete eye examination, which included a precise determination of refraction, was
performed at least 6 months after optic neuritis treatment. Visual acuity was measured with
the Snellen scale. Optotypes were read at 5 meters and were represented by capitalized letters
of increasing size, including 12 values of acuity, ranging from 20/400 to 20/20.For
calculation of the mean visual acuity, the visual acuity value was converted to log-MAR.
Visual acuity gain corresponds to the difference between observed visual acuity in the acute
132
phase and visual acuity at 6 months. We also used the logarithmic scale of the Early
Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS), made of black optotypes on white
background, with contrast close to 100%.
Standard automated perimetry was performed (Humphrey Field Analyser 750 II, Carl Zeiss
Humphrey). We used the test of central threshold 24-2 (54 points tested) with the FASTPAC
strategy (Carl Zeiss Humphrey). We also used frequency doubling technology perimetry. The
frequency doubling technology perimetry machine (Carl Zeiss Humphrey) presents stimuli
made of clear vertical bars alternating with dark bars under the influence of the phenomenon
of doubling frequency. We used the N-30 threshold the program. For each perimetry result,
we recorded the total deviation corrected with age (mean deviation) and the standard
derivation of differences between the threshold value and the expected value at each tested
point (pattern standard deviation).
Sensitivity to spatial contrast was measured with the Pelli-Robson and Sloan tests.19
On the
Pelli-Robson test, letters are organized in groups of 3 triplets of different contrast. The cards
of weak contrast according to the Sloan test rely on the identification of grey letters with sizes
that gradually decrease. The format is similar to that of the ETDRS, and 5 letters are
displayed per line. The score is the sum of letters properly read (0-70). The exploration of
color vision was realized with the Farnsworth-Munsell 100 hue-test. The square root of the
score was used for the statistical analysis. The normal value of the score, depending on age,
was obtained with Verriest tables.20
Measurement of the thickness of peripapillary retinal nerve fibers was performed with optical
coherence tomography (Stratus OCT, version 4; Carl Zeiss Meditec Inc.) Data were obtained
using the fast Retinal Nerve Fiber Layer protocol thickness. We measured the average
thickness of the layer of retinal nerve fibers, and the mean thickness in temporal, superior,
133
nasal, and inferior quadrants.21
The recorded scans had a quality of capture of 7 or higher. In
the case of narrow pupils, optical coherence tomography was performed after administration
of a drop of tropicamide.
For patients with optic neuritis associated with NMO, a poor outcome was defined as a final
visual acuity of 20/200 or less (measured ≥ 6 months after optic neuritis treatment). Then, a
logistic-regression multivariate analysis, including significant variables (p<0.10), was used to
determine independent clinical factors associated with a poor visual acuity outcome.
Data were computerized and analyzed strictly anonymously with the Excel (Microsoft Inc)
and Statview (SAS Institute Inc), software programs. Statistical analysis used the following
tests: for frequency comparisons, corrected of Yates for small sizes, and t-test for mean
comparisons. This study was approved by the Consulting Committee for the Protection of
Individuals of Biomedical Research sponsored by the French Ministry of Health.
Results
Demographic characteristics
Thirty-two patients were selected, 23 with NMO and 9 with limited forms of NMO. Thirty
were Afro-Caribbean, 1 was white, and 1 was Asian. Eleven patients (34%) had endocrinal
disturbances of hypothalamic-hypophyseal origin. Two patients had acute disseminated
erythematous lupus. Optic neuritis was the first symptom in 22 (69%), whereas myelitis was
the inaugural attack in 10 patients (31%). The mean (SD) EDSS score at assessment was 4.8
(2.4).
Fifty-two patients with optic neuritis fit the inclusion criteria. Thirty-six (69%) were treated
with intravenous corticosteroids and 16 (31%) with sequential corticosteroids and PE. Three
patients were treated with corticosteroids alone for one eye and PE for the other eye.
134
Demographic characteristics of all patients with optic neuritis attacks and comparison
between the corticosteroids and PE groups are given in table 1. Mean (SD) disease duration
was significantly longer in the corticosteroid group than in the PE group (10.8 [5] vs 5.8
[4.3], p<0.001). A significant difference appears for patients who met criteria 1 (negative
brain MRI result at onset) and 2 (spinal cord MRI with signal abnormality extending over > or
= 3 segments). This difference was related to the presence of a higher proportion of patients
with limited forms of NMO in the PE group than in the corticosteroid group (44% vs 19.4%),
In most cases, patients with limited forms of NMO did not present an extensive longitudinal
myelitis. Actually, they were treated early on in their disease history, and often, spinal cord
attack had not occurred yet.
Visual function
Visual function between the 2 groups is detailed in table 2. No significant difference was
found between the 2 groups regarding the initial visual acuity (p=0.73). The final visual acuity
was better in the PE group than in the corticosteroid group (20/400 vs 20/50, p=0.04). Visual
acuity gain obtained by calculating the difference between final and initial visual acuity was
20/200 in the corticosteroid group and 20/30 in the PE group (p=0.01). Seventy-five percent
of eyes in the PE group had a final visual acuity superior to 20/40 vs 39% in the
cortocosreroid group (p=0.01). A poor final visual acuity outcome (≤20/200) was noted in
56% of corticosteroids patients and in only 12% of PE patients (p=0.01). Alterations of the
visual field were also more significant in the corticosteroid group than in the PE group. The
mean deviation standard automated perimetry was -14.62 in the corticosteroid group and -
9.68 in the PE group. The ETDRS scores, sensitivity to spatial contrast (Pelli-Robson and
Sloan 2.5% tests), and color vision were weaker in the corticosteroid group than in the PE
group.
135
A poor final visual acuity was found in 21 eyes (40%). Long disease duration and absence of
PE treatment were associated with poor prognosis in univariate analysis (Table 3) whereas PE
treatment was the only independent factor related to a final visual acuity greater than 20/200
(odds ratio, 6.8; 95% CI 1.2-37.4; p=0.02).
Thickness of peripapillary nervous fibers
Thickness of peripapillary nerve fibers is presented in table 4 for both groups. Although the
mean thickness of peripapillary nerve fibers was higher (70.3 m) in the PE group than in the
corticosteroid group (63.1 m), the difference did not reach significance. It was also higher in
each quadrant, and the difference was significant for the temporal quadrant, which was the
host of the papillomacular fibers (38.5 versus 44.5 m, p =0.02).
Table 5 gives the principal results obtain in NMO-IgG-positive and NMO-IgG-negative
patients. No difference in NMO-IgG status was found.
Discussion
We report the largest series of optic neuritis associated with NMO and treated at the acute
phase by PE. It is the first study, to our knowledge, that compares PE with the conventional
treatment of acute optic neuritis by pulsed intravenous corticosteroids. PE is effective in
improving visual acuity and thickness of nerve fibers of the optic nerve. PE leads to a larger
gain in visual acuity than corticosteroid standard treatment (20/30 vs 20/200) and constitutes
an independent factor of final visual acuity greater than 20/200 after an optic neuritis attack.
In central nervous system demyelinating diseases, PE is often used for severe attacks that
were previously resistant to intravenous corticosteroids.22
Good results were obtained by
Weinshenker et al. 23
in a double-blind, randomized study among 22 patients. Neurologic
136
improvement, measured with the EDSS, was noted in 42% of patients. The study by Keegan
and al.12
included 59 cases of demyelinating diseases, 10 of which were NMO. Significant
improvement of the EDSS score was noted in 60% of NMO patients vs 40% of those with the
recurrent remitting form of MS. The earlier PE was performed, the higher the effectiveness.
Good results were also observed when PE was performed later than the 60th
day after attack
onset. PE was more effective amongst males.12
Bonnan et al. 24
reported 96 severe medullar
attacks, isolated or associated with NMO. Twenty-nine were treated with PE and intravenous
corticosteroids. The worsening EDSS score measured after the attacks was lower among
patients treated with PE and corticosteroids than among patients treated with corticosteroids
alone (1.2 versus 2.6).
Few therapeutic studies took optic neuritis into account. They mostly concerned MS and optic
neuritis of unknown causes, and none compared PE and corticosteroids. Llufriu et al. 22
report
4 cases of severe optic neuritis (visual acuity 20/200), 2 associated with MS and 2
idiopathic, treated by PE and intravenous corticosteroids. At 6 months, an amelioration of
visual acuity of more than 2 lines was observed in 3 patients. In the study reported by
Ruprecht et al. 25
, PE was realized with a mean onset-to-treatment delay of 34 days. These
investigators report 10 cases of severe optic neuritis (4 associated with relapsing remitting MS
and 6 clinically isolated) treated with PE and intravenous corticosteroids. A gain of 2 lines of
visual acuity was observed at 10 days in 7 cases. Poor results were noted among patients
treated later.
Our results are in line with 2 series describing corticosteroid and PE treatment in NMO optic
neuritis. Nevertheless, our study stands out because of the delay in PE implementation after
the patient was admitted in hospital, and intravenous corticosteroids had been administrated.
Those series have few optic neuritis cases (2 and 3 cases). PE was performed approximately 2
137
weeks attack onset in response to intravenous corticosteroid failure of the (between 3 and 6 g
of methylprednisolone). Visual acuity improvement was observed soon after the
implementation of EP, sometimes even after the first session.14, 26
Garcia-Martin et al. 27
described a patient with NMO who presented with severe optic neuritis, and experienced a
quasi-complete recovery of visual function 6 months after treatment with intravenous
injection of corticosteroids, PE, monoclonal antibodies, and immunosuppressors. Visual
acuity recovery was also obtained by using double-filtration plasmapheresis. In the patient
patient with NMO who was treated for bilateral optic neuritis, the PE had to be interrupted
because of anaphylactic shock.15
Beside this observation, in most studies, the secondary
effects associated with PE are not significant. Nevertheless, complications can be metabolic
(hypocalcemia), infectious, allergic, central catheter related, or anticoagulation related
(thrombotic and bleeding risk). Minor complications include those that are quickly reversible
and easily treatable, such as arterial hypotension, fainting, or paresthesia. Major complications
are anaphylactic reactions, respiratory arrest, and myocardial infarction. PE requires extended
surveillance, an appropriate infrastructure, and personnel trained in how to perform this
technique.
The action mechanism of PE relies on the elimination of responsible agents of the
inflammation, such as the antibodies, fractions of the complement, and cytokines. PE appears
to be more effective the sooner it is used, suggesting that a prolongation of the inflammation
would worsen the demyelinization and the damages to axons. According to Miyamoto and
Kosunoki, 28
regular use of PE leads to the diminution of optic or medullar recurrence. If these
factors contribute to the diagnosis, the NMO-IgG antibodies are not required criterion. The
sensitivity of their detection is 60 to 70%.29
These antibodies are directed against aquaporin 4,
a protein of water canals mostly found at the ending of the astrocytes of the central nervous
138
system.8 Their implication in NMO physiopathology is well-established, as indicated by the
elective localization of inflammatory lesions, which are necrotic, and atrophic in the regions
richer in aquaporin 4.30
However, as revealed by several studies and ours as well, the
positivity of the NMO-IgG antibodies is not an indispensable element to PE effectiveness,
underlying the likely intervention of other inflammation parameters.24, 26, 31, 32
No current data
suggest that treatment might differ between patients who test positive or negative for IgG-
NMO.33
Our study reveals that sequential treatment with corticosteroids and PE is more effective than
intravenous corticosteroids alone in optic neuritis of NMO. Regarding the poor visual acuity
outcome after optic nerve attack in patients with NMO or limited forms of NMO, we
currently use systematically and in first line-PE. PE is an effective technique that has been
used for several decades. PE has become more reliable, and complication rates have
decreased. A randomized, multicenter study is needed for definitive validation of PE in the
treatment of NMO optic neuritis.
139
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Acknowledgments
We would like to thank: Agathe Merle (University of Wisconsin-Madison, Wisconsin), Karen
Thérèse (CHU Fort de France), and Eric Ventura (CHU Fort de France).
143
Table 1
Demographic characteristics of the study patients
Characteristics All Corticosteroid group PE group P value
(N=52) (N=36) (N=16)
Age at onset, mean (SD), (range), y 35.6 (11.8) [13-61] 33.2 (9.5) [15-54] 40.5 (14.8) [13-61] 0.06
Female, % 47 (90) 32 (89) 15 (94) 0.50
Disease duration, mean (SD),y 9.2 (5) 10.8 (5) 5.8 (4) <0.001
Limited forms of NMO, % 14 (27) 7 (19) 7 (44) 0.07
NMO-IgG positive,% 19 (36.53) 13 (36.11) 6 (16) 0.99
Major criteria 1 and 2,% 35 (67) 29 (81) 6 (38) 0.006
Major criteria 1 and NMO-IgG +,% 19 (37) 13 (36) 6 (38) 0.99
Major criteria 2 and NMO-IgG +,% 18 (35) 12 (33) 6 (38) 0.99
Major criteria 1, 2 and NMO-IgG+,% 18 (35) 12 (33) 6 (38) 0.99
Abbreviations: PE (plasma exchange); NMO Neuromyelitis Optica; Major criteria 1 negative brain
MRI at onset; Major criteria 2 spinal cord MRI with signal abnormality extending over > or = 3
vertebral segments
Table 2
Visual function of the study patients
Visual function Corticosteroid Group PE Group P value
(N=36) (N=16)
Initial visual acuity (Snellen) 20/400 20/400 0.73
Final visual acuity (Snellen) 20/400 20/50 0.04
Visual acuity gain (Snellen) 20/200 20/30 0.01
Final visual acuity ≤ 20/200, % 20 (56) 2 (13) 0.01
Final visual acuity > 20/200 and ≤ 20/40,% 2 (6) 2 (13) 0.01
Final visual acuity > 20/40,% 14 (39) 12 (75) 0.01
Visual acuity ETDRS score 24.4 (12.3) 40.7 (23.4) 0.05
Pelli-Robson test score 0.6 (0.7) 1.2 (0.6) 0.01
Sloan 1.25% test score 2.8 (6.7) 2.5 (5.7) 0.5
Sloan 2.5% test score 6.4 (11.5) 9.6 (12) 0.49
MD SAP -14.6 (7.1) -9.6 (8.9) 0.02
PSD SAP 8.1 (2.8) 5 (3.1) 0.002
MD FDTP -10.5 (7.5) -4.7 (5.5) 0.01
PSD FDTP 7.5 (3.4) 7.7 (6.5) 0.54
Farnsworth-Munsell 100 Hue test 108 (141) 152 (131) 0.16
Abbreviations: PE: plasma exchange; ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study; SAP:
Standard Automated Perimetry; FDTP: Frequency Doubling Technology Perimetry; MD: Mean
Deviation; PSD: Pattern Standard Deviation. Data are presented as mean (SD) unless otherwise
indicated
144
Table 3
Clinical characteristics in poor (≤20/200) and good (>20/200) final visual acuity outcome
Final visual acuity
≤20/200
Final visual acuity
>20/200 P value
(N=21) (N=31)
Age at onset, mean (SD),y 33.2 (11.8) 37.2 (11.8) 0.23
Female sex 19 (90) 29 (94) 0.99
Disease duration, mean (SD), y 11 (5.3) 8 (5) 0.04
NMO-IgG positive 11 (52) 8 (26) 0.15
PE treatment 2 (10) 14 (45) 0.008
Abbreviations: PE: plasma exchange; NMO: neuromyelitis optica. Data are presented
as mean (SD) unless otherwise indicated
Table 4
Retinal nerve fiber layer measurements
Measurement Corticosteroid Group PE Group P value
(N=36) (N=16)
Overall mean RNFL thickness 63.1 (20.4) 70.3 (20.3) 0.16
Temporal quadrant RNFL 38.5 (14.1) 44.5 (12.7) 0.02
Inferior quadrant RNFL 77.1 (29) 89 (28.4) 0.19
Nasal quadrant RNFL 54.4 (17.7) 55.9 (21.5) 0.98
Superior quadrant RNFL 77.3 (33) 89.1 (30) 0.24
Abbreviations: RNFL: Retinal Nerve Fiber Layer; PE: plasma exchange.
