Università di Roma Tor Vergata Scienze della Nutrizione umana

Biochimica della nutrizione Prof.ssa Luciana Avigliano

A.A. 2013-2014

Calcio Fosfosforo Vitamina D Vitamina K Magnesio

Calcio corporeo (1200 g)

Livello sierico = 90-110 mg/L (2.4 mM) v  50% ione non complessato - fisiologicamente attivo v  40% legato a proteine (albumina) v  10% sale fosfato, citrato, bicarbonato

ossa, denti (99%)

Fosfato, carbonato di Ca Ca + P = 65% (w/w ) dell’osso

Idrossiapatite Ca10(PO4)6(OH)2

Extraosseo (1%)

intracellulare (mitocondri, R.E.) Ca citosolico 0,1uM plasmatico

Distribuzione del calcio

Ionizzato, libero49%

Complessi con Pi, HCO3-, citrato

10%

Complessi con proteine, inattivo

41%

Kps = [M+] x [A-] prodotto di solubilità

dipende da: pH temperatura presenza di altri ioni

Ca2+ e HPO42- nel plasma presenti ad una concentrazione vicina al prodotto di

solubilità

Quando forma complessi con albumina, [Ca2+] libero diminuisce e la precipitazione del sale di calcio è inibita

v  regolazione ormonale combinata di Ca e P v  apporto alimentare di Ca e P ≈ 1:1

Ca3(PO4)2 3Ca2+ + 2PO43- Kps =[Ca2+]3 x [PO4

3-]2

CaHPO4 Ca2+ + HPO42- Kps =[Ca2+] x [HPO4

2-]

M+ + A- MA� Keq= [M+] x [A-] [MA]

MA minerale insolubile,[MA] = costante

FUNZIONI DEL CALCIO

v  Struttura (osso e denti) v  Coagulazione del sangue v  Contrazione muscolare (troponina) v  Attivazione di enzimi idrolitici α-amilasi pancreatica

fosfolipasi A2 pancreatica tripsinogeno fosfolipasi C protein chinasi C fosfofruttochinasi

v  Apertura di canali per il potassio v  Rilascio di ormoni e neurotrasmettitori v  Regolazione dell'espressione genica v  Regolazione pompa Na/K v  Sistema tampone intracellulare

funzioni regolatorie prevalgono su funzioni scheletriche

perturbazioni nell’omeostasi sono tamponate da tessuto osseo

LARN 1996 mg/die età 800 1-5 anni 1000 6-10 anni 1300 11-24 anni 1000 adulto (25-65 anni uomo; 25-50 anni donna) 1500 gravidanza, allattamento, donna > 50 anni, uomo > 65 anni

LARN 2012 mg/die età 700 1- 3 anni 1000 4-6 anni 1100 7-10 anni 1300 14-17 anni 1000 adulto (18-74 M, 18-59 F) 1200 > 75 M, >60 F 1000 gravidanza, allattamento,

FONTI ALIMENTARI DI CALCIO

Latte, yogurt ( 300 mg 240 gr - assorbibile per il 30%) (per paragone spinaci 115 mg /85 gr ma 5% biodisponibile)

formaggi, molluschi, crostacei, legumi e frutta secca, Acqua bicarbonato calcica (senza calorie)

FATTORI CHE FAVORISCONO L’ASSORBIMENTO •  proteine, fosfopeptidi, caseina •  lattosio •  rapporto Ca/P

lattante 1,5:1 - infanzia 1:1 adulto rapporto più ampio 2:1 -1:2 additivi, bibite, integratori sono sbilanciati (Ca:P = 1:4)

•  vitamina D

FATTORI CHE DIMINUISCONO L’ASSORBIMENTO

•  fitati, ossalati, acidi uronici, fosfati (chelanti Ò complessi insolubili) •  eccesso di grassi (saponi insolubili)

•  alterazioni mucosa intestinale (malassorbimento) •  danni epatici (carenza sali biliari) •  danni renali (diminuita sintesi vitamina 1,25 (OH)2D3 diidrossi colecalciferolo o calcitriolo)

•  età (anziano più difficoltà ad assorbire Ca derivante da diminuita sintesi di 1,25 (OH)2D3 e dei recettori, diminuita esposizione alla luce)

ASSORBIMENTO DEL CALCIO . sito più importante di risposta

A livello del duodeno, digiuno, ileo, colon (4%)

