Embed Size (px)
Citation preview
UNIVERSITATEA “LUCIAN BLAGA” SIBIU
FACULTATEA DE MEDICINA
“VICTOR PAPILIAN”
TEZA DE DOCTORAT
IMPORTANTA DIAGNOSTICA, PROGNOSTICA SI TERAPEUTICA
A MARKERILOR TUMORALI
REZUMAT
Boala canceroasă a atins proporţii îngrijorătoare în mai toate ţariile din lume, fiind considerată
o problemă de sănătate mondială. Principala cauză de eşec a tratamentului în cancer o constituie
procesul de metastazare, favorizat de diagnosticul tardiv, de insuficienţa criterilor de apreciere a
comportării biologice a unei tumorii şi de imposibilitatea de a detecta la timp micrometastazele.
Obiectivele cercetărilor în acest domeniu pe plan mondial au ca scop depistarea precoce a cancerului,
stabilirea unor criterii prognostice mai diferenţiate. S-au evidenţiat o diversitate de produşi biologici –
a căror utilitate rezidă din posibilitatea teoretică de a diagnostica precoce neoplazia sau reşuta bolii, de
a monitoriza tratamentul sau de a fi un factor de prognostic sau predictiv.
Studiul de faţă şi-a propus elaborarea unui plan de indicaţii ale utilizarii markerilor imunologici
în vederea depistarii precoce a metastazelor şi recidivei bolii canceroase.
Am pornit de la ideea că: cunoasterea tuturor informaţilor legate de statusul clinic al pacienţilor
si a particularitatilor histopatologice şi imunohistochimice ale tumorilor maligne ne ajută în
prevenirea, depistarea şi tratamentul fiecărui pacient. Pentru aceasta am realizat o analiză a corelaţiilor
dintre markerii imnologici şi principalele caracteristici clinice şi imunohistochimice ale tumorilor
maligne pe care le-am cercetat.
Scopul studiului a fost: evaluarea valorii prognostice a markerilor în cancer; corelaţia valorilor
crescute ale markerilor cu parametrii prognostici clinicopatologici disponibili; determinarea nivelului
seric al markerului la care riscul de recidivă sau metastază al cancerului devine semnificativ;
determinarea nivelelor semnificative ale markerilor pentru stabilirea unui algoritm de investigatii in
prevenirea optima a recurentelor cancerului.
Rolul acestei lucrari este de a identifica importanta teoretică şi practică a utilizarii markerilor
imunologici.
Teza de doctorat se compune din doua parti: o parte generala care contine patru capitole si o
parte de cercetari personale, care cuprinde cinci capitole.
Capitolul I al partii generale prezinta procesului de carcinogeneza, etapele si factorii care il
influenteaza. Capitolul II, prezinta generalitati in ceea ce priveste imunitatea antitumorala, tipuri de
antigene tumorale reprezentative. Capitolul III, prezinta actualitati privind markerii tumorali,
clasificarea markerilor tumorali , rolul lor in neoplazii si metode biochimice, imunenzimatice si
imunhistochimice de determinare ai markeriilor tumorali. Capitolul IV al partii generale cuprinde
neoplazii reprezentative si importanta markerilor imunologici in diagnosticul, prognosticul si terapia
bolilor..
Partea de cercetari personale incepe cu primul capitol in care se prezinta materialul si
metodologia de studiu. Materialul de studiu a fost constituit de bolnavi cu cancer trataţi în Spitalul
Clinic Judeţean Sibiu Clinica Oncologie-Radioterapie, în perioada 2006-2010.
Lucrarea isi propune sa studieze imprtanta markerilor tumorali in diagnosticul, prognosticul si
terapia bolii canceroase se pune accent pe elaborarea unui plan de indicaţii ale utilizarii markerilor
imunologici tumorali în menagementul urmaririi bolii canceroase si depistarii precoce a recidivelor si
metastazelor bolii.
Se urmăresc pacienţi învestigaţi şi trataţi, în majoritatea fazelor terapeutice, în Clinica
Oncologie-Radioterapie a Spitalului Clinic Judeţean Sibiu în intervalul de timp 2006-2010, împarţi pe
cinci loturi : paciente cu cancer de sân, pacienţi cu cancer colorectal, paciente cu cancer de ovar,
pacienţi cu cancer de prostată şi pacienti cu cancer de testicol. Indiferent de lotul de pacienţi luaţi în
studiu s-a realizat o analiză clinică şi una imunohistochimica. Datele de interes, pentru realizarea
studiului au fost extrase din urmatoarele înregistrări: foile de observaţie a pacientului; fişele de
urmarire oncologică din serviciul de ambulator al Spitalului Judeţean Sibiu; registru de tumori al
evidenţei oncologice Sibiu; buletinele histopatologice şi imunohistochimice ale pieselor operatorii. S-
au realizat testari imunohistochimice pe biopsiile obţinute la intervenţile chirurgicale, sau s-a utilizat
determinari seriate pentru urmatorii markeri imunologici: CEA, CA19-9, CA125, Ca15-3, Her2new,
receptori hormonali, PSA, beta –HCG şi alfa fetoproteina(AFP). Tehnicile cele mai uzuale si elocvente
folosite în determinarea markerilor, ţinând cont de cei doi parametrii calitate-preţ, sunt tehnica ELISA,
ECL şi IF.
Obiectivele studiului au fost investigarea existenţei unor posibile corelaţi între valoarea
markerilor imunologici cercetaţi cu gradul de extindere locală a tumorii, numărul de ganglioni
invadaţi, stadiul TNM, terapia aplicată, cu interval liber pană la recidiva locală şi apariţia metastazelor,
şi cu rata de supravieţuire a pacienţiilor.
Prelucrarea datelor pentru studiul clinic, foloseşte pentru fiecare caz cercetat, o fişa
personificată a pacienţilor cu date furnizate din documentele mai sus expuse, care au fost centralizate
într-o bază de date. Metoda utilizată pentru evaluarea rezultatelor studiului, este reprezentată de analiza
statistică a datelor obţinute.
Metodologia de lucru a constat in efectuarea un studiu prospectiv de tip transversal
nerandomizat realizat pe pacienţi aflaţi în evidenţa Clinici de Oncologie a Spitalului Clinic Judeţean
Sibiu, în perioada 1.01.2006 – 1.01.2010. Pacienţii au fost selecţionaţi în functie de anumite criterii de
includere în studiu: confirmare histopatologică; stadializare TNM; informaţi legate de gradul de
extindere tumorală şi invazie ganglionară; paciente care au efectuat tratament specific oncologic;
valoarea markerilor imunologici la debutul tratamentului şi pe parcursul tratamentului; documentarea
obiectivă (clinică şi imagistică) a momentului resutei (metastază sau recidivă locoregională). S-a
realizat analiză statistică de tip descriptiv a particularitaţilor pacienţilor urmăriţi şi de asemenea au fost
studiate prin metode de analiză statistică specifice, corelaţii între: valoarea markerului immunologic şi
extensia locala a tumorii şi stadiul bolii (TNM); valoarea markerului immunologic şi invazia
ganglionară; valoarea markerului immunologic şi implicare terapeutică; valoarea markerului
immunologic cu intervalul liber pîna la apariţia resutei a bolii şi rata supravieţuirii.
Pentru aprecierea rezultatelor obţinute s-a folosit prelucrarea statistică utilizind programul
SPSS v. 10 si programul MedCalc.. S-a procedat de asemenea la calculul probabilitatii si a pragului de
semnificatie statistica.Pentru compararea a două variabile calitative s-a folosit tabelul de asociere
(Crosstabs). S-a considerat nivelul de semnificaţie (p) a testului Likelihood ratio. Pentru calcularea
intervalului liber de boală şi a ratei de supravieţuire a pacienţiilor s-a folosit ecuaţia Kaplan-Meier.
Partea doua a cercetarii personale cu prinde analiza imunohistochimica a markerilor
imunologici studiati. Laboratoarele de Anatomie Patologică au preluat penru fiecare caz în parte,
tesuturi incluzionate în parafină, prelucrate prin tehnica histopatologică clasică. Acestea au fost trimise
la Laboratorul de Citologie, Histologie şi Imunohistochimie, unde au fost prelucrate prin includere în
parafină. Secţiunile de 3 – 5 microm de la fiecare caz au fost colorate cu hematoxilina – eozina pentru
stabilirea diagnosticului histopatologic şi a gradului de diferenţiere. De asemenea, secţiunile au fost
colorate imunohistochimic, în duplicat pentru fiecare antigen studiat. Diagnosticul histopatologic în
cazul acestor tumori maligne a fost apreciat pe sectiuni colorate cu hematoxilina – eozina, conform
criteriilor OMS 2004.
Determinarea imunohistochimica a markerilor imunologici in lotul pacientelor cu cancer de
san, a vizat determinarea Ca15-3, a receptorilor hormonali si a Her2new. S-a determinat concentratia
serică a CA15-3 la diagnostic şi cel putin înca o examinare pe parcursul urmariri pacientei. De la
fiecare pacientă au fost prelevate probe de sânge care au fost înghetate la -80grade C până la
determinarea concentraţiei serice a CA15-3. Serul a fost separat prin centrifugare, iar probele au fost
analizate prin testul AxSYM CA15-3. Pentru receptorii hormonali s-a folosit tehnica LSAB2 urmând
timpii menţionaţi anterior.
Anticorpii primari utilizaţi pentru receptorii estrogenici şi progesteronici au fost: anticorpii
monoclonali proveniţi de la şoarece anti-Human Estrogen Receptor clona 1D5, anticorpii monoclonali
proveniţi de la şoarece anti-PR clona PgR 636, produşi de firma Dako Cytomation - Danemarca; ca şi
control negativ am utilizat DAKO Universal Negative Control +, Mouse. Anticorpii folosiţi au fost
furnizaţi gata preparaţi. Control negativ extern (ER, PR): secţiuni de la aceleaşi cazuri, tratate cu
soluţie de control în locul anticorpului. Controlul pozitiv extern (ER, PR): ţesut mamar normal. În
cazul receptorilor hormonali, pattern-ul celular de colorare a fost nuclear. Am utilizat sistemul
semicantitativ de evaluare Allred ţinând cont de numărul de nuclei pozitivi şi intensitatea coloraţiei, cu
notare de la 0 la 3 (negativ, slab, moderat şi intens).
Scorul Allred de evaluare a receptorilor hormonali:
Scorul numeric (PS) Scor de intensitate (IS)
0 0
1 = <1% nuclei pozitivi 1 = slab pozitiv
2 = 1-10% nuclei pozitivi 2 = moderat pozitiv
3 = 11-33% nuclei pozitivi 3 = intens pozitiv
4 = 34-66% nuclei pozitivi
5 = 67-100% nuclei pozitivi
TS (Scor Total) = PS+IS
Detecţia HER-2/new s-a realizat prin metoda imunohistochimică sau prin hibridizare in situ
(in situ hybridization ISH). Prin metoda imunohistostochimica s-a realizat detecţia Her2new
parcurgând aceleaşi etape ca şi în cazul receptorilor hormonali, folosind Rabbit Anti-Human
HER2 Protein (trusa HercepTest), cod K 5205 furnizat de DakoCytomation- Danemarca. Pentru
evaluarea rezultatelor metodei pentru HER-2/new am adoptat sistemul Newcastle de apreciere (0,
+1, +2, +3), în care doar +2 şi +3 sunt considerate pozitive .
Interpretarea coloraţiei imunohistochimice pentru supraexpresia HER2/new
Model de colorare Scor Rezultat
Nu se observă colorare sau coloraţia membranei este observată în mai puţin de 10% dintre celulele tumorale
0 Negativ
Coloraţia membranei este observată în mai mult de 10% dintre celulele tumorale. Membrana este colorată doar parţial şi nu pe toată circumferinţa.
1 + Negativ
Este observată o coloraţie membranară completă, slabă până la moderată în mai mult de 10% dintre celulele tumorale
2+ Slab pozitiv
O coloraţie membranară intensă, completă prezentă în mai mult de 10% dintre celulele tumorale.
3+ Intens pozitiv
Pacientele cu scor tumoral IHC2+ echivoc au fost retestate prin metoda hibridizări in
situ – ISH pentru a confirma pozitivarea Her2. În acest studiu, s-a folosit metoda de hibridizare
cromogenică in situ CISH. Pacientele cu scor tumoral ISH 2+ si ISH (CISH) pozitiv sunt
eligibile pentru tratament cu Herceptine.
Frecvenţa distribuţiei în funcţie de vârstă, statusul menopauzal, statusul nodulilor axilari,
mărimea tumorii, receptorii hormonali (estrogenici, progesteronici) a fost comparată cu statusul
HER2/new. Examinarea a fost efectuată cu ajutorul microscopului optic Nikon i80, imaginile
fiind preluate cu ajutorul camerei digitale Nikon DS - U2. În cazul markerilor nucleari (ER, PR),
la cazuri selecţionate s-a efectuat analiza imaginii microscopice cu programul LuciaNet (Nikon),
pe imagini achiziţionate JPEG, la calibrare x400. Analiza imaginii s-a efectuat după metoda hot-
spot, alegîndu-se cîmpurile microscopice cu densitate maximă a semnalelor pozitive. S-a calculat
numărul de semnale pozitive, aria, volumul echisferă şi perimetrul.
Determinarea imunohistochimica a markerilor imunologici in lotul pacientilor cu cancer
colorectal, a urmarit determinarea antigenului carcinoembrionar(CEA) si a antigenului Ca19-9.
Prin imunofluorescenta s-au determinat imunohistochimic cei doi marker urmariti. Este metoda
principală de evidentiere a reactiilor antigen-anticorp. CEA (antigenul carcinoembrionar) se
sintetizează chiar si în timpul vietii fetale, prezentând cresteri semnificative în tumori, fiind
folosit în urmărirea pacienţilor cu cancer colorectal. Epitop: nedeterminat. Reactivitate: om si
şobolan. Clona: policlonal. Localizare celulară: citoplasmă si membrana luminală. Control
pozitiv: carcinom colonia. Imonomarcarea cu CEA nu necesită un p Determinarea
imunohistochimica a markerilor imunologici in lotul pacientelor cu cancer ovarian, a urmarit
determinarea CA125. Piesele operatorii au fost examinate macroscopic, iar apoi au fost trimise
serviciului de anatomie patologică pentru efectuatea examenului histopatologic. Pentru
diagnosticul histopatologic s-au folosit următoarele metode de lucru specifice:coloratia
hematoxilina-eozina şi metoda imunohistochimică de tip imunofluorescentă pentru identificarea
markerului. Imunomarcarea cu CA125 a ţesuturilor înglobate în parafina necesită un
pretratament prin fierbere în 10 mM tampon-citrat, pH 6.0, pentru 10-20 minute, urmată de răcire
la temperatura camerei pentru 20 de minute.
Determinarea imunohistochimica a markerilor imunologici in lotul pacientilor cu cancer
de prostata, a evidentiat antigenul prostatic(PSA). Metoda de determinare a PSA a fost metoda
imunohistochimica tip ECLIA. Metoda imunochimică cu detecţie prin electrochemiluminiscenta
(ECLIA): se bazează pe utilizarea unui complex al ruteniu (II)-tris(bipiridil) [Ru(bpy)3]2+ cu
tripropilamină (TPA) Sunt disponibile trei principii ale metodei: principiul “sandwich, principiul
competitive, principiul punţii “bridging”.
Determinarea imunohistochimica a markerilor imunologici in lotul pacientilor cu cancer
testicular, a urmarit evidentierea AFP si beta-hCG. Aceste marker au fost determinati tot prin
teste imunochimice cu deteţie prin electrochemiluminiscenta.