Data are expressed in µm
145
Table 5
Visual function and RNFL thickness
Comparison between the NMO-IgG positive and NMO-IgG negative groups
NMO-IgG
positive
NMO-IgG
negative P value
(N=19) (N=33)
Final visual acuity Snellen, mean (SD) 0.35 (0.43) 0.55 (0.42) 0.19
Visual acuity ETDRS, mean (SD) 23 (25.25) 32.58 (25.11) 0.22
Final visual acuity ≤ 20/200, N°,% 11(58) 10 (30) 0.09
Overall RNFL thickness, mean (SD), µm 63.23 (24.34) 64.95 (19.95) 0.79
Temporal quadrant RNFL, mean (SD), µm 36.23 (13.75) 40.57 (12.05) 0.17
Abbreviations: ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study; RNFL: Retinal Nerve
Fiber Layer; NMO: neuromyelitis optica
146
4.6 - Article N°10:
Efficacy of Mitoxantrone in neuromyelitis optica spectrum: clinical and neuroradiological
study.
P. Cabre, S. Olindo, S. Jeannin, R. Marignier, H. Merle, D. Smadja.
Article soumis
Contexte :
Le traitement de fond de la NMO n’est pas à ce jour codifié. La rareté de l’affection,
son pronostic habituellement très sévère rendent difficile la réalisation d’études
contrôlées contre placebo. Il est néanmoins admis qu’un traitement immunosuppresseur
doit être proposé le plus précocement possible à la majorité des patients afin de
préserver leur capital moteur, visuel, voire vital. Les essais réalisés jusqu’à ce jour sont
majoritairement rétrospectifs, ne concernent que des petits échantillons (< 30
patients), avec un recul faible habituellement < deux ans. Concernant la MTX, deux
essais ouverts réalisés l’un chez cinq patients, l’autre chez 20 patients suggéraient une
efficacité sur la réduction de la fréquence des poussées à deux ans pour une bonne
tolérance.
Rappel de l’objectif principal :
▪Evaluer le bénéfice thérapeutique de la MTX dans les formes évolutives du spectre
NMO dans un essai ouvert prospectif multicentrique aux Antilles-Guyane dont le critère
de jugement principal est la réduction du TAP.
147
Principaux résultats :
*La cohorte consiste en 28 NMO et 23 formes tronquées de NMO, d’un âge moyen de
41.6 ans dont la durée d’évolution de la maladie au traitement est de 4 ans.
* Le TAP moyen l’année précédant le traitement est de 1.82. L’augmentation moyenne du
score EDSS l’année précédant le traitement est de 3.7.
*Une réduction du TAP de 80% a été observé à un an (TAP à un an à 0.37, p<10-4). A cinq
ans de traitement chez 30 patients, il reste significativement réduit à 0.41 (p<10-4).
*Le délai médian de la première poussée est de 18 mois. Les patients ayant rechuté à un
an sont au nombre de 15 (29.4%).
*Une positivité de l’IgG-NMO est prédictive d’une rechute précoce (p=0.006).
*La tolérance du traitement a été bonne ; toutefois; une patiente présentant une forme
fulminante et multi-résistante de NMO a présenté une leucémie myéloide aigue de type
1 fatale.
Interprétation :
La MTX s’avère efficace dans le spectre NMO. Elle peut être proposée dans les formes
actives de NMO ; le débat reste ouvert pour les phénotypes optique ou médullaire isolés
évocateurs de NMO en cas de séronégativité.
148
Efficacy of Mitoxantrone in Neuromyelitis Optica Spectrum:
Clinical and Neuroradiological Study
P. Cabre, MD; S. Olindo, MD; S. Jeannin, MD; R. Marignier, MD; H. Merle, MD;
D. Smadja, MD.
AUTHOR AFFILIATIONS
Department of Neurology, CHRU Pierre Zobda-Quitman, 97261, Fort de France, Martinique,
French West Indies (P.C., S.O., S.J., D.S.); Department of Ophthalmology, CHRU Pierre
Zobda-Quitman, 97261, Fort de France, Martinique, French West Indies (H.M); Department
of Neurology A, Pierre Wertheimer Hospital, Civilian Hospices of Lyon, France (R.M).
Statistical analysis was performed by Dr. S. Olindo at the Department of Neurology, CHRU
Pierre Zobda-Quitman, 97261, Fort de France, Martinique; French West Indies.
Correspondence : Dr Philippe Cabre, Department of Neurology, CHRU Pierre Zobda-
Quitman, 97261, Fort de France, Martinique, French West Indies. Tel.: +596 552261;
Fax: +596 758442; E-mail: [email protected].
Search terms: (1) Neuromyelitis optica, (2) Mitoxantrone, (3) Treatment, (4) Magnetic
resonance imaging.
WORD COUNT: Paper (2700); Abstract (236); Title (11); Table (1); Figures (4);
References (33)
149
GLOSSARY
NMO=neuromyelitis optica; NMOS=neuromyelitis optica spectrum; ON=optic neuritis;
LEM=longitudinally extensive myelitis; IgG=Immunoglobulin G; AQP4=aquaporin-4;
BAFF=B-cells activating factor; MTX=Mitoxantrone; SLE=systemic lupus erythematosus;
ARR= annualized relapse rate; MS=multiple sclerosis; EDMUS=European Database for
Multiple Sclerosis. EDSS=expanded disability status scale; Gad=gadolinium.
Financial disclosures Dr Cabre has received funding for travel from Biogen Idec and
receives research support from Pierre Zobda-Quitman Hospital Research Fund. Dr Olindo,
Dr Jeannin, Dr Marignier, Dr H. Merle, and D. Smadja report no disclosures.
Author contributions P. Cabre: study concept and design, acquisition of data, interpretation
of results, and writing of manuscript. S. Olindo: statistical analysis, interpretation of results,
and approving final version. S. Jeannin: acquisition of data and approving final version,
R Marignier: laboratory determination of aquaporin-4 antibodies and approving final version,
H. Merle: acquisition of data and approving final version, D. Smadja: study concept and
design, interpretation of results, and approving final version.
Acknoweldgement The authors thank Professor Herve Deramon for MRI reevaluation and
analysis of MRI follow-up investigations; Annie Lannuzel MD, and Anne Landais MD, for
giving access to their patients and for creating facilities for patient investigation; the
Department of Neuroradiology of Pierre Zobda-Quitman Hospital for MRI imaging; Sophie
Domingues PhD for help in writing manuscript.
150
ABSTRACT
Objective: Evaluating the efficacy of Mitoxantrone (MTX) on clinical and neuroradiological
parameters of patients with active forms of neuromyelitis optica spectrum (NMOS).
Methods: Treatment with MTX (12 mg/m2) as 3 monthly courses followed by 3 quarterly
courses was administered during an observational multicenter open study including 51
consecutive patients (28 NMO, 23 limited forms of NMO) of the French Caribbean and
Guyana. The main outcome measure was the reduction of the annualized relapse rate (ARR),
and the secondary outcome measures were alteration of disability measured by expanded
disability status scale (EDSS) score, the time to onset of the first relapse, and the progression
of neuroradiological lesions at one year of treatment.
Results: At one year of treatment, the ARR dropped from 1.82 to 0.37 (p<10-4
). The mean
EDSS score improved by 1.3 points going from 5.8 at baseline to 4.5 at one year (p<10-4
) and
the number of patients showing Gadolinium (Gad)+ spinal cord lesions at baseline, i.e. 46.9%,
dropped to 10.6% (an 77.4% reduction; p=0.02). The median time to onset of the first relapse
was 18 months. IgG-NMO seropositivity was a predictive factor of relapse (p=0.006). A case
of acute myeloid leukemia was observed after a mean time span of 4.8 years.
Conclusions: In this observational NMO study, MTX decreased dramatically the frequency
of relapses, which is directly related to progression of disability or even death in this
devastating disorder of the central nervous system.
151
Neuromyelitis optica (NMO) is an inflammatory demyelinating disease of the central nervous
system usually evolving on a remittent mode with episodes of optic neuritis (ON) often
bilateral and longitudinally extensive myelitis (LEM). In the French Caribbean, NMO stands
out for its very severe prognosis leading to a 25% mortality after 10 years of evolution.1 The
progression of disability during NMO is directly related to the severity of the relapses leading
on average in the French Caribbean to blindness after two episodes of ON and paraplegia
and/or quadriplegia after three episodes of myelitis.1 Preventive treatment for NMO relapses
is therefore absolutely required when NMO is diagnosed or even right after a first
demyelinating event suggestive of NMO. However, immunomodulators such as interferon
beta proved useless during NMO2
and the efficacy of various immunosuppressive drugs relies
only on small series of less than 30 cases, mainly retrospective and with short follow-up.3-9
Histopathologic data,10
the recent discovery of a highly specific biomarker for NMO called
Immunoglobulin G (IgG)-NMO, acting against aquaporin4 (AQP4) 11
and the involvement of
the B cells-activating factor (BAFF)12
call for a role of type B auto-immunity in the
pathogenesis of NMO. Mitoxantrone (MTX) is an anthracenedione with immunosuppressive
properties that demonstrated its efficacy on very active forms of multiple sclerosis (MS)13
acting on pathways involved in the inductive and effective phases of the immune-induced
demyelinisation and on B-cells14
in particular.
We report the results of MTX treatment in an observational multicenter open study on a larger
cohort of patients during NMO spectrum (NMOS) 15
the efficacy of which was prospectively
established based on clinical and neuroradiological parameters.
152
METHODS
Patients
Fifty-one consecutive patients of NMOS from three different sites (Martinique, Guadeloupe
and French Guyana) were included between 01/01/1999 and 03/31/2010, presenting either an
NMO defined following the 2006 criteria (n=28),16
or a limited form of NMO (n=23)
corresponding to a monophasic or recurrent LEM (n=16), a bilateral and synchronous ON
(n=5), and a severe recurrent ON defined by a <20/200° sequelar visual acuity after 6 months
of last bout (n=2). We decided to exclude patients with monophasic LEM that were
seronegative for IgG-NMO (n=2) as well as IgG-NMO seronegative patients with a single
episode of ON suggestive of NMO (n=5). Each patient had to have presented at least one
episode of ON and/or LEM in the year prior to the inclusion and an EDSS score ≤7.0. All
patients were informed about the side effects of MTX and gave informed consent. The study
was approved by the committee of protection of individuals of the Caribbean Guyana region.
Treatment
Treatment consisted in one monthly injection of 12 mg/m2 of MTX combined with 1 g of
methylprednisolone for three months and then three quarterly courses with the same dosage.
The therapeutic target of 72 mg/m2
was met in 41 patients. Five patients showed to be non-
compliant and received a cumulative dose of MTX between 36 and 60 mg/m2. Four patients
received 36 mg/m2
of MTX due to an early therapeutic failure and a persistent infection. One
patient received 48 mg/m2
of MTX due to the development during treatment of a systemic
lupus erythematosus (SLE), leading to switching from the main treatment to rituximab. The
mean cumulative dose of MTX given during the study was of 107 mg (±28). Two patients
who had experienced severe relapses during treatment were transitioned to cyclophoshamide
after completion of the one year MTX protocol.
153
Clinical evaluation
The patients were clinically evaluated every 6 months during the year prior to their inclusion,
at the moment of each MTX injection (M1-M2-M3-M6-M9-M12), and then on an annual
basis. For at least one year, the relapses, the EDSS scores pre- and post-MTX treatment, as
well as the tolerance to the treatment, were collected prospectively and input into the
European Database for Multiple Sclerosis (EDMUS) database. The number of patients that
completed 1,2,3,4,5,6,7 and 8 years of follow-up were respectively 51,41,36,30,25,18,15 and
12. The mean follow-up duration was of 4.8 years (±3.1). The left ventricular ejection fraction
was evaluated by myocardial scintigraphy before treatment and then annually for 5 years.
Radiological and biological evaluation
The MRI of the spinal cord was performed by means of the same scanning pulse sequencing
protocol, and 1.0 T MRI platform. The MRI of the spine included cervical and thoracic
sagittal and axial 3-mm fast spin-echo T2-weihgted images and precontrast and postcontrast
sagittal T1-weighted images using gadolinium (Gad) (0.1 mmol/kg IV). A spinal cord MRI
was performed at baseline and one year after MTX treatment onset. The neuroradiological
lesions were blindly evaluated by an experienced neuroradiologist on the T2 sequence
according to the following classification: major lesions (A1 = ≥ 3 vertebral segments with
edema, A2 = ≥ 3 vertebral segments without edema, A3 = cavitary lesions, A4 =atrophic
lesions), minor or no lesions (B1 = multifocal ≤ 3 vertebral segments, B2 = monofocal ≤ 3
vertebral segments, C = absence of lesions).17
Gad intake by the lesions was noted. Overall,
49 MRI were available at baseline and 47 one year after. After informed consent, we could
make use of 46 serums at inclusion for the dosage of IgG-NMO. Three techniques were used:
indirect immunofluorescence on a substrate of murine cerebellum and brainstem, 18
cell
culture assay on HEK 293 cells transfected by the AQP4-M1 plasmid, 19
and fluorescent
154
immunoprecipitation.20
A patient was considered seropositive if the results were positive in at
least one of the three techniques.
Criteria for treatment efficacy
The main measure to assess for MTX efficacy was the annualized relapse rate (ARR), before
and after treatment. The secondary criteria were the evolution of the EDSS score under
treatment, the median relapse time, the predictive factors of early relapse, as well as the
neuroradiological features one year after treatment onset.
Statistical analysis
The clinical markers of the disease progression (ARR and EDSS) were computed at the end of
each follow-up year, up to 5 years, and compared to the value corresponding to the same
patients and calculated during the year prior to treatment by the Wilcoxon rank. The median
time to the first relapse after the first MTX infusion was estimated with the Kaplan-Meir
method, and the predictive factors for relapse were estimated by univariate analysis using the
Mantel-Cox test. The Chi2 test of Mac Nemar was used to compare the percentage of patients
presenting major lesions and the effect of the contrast on MRI (Gad+ lesions) at baseline and
after one year of MTX treatment. All statistical analyses were done with the Stat View 4.0
software using a threshold of significance at a p-value <0.05.
RESULTS
Patients’characteristics
The characteristics of NMOS patients treated with MTX are presented in Table 1. The
predominance of women was significant. The mean age of patients under treatment was 41.6
(16-75 years), and the duration of disease progression was 4 years (0-31 years). Eleven
patients presented another autoimmune disease: Biermer’s disease (n=2), insulin-dependent
155
diabetes (n=3), SLE (n=3), Sjogren’s syndrome (n=2), and thyroiditis (n=1). Within limited
forms of NMO, the LEM included 14 recurrent LEM and two monophasic LEM seropositive
for IgG-NMO. Bilateral and synchronous ON (n=5) all presented a visual acuity <20/200° at
the peak of the first episode and were seropositive for IgG-NMO. Two patients affected by
recurrent ON with severe sequelae were also seropositive for IgG-NMO. Ninety four relapses
came out in the year prior to MTX treatment, out of which 9 (9.6%) happened between M-12
and M-10, 10 (10.6%) between M-9 and M-7, 24 (25.5%) between M-6 and M-4, and 51
(54.2%) between M-3 and baseline. Thirty-eight patients (74.6%) were naïve of disease
modifying therapies. The remainder patients had received either interferon-beta (n=7) or
cyclophosphamide (n=6) prior administration of MTX.
Clinical efficacy of the treatment
The ARR was significantly reduced from 1.82 (during the year prior to MTX treatment) to
0.37 during the first year of follow-up (p<10-4
), corresponding to an 80% reduction in the
frequency of relapses (Figure 1). The lower frequency of relapses was maintained up to 5
years of follow-up with an ARR of 0.53 at two years; 0.43 at 3 years ;0.47 at 4 years and 0.41
at 5 years (p<10-4
). The mean EDSS score was significantly improved by 1.3 points going
from 5.8 at inclusion to 4.5 at one year (p<10-4
). The significant improvement of the mean
EDSS score compared to baseline was maintained up to 5 years of follow-up (the mean EDSS
measured was 4.5 at two years, 0.0002; 4.7 at 3 years, p=0.0009; 4.7 at 4 years, p=0.018 and
4.8 at 5 years, p=0.0012). The median time to the first relapse after starting MTX treatment
was 18 months (SD=5.1). The number of patients showing relapse at one year of treatment
was 15 (29.4%) without correlation with an incomplete protocol of MTX treatment. The
predictive factors of relapse were a IgG-NMO seropositivity (median time of relapse of 14
months in case of positivity vs. 48 months in case of negativity; p=0.006, Figure 2). There
156
was a trend for an intake of Gad on spinal cord MRI at baseline to predict therapeutic failure
(p=0.07). No clinical factor (gender, NMOS subtype, typology of the first relapse, recovery
from the first relapse, time of progression, age at time of treatment, association with another
autoimmune pathology, ARR before treatment) was related to a therapeutic failure. Among
patients with limited forms NMO, the disease converted into definite NMO in five patients
despite IgG-NMO seronegativity in two of them. Four patients died: two due to a lack of
control of relapses, one from pulmonary embolism during a severe spinal cord relapse, and
one from acute myeloid leukemia related to MTX treatment.
Efficacy of the treatment on neuroradiological lesions
During the inclusion of MTX treatment, the most frequent lesions on the spinal cord MRI
were the major lesions of type A1 (lesions= ≥ 3 vertebral segments with edema) and A2
(lesions = ≥ 3 vertebral segments without edema). There was almost no minor lesions of B1
and B2 type (multifocal or monofocal lesions ≤ 3 vertebral segments). One year after
treatment onset, the most frequent lesions at baseline, i.e. 77.6%, significantly decreased to
51% at one year of treatment (p=0.002, Figure 3). The number of patients presenting Gad+
spinal cord lesions at inclusion, i.e. 46.9%, dropped to 10.6% (an 77.4% drop) at one year of
MTX treatment (p=0.02). Figure 4 shows MRI features of two patients at baseline and at one
year of treatment by MTX.
Side-effects of the treatment during follow-up
One case of reduced left ventricular ejection fraction below 50% was observed in this
population on myocardial scintigraphy performed annually for 5 years. MTX side-effects
were observed in 15 patients (29.4%). Moderate emesis during the courses of the treatment
was noticed in 4 cases (7.8%). The most frequent side effect consisted in an affectation of
appendages, including alopecia grade 1 in 8 cases (15.6%), and leading to premature
157
termination of treatment in one case and bluish nails coloration in 5 cases. Six female patients
(13%) presented a persistent secondary amenorrhea in 4 cases and transitory in 2 cases. A
case of deep neutropenia (< 500/mm3) was observed without associated infectious event, only
delaying the following MTX injection by a few days. A skin infection with staphylococcus
aureus broke leading to stop treatment. A case of type 1 acute myeloid leukemia was
observed. The patient was 23 year-old, seropositive, and presented a multirefractory
fulminating form of NMO despite MTX, cyclosphosphamide and rituximab treatment.
Leukemia appeared 30 months after treatment onset and was related to 17-19 translocation
causing the death of the patient by septicemia during the induction of spinal cord aplasia,
despite an attempt of bone marrow xenotransplantation.
DISCUSSION
During this multicenter observational study including 51 patients with an active form of
NMOS, MTX treatment with 6 injections of 12 mg/m2
resulted in a significant reduction of
80% ARR after one year. Moreover, after one year of follow-up, MTX treatment resulted in a
decrease of the EDSS score by 1.3 points (5.8 to 4.5), a reduction of Gad+ lesions (77.4%)
and of extensive lesions on the spinal cord MRI. The therapeutic benefit of MTX was
maintained on the clinical parameters at 5 years of treatment. Our study is to date the most
important achievement during NMOS by an immunosuppressive agent following a
standardized protocol, a neuroradiological monitoring and a significant follow-up. MTX was
successfully administered during NMO on the clinical parameters among 2 patients21
following quarterly injections of 12 mg/m2 and among 4 patients out of 5 following an
heterogeneous protocol.8 Our results are similar to the ones from a recent retrospective study
including 20 NMOS patients (16 NMO, 4 limited forms of NMO) who received MTX per
monthly cycles of 12 mg/m2 from 3 to 6 months, and then by quarterly cycles of 6 to 12
158
mg/m2. In this study, after an average follow-up of 41 months, the ARR was reduced by 75%
and the EDSS score dropped from 5.6 to 4.4.9
MTX exerts an inhibitory action on antigen presenting cells22
and induces a preferential
apoptosis of B-cells. However, it exerts a different type of action on B-lymphocyte subtypes,
by favoring the production of the IL10 regulating cytokine by naive B-lymphocytes, and a
decrease of production of pro-inflammatory cytokines, such as TNF-α and lymphotoxine by
memory B-cells.23
These data were corroborated during the NMO, MTX inducing a decrease
of memory B-cells with the CD19+CD27+ phenotype.9
Given the prevailing role of B-type
humoral immunity during NMO, it becomes the molecule of choice for this condition.
Nevertheless, MTX in our study did not allow a remission of the NMOS in all patients and we
observed a therapeutic failure during the first year in 29.4% of cases with a median time of
relapse of 18 months. Interestingly, IgG-NMO seropositivity at baseline was a predictive
factor of early relapse. Several research studies outlined an increased severity of seropositive
NMO24, 25
and an increased conversion to definite NMO from seropositive NMO truncated
forms.26,27
Our study thus shows for the first time that IgG-NMO is not only a pejorative
prognostic factor, but also a resistance factor to treatment.
Our study lacks a control group to state without ambiguity that clinical and neuroradiological
efficacy is related to MTX. However, a study against placebo is ethically difficult to carry out
in a life-threatening disease like NMO, jeopardizing short-term functional and vital prognosis
of young patients. In addition, the reduction of frequency of relapses (-80%) induced by MTX
is of a magnitude too large and superimposed on that obtained during controlled trials in
aggressive forms of MS, to be attributed to the natural decrease of the progressive character of
NMO overtime. The confirmed decrease of EDSS score can also be a direct consequence of
the treatment of relapses by either steroids or plasma exchanges, but its maintenance after 5
159
years of evolution often allowing patients to keep an ambulatory status was never observed in
NMO studies, of which minor forms are rare. The 77.4% reduction in Gad+ lesions on the
spinal cord MRI in our study is equally consistent with the results observed for encephalic
lesions where MTX is used for treatment of aggressive forms of MS28
but can hardly be
discussed in the lack of sequential longitudinal data during NMO and LEM.
Minor side-effects of MTX consist in nausea, leukopenia, alopecia, and secondary
amenorrhoea, 29
which were found in our study. The two major side-effects are characterized
by cardiotoxicity including 0.4% of congestive heart failure30
not observed in our study. Two
recent studies assessed the risk of MTX induced leukemia at 0.8%31
and 0.93%32
with a mean
time of 18.5 months and 49 months respectively. However, the only prospective study gave a
lower rate ie 0.25%33
with of mean follow-up of 60 months and a cumulative dose of 72
mg/m2. In our case of acute myeloid leukemia that occurred 30 months after MTX treatment
onset, administration of cyclophosphamide might have increased this risk.
In conclusion, we showed in an observational open multicenter study that MTX could be
offered as a reasonable treatment in patients suffering from an active form of NMOS,
resulting in a significant reduction of its clinical and radiological activity parameters, and that
the risk-benefit ratio advocated its use in this very severe disease threatening the functional
and vital prognosis in young subjects.
160
Table 1 Characteristics of the cohort of patients presenting a NMOS
Abbreviations: NMOS= neuromyelitis optica spectrum; NMO= neuromyelitis optica; ON=
optic neuritis; ARR= annualized relapse rate; IgG=Immunoglobulin G; MTX=Mitoxantrone
Characteristics
NMOS
(n=51)
NMO
(n=28)
Limited form of NMO
(n=23)
Gender: Female (%)
90.2
92.8
87
Age at treatment (years) ± SD 41.7 (12.2) 39.7 (12.9) 44.1 (11.2)
Other autoimmune disease (%) 21.6 25 19
ON during 1st relapse (%) 49 64.3 33.3
Disease duration (years) ± SD 4 (5.4) 6.5 (6.1) 0.9 (1.3)
Number of relapses before treatment 3.9 5.2 1.8
ARR year before treatment 1.8 1.9 1.4
EDSS at treatment ± SD 5.8 (1.9) 5.9 (1.8) 5.7 (2)
Increase in EDSS year before
treatment
3.7 (2.5) 2.6 (2.2) 5 (2.5)
IgG-NMO seropositivity (%) 50 50 50
MTX cumulative dose (mg) ± SD 107 (28) 111 (23) 101 (32)
Time after treatment (years) ±SD 4.8 (3.1) 5.7 (3.3) 3.9 (2.7)
161
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165
Legends of figures
Figure 1 Reduction in annualized relapse rate (ARR) up to 5 years after treatment onset.
The ARR was significantly reduced by 80% during the first year of follow-up compared to 12
months prior to MTX treatment. The magnitude of this reduction was maintained up to 5
years (n=number of patients followed during 1,2,3,4 and 5 years; *p< 10-4
).
Figure 2 Median times to the first relapse after MTX treatment depending on IgG-
NMO seropositivity (Method of Kaplan-Meier). The median time to the first relapse was
14 months in case of IgG-NMO seropositivity and 48 months in case of IgG-NMO
seronegativity.
Figure 3 Progression of spinal lesions at MRI. A1: ≥ 3 vertebral segments with edema; A2:
≥ 3 vertebral segments without edema; A3: cavitary lesions; A4: atrophic lesions; B1:
multifocal ≤ 3 vertebral segments; B2: monofocal ≤ 3 vertebral segments; C: absence of
lesions. The major lesions included lesions of type A1, A2, A3 and A4. Minor lesions or no
lesions included lesions of type B1, B2 and C.
*p=0.002 **p=0.02
Figure 4 Spine MRI of two patients showing the response to MTX. Gad indicates post-
gadolinium image; T2, T2-weighted image. A, Images at far left were obtained immediately
before the start of MTX therapy. Note the extensive enhancing lesion in the cervical spinal
cord associated with edema (major lesion of type A1). Images obtained one year after
initiation of therapy show no edema but the lesion is still ≥ 3 vertebral segments (major lesion
166
of type A2); Gad enhancement is minimal (arrow). B, Images at baseline show extensive
edematous lesions in the cervical cord and in the thoracic cord (major lesion of type A1); Gad
enhancement is seen at C5-C6 level (arrow). Follow-up MRI images show minor lesion of
type B1 (multifocal ≤ 3 vertebral segments: arrows); however, there is still Gad enhancement
at C4, T1, and T6 levels (arrows).
167
Figure 1
Figure 2
168
Figure 3
Figure 4
169
4.7 - Article N°11:
Treatment of neuromyelitis optica with rituximab: a two-year prospective multicenter
study.
P. Cabre, S. Jeannin, R. Marignier, H. Merle, G. Cavaillon, Y. Plumelle,
D. Smadja.
Article soumis
Contexte :
L’implication de l’immunité humorale dans la pathogénie de la NMO a fait suggérer le
bénéfice potentiel de molécules ciblant spécifiquement le LB. Ainsi, le RTX, AC
monoclonal anti-CD20 produisant une déplétion lymphocytaire B circulante a été proposé
récemment en traitement de fond de la NMO. Les quelques essais effectués à ce jour
tous en ouvert plaident pour une réduction des poussées au cours de la NMO et sont
hormis une seule étude incluant 30 patients rétrospectifs. Aucune étude prospective n’a
été effectuée concernant l’efficacité du RTX sur les paramètres cliniques et
neuroradiologiques de la NMO et son influence sur le taux circulant des AC anti-AQP4.
Rappel de l’objectif principal :
Evaluer le bénéfice du RTX dans les formes réfractaires de NMO.
Résultats principaux :
▪Le RTX a permis une réduction du TAP de 1,34 à 0,56 (p=0.0005) dans une cohorte
multicentrique de 32 patients atteints de NMO.
170
▪Le score EDSS moyen était significativement amélioré de 1.1 point passant de 5.9 (2-9)
à l’inclusion à 4.8 (0-9) à deux ans (p=0.03).
▪Le taux d’AC anti-AQP4 à l’inclusion était prédictif d’un échec thérapeutique (p=0.03).
▪Le taux moyen des AC anti-AQP4 sous RTX était toujours inférieur par rapport au
taux observé à l’inclusion avec une tendance significative en fin de traitement (p=0.06)
hormis à 2 mois de traitement ou il était légèrement augmenté malgré une déplétion des
CD19+ circulants.
▪Les paramètres inflammatoires à l’IRM médullaire étaient améliorés en fin de
traitement avec diminution de la fréquence des lésions oedémateuses de 26.7% à 3.6%
ainsi que des lésions Gad+ de 23.3% à 14.2%.
▪Le traitement n’a pas permis d’empêcher le décès chez 3 patients (2 échecs
thérapeutiques et un décès lié à une leucémie aigue myéloblastique chez une patiente
antérieurement traitée par MTX).
Interprétation :
Le RTX est efficace cliniquement dans les formes actives de NMO, malgré la résistance
au traitement d’une minorité de patients.
171
Treatment of neuromyelitis optica with rituximab:
A two-year prospective multicenter study
P. Cabre1, S. Jeannin
1, R. Marignier
4, H. Merle
2, G. Cavaillon
4, Y. Plumelle
3, D. Smadja
1
Under the Aegis of the Francophone Club for Multiple Sclerosis
1 Department of Neurology, Pierre Zobda-Quitman University Hospital, 97261, Fort de
France, Martinique
2 Department of Ophthalmology, Pierre Zobda-Quitman University Hospital, 97261, Fort de
France, Martinique
3 Department of Biological Hematology, Pierre Zobda-Quitman University Hospital, 97261,
Fort de France, Martinique
4 Department of Neurology, Pierre-Wertheimer Hospital, Civilian Hospices of Lyon, France
Corresponding author:
Philippe Cabre, MD, Department of Neurology, Pierre Zobda-Quitman University Hospital,
97261, Fort de France, Martinique.
Tel: +596 552261; Fax: +596 758442; Email: [email protected]
Word count: Manuscript (3109), Abstract (238), Title (13), Tables (2), Figures (4).
References: 31
172
ABSTRACT
Objective: Neuromyelitis optica (NMO) is a very severe autoimmune disorder of the central
nervous system. It affects young subjects and has a poor prognosis both on a functional and
vital level. Therefore, it is imperative to reduce the frequency of relapses. The purpose of this
study was to evaluate the clinical and neuroradiological effectiveness of rituximab (RTX) on
active forms of NMO.
Methods: We conducted a two-year open prospective multicenter study that included 32
patients treated with RTX at a dose of 375mg/m2/week for one month. When the number of
circulating CD19+ B cells reached 1%, a maintenance therapy was started, consisting of two
infusions of 1g of RTX, administered at a 15-day interval. The primary objective was to
reduce the annual relapse rate (ARR), in comparison to that observed in the two years before
treatment onset.
Results: RTX administration reduced the ARR from 1.34 to 0.56 (p=0.0005). The average
Expanded Disability Status Scale (EDSS) score significantly improved by 1.1 point, from 5.9
(2-9) to 4.8 (0-9) after two years (p=0.03). Anti-aquaporin-4 antibodies levels of AQP4
predicted treatment failure (p=0.03). Inflammatory parameters detected by spinal cord MRI
improved by the end of the treatment. RTX treatment did not prevent the death of three
patients (treatment failure in two patients and acute myeloid leukemia in a patient previously
treated with mitoxantrone).