Capitolul trei al partii a doua a lucrarii prezinta rezultatele obtinute in studiul realizat, pe
cele cinci loturi de pacienti cu cancer de san, cancer colorectal, cancer ovarian, cancer de
prostata si cancer testicular.
Primul set de rezultate se refera la analiza markerilor imunologici in lotul pacientelor cu
cancer de san. Markerii urmariti in acest studiu au fost antigenul Ca15-3, receptoriilor hormonali
si Her2new. Pe acest lot de paciente am studiat valoarea prognostică, a markerilor imunologici în
cancerul mamar, vizavii de unii parametrii clinicopatologici (stadiul clinic, invazia ganglionară
axilară, vârsta şi statusul hormonal, esecul terapeutic) şi valoare predictiva terapeutica (tratament
hormonal şi tratamentul cu Herceptine).
Valorile normale pentru markerul CA15-3 sunt cuprinse între 0-25 U.I./ml. In acest
studiu, valorile mai mari de 30 U.I./ml sunt considerate patognomonice pentru prognosticul
negativ al bolii.
La momentul diagnosticului din cele 195 paciente cu Ca15-3 identificat, 101(51,79%)
paciente au avut valoarea pste cea normală considerată, iar la 94(48,20%) a fost în limite
normale. La femeile testate, valoarea serica mediană a Ca15-3 la diagnostic a fost de 42 U/ml
(intre 2,4U/ml si 112U/ml), 95%CI, p=0.05, semnificativ statistic crescută.
Rezultatele studiului arată că la stadile avansate de boală, la momentul diagnosticului
CA15-3 a avut valoarea peste linita normală la un număr mai mare de paciente, în stadiul III şi
IV: 60(30,76%) paciente şi respectiv 12(6,15%)paciente, faţă de stadiile iniţiale I şi II, unde
CA15-3 a fost peste limita normală doar la: 3(1,53 %) paciente respectiv 26(13,33%) paciente,
semnificativ statistic (p=0,000). Relaţia cu statusul TNM = stadiul bolii a aratat o crestere a
concentraţiei cu cresterea stadiului, astfel încât diferenţa dintre nivele serice ale Ca15-3 la
diagnostic, diferă de la pacientele cu cancer mamar în stadiul I şi stadiul II (valoare mediană de
34.200U/ml, respectiv 32,4310U/ml U/ml) si cel al pacientelor în stadiul III şi IV (valoare
mediană de 40,6822U/ml şi respectiv 68,9747U/ml), 95%CI, p=0,000.
Valoar
p=0,000
paciente
(median
vizavi d
de cele
mai ma
faţa de
rezultat
se asoci
aprecier
crescute
cazul re
prezent
Ca15-3
de 95%
determi
scurt. L
0
20
40
60
80
100
120
rea Ca15-3
0
Valoriile m
elor şi statu
nă de 27,9),
de statusul
ciclice cu v
De asemen
are de pacien
cele cu in
t semnificat
iează semni
În studiul
rea evoluţie
e la pacient
ecidivelor sa
Dintre cele
at progresie
3, corelaţia d
%, că mediil
ină, în aces
Luind in co
stadiu I
la diagnost
medii ale c
usul menop
, iar pentru
hormonal a
valoarea me
nea, În ceea
nte cu invaz
nvazie gang
tiv statistic
ificativ (cu o
nostru de
ei bolii şi a
tele cu boal
au în cazul
195 pacien
e a bolii pe p
devine sem
le diferă sem
st studiu, un
onsiderare d
stadiu
tic corelată
concentraţii
pauzal astfel
pacientele
al pacientel
ediana 32,3
a ce priveşt
zie ganglion
glionară <3
p<0,0005**
o precizie d
eterminările
aprecierea r
ă avansată,
metastazelo
nte la care s
parcursul ur
mnificativ sta
mnificativ).
n timp liber
doar cele 1
II stadi
cu stadiul
ilor serice
l: pentru pa
peste 50 an
or, în postm
8UI/ml, p=0
e corelaţia
nară >3 gan
3 ganglioni
*likelihood
de 99%).
concentra
recurenţelor
scad după
or.
s-a identific
rmaririi. S-a
atistic (p=0
. Astfel, pre
r pîna la pr
95 paciente
iu III sta
bolii
ale marke
acientele su
ni au fost de
menopauză
0,6 nesemn
cu invazia
nglioni, au a
respective
ratio, se po
aţiei Ca15-
r. Titrurile
tratamentul
cat markerul
a constatat
,03*se poat
ezenta unei
rogresie a b
e la care s-
diu IV
erului sunt
ub 50 ani au
e 48,599UI/
valoarea m
nificativ stat
ganglionar
avut în evol
e:75(38,46%
oate trage c
3 si-au do
sangvine a
l chimiotera
l Ca15-3, 7
că de la niv
te trage con
i valori a C
bolii (metas
-a identifica
Ca15‐3
Ca15‐3
influenţate
u fost de 3
/ml (median
mediana 42,
tistic.
ra a tumorii
luţie Ca15-3
%) versus 2
oncluzia că
ovedit utili
ale markeru
apic şi cresc
74(23,05%)
velul de >/=
ncluzia cu o
Ca15-3 >30U
stază sau re
at markerul
3 <30U/ml
3>30U/ml
e de vârstă
7,436UI/ml
nă de 36,1)
1UI/ml faţă
i, un număr
3 > 30U/ml
26(13,33%)
ă variabilele
itatea si la
lui CA15-3
c din nou în
paciente au
30U/ml, al
o certitudine
U/ml pare a
ecidivă) mai
l Ca15-3 la
ă
l
.
ă
r
,
,
e
a
3
n
u
l
e
a
i
a
diagnos
momen
bolii la
94(48,2
diagnos
72(36,9
de 113(
înregist
fara evo
peste va
progres
Valoare
p=0,051
stic, s-a con
ntul diagnos
a 52(26,66%
20%) pacie
stic, la 22(
92%) pacien
(57,94%) p
trat evoluţie
oluţie. Apo
aloarea con
sia bolii, res
ea Ca15-3 l
1
0
10
20
30
40
50
60
70
80
C
nstatat că:
ticului pest
%) paciente
ente care a
11,22%) pa
nte au fost f
paciente au
e a bolii un n
oi 82(42,05%
nsiderată no
tul de 14(7,
la diagnost
prgogresia b
Ca15‐3 valoare
din cele 10
te valoarea
restul de 4
au avut Ca
aciente s-a
făra evoluţie
avut in ur
număr de 6
%) paciente
ormală >30U
,17%) pacie
tic corelată
bolii
e normala
01(51,79%)
considerata
49(25,12%)
a15-3 de v
inregistrat
e a bolii. Di
rmărirea stu
(3,07%) pac
e au avut in
U/ml, dintre
ente au fost
cu progres
fara pr
Ca15‐3 pe
) paciente
a normală (>
) paciente a
valoare con
progresie
in cele 195
udiului: Ca
ciente restu
n urmărire
e acestea 6
fara evoluţi
sia bolii înr
ogresia bolii
este valoarea n
care au avu
>30U/ml), s
au fost fara
nsiderată n
a bolii pe
paciente lua
15-3 <30U
ul de 107(54
ea studiului/
8(34,89%)
ie a bolii.
registrată p
normala
ut valoarea
s-a depistat
a evoluţie. I
normală (<3
parcursul
ate in calcu
U/ml, dintre
4,87%) paci
/posterapeu
paciente au
pe parcursu
a Ca15-3 la
progresie a
Iar din cele
30U/ml) la
studiului şi
ul, un numar
acestea au
iente au fost
utic: Ca15-3
u înregistrat
ul studiului,
a
a
e
a
i
r
u
t
3
t
,
Valoare
p=0,000
liber de
rezecţia
identifi
bolii fi
asociaz
Kaplan-
creşte d
<30U/m
posttera
15% re
ea Ca15-3
03**99%
Ca15-3 est
e boală. De
a tumorii p
icat atît la m
ie ea prin
ză semnifica
Relaţia cu i
-Mayer, car
de la valori a
ml, mai ales
apeutic >30U
ezultat semn
0
20
40
60
80
100
120
urmarită
te util ca m
eterminarile
rimare se a
momentul
recidivă fi
ativ statisti
intervalul lib
re a aratat că
ale Ca15-3
în cazul Ca
U/ml se aso
nificativ stat
progresia
Ca15‐3 valoar
pe parcurs
marker pent
e repetate a
asociază cu
diagnosticu
ie prin met
ic cu Likelih
ber de boală
ă riscul de a
>30U/ml, în
a15-3 postte
ociază cu in
tistic, p<0,0
bolii
re normala
sul studiul
tru a depis
ale Ca15-3,
u prognostic
ului cât şi d
tastază la
hood ratio 9
ă si rata sup
apariţie al p
ntr-un proce
erapeutic re
nterval liber
0001.
fara p
Ca15‐3 pe
lui corelată
sta recurent
au arătat
c prost. Ac
dupa tratam
distanţă (p
95% respec
pravieţuirii a
progresie al
ent mai mar
zultat semn
de boală de
progresia bolii
este valoarea
ă cu progr
tele postter
că nivele c
cest marker
ment, poate
p=0,05*/0,0
ctiv 99%).
a fost inves
bolii (metas
re decit în c
nificativ stat
e cca.10%, c
normala
resia / evo
rapeutice în
constant cre
r immunolo
e indica o p
0003**. var
tigată prin e
staze sau re
cazul valoril
tistic. Ca15-
cu o suprav
oluţia bolii,
n intervalul
escute dupa
ogic Ca15-3
progresie a
riabilele se
ecuaţia
cidive)
lor
-3
vieţuire de
,
l
a
3
a
e
În leziunile maligne identificate, s-au studiat prevalenţa şi nivelul de expresie al
receptorilor estrogenici şi progesteronici care au fost corelate cu parametri clinicopatologici
recunoscuţi ca factori de prognostic în cancerul mamar: statusul menopauzal, stadiul tumorii,
IL versus Ca15-3 postterapeutica
0 10 20 30 40 500
20
40
60
80
100
numar luni
inte
rval
libe
r (%
)
Ca15-3 postterapeutic<30U/ml(n=113)>30u/ml(n=82)
Supravietuire versus Ca15-3 postterapeutic
0 10 20 30 40 5010
20
30
40
50
60
70
80
90
100
numar luni
Sup
ravi
etui
rea(
%)
Ca15-3 posterapeutic<30U/ml(n=113)>30U/ml(n=82)
statusul
asupra r
exprima
fost dis
în 56(17
Distribu
95% int
o corela
nu am o
investig
o asocie
paciente
negativ
că pacie
cele cu
decât pr
l nodal. De
răspunsului
at ER, iar 5
tribuite astf
7,50%) cazu
uţia fenotip
Am practic
terval de co
aţie semnifi
obţinut o co
gaţi: statusu
ere semnific
S-a constat
e nu au înr
i un număr
entele cu RP
RE +.RP-
rezenţa lor,
e asemenea
i la tratamen
56(17,50%)
fel: ER+/PR
uri şi ER-/P
puri hormo
cat o analiza
onfidenţă şi
icativă stati
orelaţie sem
ul menopauz
cativa între
tat că la pac
registrat eşe
de 36(11,2
P +RE - au
0%, deci ab
rezultatele
Ambii
Recep
Recep
Recep
am identif
ntul antiest
) au exprim
R+ în 155(4
PR- în 91(28
onale: ER/P
a statistciă P
p semnific
istic între p
mnificativă î
zal, invazia
absenţa rec
cientele cu
ec terapeutic
25%) pacien
prezentat u
bsenţa recep
cu semnific
28%
6%
i receptori ho
ptori hormona
ptori de estrog
ptori de estrog
ficat fenotip
trogenic. În
mat PR. În c
48,43%) caz
8,43%) cazu
PR, în lotul
Pearson, test
ativ statistic
ozitivarea r
întră prezen
nodală iar
ceptorilor de
receptori h
c al bolii sa
nte au îregi
un număr m
ptori de est
catie statisti
18%
rmonali pozit
ali negativi
geni pozitivi s
gen negative
purile ER/P
total 173(5
ceea ce priv
zuri; ER+/P
uri.
de paciente
tul chi pătra
c la o valoa
receptorilor
nţa receptor
în ceea ce p
e estrogen ş
hormonali p
au evoluţie.
istrat eşec te
mai mare de
trogen sunt
ică (p=0,000
48%
ivi
i de progeste
si de progeste
PR recunosc
54,06%) din
veste fenoti
PR- în 18(5,
e cu cancer
at cu rata de
are mai mic
estrogenici
rilor estroge
priveşte stad
i stadile ava
ozitivi un n
Iar la cele
erapeutic sa
eşecuri tera
indicatori m
0*99%).
ron negativi
eron pozitivi
cute a avea
n cancerele
ipurilor ide
62%) cazur
r mamar stu
e incidenţă (
ă de 0,05, a
i cu hormon
enici şi ceil
diul tumorii
ansate de bo
număr de 15
cu receptor
au evoluţie.
apeutice 32(
mai frecven
a un impact
mamare au
entificate au
ri; ER-/PR+
udiate
(Odds atio)
am observat
noterapia şi
alţi markeri
i se observă
oală.
55(48,43%)
ri hormonali
Se observă
(10%) decât
nţi ai resutei
t
u
u
+
,
t
i
i
ă
)
i
ă
t
i
negativ
au avut
urmat/u
receptor
asociaz
Corelaţ
p=0,000
(RP+R
metasta
negativ
rezulta
Keplan-
absenţe
dovedes
de boală
0
20
40
60
80
100
120
140
160
În studiul d
i, acestea în
t ambii rec
urmează trat
rilor hormo
ă semnifica
ţia receptor
0**
Aşa cum r
RE-) au prez
aze la distan
vi sunt ind
atele sunt se
Relaţia cu i
-Mayer, car
ei receptoriil
sc factori de
ă de 25%,
RH pozit
de faţă din c
n cea mai m
eptori horm
tament horm
onali sunt in
ativ cu o pro
ri hormona
reiese din
zentat intr-u
ntă) decît c
dicatori ma
emnificativ
intervalul lib
re a aratat că
lor hormona
e prognostic
şi cu o supr
tivi RH n
cele 320 pac
mare parte n
monali pozi
monal,(rezu
ndicator al c
oporţie de 9
ali cu progre
graficul de
un numar ma
cele estroge
ai frecvenţ
ve statistic (
ber de boală
ă riscul de a
ali, rezultat
c negativ al
ravieţuire d
negativi
ciente: 91(2
nu au urma
tivi şi s-a c
ultat semnifi
conduitei ter
9%, iar med
esia bolii, în
e mai sus s
ai mare, pro
n pozitive
ţi ai evolu
(p=0,000**
ă şi rata sup
aparitie a pr
semnificati
bolii, p<0,0
de 35%.