Conclusion: RTX is clinically effective in active forms of NMO, although few patients are
resistant to the treatment.
Keywords: Neuromyelitis optica; rituximab; treatment; magnetic resonance imaging.
173
INTRODUCTION
Neuromyelitis optica (NMO) is an autoimmune inflammatory disorder affecting the central
nervous system and characterized by an almost exclusively remittent course. Patients with
NMO often experience episodes of optic neuritis (ON), usually bilateral, and episodes of
longitudinally extensive transverse myelitis (LETM). The prognosis of NMO is very severe,
both on a functional and vital level 1. Because the progression of disability in NMO is directly
related to the severity of the attacks, the implementation of a preventive treatment strategy
against NMO relapse is absolutely required as soon as NMO is identified, even in its
truncated forms.
Since the discovery in patients with NMO of antibodies directed against aquaporin-4 (AQP4
Abs) 2 and of the involvement of the B-cell activating factor of the TNF family (BAFF)
3,
several clinical and experimental studies have pled in favor of therapies targeting B cells in
NMO 4-11
. Rituximab (RTX) is a chimeric monoclonal antibody directed against the human
CD20 molecule that produces rapid depletion of circulating CD20+ B cells 12
. However, it
does not affect pre-B cells or plasma cells 13, 14
. Following the report of the first open trial,
which included eight NMO patients treated with RTX 15
, several other open retrospective or
prospective studies on 10 to 30 patients using different doses of RTX have been performed.
These studies suggested RTX’s effectiveness by showing a significant reduction in the
number of episodes and a stabilization of disability in most treated patients 16-19
. However,
none of these studies examined the evolution of spinal cord lesions in NMO patients treated
with RTX in terms of inflammatory process, as well as neuronal loss, evidenced during NMO
by cavitary atrophy and necrosis.
174
We report here the results of a nationwide prospective multicenter study on NMO patients
treated with RTX, in which clinical parameters, AQP4 Abs kinetics and neuroradiological
parameters were longitudinally evaluated.
METHODS
Patients
Inclusion criteria were patients with recurrent NMO that satisfied the diagnostic criteria of
2006 (n=30) 20
or, within the spectrum of NMO 21
, cases of recurrent LETM seropositive for
AQP4 Abs (n=2). Patients had to have experienced at least one optical and/or spinal cord
episode in the 12 months before the onset of RTX treatment. Most patients (27/32=84.3%)
had received treatment with immunosuppressants that ended, on average, 25 months (SD±6)
before the onset of treatment with RTX, and in 13 cases, during the 12 months before the
onset of RTX treatment. Exclusion criteria were current pregnancy, lack of effective
contraception, immunodeficiency, severe comorbidity (liver or renal failure, evolving cardiac
disease), hypersensitivity to any RTX component or to murine proteins, history of allergy or
severe anaphylactic reaction, serum hemoglobin <8 g/dl, circulating neutrophils <1.5x10-3
/ml,
HIV positivity, and IgG level < 5 mg/ml and/or IgM level < 0.4 mg/mL, respectively. This
was a nationwide open prospective multicenter study under the aegis of the Francophone Club
for Multiple Sclerosis, and it was not commissioned by any pharmaceutical company. All
patients were informed about possible side effects of RTX and gave their written consent to
participate in the study. The study was approved by the Committee for Public Safety of the
French Caribbean Region.
175
Treatment Protocol
RTX treatment consisted of an induction phase, followed by a consolidation phase that lasted
24 months. The dose used for induction was 375 mg/m2, administered as one intravenous
infusion per week for four weeks. This is the dosage used in the fields of oncohematology 22
and rheumatology 23
and in previous RTX trials in NMO patients. It usually leads to B
lymphopenia, lasting for six to 12 months. A blood sample was taken from each patient at
baseline, as well as every two months for a total of two years, to assess lymphocyte subsets
including CD19+ B cells (FACSCalibur Becton Dickinson) and the level of AQP4 Abs. The
therapeutic objective was to reduce the number of CD19+ B cells down to <1% of
circulating mononuclear cells. When the number of circulating CD19+ B cells reached 1%, a
maintenance therapy was started, consisting of two infusions of 1g of RTX, administered at a
15-day interval.
Clinical evaluation
Patients were clinically evaluated at baseline, as well as every two months for a total of two
years. NMO episodes, the Expanded Disability Status Scale (EDSS) score and its
subcomponents, and treatment tolerability were prospectively collected. An NMO episode
was defined as an objective worsening of symptoms or the occurrence of new symptoms
lasting for more than 24 hours and accompanied by an increase of at least 0.5 point in the
EDSS score, at least 1 point on two EDSS different functional systems, or at least 2 points
on a single functional system, with the exception of the cognitive and sphincteral functional
systems. The primary criterion for efficacy was the comparison between the annual relapse
rate (ARR) observed in the two years after and before RTX treatment. Thus, a reduction in
176
the ARR was considered a successful treatment. The secondary clinical criterion was the
changes in EDSS score.
Serum determination of aquaporin-4 antibodies
HEK 293 cells transfected with the EGFP-AQP4 plasmid (cultivated in T-150 flasks) were
lysed with 1.3 ml of extraction buffer (10 mM Tris buffer, 100 mM NaCl, 1 mM EDTA, 0.5%
Triton X-100, pH 7.5, to which 54μl of Protease Inhibitor Cocktail 25X [Sigma Aldrich
Company Ltd., Dorset, England] were added before use), for one hour at 4°C and were
subsequently centrifuged at 10,000 rpm for 10 minutes at 4°C. The EGFP-AQP4 extract was
then collected and tested with a fluorometer (Twinkle LB 970, Berthold Technologies GmbH
& Co, Thoiry, France). After centrifugation at 10,000 rpm for 10 minutes at 4°C, 25 l of each
serum sample was incubated overnight with 100 l of EGFP-AQP4 extract at 4°C. Finally, the
AQP4-IgG complex was immunoprecipitated by adding 100 L of beads coated with protein
A (Sigma Aldrich Company Ltd.). These beads had previously been saturated with PBS
supplemented with 10% bovine albumin serum (Invitrogen), before being washed two times
with the extraction buffer. The beads-AQP4-IgG complex was then stirred for two hours at
room temperature and washed three times for three minutes in 1 ml of extraction buffer. The
complex was then resuspended in 200ml of extraction buffer and transferred to a black 96-
well plate (Greiner Bio-One, Kremsmünster, Austria). The emitted fluorescence (excitation at
=472 nm; emission at =495 nm) was detected using the fluorometer (Twinkle LB 970,
Berthold Technologies GmbH & Co, Thoiry, France). The cut-off value for positivity was
calculated using the mean and standard deviation of the fluorescence obtained with three
negative controls (cut-off = average + 3 x standard deviation).
177
Radiological assessment
A spinal MRI was performed at baseline, as well as every six months for a total of two years.
The MRI sequences included sagittal T2, sagittal T1, and sagittal T1 images after
Gadolinium (Gad) injection (0.1mmol/kg). The neuroradiological lesions were evaluated on
T2-weighted sequences by a blinded neuroradiologist expert in demyelinating disorders of
the central nervous system. The lesions were classified as follows: A1 = ≥ three vertebral
segments with edema, A2 = ≥ three vertebral segments without edema, A3 = atrophic
lesions, A4 = cavitary lesions, B = ≤ three multifocal vertebral segments, C ≤ three unifocal
vertebral segments, D = no lesion. Gadolinium intake by the lesions was noted. The
evolution of spinal cord lesions was the second paraclinical criterion of the study. The RTX
treatment protocol and the primary and secondary criteria for efficacy are summarized in
Figure 1.
Statistical analysis
The data obtained from clinical markers of NMO activity (ARR and EDSS) and the levels of
AQP4 Abs after RTX treatment were compared to that calculated for each patient at baseline
using the Wilcoxon rank sum-test. The initial levels of AQP4 Abs according to therapeutic
outcome were compared among patients with the Mann-Whitney test. McNemar’s Chi2 test
was used to compare the percentage of patients with different subtypes of spinal cord lesions
and the contrast agent intake observed by MRI (Gad + lesions) on the day of inclusion and
after RTX treatment. Statistical analyses were performed using the software Stat View 4.0,
and the significance level was set at p<0.05.
178
RESULTS
Characteristics of the patients
Thirty-two patients were enrolled in the study and treated (30 women and two men). Twenty
patients were seropositive for AQP4 Abs and 12 were seronegative. The mean age at NMO
onset was 32.5 years (14 to 53 years), and the mean age of the patients was 39.9 years (14 to
57 years). The demographic and clinical characteristics of the patients are shown in Table 1.
Most patients were of African descent (78.1%).
Clinical efficacy of the treatment
A reduction of relapse frequency was observed in 22 of the 32 patients (68.8%) during the
two years of RTX treatment (Table 2). The ARR dropped significantly from 1.34 (0.5-4) to
0.59 (0-3.5) (p=0.0005), which corresponds to a 56% reduction in relapse frequency. The total
number of relapses was 77 in the two years before RTX treatment and 33 in the two years
after treatment. Seventeen patients (53.1%) did not suffer any relapse during treatment. Three
patients, all presenting with high levels of AQP4 Abs, died two, 10 and 18 months after
treatment onset from a very severe relapse that led to RTX treatment, an acute myeloblastic
leukemia previously treated with mitoxantrone, and in the immediate aftermath of a late
treatment failure, respectively. In addition, one patient decided to stop treatment at six months
because of secondary progressive course of the disease. When these four patients were
excluded from the analysis, the mean reduction in ARR remained significant and was even
greater, falling from 1.38 (0.5-4) to 0.54 (0-3.5) (p=0.0005), which corresponds to a drop of
60.1% of relapse frequency. The mean EDSS score significantly improved by 1.1 percentage
points from 5.9 (2-9) on inclusion to 4.8 (0-9) at two years (p=0.03). Among the EDSS
179
functional systems, only the motor score was significantly lower at the end of treatment
(reduction from 2.8 to 2; p=0.02). Maintenance therapy was started after a mean time of 10.1
months (SD ± 4.5). No effect caused by treatment with immunosuppressants during the two
years before RTX treatment onset was observed on clinical efficacy, as determined by the
ARR, EDSS score at two years, the percentage of patients free of relapse, and reconsolidation
time (all p-values ≥ 0.05). At baseline, there was no difference in the CD19+ B cells
subpopulations (p=0.9) between patients receiving or not receiving treatment with
immunosuppressants during the two years before RTX treatment onset. A reduction in the
level of circulating CD19+ B cells was observed in all cases at two months of RTX treatment
onset, from a median of 9% (0%-49%) to a median of 0% (0%-0.74%), except for one patient
with B-cell chronic lymphocytic leukemia. In all cases, the consolidation phase reached the
depletion objective of circulating CD19+ B cells to <1%. However, the re-emergence of
circulating CD19+ B cells was frequently observed in two consecutive blood sample analyses.
Effect of the treatment on neuroradiological lesions (Figure 2)
After two years of RTX treatment, a regression of inflammatory parameters was noted by
spinal cord MRI, with a drop in the rate of edematous lesions from 26.7% to 3.6% and of
Gad+ lesions from 23.3% to 14.2%. The frequency of cavitary remained stable (16.7% to
17.8%). However, the frequency of atrophic lesions increased from 13.3% to 35.7%.
Nevertheless, no change in lesion subtype reached statistical significance (all p values ≥ 0.05).
180
AQP4 Abs serum determination and correlation with relapses
Over a period of 24 months, 33 relapses occurred in 15 patients. Four relapse profiles were
observed depending on the level of circulating CD19+ B cells and AQP4 Abs. Twelve
relapses (36.4%) were associated with a level of CD19+ B cells ≥ 1% and a high level of
AQP4 Abs. Eight relapses (24.2%) were associated with a level of CD19+ B cells ≥ 1% and a
low level of AQP4 Abs. In these cases, the occurrence of a relapse allowed for the detection
of the re-emergence of CD19+ below the treatment objective. Nine relapses (27.2%) occurred
in patients with a level of CD19+ B cells <1% but a high level of AQP4 Abs. Finally, four
relapses (12.1%) were associated with low levels of both CD19+ B cells and AQP4 Abs. A
patient could present different types of profiles, such as patient 13 (Figure 3A), who suffered
repeated relapses at the beginning of RTX treatment despite CD19+ B cell depletion, but a
paradoxical increase of AQP4 Abs, and then suffered new relapses during the re-emergence
of CD19+ B cells. The mean level of AQP4 Abs in patients treated with RTX was always
lower than the level observed at baseline, with a significant trend at the end of treatment
(p=0.06), but a slightly increased was noted at two months of treatment, despite circulating
CD19+ B cell depletion. The level of AQP4 Abs during relapse was two times higher than
observed otherwise, although the difference was not statistically significant (p=0.15). The
level of AQP4 Abs at RTX treatment onset predicted the failure of relapse frequency
reduction (p=0.03) (Figure 4). A continuous increase in the level of AQP4 Abs predicted
(albeit not systematically) the occurrence of a relapse, despite circulating CD19+ B cell
depletion, as noted in patient 21 (Figure 3B).
181
Side effects associated with RTX treatment
Minor side effects were noted during RTX infusion in six patients (18.7%): xerostomia (n=1),
moderate headache (n=1), moderate fever (n=1) and laryngeal dysesthesia (n=1). Two
patients suffered minor infections: lower urinary tract infection (n=1) and pharyngitis (n=1).
Only one patient suffered a serious side effect, that is, a cytokine release syndrome during the
first RTX infusion, associated with prolonged hectic fever and diffuse cutaneous rash, which
resolved without sequelae but led to an interruption of RTX treatment for several weeks. No
opportunistic infection or malignant pathology was observed.
DISCUSSION
In this prospective multicenter study, we show that RTX treatment is effective against active
forms of NMO. Indeed, in our cohort of 32 patients, RTX treatment was associated with a
significant reduction in relapse frequency by 56%, a significant improvement of the EDSS
score and a reduction of inflammatory parameters observed by MRI over 24 months. Our
results confirm those of prior open trials that studied the same molecule 16-19
, but that did not
assess the evolution of NMO lesions on a neuroradiological level. In a prospective trial
including 10 NMO patients 18
, only one patient did not present a reduction of relapse
frequency. Similarly, the ARR reduced in two retrospective series of 25 and 23 NMO
patients16,17
monitored for 19 and 32 months, respectively. Finally, a recent prospective trial
showed a reduction of ARR by 88% in 30 NMO patients monitored for 24 months, associated,
as in our study, with a decrease in the level of AQP4 Abs at the end of treatment 19
.
However, 15 patients in our study had a relapse despite RTX treatment, and the
number of patients with spinal cord atrophy had doubled by the end of treatment. The
182
pathophysiology of relapse under RTX treatment obeys different mechanisms. First, the role
of AQP4 Abs levels in the occurrence of a relapse, although it remains controversial in NMO,
should be discussed. In our study, relapses were associated with a higher level of AQP4 Abs,
which was itself a predictor of treatment failure. In addition, the concurrent re-emergence of
B cells was correlated with the occurrence of relapse, as observed in a previous study 19
.
Second, several patients suffered relapses although B cell depletion was obtained by RTX
treatment, contrasting with a high level of AQP4 Abs. This paradoxical increase in the level
of AQP4 Abs, causing relapses despite B cell depletion, was observed at the start of RTX
treatment in NMO patients and can be explained by an overproduction of BAFF 24
, which
leads to a prolonged survival of plasmocytes 25
that are not targeted by RTX and cause the
continued production of AQP4 Abs. These data are corroborated in our study, as a higher
level of AQP4 Abs was observed at two months of treatment than at inclusion. BAFF could
also be the cause in NMO patients of the interindividual variation in the duration of B cell
depletion obtained by RTX treatment. Thus, in patients with Sjogren's syndrome and treated
with RTX, the initial level of BAFF in serum predicts the rapid re-emergence of B cells 26
.
Third, as observed in B cells malignancies, some polymorphisms of the Fc receptor may be
associated with a reduced clinical response to RTX 27
. Finally, the occurrence of relapses in
seronegative patients, including during the period of B cell depletion, suggests that factors
other than humoral are involved in the failure of RTX treatment in some NMO patients.
The dose of RTX used for induction and the rate of administration during the
consolidation phase are not standardized in NMO because of large individual variations in
response to treatment. However, the best therapeutic results, with a reduction of relapse
frequency by 88% and a reduction or stabilization in EDSS score by 97%, was obtained by
targeting memory B cells (and not the overall B cells population) during the consolidation
183
phase with RTX treatment, thus requiring a more frequent administration during the
consolidation phase. Similarly, in patients with systemic lupus erythematosus under RTX
treatment, the early re-emergence of memory B cells has been associated with an earlier
relapse 28
. Nevertheless, whether RTX treatment is the most appropriate therapeutic strategy
in NMO patients remains to be confirmed in further studies.
Apart from a case of cytokine release, RTX treatment was well tolerated in our study,
and only a few mild infections were noted. The risk of progressive multifocal
leukoencephalopathy in patients with multiple sclerosis and treated with RTX seems lower
than with other monoclonal antibodies, especially natlizumab. In addition, patients with
progressive multifocal leukoencephalopathy with RTX treatment had most often been
administered other immunosuppressants 29
.
Our study lacks a control group to be able to unambiguously confirm the effectiveness
of rituximab in NMO patients. However, because of the rarity of NMO and the highly
deleterious relapses of NMO, the ethical justification of a study against placebo is difficult.
Nevertheless, given the high cost of RTX, it would be interesting to assess the benefits of
RTX vs. a control group of NMO patients treated with azathioprime 30
or mycophenolate
mofetil 31
, as both have also been associated with a drop in ARR in open studies.
In conclusion, our study shows that despite the inefficacy of RTX treatment in some
patients, RTX treatment can reasonably be proposed with an acceptable tolerance in active
forms of NMO to decrease relapse frequency, stabilize disability in most patients, and reduce
inflammatory parameters observed by spinal MRI.
184
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187
TABLES
Table1. Clinical characteristics of NMO patients selected for RTX treatment collected on the
day of inclusion in the study
Characteristics Value
Age, years (± SD) 39.9 (± 12.1)
Age of onset, years (± SD) 32.5 (± 11.1)
Female gender, n (%) 30 (93.7)
Associated autoimmune disease, n (%) 6 (18.7)
Number of relapses before RTX treatment (± SD) 7 (± 6.3)
Number of relapses (ON) in the two years prior to RTX treatment (± SD) 2.1 (± 1.8)
Number of relapses (LETM) in the two years prior to RTX treatment (± SD) 0.9 (± 0.7)
Seropositivity for AQP4 antibodies, n (%)
EDSS score (± SD)
20 (62.5)
5.9 (± 1.8)
AQP4: aquaporin-4; EDSS: expanded disability status scale; ON: optic neuritis; LETM: longitudinally extensive
transverse myelitis
188
Table 2 Results of RTX treatment
Patient n/
gender/age
in years
Ancestry ARR
before
treatment
ON
episodes
before
treatment
LETM
episodes
before
treatment
EDSS
score at
baseline
ARR
after
treatment
Final
EDSS
score
AQP4
antibodies
Previous
treatment
with IS
1/F/50 Caribbean 3.0 0 6 6.0 0.5 6.0 Positive MTX
2/F/49 Caribbean 3.0 1 3 7.0 0 5,5 Positive MTX
3/F/56 Caribbean 1.0 2 0 6.0 0.5 6.0 Positive MTX
4/F/51 Caribbean 0.5 0 1 3.5 0 3.5 Negative MTX
5/F/43 Caribbean 1.5 1 2 6.0 0 6.0 Positive MTX
6/F/24 Caribbean 2.0 1 4 5,5 2.41 10 Positive CYCL
7/F/43 Caribbean 2.5 3 3 3.5 0 3.5 Negative MTX
8/M/36 Caribbean 1.0 1 2 5,5 0 3.5 Positive MTX
9/F/36 Caribbean 0.5 1 1 5,5 0 4 5 Positive MTX
10/F/50 Caribbean 2.0 2 2 5.0 0.5 6.0 Negative CYCL
11/F/57 Caribbean 0.5 1 1 8.5 0.5 6.5 Positive CYCL
12/F/38 Caribbean 2.0 1 4 7.0 0 5.5 Positive MTX
13/F/34 Caribbean 3.0 1 6 7.0 3.5 8.0 Positive MTX
14/F/24 Caribbean 1.0 0 2 9.0 0 10 Positive MTX
15/F/16 Caribbean 0.5 1 0 3.5 0.5 5.0 Negative CYCL
16/F/32 Caribbean 1.0 1 1 3.5 2.0 6.5 Positive MTX
17/F/46 Caribbean 1.0 0 2 6.5 1.5 4 5 Positive MTX
18/F/50 Caribbean 0.5 0 1 6.0 0 4.0 Negative MTX
19/F/14 Caribbean 1.0 1 2 8.5 0 0.0 Positive None
20/F/47 Caribbean 0.5 1 1 7.0 0 1.0 Negative None
21/F/42 Caribbean 0.5 0 1 8.5 1.33 10 Positive CYCL
22/F/52 Caribbean 1.0 0 2 6.0 0 6.0 Negative MTX
23/F/23 Caribbean 0.5 0 1 8.0 0 8.0 Negative MTX
24/F/28 Caribbean 0.5 1 1 9.0 0.5 9.0 Positive None
25/F/33 Asian 2.0 1 3 3.0 1.0 2.0 Negative CYCL
26/M/19 Caribbean 1.0 1 0 4.0 0 3.5 Positive MTX
27/F/35 Caucasian 1.5 1 2 6.0 1.5 3.0 Negative CYCL
28/F/53 Caucasian 0.5 1 1 6.0 0 2.0 Negative None
29/F/54 Caucasian 1.0 0 2 6.0 0 6.0 Positive CYCL
30/F/27 Caucasian 4.0 1 7 3.5 0 4.0 Positive CYCL
31/F/55 Caucasian 1.0 2 0 2.5 1.0 4.0 Positive CYCL
32/F/50 Caucasian 1.5 0 3 7.0 1.0 7.0 Negative CYCL
189
FIGURE LEGENDS
Figure1. RTX treatment protocol and criteria for efficacy
ARR: annual relapse rate
Figure2. Evolution of spinal lesions assessed by MRI
A1: ≥ three vertebral segments with edema; A2: ≥ three vertebral segments without edema; A3:
atrophic lesions; A4: cavitary lesions; B: ≤ three multifocal vertebral segments; C: ≤ three unifocal
vertebral segments; D: no lesion
Figure3. Correlation between relapses, levels of circulating CD19+ B cells and levels of AQP4 Abs in
two NMO patients
UF: Units of fluorescence in AQP4 Abs serum determination by immunoprecipitation
Figure4. Initial AQP4 Abs levels and response to RTX in NMO patients
UF: Units of fluorescence in AQP4 Abs serum determination by immunoprecipitation
190
Figure 1
Figure 2
Gad+
Lesions
%
191
Figure 3
192
Figure 4
193
555 ––– PPPHHHEEENNNOOOTTTYYYPPPEEE EEETTT TTTRRRAAAIIITTTEEEMMMEEENNNTTT DDDEEE LLLAAA SSSEEEPPP
5.1- Article N°12:
Evaluation of the 2005 Mc Donald MRI criteria for dissemination in space in Afro-
Caribbean patients with clinically isolated syndromes
N. Chausson, A. Signate, S. Olindo, D. Smadja, P. Cabre.
Eur J Neurol 2009; 16 (11): 1191-6.
Contexte:
Le critère de dissémination spatiale à l’IRM cérébrale défini en 2001 pour le diagnostic
de SEP rémittente s’est avéré d’une faible sensibilité en pratique neurologique courante
chez les populations caucasiennes (étude MAGNIMS) et encore moins sensible chez les
populations non caucasiennes. Un nouveau critère de dissémination spatiale a été établi
en 2005 incorporant les données de l’IRM médullaire afin d’en augmenter la sensibilité.
Nous avons testé ce critère dans une cohorte incidente de patients Antillais ayant
bénéficié d’une IRM cérébrale et médullaire lors de la survenue de SCI. La survenue
d’une forme cliniquement définie de SEP permettait d’évaluer la validité de ce nouveau
critère.
Rappel de l’objectif principal:
▪Déterminer la sensibilité et la spécificité respectives des critères de dissémination
spatiale IRM de Mc Donald 2001 et 2005 dans les formes rémittentes de SEP
Antillaises.
194
Principaux résultats :
▪La sensibilité du nouveau critère de dissémination spatiale n’est que très peu améliorée
par rapport au critère de 2001 passant de 0.36 (IC 95% :+/- 0.18) à 0.39 (IC 95% :+/-
0.18) tandis que la spécificité de ce critère diminue de 0.68 à 0.66.
▪La valeur prédictive du nouveau critère de dissémination spatiale est identique à celui
de 2001 soit 0.46 tandis que sa valeur prédictive négative est quasiment identique : 0.59
vs 0.60.
Interprétation :
Le nouveau critère de dissémination spatiale 2005 est peu adapté à la SEP rémittente
dans la population Antillaise essentiellement en raison de la faible charge lésionnelle
cérébrale initiale qui ne doit pas rendre improbable la survenue ultérieure d’une SEP
définie lors d’un SCI chez un sujet Antillais.
Des critères moins stringents de dissémination spatiale sont probablement plus adaptés
dans cette population.
195
196
197
198
199
200
201
5.2- Article N°13:
Migration modifies disability progression in Afro-Carribean with multiple sclerosis.
P. Cabre, S. Jeannin, S. Olindo, H. Merle, N. Chausson, A. Lannuzel, A. Al-
Shakkif, S. Avendano, A. Landais, D. Smadja.
Article soumis
Contexte:
La SEP semble plus sévère dans les populations d’ascendance Africaine. Ces conclusions
sont essentiellement issues d’analyse de patients provenant de multiples centres
américains pouvant biaiser les données en faveur des patients les plus sévères. De plus,
l’accessibilité au système de soins aux USA n’est pas uniforme en fonction des
populations étudiées. Il n’existe pas à ce jour d’étude de la progression du handicap dans
une cohorte géographique dans une population d’ascendance Africaine. L’analyse de la
cohorte Antillaise contourne ces biais et permet de plus d’évaluer en raison du
mouvement migratoire bidirectionnel si la migration en FM avant le début clinique de la
SEP influe sur la progression du handicap.
Rappel de l’objectif principal :
▪Evaluer la progression du handicap dans la SEP Antillaise, détermination des facteurs
pronostiques cliniques précoces de handicap et de l’influence de la migration comme
nouveau facteur prédictif de handicap.
202
Principaux résultats :
▪La SEP présente aux AF une agressivité plus importante que dans les populations
Caucasiennes essentiellement chez les patients non migrants avec un temps médian de
handicap irréversible (EDSS 6) significativement plus court par rapport aux patients
migrants (13 ans vs 20 ans) dans sa forme rémittente.
▪L’absence de migration en FM avant le début clinique de la SEP est le facteur prédictif
le plus péjoratif d’évolution vers le score EDSS 6 (OR=2.59; p=0.0002), précédant une
évolution rapide vers le score EDSS 3 (p=0.005), un âge de début tardif (p=0.005) et
un mode de début poly-symptomatique (p=0.03). De même, le sore MSSS chez les
patients non migrant est plus élevé que chez les patient migrants (5.6 vs 4.5; p=0.01).
▪Les deux grades de plus haute sévérité du score MSSS (5 et 6) sont sur représentés
chez les patients non migrants par rapport aux migrants. (41.8% vs 28.5% ; p=0.03).
▪En analyse multi-variée, le score MSSS reste plus élevé chez les patients non
migrants après ajustement sur l’âge de début de la SEP et l’utilisation de thérapies de
fond.
Interprétation:
La SEP dans cette cohorte Antillaise géographique de l’ère thérapeutique se
caractérise par une plus grande sévérité évolutive. Les facteurs traditionnels de
mauvais pronostic tout comme dans les populations caucasiennes y sont retrouvés
notamment l’âge de début et une progression rapide du handicap en début d’évolution.
Toutefois, notre étude met en évidence l’intervention de facteurs environnementaux
comme l’aire géographique de résidence préclinique dans l’évolution plus rapide du
handicap. Les sujets Antillais en migrant en FM présentent ainsi un risque plus élevé de
SEP mais acquièrent une forme clinique évolutive moins sévère.
203
Migration modifies progression of disability in
Afro-Caribbean patients with multiple sclerosis
WORD COUNT:
Text only (2522); Abstract (222); Title (11) ; Tables (5); Figures (1); Ref. (33).
AUTHORS:
P. Cabre, MD; S. Jeannin, MD; S. Olindo, MD; H. Merle, MD; N. Chausson, MD;
A. Lannuzel, MD, PhD ; A. Al-Shakif , MD ; S. Avendano, MD ; A. Landais, MD;
D. Smadja MD.
AUTHORS AFFILIATIONS:
Department of Neurology, University Hospital of Pierre Zobda Quittman, Fort de France,
Martinique, French West Indies (Drs Cabre, Jeannin, Olindo, Chausson, and Smadja) ;
Department of Ophthalmology, University Hospital of Pierre Zobda Quittman, Fort de
France, Martinique, French West Indies (Dr Merle); Department of Neurlogy, University
Hospital les Abymes, Pointe à Pître, Guadeloupe, French West Indies (Drs Lannuzel, Al
Shakif, Avendano, Landais).
CORRESPONDANCE : Philippe Cabre, MD, Department of Neurology, University
Hospital of Pierre Zobda Quittman, BP97261, Fort de France, Martinique, French West
Indies. Tel.: +596 552261; Fax: +596 758442; E-mail: [email protected].
204
ABSTRACT.
Background: Genetic and/or environmental factors may be involved in accounting for a more
severe disease course in multiple sclerosis (MS) patients of African ancestry.
Objective: To determine whether pre-clinic location influences MS disability in Afro-
Caribbean patients (AC).
Design: A retrospective population-based cohort study.
Participants: Two hundred thirty one AC patients with MS from the French West Indies.
Main Outcome Measures: MS progression of disability was evaluated by the Expanded
Disability Status Scale (EDSS) and the MS Severity Scale (MSSS) based classification
system in AC MS patients with respect to migration in Metropolitan France (MF) before onset
of the disease.
Results: Absence of Migration in MF was found to be the strongest independent predictive
factor of disability progression to EDSS 6 (hazard ratio, 2.59; p=0.0002); beside short time to
EDSS3 (p=0.005), later age at onset (p=0.005), and multi-symptomatic onset (p=0.03).
Likewise, mean MSSS in non-migrant AC was higher than in migrant AC patients (5.6 vs 4.5;
p=0.01). Non-migrant AC patients were over-represented in the 2 most serious grades of
MSSS (41.8% versus 28.5% for migrant AC; p=0.03). In multivariable analysis, MSSS for
non-migrants remained significantly higher in non-migrant AC than in migrant AC patients
after adjusting for age at onset and treatment with disease-modifying therapies.
Conclusions: These data indicate that environmental factors operating before onset of MS
influence disease course in AC patients.
205
INTRODUCTION
While multiple sclerosis (MS) has been extensively studied in white subjects, clinical data in
blacks are limited to short series in native Africans1-5
and hospital-based cohorts of African
Americans (AA).6-12
US reports point toward a greater severity of MS in AA including a
shorter duration from symptom onset to diagnosis,8,9
a shorter time progression ,6,7,10,11
an
earlier need for nursing homes,13,14
and a greater burden of disease on MRI.12
Finally, African
ancestry at HLA has been recently found to be correlated with disability measures in AA.7
On the other hand, environmental factors might be also implicated in accounting for a worse
disease course in black individuals with MS. The French West Indies (FWI) where MS has
emerged during the two last decades offers a unique opportunity to study the role of
geographic factors before onset of the disease regarding disability since a subpopulation of
patients was born and raised in FWI while the other population acquired MS in Metropolitan
France (MF).