RP + si RE ‐
28,43%) au
at tratament
constatat că
icativ statist
rapeutice ho
diile diferă
în lotul paci
se observă
ogresie a bo
(RE+RP–)
uţiei decât
).
pravieţuirii a
rogresiei bo
iv statistic. R
0001, RE -,
RP – si R
fost cu amb
hormonal;
ă acestea ap
tic p=0,000
ormonale, a
semnificativ
ientelor cu
ca pacient
olii 10% (re
0%; deci r
absenţa c
a fost inves
olii este mai
Receptorii d
, se asociază
E +
bii receptor
155(47,81%
proape în t
0**99%); de
aceste doua
v statistic.
cancer mam
tele estroge
ecidive loco
receptori d
celor de pr
tigată prin e
mare în caz
de estrogen
ă cu un inte
Fara evo
Evolutia
ri hormonali
%) paciente
totalitate au
eci prezenţa
variabile se
mar
en negative
regionale şi
de estrogen
rogesteron,
ecuatia
zul,
negativi se
rvalul liber
olutie a bolii
bolii
i
e
u
a
e
e
i
n
,
e
IL versus RE
0 10 20 30 40 5020
30
40
50
60
70
80
90
100
numar luni
Inte
rval
libe
r (%
)
REnegativipozitivi
Supravietuire versus RE
0 10 20 30 40 5030
40
50
60
70
80
90
100
numar luni
Sup
ravi
etui
re(%
)
REnegativipozitivi
prognos
identific
identific
număr
studiu,
Her2new
likeliho
.Corela
p=0,000
prezenţ
paciente
Her2new
poate fi
D
supraex
au avut
tratame
0
10
20
30
40
50
60
70
Supraexpre
sticul bolii
cat un num
cat. Din ce
de 113(49%
stadiu avan
w pozitiv în
ood ratio 99%
aţia Her2ne
0
Pacientele
a, într-un nu
ele cu inva
w pozitiv; a
i considerate
Dezvoltarea
xpresiei Her
In acest sen
t identifica
ent citostatic
0
0
0
0
0
0
0
0
stadi
esia HER-2
,. In acest
mar de 232
le 232 paci
%) paciente
nsat de boa
n proportie
%).
ew cu stadiu
luate în ca
umăr mai m
azie ganglio
acest lucru
e un factor
a terapiei tin
r2new, pent
ns si rezulta
at Her 2new
c,(p=0,000*
u I
Her
2/new este
studiu din
2(72,50%)
iente la car
e şi Her2ne
ală III şi IV
de: 69(29,7
ul bolii, pac
alcul cu in
mare a Her2
onara sub tr
se dovedeş
de prognost
ntite, care f
tru tratamen
atele acestui
w pozitiv (
**).
stadiu II
r2new pozitiv
un factor
n totalul d
paciente, l
e s-a identi
ew negativ
V se asocia
74%) pacien
cientelor cu
nvazie gang
2new pozitiv
rei ganglion
şte a fi sem
tic negativ.
foloseste an
nt specific a
i studiu, ne
(2+/3+) sun
stadiu I
Her2new
prognostic
de 320 pac
la restul de
ificat Her2n
un numar
ază mai fre
nte respecti
cancer ma
glionara pe
v 85(36,63%
ni la care d
mnificativ sta
nticorpi mon
adjuvant cu
arata ca ma
nt în curs
II st
w negativ
c şi predic
iente studia
e 88(27,5%
new, au avu
de 119(51
ecvent cu p
v 11(4,74%
amar
este trei ga
%) paciente
doar 28(12,0
atistic, deci
noclonali a
Transtuzum
ajoritatea pa
de tratame
adiu IV
ctiv care i
ate au avu
%) paciente
ut Her2new
1%) pacient
prezenţă ace
%) paciente(
anglioni s-a
e, superior f
06%) pacie
i prezenţa lu
dus la indic
mab(Hercep
acientelor: 9
ent cu Her
influenţează
ut Her2new
e nu a fost
w pozitiv un
te. In acest
estui factor
( p=0,000**
a inregistrat
faţă decât la
ente au avut
ui Her2new
catia certa a
ptin)(100).
94/113 care
rceptine +/-
ă
w
t
n
t
:
*
t
a
t
w
a
e
-
asociată
dintre c
paciente
55(48,6
negativ
paciente
paciente
fiind a
locoreg
se dove
Prezenţ
p=0,003
Corela
HER2n
P=0,003
Negativ
Pozitiv
Total
1
1
Prezenta H
ă la un num
cele cu He
e (recidive
67%) pacie
s-au înregi
e s-au inreg
e nu s-a inre
Prezenţa H
asociată la
gională şi/sa
edeşte a fi se
ţa Her2new
3
aţia recidive
new
3**
v
0
20
40
60
80
00
20
Her2new se
măr mare de
r2new pozi
locoregion
ente cu Her
istrat un nu
gistrat recid
egistrat.
Her2new +
a un numă
au metastaza
emnificativ
w corelată c
elor si a met
Recidiva
locoregion
5(6,75%)
9(12,16%)
14(18,91%
progresia bo
Her2
dovedeşte
paciente cu
itiv s-a înr
nale la un
r2new pozit
umăr de 16(
dive locoreg
se dovedeş
ăr mare d
a), astfel 58
statistic.
u progresia
tastazelor c
nală
M
1
) 4
%) 6
olii
2new pozitiv
a fi un fac
u evolutia bo
egistrat pro
număr 9 d
tiv au fost f
(13,44%) pa
gionale şi la
şte a fi un
de pacient
paciente ca
a bolii
cu Her2new
Metastază
11(14,86%)
49(66,21%)
60(81,085)
fara prog
Her2new
tor de prog
olii (recidiv
ogresie a b
de paciente,
fără progres
aciente cu
a 11 pacien
factor de p
te cu prez
are au înreg
w în lotul stu
P
p
) 1
) 5
7
gresia bolii
negativ
gnostic nega
va locoregio
olii la un n
, la 49 pac
sia bolii. D
progresie a
nte metastaz
prognostic
zenţa prog
gistrat progr
udiat cu He
Paciente cu
progresie a
16(21,62%)
58(78,37%)
74(100%)
ativ, prezen
onală şi/sau
număr de 5
ciente meta
Dintre cele c
a bolii (dint
ze), iar la 10
negativ, p
gresiei boli
resie a bolii,
er2new iden
u
a bolii
)
)
nţa lui fiind
metastaza)
58(51,32%)
astaze) şi la
cu Her2new
tre care la 5
03(86,55%)
prezenta lui
ii (recidiva
, acest lucru
ntificat
d
:
)
a
w
5
)
i
a
u
Se observă că prezenţa lui Her2new se asociază intr-o pondere mai mare cu prezenţa
metastazelor decât cu recidivele locoregionale, deci putem spune că este un indicator al evoluţiei
la distanţă a bolii (în special spre metastazare), rezultat semnificativ statistic, p=0,003.
Relaţia cu intervalul liber de boală şi rata de supravietuire la 4 ani, a fost investigată prin
ecuatia Keplan-Mayer, care a aratat ca riscul de apariţie a progresiei bolii este mai mare in cazul,
Her2new pozitiv, rezultat semnificativ statistic, p<0,0001. Astfel Her2new +, se asociaza cu un
IL de 15%, şi cu o rata de supravieţuire mai mica, la 4 ani, de 35%.
IL versus Her2new
0 10 20 30 40 5010
20
30
40
50
60
70
80
90
100
numar luni
Inte
rval
libe
r (%
)
Her2newnegativpozitiv
Corelaţiile existente între expresia acestor markeri moleculari cu valoare prognostică
independentă aduc numeroase contribuţii în aprecierea evoluţiei bolii, răspunsului la tratament şi
aprecierea prognosticului, astfel:
- pacientele care au prezentat tumori cu ER pozitivi, PR pozitivi, Her-2/neu
negativ, au avut un răspuns bun la tratamentul hormonal şi interval liber de
boală mai lung ;
- pacientele care au prezentat tumori cu ER pozitivi (cu sau fără PR ) asociat cu
Her-2 pozitiv, au manifestat rezistenţă la hormonoterapie şi tratamentul
chimioterapic adjuvant;
- pacientele care au prezentat tumori cu ER negativi şi Her-2 pozitiv au manifestat
deasemenea rezistenţă la tratamentul hormonal şi chimioterapic şi prognostic
mult scăzut faţă de grupul anterior;
- pacientele care au prezentat tumori ER negative au avut evoluţie nefavorabilă;
- pacientele care au prezentat tumori cu ER negativi au prezentat rezistenţă la
hormonoterapie şi un grad mare de proliferare/metastazare;
Supravietuirea versus Her2new
0 10 20 30 40 5030
40
50
60
70
80
90
100
numar luni
Sup
ravi
etui
re (
%)
Her2newnegativpozitiv
În func
cancer m
fenotipu
42 pacie
Distribu
inregist
Din gra
in asoc
PR+He
pacienti
existenţ
diferenţ
la susţin
acest st
- co
mo
va
cţie de core
mamar care
uri, pe care
ente.
uţia imunof
trat progres
aficul de ma
iere cu fen
r+.
Partea a do
iilor cu can
ţa unor pos
ţiere al tumo
Corelaţia în
nerea diagn
tudiu a fost
E
E
oexistenţa su
olecular de
alori peste 3
elaţia Her2
e au urmat t
le-am corel
fenotipurilo
sie a bolii
ai sus se poa
notipurile tu
oua a rezult
ncer colore
sibile corela
orii, stadiul
ntre creştere
nosticului de
de CEA <
41
ER‐PR‐Her‐
ER‐PR+Her‐
upraexpresi
prognostic
30U/ml pen
new cu rec
tratament ho
lat cu aparit
or în lotul p
ate oserva c
umorale imu
atelor studi
ectal. Au fo
aţii între va
l bolii, progr
ea valorii m
e tumoră co
<5ng/dl, valo
1%
progres
ER‐PR‐Her+
ER‐PR+Her+
iei Her-2 şi
nefavorabil
ntru Ca15-3;
ceptorii est
ormonal, 22
tia progresie
pacientelor
că o pondere
unohistochi
iului se refe
ost analizat
aloarea mark
resia bolii.
markerilor ş
olorectală. V
oarea CEA
2%
14%
31%
0%0%
sie a bo
+ ER+PR+H
+ ER+PR‐H
i ER negati
l, mai ales d
;
trogenici şi
27(70,93%)
e bolii, pe p
r cu cancer
e mai mare
imice intiln
era la analiz
ti markerii:
kerilor la d
i prezenţa u
Valoarea no
crescută a
2%
10%
olii
Her‐ ER+PR
Her‐ ER+PR
ivi reprezin
dacă se asoc
progestero
) paciente, a
parcursul stu
r mamar ho
in ceea ce p
nite in acest
za markerilo
: CEA si C
debutul trata
unei tumori
ormală de re
fost > 5ng/
R+Her +
R‐Her+:
ntă un puter
ciază cu PR
onici, la pa
am obţinut u
udiului, la u
ormonotrata
priveste pro
t studiu, a
or imunolog
CA19-9, ce
amentului ş
i colorectale
eferinţă, con
/dl, iar pen
rnic marker
R negativi şi
acientele cu
următoarele
un numar de
ate care au
ogresia bolii
fost la ER-
gici in lotul
ercetandu-se
şi gradul de
e contribuie
nsiderată în
tru CA19-9
r
i
u
e
e
u
i
-
l
e
e
e
n
9
este </>37U/ml. La pacienţii testati, valoarea mediană a CEA la diagnostic a fost de 31ng/dl,
semnificativ crescută. Pe parcursul studiului a mai fost determinată valoarea CEA postterapeutic
cel puţin încă o dată, mediana fiind de 34,86ng/ml, p<0,05.
Din totalul de 163 pacienţi studiaţi la 128(78,52%) pacienti au avut identificat la
diagnostic CEA, iar la 35(21,47%) pacienţi nu a fost identificat. Dintre cei 128 de pacienti:
98(76,56%) pacienţi s-au determinat CEA la diagnostic şi a fost peste valoarea normală, la
30(23,43%) pacienţi a fost în limite normale Din totalul de 163 pacienţi studiaţi la 128(78,52%)
pacienţi s-a determinat CEA pe parcursul urmăririi cel puţin inca o valoare, la 63(49,21%) şi a
fost peste valoarea normală, la 65(50,78%) pacienţi a fost în limite normale.
Dintre cazurile caracterizate cu valoare crescuta a markerilor CEA şi CA19-9, peste 90%
au avut boala avansată locoregional (stadiul III şi IV) încă de la diagnostic. Relaţia cu statusul
TNM a arătat o creştere a concentraţiei cu creşterea stadiului, astfel încat diferenţa dintre nivele
serice ale CEA la diagnostic, diferă de la pacienţii cu cancer colorectal în stadiul II (valoare
mediană de 23,22ng/dl) şi cel al pacientilor în stadiul III şi IV (valoare mediană de 31,06ng/dl şi
respectiv 36,95ng/ml). S-a constatat o corelare semnificativa a valorii serice a CEA de >30ng/dl
cu boală avansată locoregional. De asemenea s-a constatat că concentraţia CA19-9 la diagnostic
a fost mai mare la pacienţii cu boală avansată dacât la cei cu boala loco-regională Relaţia cu
statusul TNM a arătat o creştere a concentraţiei cu creşterea stadiului, astfel încat diferenţa dintre
nivele serice ale CA19-9 la diagnostic, diferă de la pacienţii cu cancer colorectal în stadiul II
(valoare mediană de 5,80U/ml) şi cel al pacientilor în stadiul III şi IV (valoare mediana de
118,855U/ml şi respectiv 44,60/ml).
Valoarea CEA la diagnostic corelată cu stadiul bolii la pacientii cu cancer colorectal
CEA
diagnostic
p=0,000**
Limite normale Peste limita
normală
Total
Stadiul II 18(14,06%) 10(7,81%) 28(21,87%)
Stadiul III 10(7,81%) 54(42,18%) 64(50%)
Stadiul IV 2(1,56%) 34(26,56%) 36(28,12%)
Total 30(23,43%) 98(76,56%) 128(100%)
În urma analizei rezultă: relaţia cu gradul de diferenţiere tumorală a arătat o creştere a
concentraţiei serice a CEA asociată unui grad de diferenţiere mai slab, astfel încat diferenţa
dintre nivele serice ale CEA la diagnostic, diferă de la pacienţii cu cancer colorectal grad de
diferenţiere bine şi moderat diferenţiat – G1 şi G2 (mediana de 22,22ng/dl) şi cel al pacienţilor
cu tumori cu grad slab de diferenţiere (mediana de 33,06ng/dl). Valoarea CEA>30ng/dl este
asociata cu adenocarcinoamele slab diferenţiate, semnificativ statistic, p=0,042*.
Analiza studiului a arătat că: determinarea markerilor tumorali este obligatorie pentru
evaluarea raspunsului terapeutic. Astfel, pacienţii la care persistă nivele ridicate de CEA pot avea
o rezecţie incomplete sau boală metastatică. Valoarea crescută a CEA dupa operaţie poate indica
prezenţa unei recurente cu doua – trei luni înaintea apariţiei simptomatologiei. valoarea CEA şi a
CA19-9 urmărită atit la diagnostic cât şi în dinamica, poate fi un indicator semnificativ statistic
al indicatiei şi eficienţei terapiei chirurgicale.
Urmărind intervalul liber pâna la progresia bolii versus valoare markeri imunologici, se
observă că: valoarea mediană a concentraţiei serice a CEA la diagnostic asociată cu progresia
bolii a fost de 42,50ng/ml. Iar valoarea mediană a concentraţiei serice a CEA urmărită pe
parcursul studiului, corelaţia cu resuta a fost de 33,60ng/ml. Analiza acestui studiu, arată că de la
prezenţa unei valori >/= 30ng/ml, al CEA, corelaţia cu progresia bolii devine semnificativă
statistic (p=0,03). Valoarea mediană a concentraţiei serice a CA19-9 la diagnostic asociată cu
progresia bolii a fost de 37,50Ug/ml. Iar valoarea mediană a concentraţiei serice a CA19-9
urmărita pe parcursul studiului, corelată resuta a fost de 34,60U/ml. În acest studiu de la o
valoare medie de >36,05U/ml a CA19-9 se asociază cu momentul progresiei bolii. Aceşti
markeri immunologici identificţti atât la momentul diagnosticului cât şi în timpul tratamentului
pot indica o evolţtie sau o resuta a bolii fie ea prin recidivă fie prin metastază la distanţă sau
ambele, într-un procent important.
Corelând valorile markerilor la diagnostic cu apariţia progresiei bolii, pe parcursul
studiului, s-a constatat că: un număr mai mare de pacienţi cu ambele valori crescute faţă de
normal au prezentat în urmărire, evoluţie a bolii :20(32,78%) pacienţi, rezultat semnificativ
statistic, p=0,054.
Corelaţie între valorile CEA şi CA19-9 la diagnostic cu riscul apariţiei progresiei/evoluţiei
bolii
VARIABILA CA19-9 diagnostic crescut normal
Total p Likelihood ratio
PACIENŢI CARE AU ÎNREGISTRAT PROGRESIA BOLII CEA
diagnostic crescut 20 18 38
0,054
32,78% 29,50% 62,29% normal 10 13 23
16,39% 21,31 % 37,70% Total 30 31 61
49,18% 50,81% 100.0%
Relatia cu intervalul liber de boala si cu supravietuirea la 4 ani, a fost investigata prin
ecuatia Kaplan-Mayer, care a aratat ca riscul de aparitie a progresiei bolii(recidiva sau metastaza)
creste la valori ale CEA>30ng/ml, CA19-9>37U/ml, rezultate semnificative statistic(p<0,0001).
Astfel o valoare a CEA >30ng/ml, la diagnostic, se asociaza cu un IL de 30% iar valoarea
posterapeutica cu un IL de 3%; valoarea CA19-9>37U/ml la diagnostic se asociaza cu un IL de
5% si valoarea posterapeutica cu un IL de 5%. In ceea ce priveste supravietuirea la 4 ani a
pacientilor studiati se constata ca o valoare a CEA>30ng/ml se asociaza cu o rata de
supravietuire la 4 ani de 20% iar valoarea CA19-9 >37U/ml la diagnostic si posterapeutic
determinate, se asociaza cu o rata de supravietuire mai mica de 15% respective 10%. Corelind valoarea serica a CEA la diagnostic cu intervalul liber de boala la pacientii care
au inregistrat progresie a bolii, se constata ca valoarea CEA >30ng/ml se coreleaza cu un interval
liber al bolii mai scurt (valoarea mediana a IL=6,14 luni), rezultat semnificativ statistic p=0,041.
La fel si o valoare crescuta a CA19-9 la diagnostic se coreleaza cu un interval liber de boala mai
scurt (IL=9,31), p=0,057.
In ceea ce priveste rezultatele analizei markerilor imunologici in lotul pacientelor cu
cancer ovarian am constatat că utilizările markerilor tumorali în cancerul ovarian cele mai
indicate sunt în: monitorizarea bolii şi depistarea precoce a metastazelor şi recidivelor.
În acest studiu valoarea de referinţă a CA125 considerată normală este < 35U/ml, iar
valoarea crescută este >35U/ml. La femeile testate cu cancer ovarian, mediană pentru valoarea
Ca15-3 la diagnostic, a fost de 78,145U/ml, semnificativ crescută, p=0,05*.
Din totalul de 103 paciente studiate, la 91(88,34%) paciente a fost identificat markerul
CA125 şi 12(11,65%) nu a fost identificat. Din cele 91 paciente la care a fost identificat CA125
la diagnostic 63(69,23%) paciente au avut CA125 la diagnostic peste valoarea considerată
normală >35U/ml, iar 28(30,76%) paciente au avut CA125 în limite normale <35U/ml. Din cele
91 paciente la care CA125 a fost identificat, postterapeutic/ pe parcursul urmaririi studiului, un
numar de 56(61,53%) paciente au avut CA125>35U/ml, iar 35(38,46%) paciente au avut
CA125<35U/ml,. Mediană pentru valoarea CA125 urmărita pe parcursul acestui studiu a fost de
66,435U/ml, o valoare crescută faţă de limita considerată normală.
Determinarea CA125 aduce informaţii folositoare în ceea ce priveste evolutia bolii, în
cancerele ovariene. CA125 trebuie să fie folosit pentru monitorizarea femeilor cu cancer ovarian
tratate în vederea depistării unei recidive şi eficienţei terapiei.
În urma analizei s-a constatat o corelaţie semnificativă între valoarea CA125 la diagnostic
şi tipul terapiei chirurgicală aplicate, astfel: un număr crescut de paciente 25(27,47%) care au
avut la diagnostic CA125 de valoare normală au beneficiat de terapie chirurgicală radicală si
chimioterapei, iar cele care au avut CA125 la diagnostic peste limita de referinţă normală au
beneficiat in majoritate 33(36,26%) de chirurgie suboptimală urmată de chimioterapie.
Valoarea CA125 înregistrată pe parcursul studiului: la 56(61,53%) paciente a fost cu
valori crescute ale CA125 (>35U/ml) dintre acestea, majoritatea de 52(57,14%) paciente au
necesitat terapie adjuvanta de linia II. Monitorizind terapia pacientelor am constatat că
menţinerea unei valoari a CA125 peste limita normală, postoperator şi până la momentul
progresiei bolii, s-a dovedit factor decisiv în ceea ce priveste indicţia de continuare/reluare a
terapiei, (p=0,000**CI99%). Din cele 91 paciente la care a fost identificat markerul imunologic
la diagnostic, progresia bolii a fost prezenta la 63 paciente, la acestea valoarea serica mediană a
CA125 la diagnostic a fost de 89,45U/ml, net superioară celor 28 paciente ce nu au înregistrat pe
parcursul studiului progresie a bolii, şi la care valoarea mediană a markerului CA125 la
diagnostic a fost de 30,01 U/ml. Valoarea serica mediană a CA125 posterapeutic a celor 63
paciente care au inregistrat progresie a bolii, corelata cu evoluţia a fost de 253,9U/ml, net
superioară celor 35(33,98%) paciente ce nu au înregistrat pe parcursul studiului progresie a bolii,
şi la care valoarea mediană a markerului CA125 la evoluţie a fost de 30,82 U/ml. Din cele
63(69,23%) paciente care au avut valoarea CA125 la momentul diagnosticului peste valoarea
considerată normală (>35U/ml), s-a depistat progresie a bolii la 47(51,64%) paciente (11 cu
recidiva locoregională, 36 cu metastaze) restul de 6(5,82%) paciente au fost făra progresie a bolii
pe parcursul studiului. Iar 28(30,76%) paciente au avut Ca125 de valoare considerată normală la
diagnos
recidive
parcursu
studiulu
normală
număr
paciente
52(57,1
paciente
Valoare
pacient
p=0,000
1
2
3
4
5
stic (<35U/
e locoregion
ul studiului
ui, se consta
ă (<35U/ml
de 11(12,08
e au avut
14%) pacien
e au fost făr
ea CA125 l
telor
0
0
10
20
30
40
50
CA
/ml), dintre
nale şi 14
i. Din cele 9
ată că: un nu
l) dintre ac
8%) restul
in evoluţ
nte au preze
ră progresia
la diagnost
Progresia bol
A125 valoare n
acestea la
metastaze)
91 paciente
umăr de 35
cestea au în
de 24(26,3
ţie CA125
ntat progres
a bolii.
tic corelată
ii
normala
16(17,58%
şi 12(13,18
la care a fo
(38,46%) p
nregistrat pr
7%) pacien
peste val
sie a bolii p
cu progres
Fara prog
CA125 peste
%) paciente
8%) pacien
ost inregistra
aciente au a
rogresie a b
nte au fost
loarea norm
pe parcursul
sia bolii inr
gresia bolii
e valoarea nor
au înregis
nte au fost f
at CA125 si
avut în evol
bolii (recid
fără evoluţ
mală (>35U
acestui stud
registrată p
rmala
strat progre
fără progre
i pe parcurs
luţie CA125
dive sau me
ţie a bolii. 5
U/ml), din
diu, restul d
pe parcursu
sia bolii (2
sia bolii pe
sul urmaririi
5 de valoare
etastaze) un
56(61,53%)
ntre acestea
de 4(4,39%)
ul urmăririi
2
e
i
e
n
)
a
)
i
Valoare
lotul pa
p=0,000
Valoare
Pacient
evoluţe
stadiul
I+II(ini
III+IV(
total
prognos
sau rec
inregist
observa
>35U/m
normala
ea CA125
acientelor c
0
ea CA125 c
te cu
e a bolii /
bolii
ţial)
(avansat)
Stadiul ava
sticului neg
cidviă, astf
trata.
Investigand
a că riscul d
ml, astfel d
a s-au asoci
0
10
20
30
40
50
60
C
identificată
u cancer ov
corelată cu
CA125 la
diagnostic
crescut >3
2(3,17%)
45(71,42%
47(74,60%
ansat al bolii
gativ al evol
fel 45(71,42
d relaţia di
de apariţie a
daca la diag
iat cu un int
Progresia bo
CA125 valoare
ă pe parcur
varian
stadiul boli
c
35U/ml
C
d
n
1
%) 1
%) 1
i corelat cu
luţiei bolii a
2%) pacien
intre nivele
a recidivei
gnostic pac
terval liber
olii
e normala
rsul studiu
i si apariţia
CA125
diagnostic l
normale<35
1(1,58%)
15(23,80%)
16(25,39%)
valoarea cr
anuţând apa
nte cu stad
ele serice a
şi/sau meta
cientele au
de boala m
Fara pr
CA125 pes
lui corelată
a progresiei
la
limite
5U/ml
Tot
3(4
) 60(
) 63(
rescută a ma
ariţia eşecul
dii avansate
ale CA125
astazei bolii
inregistrat
mai lung (me
rogresia bolii
ste valoarea n
ă cu prog
bolii
tal
4,76%)
(95,23%)
(100%)
arkerului CA
lui terapeuti
e de boala
cu interva
i se asociaz
o valoare
ediana=15 l
normala
gresia/evolu
A125 sunt i
ic fie el prin
a si progre
alul liber d
za cu valori
a CA125
luni), iar da
uţia bolii în
indicatori ai
n metastază
esie a bolii
e boala, se
ale CA125
de valoare
aca a avut la
n
i
ă
i
e
5
e
a
diagnostic o valoare a CA125 peste valoarea normala s-a asociat cu un interval liber mai scurt
(mediana=11,79 luni).
Relaţia cu intervalul liber de boala si supravieţuirea la 4 ani, a fost investigată prin
ecuaţia Kaplan-Mayer, care a aratat că valori ale markerului CA125>35U/ml, sunt factor de
prognostic negativ semnificativ, p=0,0001. Astfel valoarea CA125 la diagnostic >35U/ml se
asociaza cu un interval liber de boală de 20%, valoarea CA125 postterapeutic >35U/ml se
asociaza cu IL de 10%. Valoarea la diagnostic a CA125>35U/ml se asociaza cu o supravieţuire
de 30% şi valoarea posterapeutica a CA125>35U/ml se asociaza cu o supravieţuire de 15%
IL versus CA125 diagnostic
0 10 20 30 40 5010
20
30
40
50
60
70
80
90
100
numar luni
Interv
al li
ber (%
)
CA125<35U/ml(n=28)>35U/ml(n=63)
IL versus CA125 posterapeutic
0 10 20 30 40 500
20
40
60
80
100
numar luni
Interv
al li
ber de
boa
la (%
)
CA125 posterapeutic<35U/ml(n=35)>35U/ml(n=56)
Supravietuire versus CA125 diagnostic
0 10 20 30 40 5020
30
40
50
60
70
80
90
100
numar luni
Sup
ravi
etui
rea
(%)
CA125 diagnostic<35U/ml(n=28)>35U/ml(n=63)
Supravietuirea versus CA125 posterapeutic
0 10 20 30 40 5010
20
30
40
50
60
70
80
90
100
numar luni
Sup
ravietuire (%)
CA125 posterapeutic<35U/ml(n=35)>35U/ml(n=56)
Partea a patra a capitolului de rezultate cuprinde analiza maekerilor imunologici in
cancerul de prostata. Urmarirea a fost realizata pe antigenul prostatic (PSA). PSA face parte din
arsenalul diagnostic de prima linie în cancerul de prostată. Se consideră ca o valoare a PSA
>4,5ng/ml ridică suspiciunea unui cancer de prostată. La pacienţii testaţi în acest studiu valoarea
mediană a PSA la diagnostic a fost de 16,15ng/ml, semnificativ crescuta. La momentul
diagnosticului s-a identificat PSA peste valoarea normală (>4,5ng/ml) la un număr de
77(83,69%) pacienţi superior faţă de 15(16,13%) pacienţi la care PSA a fost în limite normale. In
stadiile avansate de boală, la momentul diagnosticului PSA a avut valoarea peste limita normală
la un număr mai mare de pacienţi in stadiul III si IV: 48(52,17%) respectiv 21(22,82%) pacienţi,
faţă de stadiile iniţiale I si II unde PSA a fost peste limita normală doar la 8(8,69%) pacienţi.
Valoarea crescută a markerului PSA la diagnostic poate fii un indicator al diagnosticului
cancerului de prostată în fază avansată, relaţia cu statusul TNM arata o creştere a concentraţiei
cu creşterea stadiului, astfel încât diferenţa dintre nivele serice ale PSA la diagnostic, diferă de la
pacienţii cu cancer de prostată în stadiul II (valoare mediana de 4,10ng/ml) şi cel al pacienţilor
în stadiul III şi IV (valoare mediană de 16,25ng/ml şi respectiv 19,10ng/ml).
Monitorizând terapia pacienţiilor cu cancer de prostata s-a constatat că pe parcursul
urmăririi acestui studiului, dintre cei 15(19,73%) pacienţii cu valori ale PSA-ului în limite
normale la diagnostic, majoritatea, adică 11(14,47%) pacienţi au fost fara progresie a bolii şi
doar 4(5,26%) pacienţi au fost cu progresie a bolii; pe când la cei 77(83,69%) pacienţii cu
valoarea PSA peste cea normală la 33(35,86%) pacienţi s-a înregistrat progresie a bolii, şi la
44(47,82%) pacienţi nu s-a înregistrat progresie a bolii . De asemenea se constată că un număr
de 56(60,86%) pacienţi au înregistrat pe parcursul monitorizarii, PSA de valoare normală dintre
acestea au înregistrat progresie a bolii (metastaze sau recidive) un număr de 3(3,94%) pacienţi
restul de 53(57,60%) pacienţi au fost fără progresie a bolii.
36(39,13%) pacienţi au avut pe parcursul studiului un PSA peste valoarea normală,
dintre acestea 34(36,95%) pacienţi au înregistrat progresie a bolii, restul de 2(2,63%) pacienţi au
fost fără progresie a bolii. 27(35,52%) pacienţi nu au avut identificat pe parcursul monitorizării
studiului valoarea PSA, acestea au fost fără progresie a bolii.
PSA identificat la momentul diagnosticului nu este semnificativ statistic în anunţarea
progresiei bolii; pe când monitorizarea pacienţilor postterapeutică prin determinări seriate ale
PSA (în timpul şi dupa tratament) poate fii indicator al progresiei bolii fie ea prin recidivă fie
prin metastază la distanţă sau ambele. Astfel urmărind pacienţii pe perioada studiului de la
diagnostic, postterapeutic, pâna la momentul progresiei bolii, s-a constatat că dintre cei care au
înregistrat pe parcursul monitorizării, valori ale PSA-ului în limite normale: 56 pacienţi/din cei
92 identificati, majoritatea, adică 53(57,60%) pacienţi au fost fără progresie a bolii; pe când la
pacienţii cu valoarea PSA peste cea normală 36/din cei 92 pacienti identificati, majoritatea de
34(36,95%) pacienţi au înregistrat progresie a bolii, rezultat semnificativ statistic
(p=0,0000**CI99%). Valoarea crescută a PSA înregistrată pe parcursul monitorizarii
pacientiilor, se dovedeşte un indicator al prognosticului negativ al bolii, putând evidenţia
momentul progresiei bolii.