206
METHODS
PATIENTS POPULATION AND DATA COLLECTION
Patients were identified through the files of the Department of Neurology, CHU Fort de
France Martinique which is a regional referral centre for MS in FWI. In FWI, MS was rarely
observed during the 1980s, but during the early 1990s, it became evident that the disease
emerged in the FWI population. 15
Since November, 1992, any new case of MS referred to our
centre was systematically registered. Patients referred to our Department mainly live in
Martinique, Guadeloupe, and French Guyana. Demographic data, date of clinical onset,
symptoms at onset, relapses, course of MS, disability and disease modifying therapies (DMT)
were recorded at the first visit, and follow up data were prospectively collected and entered
into the medical records.
From January 1998, our FWI database was regularly expanded with new patients identified
from hospital neurologists, private neurologists, hospital and private ophthalmologists,
general practitioners, physiotherapists, health insurance files for the whole population of FWI
in order to obtain a population-based sample of MS. In 2003, all the data were computerized
using the standardized European Database for MS (EDMUS) 16
software and prospectively
updated at each follow up visit. The database received approval from the French ‘Commission
Nationale Informatiques et Libertés’ (National Commission on Data processing and
freedoms).
DEFINITION OF CASES
By December 2011, our database was locked with a total of 419 cases. In all of them, the
diagnosis of MS was established based either on Poser’s classification17
or the more recent
Mc Donald criteria.18
To be eligible for inclusion in the study, each patient had to be of Afro-
207
Caribbean (AC) ancestry from FWI. We therefore excluded Caucasian patients (N=13).
Because Neuromyelitis optica (NMO), now considered to be a separate entity from MS, is
frequent in AC, and can introduce bias towards a greater severity in AC, we excluded patients
who satisfied criteria of NMO19,20
as well as truncated forms of NMO (N=104).21
We also
excluded patients with either clinically isolated syndrome or disease duration < one year
(N=71).
The date of the most likely first symptom of the disease was considered to mark the clinical
onset of MS. Disease phenotype at onset was considered as either relapsing-remitting
(RRMS) or primary progressive (PPMS) according to the standardized classification of MS.22
A standardized form was filled out for every patient included specifying migration history
(estimated to be about 40% in AC living in FWI) with time and place of residence outside of
the Caribbean basin. A patient was considered to have a history of migration if he had lived
for at least one year in a temperate region (mainly in MF) of latitude above 40°N before onset
of MS. The final data set consisted of 231 AC MS patients, 85 of whom were born and raised
in FWI and 133 had lived in MF before onset of the disease.
ASSESSMENT OF PATIENTS
Patients were seen at least yearly. Neurological disability was assessed at each visit using the
Kurtzke disability status scale (DSS).23
For data analysis, disability was based on the
irreversible score 3 (defined as moderate disability) and the irreversible score 6 (defined as
unilateral assistance required for walking 100 m). Those two scores can be quite easily
identified, even when medical records are scored retrospectively. A score was qualified as
irreversible when it persisted for at least 6 months, and up to the last visit.
208
By examining survival with the DSS6, we examined the effect of the following variables on
the time to reach severe motor disability in MS: sex, age at onset, disease type, symptoms at
onset, first inter interval attack, early disability, and previous history of MF before onset of
MS. A relapse of MS was defined as the occurrence, the recurrence or the worsening of
symptoms of neurological dysfunction lasting more than 24 hours usually resulting in partial
or complete remission. The rate of early disability was examined by dividing the patients into
two groups depending on the time of progression to DSS3. We arbitrarily used a cutoff time
of 5 years and compared the groups who reached DSS3 during and after this period.
We also measured disability in our AC MS cohort by using the MS Severity Score (MSSS).24
MSSS is an indicator of the relative rate of progression of disability, rather than disability per
se, and may be a more suitable measure for comparing subpopulations of interest within a
local population. The last recorded value of EDSS was used to calculate MSSS in each MS
patient. The MSSS scale is divided into 6 severity grades, each containing one-sixth (16.7%)
of the reference population consisting of 10,000 untreated patients enrolled in 17 European
MS centers. Migrant and non-migrant MS patients were then assigned to 1 of the 6 severity
grades and classified as non-serious or serious categories defined by MSS < 0.45 and MSSS
≥ 9.6 respectively.
STATISTICAL ANALYSIS
Quantitative and qualitative variables were presented as the number of patients (%) and the
mean ± standard deviation (SD), and were compared using appropriate statistical tests.
Outcome measures were analyzed as survival data (event defined as either the attainment of
DSS3 or 6). Thus, whenever a milestone had not been reached, data were censored at the date
of the last visit. The total number of patients and the number of patients who reached the
209
milestone (number of events) are listed in the tables. Median times were estimated using the
Kaplan-Meier method.25
The log-rank test was used for univariate analysis to identify
variables related to the rate of progression from onset to DSS6. Factors of potential
significance in univariate analyses (defined as p < 0.25) were then introduced in a multivariate
Cox proportional hazards regression model in stepwise fashion.
For multivariate analysis, ordinal logistic regression (proportional odds ratio model) was used
to model MSSS as migrant and non-migrant AC patients while accounting for differences in
relevant patient characteristics.
The level of statistical significance was set at p<0.05. All computations were performed using
Stat View version 5.0 software.
RESULTS
CHARACTERISTICS OF THE PATIENTS
The characteristics of the 231 patients with MS are listed in Table 1. MS in AC showed a
high female/male ratio (3.2), an age at onset of 33 years, and a high frequency (43.6%) of
motor symptoms at onset. A large proportion of MS patients (70.4%) had received at least one
DMT during the course of the disease.
MS DISABILITY COURSE
Out of 231 patients, 134 (55.8%), and 82 (35.5%) reached the end point scores of 3 and 6,
respectively, on the DSS during follow up. The median durations from onset of MS to the
assignment of scores of 3 and 6 were 9 years (95% confidence interval [CI], 8-10 years) and
210
18 years (95% CI, 17.9-18.1 years) respectively (Table 2). As expected, PPMS patients
exhibited greater disability than RRMS.
INITIAL VARIABLES AND TIME FROM ONSET TO DSS6
We analyzed the initial clinical variables to assess their usefulness in predicting ambulation
with unilateral assistance in patients with MS. They are summarized in Table 3.
The median duration from onset to DSS6 was significantly shorter in the non-migrant AC
patients than in the migrant AC (13 vs 20 years, P=0.001). The median times from onset to
DSS6 were also notably shorter among patients who were older at time of onset, PPMS,
motor symptoms, and combined symptoms at onset. Similarly, a short first-interval attack and
a short time from onset to DSS3 predicted earlier assignment of DSS6.
MULTIVARIATE ANALYSES AND TIME FROM ONSET TO DSS6
Nine of 10 variables were chosen for multivariate model assessment. The best predictive
model for the rate of progression from onset to DSS6 contained four variables: (Table 4.) Age
at onset ≥ 33 years (P=0.005), combined symptoms at onset (P=0.03), and time from onset to
DSS3 < 5 years (P=0.005), predicted a shorter time from onset to DSS6. However, the
strongest independent predictive factor of disability progression to DSS 6 was absence of
migration in MF before onset of MS (hazard ratio, 2.59; p=0.0002).
MSS IN AC MS PATIENTS WITH RESPECT TO MIGRATION IN MF
Mean age at assessment of MSSS was 42.6 years (SD ±13.1). Mean MSSS was 4.96 (SD ±
3.0). Mean MSSS in non-migrant AC was higher than in migrant AC: 5.6 (SD ± 3.2) vs 4.5
(SD ±2.8; P =0.01). The distribution of MSSS in migrant AC and non-migrant AC in severity
211
grades as well as in the non-serious and serious MS groups is shown in Figure 1. Compared
to migrant AC, non-migrant AC patients were overrepresented in the two most severe grades
(41.8% versus 28.5%; P =0.03). The most frequent MSSS grade in non-migrant AC was grade
6 and in migrant AC grade 2. Prevalence of serious MS was 5.1 times higher among non-
migrant AC (15.3%) compared to migrant AC (3%; P=0.001). On the other hand, prevalence
of non-serious MS was 1.5 times higher among migrant AC (6%) compared to non-migrant
AC (4%) but the difference was not significant (P > 0.05).
As shown in Table 5, migration before onset of MS was an independent and consistent factor
predicting a worse MSSS in AC (adjusted odds ratio=2.23). Odds estimates for worse MSSS
in non-migrant AC were typically higher in women, in RRMS patients, and in patients with an
older age at onset (adjusted odds ratio 1.42-2.15). In non-migrant AC, men, PPMS patients,
and patients with a lower age at onset were more likely to be in the higher severity grades but
differences did not reach statistical significance.
DISCUSSION
OVERALL DISABILITY OF MS IN AC PATIENTS
MS was manifest in our population-based cohort of AC patients with features similar to those
observed in hospital-based cohorts of AA including a high proportion of women, an older age
at onset, and a high frequency of motor disorders.6,7
In addition, AC patients developed more
disabling disease than white subjects. Compared with a recent broad cohort of Caucasians in
MF, the time at which AC required a cane for ambulation (DSS6) was approximately two
years earlier (20 vs 21.7 years) in RRMS and was two times shorter (5 vs 10 years) in
PPMS.26
A more rapid disease course in AA with MS has been well documented by using
MSSS. However, mean MSSS was slightly higher in a large cohort of AA (5.6) compared
212
with MSSS found in our AC population (4.96).27
Analysis of disease severity in AA and AC
may be confounded by the effects of experimental bias, genetic background, and access to
DMT. First, our population-based MS survey may include more non-serious cases of MS than
US hospital-based cohorts. Second, it has been evaluated that African origin at HLA
accounted for half of the overall difference in the mean MSSS between AA and white
patients.7 Thus, the lower African admixture in AC MS patients previously shown by single-
nucleotide polymorphisms28
could explain the lower rate of disability progression compared
to that observed in AA MS cases. Finally, although the benefits of DMT may be less robust in
individuals of African ancestry, 29
a large proportion of AC MS patients received at least one
DMT, given the emergence of MS in FWI when the first generation of DMT became
available.
PROGNOSTIC INDICATORS
Using univariate analysis, we identified among patients with MS several factors predicting an
earlier time to cane dependency including: older age at onset, PPMS type, motor disorder
onset, combined symptoms at onset, short first-interval attack, early rate of disability
progression, and lack of migration in MF before onset of disease. However, prognostic
indicators in multivariate analysis were limited to older age at onset, combined symptoms at
onset, early rate of progression of disability and absence of migration in MF. Older age at
onset seemed to be an intrinsic feature in the epidemiology of MS in individuals of African
ancestry and was well recognized in US AA cohorts as a strong independent prognostic factor
for worse disability.7 Multisite involvement at onset was also found as a key severity feature
in AA MS patients and could explain why time to diagnosis is notably shorter in people of
African ancestry.8,9
213
MIGRATION AND RISK FACTORS FOR DISABILITY PROGRESSION
Survival analysis found that absence of migration in MF before onset of MS was the strongest
independent factor in progression of disability to DSS6 in our AC population. This result was
reproduced when we assessed disability progression by using MSSS after adjusting for age at
onset and treatment with DMT. It is extremely difficult to identify the true determinants of the
environmental factors that increased MS disability progression in non-migrant AC. Compared
with traditional tropical lifestyle, moving to westernized MF was correlated with many
changes affecting chemical, biological, and social factors as well as exposure to infections.
Given experimental data on the role of light in animal models of MS, a higher presumed
exposure to sunlight in non-migrant AC may induce a less frequent but more aggressive type
of MS. In experimental allergic encephalomyelitis (EAE) using MOG (92-106) peptide, a
small proportion of ultraviolet (UV) irradiated mice showed large demyelinating lesions with
massive macrophage infiltration and immunoglobulin deposition whereas mild demyelinating
lesions with T cell infiltration developed in all control mice.30
Likewise, mice exposed to
developmental vitamin D deficiency developed a strikingly milder and delayed EAE, when
compared to controls.31
However, parameters of UV exposure were not significantly
associated with outcome in a UK female cohort with established disease.32
Alternatively, yet
unknown environmental factors may induce MS lesions preferentially in areas of the central
nervous system that produce greater disability such as the spinal cord. Interestingly, a
national MS survey in the genetically homogenous Japanese population, recently reported that
Southern patients more frequently exhibited longitudinal extensive spinal cord damage
compared with Northern patients, even when NMO cases were removed.33
In conclusion, we demonstrated that in addition to the well- known prognostic factors for
disease progression, absence of migration in MF worsened disability in a population-based
214
cohort of AC MS patients from FWI. These data suggest that environmental factors operating
before the onset of MS may alter the course of disease at least in this population of African
ancestry. These findings support the use of a more aggressive therapy in AC MS patients born
and raised in FWI to improve prognosis.
215
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218
Table 1 Demographic and clinical characteristics of the AC cohort of patients with MS.
Abbreviations: FWI, French West Indian; MS, multiple sclerosis; RRMS, relapsing-remitting
multiple sclerosis, PPMS, primary progressive multiple sclerosis.
Clinical characteristics Patients, N° (%)
(n=231)
Sex, F/M, N° 176/55
Mean age at onset of MS, (SD), yrs. 33 (11.7)
Disease type
RRMS
PPMS
207 (89.6)
24 (10.4)
Initial symptoms of MS
Isolated long tracts
Isolated brainstem
Isolated optic neuritis
Combined symptoms
Motor onset
117 (50.6)
44 (19.2)
39 (17.0)
31 (13.1)
101 (43.6)
Mean disease duration, (SD), yrs. 10.2 (8.1)
219
Table 2 Disability characteristics of patients in the whole AC MS population and
according to the disease phenotype at onset of MS.
Abbreviations: FWI, French West Indian; MS, multiple sclerosis; RRMS, relapsing-remitting
multiple sclerosis, PPMS, primary progressive multiple sclerosis. a Comparison relapsing onset
versus progressive onset. b Kaplan-Meier estimated median with 95% confidence interval;
comparison of survival curves using LogRank test.
All MS patients RRMS PPMS P Value
All patients
231 211 20
Patients who had reached
DSS3 during follow up
134 (58%) 114 (54.2%) 19 (95%) 0.0002
Patients who had reached
DSS6 during follow up
82 (35.5%) 66 (31.2%) 16 (80%) 0.0001
Median time to DSS3
from MS onset, yrs.b
9 (8-10) 10 (8.7-11.3) 2 (1-3) < 0.0001
Median time to DSS6
from MS onset, yrs.b
18 (17.9-19.1) 20 (18.6-21.4) 5 (3.7-5.3) < 0.0001
Median time to DSS6
from DSS3, yrs.
3 (2.3-3.7) 4 (3-5) 2 (1.3-2.7) 0.28
220
Table 3 Univariate analysis of Kaplan-Meier estimates of the time from disease onset
to Kurtzke disability status scale 6 (DSS6) according to clinical characteristics.
Characteristics Number of events
N° (%)
Median time
(95% CI), y
P-Valuea
Sex
Male
Female
21 (38.2%)
61 (34.7%)
17 (13.3-20.7)
19 (17.7-20.3)
0.63
Age at onset, yrs.