De asemenea, stadiul avansat al bolii corelat cu valoarea crescută a markerului PSA la
diagnostic sunt indicatori ai prognosticului negativ ai evoluţiei bolii anunţând apariţia progresia
bolii. Din analiza studiului s-a constatat că din cei 37 pacienţi la care s-a înregistrat pe parcursul
studiului progresia bolii, 29(78,37%) au fost diagnosticati in stadii avansate ale bolii si au avut
PSA peste valoarea normala la diagnostic.
Valoarea PSA la diagnostic corelată cu stadiul bolii şi cu apariţia metastazei sau recidivei pe
parcursul studiului, p=0,0251*
Pacienti cu progresie a
bolii înregistrata pe
parcursul studiului -
stadiul bolii -
PSA la diagnostic
crescut
PSA la diagnostic de
valoare normală
total
I+II 4(10,81%) 1(2,70%) 4(10,81%)
III+IV 29(78,37%) 3(8,10%) 33(35,86%)
total 33(35,86%) 4(10,81%) 37(100%)
Corelind valoarea PSA la diagnostic cu intervalul liber de boala la acesti pacienti, se
constata ca o concentratie serica a PSA crescuta se coreleaza cu un interval liber al bolii mai
scurt de 16,58 luni pe cand o concentratie serica normala a PSA se coreleaza cu un interval liber
mai lung de 19 luni.
In ceea ce priveste ultimul subcapitol al rezultatelor studiului , acesta se refera la analiza
markerilor imunologici in lotul pacientiilor cu cancer testicular, anume AFP-ul si beta-hCG-ul.
Nici un alt tip de tumoră nu beneficiază atât de mult de utilizarea markerilor serici în
etapa de diagnostic, în stadializare, în evaluarea raspunsului la tratament şi prognostic ca
markeri
şi preze
pune d
identific
46 paci
restul d
24(53,4
betaHC
AFP pe
AFP a f
de boal
priveşte
pacienţi
adică 6
10(21,7
la mom
bolii,(p=
Valoare
p=0,042
0
2
4
6
8
10
12
14
ii din cance
enţa unei tu
diagnosticul
cat cel puţin
ienţi studiaţ
de18(39,13%
48%) pacien
CG la diagn
este valoarea
fost la un n
lă unde AF
e valoarea
i: în stadiul
6(13,04%),
73%) pacien
mentul diagn
=0,04*CI95
ea AFP la d
210
0
2
4
6
8
0
2
4
Limite no<15ng
erul testicula
umori germ
de tumora
n una dintre
ţi, la 28(60,
%) pacienţi
nţi au înreg
nostic de va
a normală l
număr mai m
FP este cre
betaHCG l
l I de boală
faţă de sta
nţi şi respec
nosticului au
5%).
diagnostic c
ormale g/ml
ar AFP şi be
minale este
a germinală
e valorile A
,86%) pacie
i au avut
gistrat beta
alori normal
a un număr
mic de paci
escut la 13
la diagnost
ă beta HCG
adiile avans
ctive 8(17,3
u importanţ
corelată cu
Stadiul I
etaHCG. Co
foarte mare
ă. În studi
AFP şi/sau b
enţi AFP la
AFP în lim
HCG la d
le. La mom
r de 28 pacie
enţi adică 1
3(28,26%)
tic a fost p
crescut s-a
ate II şi III
39%) pacie
ţa pentru sta
stadiul boli
Peste limitanormal
Stadiul II
orelaţia diag
e. Valori cr
ul nostru,
bHCG peste
a diagnostic
mite norma
diagnostic c
mentul diagn
enţi : în stad
11(23,91%)
şi respectiv
peste valoar
a înregistrat
I de boala
enţi; deci va
abilirea diag
lii in cancer
a >15ng
Stadiul III
gnostică înt
rescute ale
la moment
e valoarea n
c a fost pest
ale. Din ce
rescut şi 22
nosticului s
diul I de bo
), faţă de sta
v 4(8,69%
rea normal
t la un num
unde beta H
alorile acest
gnosticului
rul testicula
g/ml
tre creşterea
AFP şi bet
tul diagnos
normală. Di
te valoarea
ei 46 pacie
2(47,82%)
s-a identific
oală valoare
adiile avans
) pacienţi;
ă la un nu
ăr mai mic
HCG a fos
tor markeri
în stadiile a
ar
a markerilor
ta-HCG pot
sticului, s-a
in totalul de
normal, iar
enţi studiaţi
pacienţi cu
cat valoarea
a crescută a
sate II şi III
În ceea ce
umăr de 24
de pacienţi
st crescut la
identificate
avansate ale
r
t
a
e
r
i
u
a
a
I
e
4
i
a
e
e
Valoar
p=0,032
raspuns
markeru
tratame
ambele
constata
majorita
fost cu
20(43,4
4(8,68%
p=0,03*
rea beta HC
21*
De asemen
sului terape
ului impune
Aceşti mark
entului poate
. În acest s
at în evoluţi
atea, adică
u progresie
47%), majo
%) pacienţ
*CI95%.
0
2
4
6
8
10
12
Limite
CG la diagn
nea determ
eutic. Chia
e terapie spe
keri immun
e indica o p
sens rezulta
ie că dintre
24(52,17%
a bolii; p
oritatea de
ţi nu s-a
normale <
nostic corela
minarea ma
ar în cazul
ecifica de li
nologici ide
rogresie a b
atele acestui
cei cu valo
%) pacienţi a
pe când la
16(34,78%
înregistrat
<5mUI/ml
Stadiul I
ată cu stadi
arkerilor tu
l dispariţie
nia II(199).
ntificaţi atâ
bolii fie ea p
i studiu rele
ori ale mark
au fost fara
a pacienţi c
) pacienţi
t progresie
Peste limitanormal
Stadiul II
iul bolii pac
umorali es
i tuturor l
.
ât la momen
prin recidivă
evă că: mo
kerilor în lim
progresie a
cu valoarea
au înregist
e a bolii,
a >5mUI/
Stadiul III
cienţilor cu
te obligato
leziunilor,
ntul diagnos
ă fie prin m
nitorizând t
mite norma
a bolii şi do
a markerilo
trat progres
rezultat
/ml
cancer test
orie pentru
o valoare
sticului cât
metastază la
terapia paci
ale 26(56,52
oar 2(4,34%
or peste ce
sie a bolii,
semnificati
ticular
u evaluarea
crescuta a
şi în timpul
distanţă sau
ienţiilor s-a
2%)pacienţi
%)pacienţi a
ea normală
şi doar la
iv statistic
a
a
l
u
a
,
a
ă
a
,
Valorile
la pacie
negativ
terapiei
utilizări
cancero
avansat
recuren
chirurgi
anti-estr
în canc
Her2new
de prog
e AFP+/-be
entii cu can
Putem conc
al bolii, pu
Ultima part
i utilizarii m
Sunt de me
ii markerilo
oase:
*Valoarea
te de boală î
*Ca15-3 es
nţelor. Dete
icale şi la fi
*Determina
rogenic şi c
*Un protoc
cerul mamar
w.
*Receptori
gesteron.
0
5
10
15
20
25
etaHCG urm
ncer testicul
cluziona că
utând eviden
te a lucrarii
marerilor imu
enţionat prin
or tumorali
serică a Ca
în cancerul
ste un mark
rminarea c
iecare trei lu
area recepto
constituie ju
col minimal
r trebuie să
de estrogen
Valoare
mărite pe p
lar studiati,
valorile AF
nţia. cu câte
i este reprez
unologici st
ncipalele ele
�n depista
a15-3 >30U
mamar.
ker de mon
oncentraţie
uni dupa ace
orilor hormo
ustificarea tr
de determin
ă includă ob
n negativi su
e normala
Re
parcursul st
, p=0,0301*
FP şi bHCG
eva luni înai
zentata de u
tudiati, conc
emente care
area precoc
U/ml la diag
nitorizare al
i serice a
eea timp de
onali este un
ratamentulu
nări farmac
bligatoriu p
unt indicato
Pes
esuta Fara
tudiului cor
*
G se dovede
inte momen
un algorit a
cluzii si bib
e au dus la e
ce a risculu
gnostic, se c
l tratamentu
acestuia tre
e doi ani.
n indicator
ui hormonal
codiagnostic
pe cea a rec
ori mai frecv
ste valoarea n
a resuta
relate cu ap
esc a fi indic
ntul evoluţie
al diagnostic
bliografia se
eleborarea p
i de recidiv
corelează cu
ului, poate
ebuie făcut
predictiv în
la paciente
ce prin meto
ceptorilor h
venţi ai reşu
normala
pariţia prog
catori ai pro
ei bolii.
cului, progn
electiva.
planului de
vă şi metas
u diagnostic
fi util şi în
tă înaintea
n tratamentu
ele cu cance
ode imunoh
hormonalişi
utei decât ab
gresiei bolii
ognosticului
nosticului si
indicaţii ale
tază a bolii
cul stadiilor
n depistarea
intervenţiei
ul hormonal
r mamar.
histochimice
a proteinei
bsenţa celor
i
i
i
e
i
r
a
i
l
e
i
r
*Prezenţa Her2new se dovedeşte a fi un factor de prognostic negativ, tumorile care
supraexprimă Her2new se caracterizează prin invazie şi metastazare rapidă
*CEA este util, în special pentru monitorizarea tratamentului (valori scazute ale
markarului semnifică un tratament eficace, persistenţa unor valori mari sau creşterea valorilor
markerilor în timpul sau postterapeutic semnalizează un tratament cu efecienţa redusă sau lipsa
de răspuns la tratament, ceea ce impune schimbarea tratamentului).
*CEA şi CA19-9 sunt utili, ca markeri de prognostic pentru neoplazia colorectală:
detectarea unor valori mari ale markerilor tumorali la anumite intervale de timp, după încheierea
tratamentului, are semnificaţia unei evoluţii nefavorabile cu posibilitatea apariţiei unei recidive
sau extinderea tumorii cu metastazare.
*Valoari crescute ale CA125(>35U/ml) se corelează cu diagnosticul de adenocarcinom
ovarian, avansat locoregional
*CA125 este util, pentru monitorizarea tratamentului (valori scazute ale markerului
semnifica un tratament eficace, persistenţa unor valori mari sau creşterea valorilor markerilor în
timpul sau postterapeutic semnalizează un tratament cu efecienţă redusă sau lipsa de răspuns la
tratament, ceea ce impune schimbarea tratamentului).
*Valoarea PSA crescută (>5ng/ml) este utilă, la diagnostic contribuind la stabilirea
diagnosticul cancerului de prostată boală avansată.
*PSA este indicator al prognosticului negativ, alaturi de stadiul avansat al bolii, anunţând
apariţia eşecului terapeutic fie el prin metastază sau recidivă
*PSA este util pentru monitorizarea tratamentului (semnalizează un tratament cu
efecienţa redusă sau lipsa de răspuns la tratament, ceea ce impune schimbarea tratamentului).
*Valorile crescute ale AFP şi betaHCG la diagnostic contribuie la stabilirea
diagnosticului bolii în cancerul testicular, în special în stadiile avansate ale bolii.
* AFP şi betaHCG sunt utili, pentru monitorizarea tratamentului şi pot fi folosiţi ca
markeri de prognostic pentru neoplazia testiculara (detectarea unor valori mari ale markerilor
tumorali la anumite intervale de timp, după incheierea tratamentului, are semnificaţia unei
evoluţii nefavorabile cu posibilitatea apariţiei unei recidive sau extinderea tumorii cu
metastazare).
Bibliografie:
1. Baxter PJ. McDowall ME. Occupation and cancer in London; an investigation into nasal
and bladder cancer using yhe cancer atlas, Br J Ind ed 1986;43:44-9.
2. De Vita Jr VT. Hellman S. Rosenberg SA (eds.) – Cancer: Principles and Practice of
Oncology. Sixth edition, Ed. Lippincott-Raven, Philadelphia, 2002.
3. Dipple A. & colab. – Carcinogenesis Oxford University Press, 1195 pg.16; 437.
4. Dumas S. , Parent M-E, Siemiatycki J., Brisson J., Rectal Cancer and occupational risk
factors; A hypothesis- generating, exposure- based case-control study, International
Journal of Cancer, Vol. 87, Issue 6,874-879,2000.
5. Gaertner R.R.W. and Theriault G.P.- Risk of bladder cancer in foundry workers: a meta-
analysis, Occup. Environ. Med., October 1.2002; 59(10);655-663
6. German J.-Aspecte citogenetice ale afecţiunilor umane, Harrrison. Principiile medicinei
interne, 1 Ed. Teora, 404-413,1998.
7. Ghilezan N. –Istoria naturală a cancerului. Cancerogeneza. Oncologie generală, Ed.
Medicală, 1992.
8. Goldberg M., Imbernon E., The use of job exposure matrices for cancer epidemiology
research and surveillance. Arch Public Health.60. 173-185.2002
9. Greenice R.T., Murray T., Bolden S et al: Cancer Statistics. 2000. Can Cancer J Clin;
50:7-33.2000.
10. Kauppinen et al. Occupational exposure to carcinogens in the European Union.Occup
Environ Med 2000;57:10-18.
11. Malloy E.J., Miller K.L., Eisen E.A.- Rectal cancer and exposure to metalworking fluids
in the automobile manufacturing industry, Occupational and Environmental Medicine
2007;64:244-249.
12. Rice, J.M., Wilbourn, J. D.-Tumours of the nervous system in carcinogenic hazard
identification. Toxicol. Pathol., 28.202-214.2000.
13. Robin L.H., Wittekind Ch. (editori), Uniunea Internaţională de luptă împotriva cancerului
(UICC), TNM Clasificarea tumorilor maligne, Ediţia a şasea, John Wiley-Liss,2002
14. Shiao, Y.H., Palli., Caporaso, N. E., Alvord, WG., Amorosi. A., Nesi, G., Saieva C.,
Masala G., Fraumeni J.F. Jr., Rice J.M.- Genetic and immunohistochemical analyses of
p53 independently predict regional metastasis of gastric cancers, Cancer Epidemiol.
Biomarkers Prev., 9.631-633.2000
15. GTM consensus recommendation on tumor marker; Anticancer Res 1999; 19:2785-2820
16. ALLRED DC,CLARK GM, TANDON AK: HER-2/neu node-negative breast cancer:
prognostic significance of overexpression influenced by the presence of in situ
carcinoma.J Clin Oncol 1992; 10:599-605
17. ALLRED DC, HARVEY JM, BERARDO M: Prognostic and predictive factors in breast
cancer by immunohistochemical analysis; Mod Pathol 1998; 11: 155-168
18. AMAT S. PENAULT-LLORCA F, CURE H, LE BOUEDEC G, ACHARD JL, VAN
PRAAGH I, FEILLEL V, MOPURET-REYNIER MA, DAUPLAT J, CHOLLET P:
Scarff-Bloom-Richardson (SBR) grading: a pleiotropic marker of chemosensitivity in
invasive ductal breast carcinomas treated by neoadjuvant chemotherapy; Int J Oncol
2002; 20:791-796.