< 33
≥ 33
33 (29.4%)
49 (41.2%)
25 (20.3-29.7)
13 (12.6-14.4)
< 0.0001
Disease type
RRMS
PPMS
66 (31.3%)
16 (80.0%)
20 (18.5-21.5)
5 (3.7-6.3)
< 0.0001
Optic neuritis at onset
Yes
No
13 (30.9%)
69 (36.5%)
19 (15.5-22.5)
18 (15.9-20.1)
0.13
Motor onset
Yes
No
48 (47.1%)
34 (26.3%)
13 (9.9-16.1)
21 (17.6-24.4)
< 0.0001
Sensory symptoms at onset
Yes
No
27 (27.0%)
55 (41.9%)
19 (13.1-24.1)
18 (14.9-21.1)
0.23
Combined symptoms at onset
Yes
No
22 (44.0%)
60 (33.1%)
13 (9.2-16.8)
20 (18.6-21.4)
0.007
Migration in MF before onset
Yes
No
36 (27.1%)
46 (46.9%)
20 (18.2-21.8)
13 (9.5-16.5)
0.001
First inter-interval attack, yrs
< 2
≥ 2
35 (30.9%)
28 (29.5%)
16 (13.2-18.8)
20 (17.5-19.5)
< 0.0001
Time to DSS3 from onset,
yrs.
< 5
≥ 5
44 (59.4%)
34 (60.7%)
5 (3-4)
16 (13.4-18.6)
< 0.0001
221
Table 4 Multivariate predictive model of the time from disease onset to Kurtzke
disability Status scale 6.
Abbreviations: CI, Confidence interval; MF: Metropolitan France.
Variable Hazard ratio
(95% CI)
P-Value
Age at onset < 33 yrs.
0.4 (0.2-0.7)
0.005
Combined symptoms at onset
1.9 (1.04-3.31) 0.03
Time to DSS3 from onset < 5 yrs.
2.1 (1.2-3.5) 0.005
Absence of migration in MF
before onset
2.59 (1.6-4.3) 0.0002
222
Table 5 Odds ratio of being in a higher severity grade for AC patients in the absence of
migration stratified by gender, disease type, and age at disease onset.
Abbreviations: OR, Odds ratio; CI, Confidence interval; RRMS, relapsing-remitting multiple sclerosis;
PPMS, primary progressive multiple sclerosis. aAll ORs are adjusted by disease-modify therapy.
Analysis in the total sample and analysis stratified by gender and disease type (RRMS, PPMS) are
further adjusted for age at symptom onset. The reference group for each set of comparisons is migrant
French West Indian.
Characteristic OR (95% CI) P Value
All patients (n=231)
2.23 (1.19-4.16) 0.011
Sex
Female (n=158)
Male (n=48)
2.04 (1.01-4.17)
2.91 (0.73-11.53)
0.048
0.12
Disease type
RRMS patients (n=187)
PPMS patients (n=19)
Age at onset
< 32 yrs.
≥ 32 yrs.
2.15 (1.08-4.25)
2.82 (0.36-22.06)
1.42 (0.54-3.74)
3.03 (1.33-6.93)
0.027
0.32
0.47
0.008
223
Figure1: Distribution of non-migrant and migrant Afro-Caribbean patients in 6 severity
grades and benign and malignant categories.
Non migrant AC are overrepresented in the 2 most severe grades of MSSS (grade 5 and 6)
(p=0.03). Likewise, AC are overrepresented in the subgroup of patients with serious MS
(p=0.001).
%
224
5.3- Article N°14:
Response to interferon-beta treatment in Afro-Caribbeans with multiple sclerosis
S. Jeannin, P. Cabre.
Mult Scler Int 2011; 1(5): 1-3.
Contexte :
L’efficacité moindre de l’INF béta-1 chez les sujets Afro-Américains ayant une SEP
rémittente a été évoquée en effectuant une analyse post hoc de l’étude EVIDENCE.
Dans cette étude les, sujets Afro-américains (N=36) présentaient une tendance à une
fréquence accrue des poussées et développaient de manière statistiquement
significative plus de nouvelles lésions T2 à l’IRM cérébrale que les sujets blancs
américains (N=616) à 48 semaines de traitement. Nous avons voulu évalué au cours d’une
étude rétrospective l’impact clinique des INF au cours de la SEP Antillaise dans une
cohorte plus large (N=76) de patients réunissant les critères d’inclusion des études
pivots et suivis longitudinalement selon le rythme proposé par l’Agence Française du
Médicament.
Objectif principal :
▪Evaluer la réponse thérapeutique clinique aux INF béta-1 dans la SEP Antillaise.
Résultats principaux :
▪Le TAP sous INF béta-1 se réduit de 1.29 à 0.83 à deux ans de traitement.
225
▪La proportion de patients indemnes de poussées est de 46.2% à 48 semaines de
traitement.
▪Le temps médian de survenue de la première poussée est de 52 semaines.
Interprétation :
L’impact thérapeutique des INF béta-1 est modeste dans la SEP Antillaise est
superposable à celui observé au cours de la SEP chez les sujets Afro-américains. Cette
relative résistante aux agents pharmacologiques de première ligne est problématique
dans une population dont l’affection est globalement plus sévère.
226
227
228
229
5.4- Article N°15:
Response to natalizumab treatment in Afro-Caribbean with multiple sclerosis
S. Jeannin, M. Medjoubi, P. Cabre.
Article soumis
Contexte:
En 2007, a été obtenue l’AMM du NTZ (Tysabri) suite à deux études pivots randomisées
de phase III dans les SEP rémittentes sévères démontrant une réduction de la
fréquence annualisée des poussées de 68% (étude AFFIRM) à 76.4% (étude
SENTINEL). L’analyse post hoc des études AFFIRM et SENTINEL chez 49 sujets
Afro-américains a mis en évidence une très bonne efficacité du NTZ dans cette
population avec une réduction de la fréquence annualisée des poussées de 60%, une
réduction de 79% des lésions Gad+ à l’IRM cérébrale et une réduction de 90% de
nouvelles lésions T2 ou de lésions T2 élargies par rapport au placébo.
Rappel de l’objectif principal :
Evaluer l’efficacité clinique et neuroradiologique du NTZ dans la SEP Antillaise en
utilisant les données de l’étude de phase IV TYSEDMUS.
Principaux résultats :
▪Le TAP de 1.69 au cours de l’année précédant le traitement par NTZ s’abaissait à 0.17
à un an de traitement (p<0.0001) et à 0.12 à deux ans de traitement (p<0.0001).
230
▪Le score EDSS moyen à l’inclusion de 3.5 s’abaissait de 0.3 (3.2 ; p<0.0001) à un an de
traitement et de 0.5 (3.0 ; p<0.0001) à deux ans de traitement.
▪Le traitement par NTZ permettait la disparition complète des lésions rehaussées par
le Gad chez tous les patients à un et deux ans de traitement (p<0.0001).
▪Parmi 32 patients testés pour les AC anti-NZB, 3 étaient positifs (9.3%). Le
traitement a été interrompu chez 4 patients (8.7%) en raison d’une réaction
anaphylactique sévère. Aucun cas de leucoencéphalite multifocale progressive n’a été
observé.
Interprétation :
L’efficacité du NTZ dans la SEP Antillaise à la fois sur les paramètres cliniques et
neuroradiologiques tranche radicalement avec le peu de bénéfice thérapeutique obtenu
avec les INF-béta 1 dans cette population. Le NTZ présente donc une molécule de choix
dans l’approche thérapeutique de la SEP aux AF.
231
Efficacy of Natalizumab in African-Caribbean patients
with Multiple Sclerosis
WORD COUNT:
Text only (1465); Abstract (207); Title (9); Tables (2); Figures (3); References (10)
AUTHORS:
S. Jeannin (1), M. Mejdoubi (2), P. Cabre (1)
AUTHORS AFFILIATIONS:
1. Department of Neurology, Pierre Zobda-Quitman Hospital, Fort-de-France, Martinique,
French West Indies.
2. Department of Radiology, Peter Zobda-Quitman Hospital, Fort-de-France, Martinique,
French West Indies.
CORRESPONDANCE: Philippe Cabre, MD, Department of Neurology, Pierre Zobda Quitman
University Hospital, BP97261, Fort de France, Martinique, French West Indies ([email protected])
232
ABSTRACT
Subject: The efficacy of natalizumab (NTZ) for relapsing multiple sclerosis (MS) has been studied
very rarely in populations of African ancestry.
Objective: To assess the efficacy of NTZ by clinical and neuroradiological parameters in a cohort of
Afro-Caribbean (AC) patients.
Methods: Prospective, phase IV study of 46 AC patients from the French national TYSEDMUS
cohort assessing the efficacy and safety of NTZ.
Main results: The annual relapse rate (ARR) decreased from 1.69 to 0.17 after one year of treatment
with NTZ (p<0.0001), and to 0.12 after two years (p<0.0001). The mean Expanded Disability Status
Scale (EDSS) score decreased from 3.5 at inclusion to 3.2 at one year of treatment (-0.3; p<0.0001)
and to 3.0 (-0.5; p<0.0001) after two years. Treatment with NTZ allowed for the complete elimination
of gadolinium-enhanced lesions in all patients at one and two years of treatment (p<0.0001). Among
32 patients tested for NTZ antibodies, three were positive (9.3%). Treatment was discontinued in four
patients (8.7%) because of severe anaphylaxis. No case of progressive multifocal leukoencephalopathy
was detected.
Conclusions: Considering its efficacy in this AC cohort, NTZ emerges as a molecule of choice in
populations of African ancestry, especially because these populations have a more severe disease
progression and resistance to first-line, disease-modifying therapies.
233
INTRODUCTION
In populations of African ancestry, multiple sclerosis (MS) is characterized by a higher aggressiveness
than in white patients. In these populations, the time to diagnosis is shorter1, the progression of
disability is more rapid, 2,3
and lesion activity on MRI is more significant4. Inherited genetic factors
located near the region of the human leukocyte antigen could at least partially explain this increased
severity5. Moreover, interferon beta-1 is less effective in populations of African ancestry with MS
according to both pivotal6 and observational studies
7. A more severe natural history, a genetic
resistance to certain treatments, or the combination of these factors could explain this inefficiency.
Therefore, it is critical to develop effective second-line therapies for these populations. A post-hoc
analysis of pivotal trials8 assessing the therapeutic efficacy of natalizumab (NTZ) in relapsing-
remitting MS (AFFIRM and SENTINEL studies), 9,10
revealed similar results in a subgroup of 21
patients of African ancestry compared to whites. The aim of our study was to assess whether this
efficacy could be confirmed in a larger cohort of Afro-Caribbean (AC) patients.
METHODS
Forty-six AC patients from the TYSEDMUS study with relapsing-remitting MS and who were
monitored for at least one year were included in the study. The TYSEDMUS is a French national,
prospective, phase IV (post-marketing) study that evaluates the efficacy and safety of NTZ in
relapsing-remitting MS, commissioned by the French Agency for Sanitary Security of Health
Products. Patients were required to meet the inclusion criteria defined by the French medicines
agency, i.e., suffering from an aggressive relapsing-remitting MS resistant to preventive first-line,
disease-modifying therapy (DMT).
These clinical data were prospectively collected: gender, age at treatment, duration of MS progression,
type of DMT used, number of relapses in the year before the onset of treatment with NTZ, and EDSS
at inclusion, one year and two years of treatment. A relapse was defined as the occurrence, after 30
days of clinical stability, of new symptoms or worsening of pre-existing symptoms that persisted for
more than 24 hours, and the detection of objective abnormalities during neurological examination
234
(decrease of 0.5 point in the EDSS or 1.0 point on the motor, cerebellar, brainstem or visual scores) in
the absence of fever. A brain MRI was performed in the Department of Neuroradiology of Fort de
France (1 tesla, 3-mm-thick axial slices of the whole brain) and evaluated by a neuroradiologist
blinded to clinical data, who reported the number and size of T2 lesions, the number of T1 lesions and
the number of gadolinium-enhanced lesions at inclusion, at one year and two years of treatment.
The primary evaluation criterion was the annual relapse rate (ARR). The secondary evaluation criteria
were the time to first relapse, the number of patients free of relapses, the number of patients with
confirmed MS progression (defined as an increase of ≥ 1.0 point in the EDSS, compared to inclusion,
or an increase of ≥ 1.5 point in the EDSS if the score at inclusion was 0, and confirmed at 12 or 24
weeks, respectively), as well as neuroradiological findings at one and two years of treatment. Other
parameters studied were the side effects of NTZ and the appearance of NTZ antibodies (positive at six
months of treatment and confirmed seven weeks later).
Clinical markers of disease activity (EDSS and ARR) and neuroradiological parameters (number of
T2, T1 and gadolinium-enhanced lesions) were computed at the end of each year and compared with
the value obtained at inclusion within the same group using the Wilcoxon rank test. The time to first
NTZ relapse was estimated with the Kaplan-Meier method, and predictors of relapse were analyzed
with the Mantel-Cox test. The variables studied were as follows: gender, age at treatment (<37 years
vs. ≥ 37 years), EDSS at inclusion (<3.5 vs. ≥ 3.5), previous DMT, number of T2 lesions and existence
of gadolinium-enhanced lesions at inclusion (Stat View software).
RESULTS
Patients
Among the 46 patients treated with NTZ, 41 (81.9%) were followed for one year, and 25 (54.3%) were
followed for two years (Fig. 1). The clinical and neuroradiological characteristics are presented in
Table 1 and compared with those of the cohort of patients of African ancestry from the AFFIRM and
SENTINEL studies.
235
Efficacy of NTZ on relapses
The ARR decreased from 1.69 to 0.17 after one year of treatment with NTZ (p<0.0001), and to 0.12
after two years (p<0.0001), corresponding to a reduction of 89.8% and 92.2% of the rate of relapses,
respectively (Fig.2A). A total of 85.7% and 61.3% of patients were free of relapses at one year and
two years of treatment, respectively. Gender, previous DMT and EDSS score at inclusion did not
predict relapse under NTZ treatment. However, there was a significant trend for association between
relapse and the age at treatment (p=0.07) and the existence of gadolinium-enhanced lesions (p=0.07)
(Fig. 2B).
Efficacy of NTZ on disability
The mean EDSS score decreased from 3.5 at inclusion to 3.2 (-0.3; p<0.0001) at one year of treatment
and 3.0 (-0.5; p<0.0001) at two years. No EDSS worsening was noted in any of the patients at one or
two years.
Efficacy of NTZ assessed by neuroradiological parameters
Figure 3 shows the progression of lesions on brain MRI under NTZ treatment. NTZ treatment allowed
for the complete disappearance of gadolinium-enhanced lesions in all patients at one and two years of
treatment (p<0.0001).
The number of T1 and T2 lesions increased slightly at one year and two years of treatment. However,
only the increase in T1 lesions was statistically significant at one year (p=0.03). The percentage of
patients with new T2 lesions or extended T2 lesions at one year and two years of treatment was 29%
and 28%, respectively.
Side effects and immunogenicity of NTZ
Among 32 patients tested for NTZ antibodies, three were positive (9.3%). Treatment was discontinued
in four patients (8.7%) because of a severe anaphylactic reaction that occurred during the second NTZ
infusion in three patients and during the 13th injection in a patient with persistent NTZ antibodies. No
patient had any sequelae. Five patients (10.8%) had minor or moderate allergic reactions, e.g.,
236
localized pruritus or urticaria, resulting in treatment discontinuation in only one case, because of a
severe relapse during the 14th injection in a patient with NTZ antibodies. One patient developed NTZ
antibodies, but did not show inefficacy or side effects from NTZ treatment. Three patients (6.5%)
developed mild infections: lower urinary tract infection (n=1), furuncle (n=1), and localized herpes
zoster eruption (n=1). One patient developed thyroiditis. Hypotension during infusion occurred in only
one patient. No case of progressive multifocal leukoencephalopathy was detected.
Table 2 presents a comparison of the therapeutic efficacy and immunogenicity of NTZ between our
cohort and the patients included in the AFFIRM and SENTINEL pivotal studies, and particularly the
population of African ancestry of these two trials.
DISCUSSION
According to the results obtained in this prospective, phase IV study, NTZ is effective for the
treatment of relapsing-remitting MS. Indeed, the results, which were based on clinical and
neuroradiological findings (as explained above), revealed an ARR reduction of 92.2% at two years, a
significant reduction in MS progression, and a complete disappearance of lesion activity on brain
MRI. Despite the lack of control group, these results confirm the efficacy of NTZ in patients of
African ancestry8 on a larger scale. They are even slightly better than those obtained in the AFFIRM
and SENTINEL9, 10
studies in terms of ARR reduction, disability stabilization, and reduction of
gadolinium-enhanced lesions on brain MRI. The proportion of patients free of relapses was similar
here than in these pivotal trials.
Nevertheless, a significant increase in T1 lesions was noted at one year of treatment on brain MRI,
albeit not at two years of treatment. Comparative studies of conventional and unconventional
sequences on brain MRI suggested that relapsing-remitting MS is more aggressive and destructive in
patients of African ancestry, according to the higher number of T1 lesions and the lower magnetization
transfer ratio of lesions than in white patients4. Thus, a longer follow-up period than in pivotal studies
seems necessary to assess whether NTZ spontaneously modifies the long-term natural history of the
disease in these populations, where it is more severe.
237
The development of NTZ antibodies and the frequency of major allergic skin reactions seems slightly
higher in our study population than in that of the AFFIRM and SENTINEL trials9,10
, but the limited
size of the cohort does not allow us to conclude if there is a lower NTZ tolerance in patients of African
ancestry.
NTZ efficacy is of paramount importance in patients of African ancestry, given the very higher
severity of MS progression and the resistance to DMT with interferon beta-1 in black populations.6, 7
In view of our data, NTZ could emerge as a molecule of choice to be administered as early as possible
in relapsing-remitting MS patients of African ancestry.
238
239
240
FIGURE LEGENDS
Figure 1 Afro-Caribbean MS patients included in the study
Figure 2 MS relapses during treatment with NTZ
A: Annual relapse rate (ARR) showing a significant reduction at one and two years of
treatment
B: Cumulative probability of relapse according to the number of gadolinium-enhanced
lesions detected at inclusion
Figure 3 Evolution of lesions on brain MRI during treatment with NTZ
A: Increase in the number of T2 lesions at one year and two years of treatment (p≥0.05)
B: Increase in the number of T1 lesions at one year (p=0.03) and two years of treatment
(p≥0.05)
C: Disappearance of gadolinium-enhanced lesions at one year and two years of
treatment (p<0.0001)
241
242
243
244
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245
666 ––– CCCOOONNNCCCLLLUUUSSSIIIOOONNNSSS EEETTT PPPEEERRRSSSPPPEEECCCTTTIIIVVVEEESSS
6.1 – Conclusion
Ce travail de recherche sur les affections inflammatoires du SNC aux AF a permis de
préciser les incidences respectives de la NMO et de la SEP. L’incidence moyenne
annuelle de la SEP aux AF est de 1.27/100 000 (IC 95% : 1.16-1.38) pour la période
1992-2007 mais est en constante augmentation pour atteindre 2.27/100 000 (IC 95%
1.92-2.62) de 2002 à 2007 en Martinique tandis que la NMO présente une incidence
stable de 0.19/100,000 (IC 95%, 0.15–0.23) pour la même période. Cette inversion du
spectre des affections inflammatoires du SNC due à l’émergence de la SEP n’avait
jusqu’à présent été documentée que dans l’archipel Japonais. Une approche analytique a
permis de mettre en évidence le rôle original de la migration retour de la population
Antillaise en FM. Toutefois, notre étude a également mis en évidence que la SEP de
manière moins franche a également émergé dans la population Antillaise autochtone et
une étude cas –témoins suggère l’intervention de facteurs environnementaux dont une
relative sous exposition solaire des nouvelles générations d’Antillais dans cette
émergence.
Nous avons pu préciser l’extrême gravité de la NMO à partir d’une cohorte géographique
proche de 100 patients à la fois sur le plan fonctionnel et vital, l’évolution longitudinale
des lésions de la moelle épinière en IRM, la sensibilité de l’IgG-NMO dans notre
population de même que son rôle probable sur le plan pronostique même si une sévérité
clinique évolutive au début de la NMO est un paramètre majeur concernant notamment
sa mortalité. A partir de 2 études ambispectives utilisant les EP au cours des poussées
optiques et médullaires sévères de NMO et de 2 études ouvertes utilisant
respectivement la MTX et le RTX, nous avons pu démontrer l’effet synergique de ces
deux approches thérapeutiques dans la transformation de l’histoire naturelle de la NMO
246
même si malheureusement certains patients restent réfractaires à une prise en charge
thérapeutique agressive.
Concernant la SEP, nous avons pu confirmer dans notre cohorte géographique Antillaise
certaines particularités cliniques et thérapeutiques qui n’avaient été abordées que dans
des études hospitalières réalisées chez des sujets Afro-Américains. La SEP est une
affection plus sévère aboutissant à une progression du handicap plus rapide. Le tropisme
préférentiel des lésions médullaires semble être un facteur clef dans cette sévérité
évolutive et explique la médiocre sensibilité des critères diagnostiques
traditionnellement utilisés et basés essentiellement sur l’IRM cérébrale. Les facteurs
pronostiques habituels dont l’âge de début, l’évolution précoce du handicap, la forme
clinique sont retrouvés dans la SEP Antillaise ; toutefois, le pronostic plus péjoratif
chez les Antillais non migrants suggère que des facteurs environnementaux sont
susceptibles d’imprimer le rythme évolutif de l’affection avant son éclosion clinique.
Enfin, la relative résistance aux interférons béta-1 dans notre population et l’excellente
réponse au NTZ ne doit pas faire retarder l’escalade thérapeutique dans la SEP chez le
sujet Antillais. A partir de ces données, nous allons maintenant dégager quelques
perspectives de recherche.
6-2 – Perspectives de recherche
A partir des résultats obtenus, il est possible d’imaginer des prolongements à la fois
dans le domaine de l’épidémiologie et la santé publique et des aspects plus spécifiques à
la NMO.
247
6.2.1 - La surveillance épidémiologique
Il nous apparaît important en premier lieu de poursuivre la veille épidémiologique de ces
deux affections inflammatoires du SNC étant données la pauvreté de la littérature
concernant les grands paramètres épidémiologiques de la NMO (incidence, prévalence et
mortalité) d’une part et le phénomène récent de l’émergence de la SEP dans la population
Antillaise d’autre part. Il est impossible actuellement de spéculer sur une éventuelle
poursuite de l’augmentation de l’incidence de la SEP ou de sa stabilisation. L’étude de ces
paramètres est d’une part capitale afin d’adapter l’offre de soins à ces deux pathologies
et revêt une importance scientifique particulière concernant les causes exactes de la
SEP d’autre part.
Les isolats géographiques ou la SEP émerge sont en effet des situations privilégiées
d’études en matière d’épidémiologie analytique. Il est à présent quasiment établi suite
aux données épidémiologiques accumulées par les équipes Canadiennes que la recherche
de facteurs environnementaux critiques pour la SEP doit s’orienter vers une association
de facteurs du macro-environnement seuls susceptible de provoquer des fluctuations de
son incidence. L’hypothèse de plus en plus crédible de l’ensoleillement en est un exemple
éclairant et a ouvert la voie à l’influence de facteurs environnementaux protecteurs
alors que pendant des décennies, la recherche épidémiologique se cantonnait à des
facteurs environnementaux facilitant.
Dans la même ligne, l’hypothèse hygiénique de la SEP et en particulier le rôle protecteur
des helminthiases intestinales aux AF doit être abordé. Au niveau écologique mondial, la
SEP et les helminthiases intestinales présentent une épidémiologie en « miroir ». Par
ailleurs, il a été démontré que les helminthes sont d’authentiques agents
immunomodulateurs notamment en induisant des lymphocytes T régulateurs dont la
déficience au cours de la SEP a été étayée. De nombreux modèles animaux de SEP sont
248
d’ailleurs prévenus par infection préalable de divers helminthes dont Trichinuris Suis et
Schistosomia Mansoni. En pathologie humaine, des travaux récents effectués en
Argentine ont mis en évidence un effet bénéfique chez des patients atteints de SEP
d’infections par divers helminthes concernant non seulement la fréquence des poussées
mais également les paramètres inflammatoires à l’IRM cérébrale. Enfin,
« l’helminthothérapie » est dès à présent proposée dans les affections inflammatoires
intestinales comme la recto-colite hémorragique et la maladie de Crohn dont
l’épidémiologie s’agrège avec celle de la SEP dont l’effet protecteur des helminthiases
n’est plus discuté.
Or, l’implosion rapide au début des années 80 des helminthiases intestinales autrefois
sur-endémique aux AF au cours des deux premières décennies de la vie, elle-même liée à
l’amélioration de l’hygiène générale dont l’accès des populations à l’eau courante, a
précédé l’émergence de la SEP d’un délai d’une quinzaine d’années. Les études
d’épidémiologie analytique futures aux AF devraient se modéliser sur l’association de
facteurs du macro-environnement dont l’hypothèse hygiénique avec ajustement sur les
facteurs de susceptibilité génétique comme réalisées récemment en Scandinavie vis-à-
vis de l’infection par l’Epstein Barr Virus.
6.2.2 - Evaluation socio-économique
La NMO est probablement pourvoyeuse d’un cout socio-économique majeur en raison de
sa gravité, du recours à des hospitalisations longues et fréquentes, l’utilisation de
thérapeutiques lourdes et couteuses (EP, AC monoclonaux), de prestations
paramédicales sans oublier les couts indirects notamment liés à la perte d’activité
professionnelle. Or, la NMO n’a jamais fait l’objet d’une évaluation socio-économique qui
serait pertinente dans une aire géographique où la prévalence va être en augmentation
249
constante en raison de l’effondrement très probable de sa mortalité. Un travail
impliquant la CPAM des deux îles doit donc être envisagé.
6.2.3 – Création d’une échelle NMO
La validation d’un score de handicap spécifique à la NMO est d’une importance majeure
pour disposer d’un outil standardisé et reproductible dans l’optique de futurs essais
thérapeutiques structurés car le score EDSS est très peu adapté à la NMO. Le logiciel
NeMo a spécifiquement été conçu en 2010 par l’équipe du Pr Christian Confavreux (Lyon)
pour la NMO. Sa finalité est de servir d’outil pour la construction d’une échelle clinique
de handicap. D’utilisation facile, il intègre des données de base (âge, sexe, durée
d’évolution de la NMO) mais surtout des items cliniques dans quatre domaines :
Domaine visuel : 8 niveaux d’atteinte pour chaque œil dont items de basse vision
Domaine moteur : 3 fonctions motrices pour chaque membre cotées selon la
classification MRC s’étalant de 5 à 0.
Domaine sensitif en différenciant la fonction propioceptive et les troubles spino-
thalamiques y compris ceux du tronc
Domaine sphinctérien
Les items cliniques sont saisis de manière prospective par deux examinateurs différents
en phase quiescente de la NMO et un examinateur unique au cours d’une poussée ainsi
que un an après cette dernière. Un nombre de patients supérieur à 200 en impliquant
les centres métropolitains et de l’Amérique latine doit permettre à l’aide de ce logiciel
de construire un score spécifique de handicap réunissant les critères d’exigence d’une
échelle :
Acceptabilité avec distribution normale du score (absence d’effets « floor » et
« ceiling » comme l’EDSS pour la NMO).
Reproductibilité avec faible variabilité inter et intra-individuelle.
Consistance interne entre les sous domaines.
250
Sensibilité en mesurant la variation du score en phase aigue et à distance d’une poussée
La construction du score NMO s’effectuera par analyse statistique à postériori des
items cliniques pertinents répertoriés prospectivement.
6.2.4 – Etude des lésions médullaires de NMO en IRM non conventionnelle
Nous avons mis en évidence un polymorphisme lésionnel sur les séquences
conventionnelles en IRM à distance des poussées médullaires de NMO ou l’hyper-signal
supérieur à 3 segments vertébraux est la règle allant de la normalisation complète, à une
régression de l’hyper-signal initial sur un mode multifocal ou uni-focal voire plus
rarement une nécrose cavitaire. Il est donc possible d’imaginer une hétérogénéité
lésionnelle de cet hyper-signal initial ou se mêlent des lésions purement oedémateuses,
des lésions démyélinisantes et de la perte neuronale évoluant respectivement vers la
normalisation, l’hyper-signal résiduel et la cavitation. Ce polymorphisme lésionnel se
produit vraisemblablement selon une séquence inaugurée par une astrocytopathie
responsable de l’oedème vasogénique à laquelle se succède une démyélinisation par effet
bystander et enfin une nécrose induite par activation du complément. Les différentes
séquences non conventionnelles à notre disposition en IRM dont la diffusion, le
transfert de magnétisation et la tractographie des fibres devraient permettre lors des
poussées médullaires d’appréhender le profil évolutif ultérieur de la MLTE et ainsi de
prédire le statut fonctionnel final allant de tous les intermédiaires possible constatés
en pratique clinique entre la guérison clinique totale aux lourds handicaps irréversible.
6.2.5 – Réalisations d’études contrôlées au cours de la NMO.
Aucune étude contrôlée n’a été effectuée à ce jour dans la NMO. Deux raisons
expliquent ce manque. La première en est la rareté de l’affection, la seconde son
pronostic très sévère soulevant de difficiles problèmes éthiques. Toutefois, le premier
251
obstacle pourrait être levé très prochainement avec l’identification de cohortes
nationales comme celles qui se sont constituent actuellement en Allemagne, au Royaume
Uni et en FM (programme NOMADMUS). Il n’est plus illusoire de penser que des
collaborations internationales permettent à partir de centaines de patients identifiés de
structurer des essais cliniques contrôlés. Néanmoins, ces essais ne peuvent en aucun cas
s’effectuer avec des bras « placebo » et comporter comme au cours de la SEP un critère
de jugement primaire reposant sur le TAP sur une période de deux ans exposant ainsi
certains patients à une perte de chance non admissible. Il serait par contre possible de
prouver scientifiquement la supériorité d’un immunosuppresseur supposé très efficace
(MTX ou RTX) par rapport à un autre agent supposé moins efficace (azathioprime) au
cours d’études randomisées en double aveugle à la double condition de modifier le
critère de jugement principal (par exemple délai de survenue de la première poussée) et
de ne réserver ces essais qu’aux centres experts disposant d’un accès rapide aux EP en
cas de poussée afin que les patients inclus dans le bras immunosuppresseur jugé à priori
moins efficace ne soient pas lésés par les conséquences d’une poussée survenue plus
précocement. Lors de la survenue d’une poussée, l’aveugle serait « immédiatement levé »
et le patient sorti d’étude pour être traité par une autre molécule de fond.
6.2.6 – Sévérité évolutive de la SEP dans la population Antillaise.
Tout comme dans la SEP chez le sujet Afro-Américain, la SEP chez le sujet Antillais est
plus sévère. Une première hypothèse explicative en est la préférentielle localisation des
lésions chez les populations d’ascendance Africaine dans les sites anatomiques pour
voyeurs de handicap comme la moelle épinière.
Un mécanisme immunopathologique plus agressif et plus destructeur doit également être
considéré comme cela a été démontré chez les sujets Afro-Américains qui présentent
non seulement un volume lésionnel T1 nettement plus important (› 100%) mais également
un ratio de transfert de magnétisation plus bas à la fois dans la substance grise et la
252
substance blanche d’apparence normale par rapport aux sujets Caucasiens malgré une
durée d’évolution inférieure. Des données récentes obtenues à partir des modèles
animaux de SEP suggèrent que le handicap semble corrélé au nombre de macrophages
infiltrant les lésions indépendamment de la spécificité ou du nombre de LT activés
injectés. Les populations d’ascendance africaine pourraient ainsi avoir une activité
inflammatoire à l’origine d’une activation macrophagique plus importante que les patients
d’origine Caucasienne, créant ainsi un handicap plus sévère.
Ainsi, toute étude ultérieure visant à préciser les mécanismes d’une agressivité plus
importante de la SEP chez les populations d’ascendance Africaine devraient comporter à
la fois la localisation des lésions avec une mention particulière pour la moelle épinière
mais également l’imagerie macrophagique.