19. AMERICAN SOCIETY OF CLINICAL ONCOLOGY: Clinical practice guidelines for
the use of tumor markers in breast and colorectal cancer. Adopted on May 17, 1996, by
the American Society of Clinical Oncology; J Clin Oncol 1996; 14: 2843-77
20. ANDERSON E. The role of oestrogen and progesterone receptors in human mammary
development and tumorigenesis. Breast Cancer Res 2002, 4:197-201
21. ANDREASEN PA, KJOLLER L, CHRISTENSEN L, DUFFI MJ: The urokinase-type
plasminogen activator system in cancer metastasis. A review; J Inst Cancer 1997; 72:1-22
22. ASCO PATIENT GUIDE: Understanding tumor markers for breast and colorectal
cancers; 2002
23. BAST RC JR, RAVDIN P, HAYES DF, BATES S, FRITSCHE H JR, JESSUP JM, et
al: 2000 update of recomendations for the use of tumor markers in breast and colorectal
cancer: clinical practice guidelines of the American Society of Clinical Oncology; J Clin
Oncol 2001; 19:1865-78
24. BIANCHI S, PAGLIERANI M, ZAMPI G: Prognostic significance of c-erbB-2
expression in node negative breast cancer; Br J Cancer 1993; 67:625-629
25. BRUCE MONTGOMERY R, MAKARY E, SCHIFFMAN K, GOODELL V, DISIS
ML: Endogenous anti-HER2 antibodies block HER2 phosphorylation and signaling
through extracellular signal – regulated kinase: Cancer Res 2005; 65(2): 650-6
26. CHAN D, SELL S: Tumor Markers: Tietz Textbook of Clinical Chemistry, 3rd ed.;
1999:722-49
27. CLARKE R. HOWELL A. POTTEN C, ANDERSON E: Dissociation between steroid
receptor expression cell proliferation in the human breast. Cancer Res 1997, 57: 4987-
4991
28. COOKE T, ROVELON P, SLAMON D, BOHME C: I am HER2- positive- wath does
this mean? Providing answeres to pacient concerns. Program and abstract of the
European Cancer Conference; Viena Austria 12-16, 1999
29. COOKE T, REEVES J, LANIGAN A AND STANTON P: HER2 as a prognostic and
predictive marker for breast cancer; Ann Oncol 2001; 12:23-28
30. COSTA J, CORDON-CARDO C: Cancer Diagnosis: Molecular Pathology. In Cancer
Principles and Practice of Oncology, 6 th ed. V.T. de Vita; 2001: 641-657
31. DAUGAARD G: The cliical use of tumor markers in germ cell cancer; J Tumor Marker
in germ cell cancer; J Tumor Marker Oncol 2001; 16(1): 17-23
32. DE PLACIDO S, DE LAURENTIS M, CARLOMAGNO C: Twenty-year results of the
Naples GUN randomized trial: predictive factors of adjuvant tamoxifen efficacy in early
breast cancer; Clin Cancer Res 2003; 9:1039-1046
33. DI FIORE PP, PIERCE JH, KRAUS MH: ErbB2 is a potent oncogene when
overexpressed in NIH/3T3 cells; Science 1987;237:178-183
34. DIAMANDIS EP, FRITSCHE JR.H, LILJA H, CHAN D, SCHWARTZ M: Tumor
markers: physiology, pathobiology, technology and clinical applications; AACC Press,
Washington D.C.; 2002:3-8,9-18
35. DONEGAN WL: diagnosis; in Donegan WL, Spratt JS: Cancer of the breast; W.B.
Saunders; 1995
36. EISSA S – Tumor markers; Lippincott Williams& Wilkins, Philadelphia; 1999
37. ELLIS IO, DOWSETT M, BARTLETT J, WALKER R, COOKE T: Recommendations
for HER2 testing in the UK; J Clin Pathol 2000; 53: 890-892 ELSTON CW, ELLIS IO:
Pathological prognostic factors in breast cancer. The value of histological grade in breast
cancer: experience from a large study with long-term follow-up; Histopathology 1991;
19:403-410
38. ERIKSSON B, OBERG M, STRIDSberg: Tumor markers in neuroendocrine tumors;
Digestion 2000 62(1): 35-43
39. FLEISHER M, DNISTRIAN AM, STURGEON CM, LAMERZ R, WITTLIFF JL:
Practice guidelines and recommendations for use of tumor markers in the clinic; 2002
40. FLETCHER RH: Carcinoembryonic antigen; Ann Intern Med 1996; 104:66-73
41. FRANKEL AE: New HER2 – directed therapies for breast cancer; Clin Cancer Res
2002; 8: 1699-701
42. FUG CJ, FISHER DE: From molecular mechanisms to prognosis in cancer; J Clin Oncol
1995 (13): 808-811
43. GEORGESCU T.: Dificultăţi ale diagnosticului stadial în cancerul mamar, Medic.ro
,2004,8
44. GHILEZAN N.: Mecanismele moleculare ale cancerogenezei şi progresiei tumorale;
Nota I Radioter Oncol Med 1995; 2:1-15
45. GHILEZAN N: Mecanismele moleculare ale cancerogenezei şi progresiei tumorale; Nota
I Radioter Oncol Med 1995; 3:1-19
46. GHILEZAN N: Oncologie Generală, Ed. Medicală, Bucureşti, 1992
47. GILCHRIST KW, GRAY R, FOWBLE B: Tumor necrosis is a prognostic predictor for
early recurrence and death in lymph node-positive breast cancer: a 10-year follow-up
study of 728 Eastern Cooperative Oncology Group patients; J Clin Oncol 1993; 11:
1929-1935
48. GIMMI CD. MORRISON BW, MAINPRICE BA, et al. Breast cancer associated
antigen, DF3/MUCI, induces apoptosis of activated human T cells; Nat Med 1996;
2:1369-70
49. GION M, MIONE R, LEON AE, DITTADI R: Comparison of the diagnostic accuracy
of CA27.29 and CA15.3 in primary breast cancer; Clin Chem 1999; 45:630-7
50. GION M, MIONE R, LEON AE, LÜFTNER D, MOLINA R, POSSINGER K,
ROBERTSON JF: CA 27.29: A valuable marker for breast cancer management. A
confirmatory multicentric study on 603 cases; Eur J Cancer 2001; 37:355-63
51. GRAUS-PORTA D, BEERLI RR, DALY JM, HYNES NE: ErbB2, the preferred
heterodimerization partner of all ErbB receptors, is a mediator of lateral signaling;
EMBO J 1997;16:1647-1655
52. GUPTA RK ET.AL: Fine needle aspiration cytology of tubular carcinoma of the breast –
Acta Cytol 1999; 12:45-52
53. HAYES DF, BAST RC, DESCH CE, FRITSCHE JR. H, KEMENY NE, JESSUP JM:
Tumor marker utility grading system: A framework to evaluate clinical utility of tumor
markers; J Natl Cancer Inst 1996; 88:1456-66
54. HAYES DF, ISAACS C, STEARNS V: Prognostics factors in breast cancer: Current and
new predictors of metastasis; J Mammary Gland Biol Neoplasia 2001; 6:375-392
55. HAYES DF, THOR AD: c-erbB-2 in breast cancer: development of a clinically useful
marker; Semin Oncol 2002; 29:231-245
56. KIM Y-S, WON YS, PARK KS, et al: Prognostic significance of HER2 gene
amplification according to stage of breast cancer; J Korean Med Sci 2008;23: 414-20
57. KLIJIN JGM, BERNS EM, FOEKENS JJ: Breast cancer: Prognosis, treatment and
preventions, (Pasqualini JR, ed); Marcel Dekker, New York; 2002: 93-124
58. KLINGE CM. Estrogen receptor interaction with estrogen response elements. Nucleic
Acid Research, 2001, vol 29 Nr.14, 2905-2919
59. KUMAR V, GREEN S, STACK G, BERRY M, JIN JR, CHAMBON P. Functional
domains of the human estrogen receptor. Cell 1987;51:941-51
60. DE LAURENTIIS M, ARPINO G, MASSARELLI E, et al: A meta-analysis on the
interaction between HER-2 expression and response to endocrine treatment in advanced
breast cancer; Clin Cancer Res 2005; 11(13):4741-8
61. LEWIS PHILLIPS GD, LI G, DUGGER DL, et al: Targeting HER2- positive breast
cancer with trastuzumab-DM1, an antibody-cytotoxic drug conjugate; Cancer Res 2008;
68(22):9280-88
62. LINDBLOM J, ANNIKA CM, ANNELIE L : Tumor markers in malignancies; British
Med J 2000; 121:320-24
63. MACGROGAN G SOUBEYRAN G, DE MASCAREL I: Immunohistochemical
detection of progesterone receptors in breast invasive ductal carcinomas: a correlative
study of 942 cases; Appl Immunohistochem 1996; 4:219-227
64. MARTONI A, ZAMAGNI C, BELLANOVA B, ZANICHELLI L, VECCHI F,
CACCIARI N, STROCCHI E, PANNUTI F: CEA, MCA, CA 15.3 and CA 549 and
their combinations in expressing and monitoring metastatic breast cancer: a prospective
comparative study; Eur J Cancer 1995; 31 A (10): 1615-21
65. MCGUIRE WL: Breast cancer prognostic factors: Evaluation guidelines; J Natl Cancer
Inst 1991; 83: 154-155
66. MOASSER MM: The oncogene HER2: its signaling and transforming functions and its
role in human cancer pathogenesis; Oncogene (2007) 26,6469-6487
67. MORENO A, LLOVERAS B, FIGUERAS A: Ductal carcinoma in –situ of the breast:
Correlation between histologic classification and biologic markers; Mod Pathol 1997; 10:
1088-1092
68. MOSSELMAN S, POLMAN J, DIJKEMA R. ER β: identification and characterization
of a novel human estrogen receptor. FEBS Lett 1996; 392:49-53
69. NATIONAL CANCER INSTITUTE – NCI Fact Sheet: Tumor Markers. 17 July 2001
70. OWENS MA, HORTEN BC, DA SILVA MM: HER2/neu amplification ratios by
fluorescence in situ hybridization and correlation with immunohistochemistry in a cohort
of 6556 breast cancer tissues; Clin Breast Cancer 2004; Apr: 63-68
71. PAMIERS D, RUBENS J, CRAWFORD DR: Tumor markers. An update; Med Clin
North America; 1996; Jan: 185-99
72. PEGRAM MD, FINN RS, ARZOO K, et al: The effect of HER-2/neu overexpression
on chemotherapeutic drug sensivity in human breast and ovarian cancer cells; Oncogene
1999; 15:537-547
73. PERKINS GL, EVAN MD, SANDERS GK: Serum tumor markers; J Amer Acad
Fam Physicians 2003; 68(6):27-36
74. PICHON MF, BROET P, MAGDELENAT H: Prognostic value of steroid receptors
after long-term follow-up of 2257 operable breast cancer; Br J Cancer 1996; 73: 1545-
1551
75. PINKAS – KRAMARSKI R, EILAM R, ALROY I: Differential expression of
NDF/neuregulin receptors ErB-3 and ErB-4 and involvement in inhibition of neuronal
differentiation; Oncogene 1997; 15:2803-2815
76. PRESS MF, SLAMON DJ, FLOM KJ: Evaluation of HER-2/neu gene amplification
and overexpression: comparison of frequently used assay mathods in a molecularly
characterized cohort of breast cancer specimens; J Clin Oncol 2002; 20: 3095-3105
77. PUTTI T, EL-REHIM DM, RAKHA E, PAISH C, LEE A, PINDER S, ELLIS I:
Estrogen receptor- negative breast carcinomas: a review of morphology and
immunophenotycal analysis; Mod Pathol 2005; 18:26-35
78. REINER A, NEUMEISTER B, SPONA J: Immunocytochemical localization of
estrogen and progesterone receptor and prognosis in human primary breast cancer;
Cancer Res 1990; 50:1057-1601
79. Ravdin I, Chamness JA: Down-regulation of HER2/neu expression induces apoptosis in
human cancer cells that overexpress HER2/neu; Cancer Res 2000;60,560-565
80. ROSEN PP, LESSER ML, ARROYO CD: Immunohistochemical detection of Her-
2/neu expression in patients with axillary lymph node- negative breast carcinoma. A
study of epidemiologic risk factors, histologic features and prognosis; Cancer 1995;75:
1320-1326
81. ROSS JS, FLETCHER JA: HER-2/neu Oncogene in Breast Cancer: Prognostic Factor
predictive Factor, and Target for Therapy; Stem Cells 1998; 6:413-428
82. ROSS JS, FLETCHER JA, LINETTE GP, STEC J et al: The Her-2/neu gene and protein
in breast cancer 2003: Biomarker and target of therapy; The Oncologist 2003; 8(4):307-
25
83. ROSS JS, FLETCHER JA, BLOOM KJ, LINETTE GP, STEC J SYMMANS WE
PUSZTAI L, HORTOBAGYI GN: Targeted therapy in breast cancer: The HER-2/neu
gene and protein; Mol Cell Proteomics 2004; 3:379-398
84. RUSSO IH, RUSSO J. Role of hormones in cancer initiation and progression. J.
Mammary Gland Biol Neoplasia 1998;3:49-61
85. RUSSO J, AO X, GRILL C, RUSSO IH: Pattern of distribution of cells positive for
positive for estrogen receptor alpha and progesterone receptor in relation to proliferating
cells in the mammary glang. Breast Cancer Res Treat 1999, 53:217-227
86. RUSSO J, RUSSO IH. Estrogens and cell proliferation in the human breast.J Cardiovasc
Pharmacol 1996;28 Suppl 5:19-23
87. RUSSO J, RUSSO IH. Role of hormones in human breast development: the menopausal
breast. In: Progress in the management of menopause. London (UK): Parthenon
publishing; 1997.p.1-10
88. SCHROEDER W, BIESTERFIELD S, ZILLESSAN S, RATH W: Epidermal growth
factor receptor- immunohistochemical detection and clinical significance for treatment
of primary breast cancer; Anticancer Res 1997; 17:2799-2802
89. SCHROHL AS, ANDERSEN MH, SWEEP F, SCHMITT M: Tumor markers; Molecular
& Cellular Proteomics 2003; 2:378-387
90. SKLIRIS GP, PARKES AT, LIMER JL, BURDALL SE, CARDER PJ SPEIRS
V:Evaluation of seven oestrogen receptor β – antibodies for immunohistochemistry,
western blotting and flow cytometry in human breast tissue. J Pathol 2002, 197: 155-162
91. SLAMON DJ, CLARK GM, WONG SG, et al: Human breast cancer: correlation of
relapse and survival with amplification of the HER-2/neu oncogene; Science
1987;235:177-182
92. SMITH FB, PUERTO CD, SAGERMAN P: Relationship of estrogen and progesterone
protein levels in carcinomatous and adjacent non-neoplastic ephitelium of the breast: a
histopathologic and image cytometric study; Breast Cancer Res Treat 2001;65:241-247
93. SOTO AM, SONNENSCHEIN C. Cell proliferation of estrogen-sensitive cells:The case
for negative control. Endocr Rev 1987;8:44-52
94. SOLETORMOS G NIELSEN D, SCHIOLER V, MOURIDSEN H, DOMBERNOWSKI
P: Monitoring different stages of breast cancer using tumour markers CA 15-3, CEA and
TPA; Eur J Cancer 2004; 40:481-86
95. SPEIRS V, SKLIRIS GP, BURDALL SE, CARDER PJ: Distinct expression patterns of
ER- α and ER –β in normal human mammary gland J Clin Pathol 2002, 55:371-374
96. STARK A, HULKA BS, JOENS S: HER-2/neu amplification in benign breast disease
and the risk of subsequent breast cancer;J Clin Oncol 2000;18:267-274
97. STANCULESCU L: Totul despre cancerul mamar; Liga Romana de Cancer, Bucureşti
2004
98. THOR AD, LIU S, EDGERTON S: Activation (tyrosine phosphorylation) of ErbB-2
(HER-2/neu): a study of incidence and correlation with outcome in breast cancer; J Clin
Oncol 2000; 18:3230-3239
100.TUBBS R.R., PETTAY J.D., ROCHE P.C., STOLER M.H., JENKINS
R.B., AND GROGAN T.M.: discrepancies in clinical laboratory testing of eligibility for
Tastuzumab therapy: Apparent immunohistochemical false-positives do not get the
message; J Clin Oncol 2001; 19:2714-2721
101. Dobreanu M. Aspecte metabolice in proliferari maligne-markeri tumorali. In
Biochimie clinica-Implicatii practice. 2006, 257-276
102.Henry JB. Immunoassay and Related Techniques;Tumor markers. In Clinical Diagnosis
and Management by Laboratory Methods. 1998, 283-297
103.Laborator Synevo. Referintele specifice tehnologiei de lucru utilizate 2010. Ref Type:
Catalog.
104. Laboratory Corporation of America. Directory of Services and Interpretive Guide.
Carbohydrat Antigen (CA) 19-9. www.labcorp.com 2010. Ref Type: Internet
Communication
105.Wallach Jaques. Markeri tumorali. In Interpratarea testelor de diagnostic. 2001, 1188-
1203
106.Ando S, Kimura H si colab. - Positive reactions for both Cyfra21-1 and CA125 indicate
worst prognosis in non-small cell lung cancer, Anticancer Res, 2003 Maz-Jun; 23(3C):
2869-74
107.Banfi G, Bravi S, Ardemagni A, Zerbi A - CA19-9, CA242 and CEA in the diagnosis and
follow-up of pancreatic cancer. Int J Biol Markers, 1996 Apr-Jun; 11(2): 77-81
108.Badulescu F - Oncologie generala - Elemente de curs. Reprografia Univ. Craiova, 1997:
110-192
109.Camizares F, Sola J, Perez M - Preoperator values of CA15-3 and CEA as pronostic
factors in breast cancer: a multivariate analysis. Tumor Biol, 2001 Sep-Oct; 22(5): 273-
281
110.Ebeling FC, Schmitt UM - Tumour markers CEA and CA15-3 as pronostic factors in
breast cancer - univariate and multivariate analysis. Anticancer Res, 1999 Jul-Aug;
19(41): 2545-2550
111.Huang CW, Bai I - Clinical value of carbohydrate antigen 50 and carbohydrate antigen
242 in the diagnosis of colorectal carcinoma. Di Yi Jun Yi Da Xue Xue Bao, 2002 Dec;
22(12): 1116-8
112. Imai A, Horibe S si colab. - Drastic elevation of serum CA125, CA72-4 and CA19-9
levels during menses in a patient with probable endometriosis. Eur J Obstet Gynecol
Reprod Biol, 1998 May; 78(1): 79-81
113.Lai IR, Lee WJ si colab. - Comparison of serum CA72-4, CEA, TPA, CA19-9 and
CA125 levels in gastric cancer patients and correlation with recurrence.
Hepatogastroenterol, 2002 Joule-Aug; 49(46): 1157-60
114.Mandorwski S, Laurenco LG, Forones NM - CA72-4 and CEA in serum and peritoneal
washing in gastric cancer. Arch Gastroenterol, 2002 Jan-Mar; 39(1): 17-21
115.Ochi Y, Okabe H si colab. - Tumor marker - present and future. Rinsho Byori, 2007 Sep;
45(9): 875-83
116. Ubukata H, Katano M si colab. - Evaluation of CA72-4 as a tumor marker in patients
with gastric cancer”. Gan To Kagaku Ryoho, 2003 Oct; 30(11): 1821-4
117.Zhang S, Ma Y, Yang X - The diagnostic values of CA242 combining other tumor
markers for lung cancer. Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi, 1999 May; 22(5): 271-273
118.Gold P, Freedman S. Demonstration of tumor-specific antigens in human colonic
carcinomata by immunological tolerance and absorption techniques. J Exp Med. 1965;
121: 439-462
119.Northover J. The Use of Prognostic Markers in Surgery for Colorectal Cancer. Eur J
Cancer. 1995;31A(7-8): 1207-1209
118.Corman ML. Carcinoma of the Colon. In: Corman ML, editors. Colon and Rectal
Surgery. 5-th edition.Philadelphia: Lippincott Williams nad Wilkins; 2005. p. 767-920
119.Roselli M, Guadagni F, Martini F, Spila A, Mariotti S, D'Alessandro R, Aloe S,
Gazzaniga PP, Basili S,Cosimelli M, Ferroni P. Association between serum
carcinoembryonic antigen and endothelial cell adhesion molecules in colorectal cancer.
Oncology. 2003; 65(2): 132-138
120.Kahlenberg MS, Sullivan JM, Witmer DD, Petrelli NJ. Molecular prognostics in
colorectal cancer. Surg Oncol. 2003; 12(3): 173-186
121.Wang WS, Lin JK, Chiou TJ, Liu JH, Fan FS, Yen CC, Lin TC, Jiang JK, Yang SH,
Wang HS, Chen PM. Preoperative carcinoembrionyc antigen level as an independent
prognostic factor: Taiwan experience. Jpn J Clin Oncol. 2000; 30(1): 12-16
122.Harrison LE, Guillem JG, Paty P, Cohen AM. Preoperative carcinoembryonic antigen
predicts outcomes in node-negative colon cancer patients: a multivariate analysis of 572
patients. J Am Col Surg. 1997; 185(1): 55-59
123. Carpelan-Holmstrom M, Haglund C, Lundin J, Jarvinen H, Roberts P. Preoperative
serum levels of CA 242 and CEA predict outcome in colorectal cancer. Eur J Cancer.
1996: 32A(7): 1156-1161
124.Fenoglio-Preiser CM, Noffsinger AE: Pathology of Colorectal Cancer. In: Rustgi AK,
Crawford J.M. editors. Gastrointestinal Cancer. Saunders; 2003. p. 429-444
125.Bresalier R. Malignant neoplasms of the large intestine. In: Feldman M, Friedman LS,
Sleisenger MH, editors. Gastrointestinal and Liver Disease (Pathology, Diagnosis,
Management). Philadelphia, London, New York: Saunders; 2002. p. 2215-2263
126. Dixon MR, Haukoos JS, Udani SM, Naghi JJ, Arnell TD, Kumar RR, Stamos MJ.
Carcinoembryonic antigen and albumin predict survival in patiens with advanced colon
and rectal cancer. Arch Surg, 2003; 138(9): 962-966
127.Mogoş D, Păun M. Prognosticul cancerului de colon. In: Mogos D, Vasile I, editors.
Cancerul de colon. Craiova, Romania: Editura Aius; 2000. p. 503-519
128.Engaras B, Kewenter J, Nilsson O, Wedel H, Hafstrom L. CEA, CA 50 and CA 242 in
patiesnts surviving colorectal cancer without recurrent disease. Eur J Surg Oncol. 2001;
27(1): 43-48
129.Visscher DW, Zarbo RJ, Ma CK, Sakr WA, Chrissman JD. Flow cytometric DNA and
clinicopathologic analysis of Dukes' A & B colonic adenocarcinomas. A retrospective
study. Mod Pathol. 1990: 3(6): 709-712
130. Kahlenberg M, Stoler D, Rodriguez-Bigas MA, Weber TK, Driscoll DL, Anderson GR,
Petrelli NJ: P53 tumor suppressor gene mutations predict decreased survival of patients
with sporadic colorectal carcinoma. Cancer. 2000: 88(8): 1814-1819
131.Lowe SW, Ruley HE, Jacks T, Housman DE. P53-dependent apoptosis modulate the
cytotoxicity of anticancer agents. Cell. 1993; 74(6): 957-967
132.Paradiso A, Rabinovich M, Vallejo C, Machiavelli M, Romero A, Perez J, Lacava J,
Cuevas MA, Rodriguez R, Leone B, Sapia MG, Simone G, De Lena M. P53 and PCNA
expression in advanced colorectal cancer: response to chemotherapy and longterm
prognosis. Int J Cancer. 1996; 69(6): 437-441
133. Spitz FR, Giacco GG, Hess K, Larry L, Rich TA, Janjan N, Cleary KR, Skibber JM. P53
immunohistochemical staining predicts residual disease after chemoradiation in patients
with high-risk rectal cancer. Clin Cancer Res. 1997; 3(10): 1658-1690
134.Loda M, Cukor B, Tam SW, Lavin,P.; Fiorentino M, Draetta GF, Jessup JM, Pagano M.
Increased proteasome-dependent degradation of the cyclin-dependent kinase inhibitor
p27 in aggressive colorectal carcinomas. Nat Med. 1997: 3(2): 152-154
135.Belluco C, Esposito G, Bertorelle R, Del Mistro A, Fassina A, Vieceli G, Chieco-
BianchiL, Nitti D, Lise M. Absence of the cell cycle inhibitor p27Kip1 protein predicts
poor outcome in patients with stage I–III colorectal cancer. Ann Surg Oncol. 1999; 6(1):
19-25
136.Voiosu R. Cancerul de colon si rect. In: Ciurea T, Pascu O, Stanciu C, editors.
Gastroenterologie si Hepatologie. Actualitati 2003. Bucureşti: Edit. Medicală; 2003.
p.239-296
137.Chen WS, Chen JY, Liu JM, King KL, Whang-Peng J, Yang WK. Microsatellite
instability in sporadiccolon- cancer patients with and without liver metastases. Int J
Cancer. 1997; 74(4): 470-474
138.Salahshor S, Kressner U, Fischer H, Lindmark G, Glimelius B, Pahlman L, Lindblom A.
Microsatellite instability in sporadic colorectal cancer is not an independent prognostic
factor. Br J Cancer. 1999; 81(2): 190-193. Articole de sinteza Jurnalul de Chirurgie, Iasi,
2007, Vol. 3, Nr. 3 [ISSN 1584 – 9341] 228
139.Vogelstein B, Fearon ER, Hamilton SR, Kern SE, Preisinger AC, Leppert M, Nakamura
Y, White R, Smits AM, Bos JL. Genetic alteration during colorectal-tumor development.
N Engl J Med. 1988; 319(9): 525-532
140. Jen J, Kim HG, Piantadosi S, Liu ZF, Levitt RC, Sistonen P, Kinzler KW, Vogelstein B,
Hamilton SR. Allelic loss of chromosome 18q and prognosis in colorectal cancer. N Engl
J Med. 1994; 331(4): 213- 221
141..Dix BR, Robbins P, Soong R, Jenner D, House AK, Iacopetta BJ. The common
molecular genetic alteration in Dukes' B and C colorectal carcinomas are not short-term
prognostic indicators of survival. Int J Cancer. 1994; 59(6): 747-751
142.Gheorghe L, Gheorghe C, Cazacu M. Cancerul colorectal. In: Grigorescu M editor. Tratat
de Gastroenterologie. Bucureşti: Editura Medicală Naţională; 2001. p. 139-173
143. Elnatan J, Goh H-S, Smith DR. C-KI-RAS activation and the biological behavior of
proximal and distal colonic adenocarcinomas. Eur J Cancer. 1996: 32A(3): 491-497
144.Fearon ER, Vogelstein B. The genetic model for colorectal tumorigenesis. Cell. 1990:
61(5): 759-767
145.Bell SM, Scott N, Cross D, Sagar P, Lewis FA, BlairGE, Taylor GR, Dixon MF, Quirke
P. Prognostic value of p53 overexpression and c-Ki-ras gene mutations in colorectal
cancer. Gastroenterology. 1993; 104(1): 57-64
146.Smith DR, Goh H-S. Overexpression of the c-myc protooncogene in colorectal carcinoma
is associated with a reduced mortality that is abrogated by point mutation of the p53
tumor suppressor gene. Clin Cancer Res. 1996; 2(6): 1049-1053
147. Elnatan J, Goh H-S, Smith DR: C-KI-RAS activation and the biological behavior of
proximal and distal colonic adenocarcinomas. Eur J Cancer. 1996; 32A(3): 491-497
148.Pricolo VE, Finkelstein SD, Wu TT, Keller G, Bakker A, Swalsky PA, Bland KI.
Prognostic value of TP53 and K-ras-2 mutational analysis in stage III carcinoma of the
colon. Am J Surg. 1996; 171(1): 41-46
149.Wadler S, Bajaj R, Neuberg D, Agarwall V, Haynes H, Benson AB. Prognostic
implications of the c- Ki-ras2 mutations in patients with advanced colorectal cancer
treated with 5-fluorouracil and interferon: a study of the Eastern Cooperative Oncology
group (EST 2292). Cancer J Sci Am. 1997; 3(5): 284-288
150.Linden MD, Nathanson DS, Jacobson G. Lack of prognostic significance of epidermal
growth factor receptor expression in Dukes' B colorectal carcinomas. Laboratory
Investigation. 1996; 74(61A): 343-345
151.Pegram MD, Lipton A, Hayes DF, Weber BL, Baselga JM, Tripathy D, Baly D,
Baughman SA, Twaddell T, Glaspy JA, Slamon DJ: Phase II study of receptor-enhanced
chemosensitivity using .recombinant humanized anti-p185HER2/neu monoclonal
antibody plus cisplatin in patients with HER2/neuoverexpressing metastatic breast cancer
refractory to chemotherapy treatment. J Clin Oncol. 1998: 16(8): 2659-2671
152.Sun XF, Carstensen JM, Stal O, Zhang H, Nordenskjold B. c-erbB-2 oncoprotein in
relation to DNA ploidy and prognosis in colorectal adenocarcinoma. APMIS. 1995;
103(4): 309-315
153.Kapitanovic S, Radosevic S, Kapitanovic M, Andelinović S, Ferencić Z, Tavassoli M,
Primorać D, Sonicki Z, Spaventi S, Pavelic K, Spaventi R. The expression of p185 Her-
2/neu correlates with the stage of disease and survival in colorectal cancer.
Gastroenterology. 1997: 112(4): 1103-1113
154.Younes M, Fernandez L, Lechago J. Transforming growth factor alpha (TGF-a)
expression in biopsies of colorectal carcinoma is a significant prognostic indicator.
Anticancer Res. 1996: 16(4A): 1999-2003
155.Manne U, Myers RB, Moron C, Poczatek RB, Dillard S, Weiss H, Brown D, Srivastava
S, Grizzle WE. Prognostic significance of Bcl-2 expression and p53 nuclear
accumulation in colorectal adenocarcinoma. Int J Cancer. 1997; 74(3): 346-358
156.Baretton GB, Diebold J, Christoforis G, Vogt M, Müller C, Dopfer K, Schneiderbanger
K, Schmidt M, Löhrs U. Apoptosis and immunohistochemical bcl-2 expression in
colorectal adenomas and carcinomas. Aspects of carcinogenesis and prognostic
significance. Cancer. 1996; 77(2): 255-264
157. Ofner D, Riehemann K, Maier H, Riedmann B, Nehoda H, Tötsch M, Böcker W, Jasani
B, Schmid KW. Immunohistochemically detectable Bcl-2 expression in colorectal
carcinoma:correlation with tumor stage and patient survival. Br J Cancer. 1995; 72(4):
981-985 Articole de sinteza Jurnalul de Chirurgie, Iasi, 2007, Vol. 3, Nr. 3 [ISSN 1584 –
9341] 229
158.Janssen AM, Bosman CB, Sier CF, Griffioen G, Kubben FJ, Lamers CB, van Krieken JH,
van de Velde CJ, Verspaget HW. Superoxide dismutases in relation to the overall
survival of colorectal cancer patients. Br J Cancer. 1998: 78(8): 1051-1077
159.Mulder TP, Verspaget HW, Sier CF, Roelofs HM, Ganesh S, Griffioen G, Peters WH.
Glutathion Stransferase pi in colorectal tumors is predictive for overall survival. Cancer
Res. 1995; 55(12): 2696- 2702
160.Weidner N, Semple JP, Welch WR, Folkman J. Tumor angiogenesis and metastasis-
correlation in invasive breast cancer. N Engl J Med. 1991; 324(1): 1-8.
161.Bossi P, Viale G, Lee AK, Alfano R, Coggi G, Bosari S. Angiogenesis in colorectal
tumors: microvessel quantitation in adenomas and carcinomas with clinicopathological
correlations. Cancer Res. 1995; 55(21): 49-53
162.Takebayashi Y, Akiyama S, Yamada K. Angiogenesis as an unfavorable prognostic factor
in human colorectal carcinoma. Cancer. 1996; 78(2): 226-231
163.Choi HJ, Hyun MS, Jung GJ, Kim SS, Hong SH. Tumor angiogenesis as a prognostic
predictor in colorectal carcinoma with special reference to mode of metastasis and
recurrence. Oncology. 1998; 55(6): 575-581
164.Kumar H, Heer K, Lee PW, Duthie GS, MacDonald AW, Greenman J, Kerin MJ,
Monson JR. Preoperative serum vascular endothelial growth factor can predict stage in
colorectal cancer. Clin Cancer Res. 1998; 4(5): 1279-1285
165.Ishigami SI, Arii S, Furutani M, Niwano M, Harada T, Mizumoto M, Mori A, Onodera H,
Imamura M: Predictive value of vascular endothelial growth factor (VEGF) in metatasis
and prognosis of human colorectal cancer. Cancer. 1998; 78(10): 1379-1384
166.Amaya H, Tanigawa N, Lu C, Matsumura M, Shimomatsuya T, Horiuchi T, Muraoka R.
Association of vascular endothelial growth factor expression with tumor angiogenesis,
survival and thymidine phosphorylase/platelet-derived endothelial cell growth factor
expression in human colorectalcancer. Cancer Lett. 1997; 119(2): 227-235
167.Takebayashi Y, Akiyama S, Akiba S, Yamada K, Miyadera K, Sumizawa T, Yamada Y,
Murata F, Aikou T. Clinicopathologic and prognostic significance of an aniogenic factor,
thymidine phosphorylase, in human colorectal carcinoma. J Natl Cancer Inst. 1996;
88(16): 1110-1117
168.Saito S, Tsuno N, Nagawa H, Sunami E, Zhengxi J, Osada T, Kitayama J, Shibata Y,
Tsuruo T, Muto T. Expression of platelet-derived endothelial cell growth factor correlates
with good prognosis in patients with colorectal carcinoma. Cancer. 2000; 88(1): 42-49
169.Maeda K, Kang SM, Sawada T, Nishiguchi Y, Yashiro M, Ogawa Y, Ohira M, Ishikawa
T, Hirakawa YS, Chung K. Expression of intercellular adhesion molecule-1 and
prognosis in colorectal cancer. Oncol Rep. 2002; 9(3): 511-514
170.Mulder W, Stern PL, Sukart MJ, de Windt E, Butzelaar RM, Meijer S, Adér HJ, Claessen
AM, Vermorken JB, Meijer CJ, Wagstaff J, Scheper RJ, Bloemena E. Low intercellular
adhesion molecule 1and high 5T4 expression on tumor cells correlate with reduced
disease-free survival in colorectal
171.Miron L. Cancerele genito-urinare masculine. În: Miron L., Miron I. (ed.) -
Chimioterapia cancerului -principii si practica. Ed. Kolos, Iasi 2005: 459-482 Articole
de sinteza Jurnalul de Chirurgie, Iasi, 2006, Vol. I1, Nr. 1 [ISSN 1584 – 9341]34
172. Robbins LS, Cotran S. Testicular tumors. În: Robbins LS (editor) Pathologic basis of
disease. 7th ed., WB Saunders Company, Philadelphia 2005:1040-1047
173.Huddart RA, Deanaley DP, Horwich A. Management of Testicular Germ Cell Tumours.
American Journal of Cancer 2003, vol 2; No 5: 327-334
174.Schmoll HJ, Souchon R, Krege S et al. European consensus on diagnosis and treatment of
germ cell cancer: a report of the European Germ Cell Cancer Consensus Group
(EGCCCG). Annals of Oncology 2004; 15(9): 1377-1399
175.Bosl JG, Bajorin DF, Sheinfeld J, Mozer JR. Cancer of the testis. În: De Vita VT,
Hellman S, Rosenberg SA (editors): Cancer: principles and practice of oncology,
Philadelphia, Lippincott-Raven Publishers, 7th ed. 2004: 1397-1425
176. Horowich A, Lampe H, Norman A. Fertility after chemotherapy for metastatic germ cell
tumors. Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 1995;14: 236
177.Duchesne GM, Stenning SP, Aass N et al. Radiotherapy after Chemotherapy for
Metastatic Seminoma: A Diminishing Role. Eur J Cancer 1997; 33(6): 829-835
178.Skakkebaek NE, Berthelsen JG. Carcinoma-in-situ of testis and orchiectomy. Lancet
1978; 2: 204-205
179.Christensen TB, Daugaard G, Geertsen PF et al. Effect of chemotherapy on carcinoma in
situ of the testis. Ann Oncol 1998;9: 657-660
180.Petersen PM, Giwercman A, Hansen SW et al. Impaired testicular function in patients
with carcinoma in-situ of the testis. J Clin Oncol 1999; 17: 173-179
181.Giwercman A, Berthelsen JG et al. Localized irradiation of testes with carcinoma in situ:
effects on Leydig cell function and eradication of malignant germ cells in 20 patients. J
Clin Endocrinol Metab 1991; 73: 596-603
182.Sedlmayer F, Holtl W, Kozak W et al. Radiotherapy of testicular intraepithelial neoplasia
(TIN): a novel treatment regimen for a rare disease. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001;
50: 909-913
183.Testicular germ cell tumours – http://www.cancer.gov (NCI), 2005
184.Evensen JF, Fossa SD, Kjellevold K et al. Testicular seminoma: analysis of treatment and
failure for stage II disease. Radiother Oncol 1985;4: 55-61
185.ESMO minimum clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up of
testicular seminoma. Annals of Oncology 16 (Suppl. 1): 140-142, 2005
186.Van Oosterrom A, Williams S, Cortes Funes H et al. The treatment of metastatic
seminoma with combined chemotherapy. În: Jones W, Ward A, Anderson C (editors) -
Germ cell tumours II. Oxford:Pergamon, 1986:229
187.Raghavan D. New prognostic factors for stage I testicular cancer: but will they make it to
Broadway? J Clin Oncol. 2003; 21: 4075-4076
188.Michael H, Lucia J, Foster RS, Ulbright TM. The pathology of late recurrence of
testicular germ cell tumors. Am J Surg Pathol. 2000;24: 257-273
189.Badulescu F. Recomandari pentru tratamentul cancerului testicular mixt si non-
seminomatos. În: Badulescu F - Ghid terapeutic de referinta în oncologia medicala. Ed
Medicala, Bucuresti 2002: 194-201
190.Horowich A, Oliver RT, Wilkinson PM et al. A Medical Research Council randomized
trial of single agent carboplatin versus etoposide and cisplatin for advanced metastatic
seminoma. MRC Testicular Tumour Working Party. Be J Cancer 2000;83: 1623-1629
191.Seminoma: refractory. Non-seminoma: refractory – 2004
192.Kalejs M, Erenpreisa J. Cancer testis antigens and gametogenesis: a review and “brain-
storming” session. Cancer Cell Intern 2005, 5: 4
193.Scholz M, Zehender M, Thalmann GN et al. Extragonadal retroperitoneal germ cell
tumor: evidence of origin in the testis. Ann Oncol 2002; 13: 121-124
194.Foster RS. Testis Cancer Update 2003 - Management Options for Clinical Stage I Non-
Seminoma and Post-Chemotherapy Retroperitoneal Lymph Node Dissection. În:
American Cancer Society of Clinical Oncology Educational Book, 39th Annual Meeting,
2003: 136-142
195.Sesterhenn IA., Davis CJ. Pathology of germ cell tumors of the testis. Cancer Control
2004,11;6: 374- 387
196.Brandli DW, Ulbright TM, Foster RS et al. Stroma adjacent to metastatic mature teratoma
after chemotherapy for testicular germ cell tumours is derived from the same progenitor
cells as the teratoma. Cancer Research 2003; 63: 6063-6068
197.Schmoll HJ. Prognostic factors for advanced seminoma - a solid basis for clinical trials.
Eur J Cancer 1997; 33 (9): 1347-1351
198.Schmoll HJ, Beyer J. Prognostic factors in metastatic germcell tumors. Semin Oncol
1998; 25(2): 174-185
199.Bajorin DF, Mazumdar M, Motzer RJ. Model comparisons predicting germ cell tumor
(GCT) response to chemotherapy. Proc Am Soc Clin Oncol 1994;13: 232-238
200.Miron L. Cancerul de testicul. Ed. Polirom, Iasi, 1999
201.Mead GM, Sttenning SP. International consensus prognostic classification for metastatic
germ cell tumors treated with platinum based chemotherapy: final report of IGCCCCG.
Proc Am Assoc Clin Oncol 1995; 235
202.Small EJ, Garcia JA, Torti F. Testicular cancer. În: Abeloff MD (editor) - Clinical
Oncology, 3rd ed., Elsevier Churchill Livingstone, New York 2004: 2175 -2217
203.Kuroda I, Ueno M, Mitsuhashi T et al. Testicular seminoma after complete remission of
extragonadal yolk sac tumor: a case report. BMC Urology 2004, 4: 13. 248. Hamilton
JM, Grem JL, : Lower gastrointestinal Cancer. Curr Cancer Therapie 2003
204.Bertagnolli M: Colorectal cancer – the importance of deftying disease risk, Ann Surg
Oncology 2003 829-830
205.Gold P., Fridman SO: Demonstration of tumor specific antigens in human colonic
carcinoma by immunological tolerance and absorbtion tecniques Jexp Med 1965
206.Resection of colorectal liver metastases: Current Perspectives. Cancer control 2006, 13(1)
32-41 (Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute)
207.Yan Z, Robinson – Saddler A, Winawer S: Colon carcinoma cells blocked in polarisation
exibit increased expression of CEA, Cell Growth Different 1993; 728-92
208.Jass JR, Atikins W S, Cuzik J et Al: The grading of rectal cancer: historical perspective
and multivariate alalysis of 447 cases. Histopathology 1987 439-450
209.Hammarston S: The carcinoembryonic antigen(ACE) family structures, sugested
functions and expresion in normal and malignant tissuses. Semin Cancer Biol. 1999 67-
81
210.Sener SF, Imperato JP: The use of cancer registry data to study preop CEA levels as an
indicator of survival. A cancer Jounal for clinicians, Cancer 1989 50-57
211.Robertson JFR, Ellis I, Bel J et al: CEA imunocytochemistry in primary breast cancer ,
Cancer 1989, 64 1638-45
212.Plesca-Manea L, Cucuianu M, Crisnic I etc: Biochimie clinica. Fundamentare
fiziopatologica, vol III Ed. Argonaut, Cluj-Napoca 2003, 469-470
213. Steward Sell: Serological Cancer Markers Humana Press,New Jersy 1992 47-60
214.Maxwell P: Carcinoembrionic antigen cell adhesion molecule and useful diagnostic
marker. 2001
215.Boyle P, Mainsonneuve P, Autier P: Towords cancer control in women
Epidemiol.Biostas.1998
216.Centrul de Calcul, Statistica Sanitara si Documentare Medicala, MS, Bucuresti
217.Anuarul de Statistica Sanitara, 1999 si 2000, MS, CCSSDM, Bucuresti
218.Baza de date OMS: www-dep.iarc.fr/cgi-bin/cgisq/who2.idc(2001)
219.Ferlay J., Bray F., Pisani P., Parkin DM. Globocan 2000, Lyon, France, IARC 2001
220.Rustin GJS,Nelstrop AE,Bentzen et al,:Use of Tumor Markers in Monitoring the Course
of Ovarian Cancer,Ann Oncol,1999 10,21-29
221.Al.Eniu,TE.Ciuleanu,N.Ghilezan: Ghid de utilizare a markerilor tumorali,
Radioterapie&Oncologie Medicala,2000,4:384-401
222.Allen E. Bale, Suzanne J. Brown, Etiology of Cancer: Cancer Genetics, in De Vita Jr
(ed): Cancer: Principles and Practice of Oncology, 6th Edition, Published by Lippincott
Williams & Wilkins, Copyright 2001
223.I.Sandovici, I. Miron: Cancerele cu predispozitie genetica, in L. Miron, I. Miron:
Oncologie clinica, Ed. "EGAL", Bacau-Iasi, 2001
224.Bishop JM. Molecular themes in oncogenesis. Cell 1991;64:235. Chapter 56: Supportive
Care and Quality of Life
225.Dennis A. Casciato, Barry B. Lowitz, Manual of Clinical Oncology, Fourth Edition,
Lippincott Williams & Wilkins, 2000
226.B. Alberts, D. Bray, J. Lewis, M. Raff, K. Roberts, J. D.Watson. Molecular Biology of the
Cell, 3 ed.Garland Publishing, Inc. 291-318 (1994)
227.GR. Mihaescu – Imunologie si imunohistochimie- imunologie tumorala,capitolul 10,
Editura Universităţii Bucureşti, 2003
228.Cancerologie generala- I.Chiricuta Ed.Medicala Bucuresti 1994
229. Anca-Michaela Israil Biologie moleculara present si perspective Ed.Humanitas Bucuresti
2000
230.Scawan R, Shousha S:Morphologic spectrum of estrogen receptor-negative breast
carcinoma; Arch Pathol Lab Med 2002;126;325-330
231. Giacchetti S, Perpoint B et al: Phase III multicenter randomizea trial oxaliplatin added to
chronomodulated fluorouracil leucovorin first line treatment of methastatic colorectal
cancer j Clin Oncol 2000,136-147
232.Oesterling J, Fuks Z, Lee CT, Scher HI: Cancer of the prostate, in Cancer:Principle and
Practice of Oncology, deVita VT, Hellman S, Rosenberg SA 5 edition, Lippincott-
Raven,Philadephia,p1322-1386
233.Amer K,Koram& Beth Y,Karlon;Nature Reviews Oncologie Clinica 7, 335-339(iunie
2010)
234.Ovaian Cancer CA125 Monitoring for Ovarian Cancer Recurrence,:Steven Vasilev, MD ,
former About.com Guide,Updated May 28, 2008 Actualizat în 28 mai 2008
235.Digant Gupta, Carolyn A Lammersfeld , Pankaj G Vashi , and Donald P Braun
Longitudinal monitoring of CA125 levels provides additional information about survival
in ovarian cancer; Cancer Treatment Centers of America at Midwestern Regional
Medical Center, Zion, IL, 60099, USA Cancer centre de tratament ale Americii la
Midwestern Centrul Medical Regional, Sionului, IL, 60099, Statele Unite ale Americii ;
Journal of Ovarian Research 2010, 3 : 22 doi:10.1186/1757-2215-3-22
236. ASCO, Study Results May Alter CA125 Monitoring Practices in Ovarian Cancer
Prognosis , 3 iunie 2009, De Ray Turna
237. W Robert Lee, MD, MS, MEd, : Rising serum PSA following radical prostatectomy for
prostate cancer: Salvage radiation therapy,2009
238. Schaefer U, WiK T, P Schueller, Mick O, Department of Radiation Oncology, University
of Muenster, Albert-Schweitzer-Strasse 33, D-48129 Muenster, Germany, 2000 Nov-
Dec;20(6D):4989-92: Prostate-specific antigen (PSA) in the monitoring of prostate
cancer after radical prostatectomy and external beam radiation
239. Amerycan Cancer Society 2000, The prostate specific antigen test (or PSA test) is a
diagnostic blood test often used to screen for prostate cancer
240.DeJonathan McDermed, Pharm. D,: Utilizarea PSA pentru managementul cancerului de
prostată, Part 2 of 2 ,Diagnostic Products Corporation D, PCRI Insights August, 2005
vol. 8, no. 8, nr. 33