Assorbito il 20-30% - nei bambini fino al 70%

ATTIVO transcellulare, saturabile - sotto il controllo di 1,25(OH)2D PASSIVO paracellulare, non saturabile ad alte concentrazioni di calcio (mM) per diffusione attraverso le giunzioni intercellulari degli enterociti

transito - tappa limitante tramite Calcium Binding Protein

trasporto dal lume intestinale secondo un gradiente elettrochimico trasportatore(TRPV/CaT1)

esporto tramite CaATPasi scambio Ca/Na

ELIMINAZIONE DEL CALCIO

Feci (Ca non assorbito: ≈ 640 mg/die)

Sudore (≈ 15 mg/die)

Urine (≈ 160-200 mg mg/die) corrispondente alla percentuale assorbita buona parte del Ca legata all’albumina per cui non entra nel filtrato renale, la parte filtrabile riassorbita tramite trasporto attivo mediato da TRPV5.e calbindina (meccanismo simile all’assorbiemnto intestinale).

Latte materno

Ipocalcemia (6 mg/100ml, 1.5 mM)

- Ipereccitabilità del sistema nervoso - Tetano dei muscoli scheletrici

CAUSE

•  patologie renali portano a iperfosfatemia; comeconseguenza precipita Ca3(PO4)2 nei tessuti molli e calcificazioni

•  ipomagnesemia rende osteoclasti più resistenti a PTH

•  deficienza di vit D.

UL: 2500 mg/die (corrispondono a 6250 mg di carbonato di calcio) Alte dosi di Ca interferiscono con l’asssorbimento di Zn e Fe

In eccesso per 4-5 giorni si ha:

Ipercalcemia (15 mg/100ml, 3.75 mM) depressione nervosa, irritabilità, mal di testa, debolezza muscolare, danno renale, calcificazione dei tessuti molli

Ipercalciuria (300 mg/24h) fattore di rischio per formazione di calcoli renali insieme a ossalati può portare a formazioni di calcoli; sali litogeni: fosfati, urati. ossalati,. Ossalati sono di origine endogena ed esogena (da cacao, tè e spinaci, coca cola). limitare proteine: catabolismo di AA contenenti zolfo à CaSO4 non riassorbito da tubulo renale.

Glicina ↓

ossalato

COO- I COO-

Acido ascorbico ↓

Acido L-deidro ascorbico ↓

Acido 2,3 dicheto L-gulonico ↓

ossalato + acido treonico

Etanolammina ↓

Glicoaldeide ↓

Acido glicolico ↓

ossalato

Fonti endogene di ossalato

azione concertata a livello intestinale, renale, osseo. Azione sinergica ipercalcemizzante di

- Vitamina D - Ormone paratiroideo (PTH)

REGOLAZIONE DEL METABOLISMO DEL CALCIO

Fluido Extracellulare

PTH ++

PTH++

Vita D ++

ORMONE PARATIROIDEO (PTH)

PTH (84 aa) PreProPTH R.E. Pro PTH Golgi

PTH granuli

Ü [Ca++] plasmatico

“Ca2+-sensing receptor”

ò Û livelli e stabilità mRNA per il PTH Û velocità di sintesi Ü velocità di degradazione

ò aumenta secrezione di PTH

"

"

25 aa 6 aa PRE PRO

NH2 COOH

Aumentati livelli di vit D e calcio agiscono in modo coordinato ad abbassare i livelli di PTH

AZIONE MEDIATA da

AMPc

con attivazione di

proteine chinasi

osso rene

1° stadio entro pochi minuti rapido rilascio di calcio da mitocondri di osteoblasti e osteociti Non si ha riassorbimento della matrice

2° stadio entro 15’- 2 ore per Û attività osteoclastica

PTH lega recettori di membrana di osteoblasti (derivazione mesenchimale)

ò osteoblasti secernono effettori locali (PGE2, PGI2, IL-1, TNFα)

ò osteoclasti

( cellule fagocitiche, derivazione monocito-macrofagica, multinucleate)

•  secernono proteine di adesione (osteopontina) •  rilasciano enzimi lisosomiali (idrolasi: ialuronidasi, collagenasi, peptidasi) •  esportano H+

Effetto catabolico del PTH sull’ osso

glicolisi sintesi e liberazione di idrolasi lisosomiali E

H+

solubilizzazione di minerale

E

F

endocitosi esocitosi F

E

Idrolisi di strutture di tessuto connettivo

frammenti F

osteoclasto

extra-cellulare

CO2+ H2O → anidrasi carbonica HCO3

– + H+ F

Cl –

Cl –

ATP ADP + P

Unità di rimodellamento: formata da osteoblasti ed osteoclasti che agiscono in concerto A. fase di riassorbimento B. fase di formazione e mineralizzazione

- stimola il riassorbimento di calcio

- inibisce il riassorbimento del fosfato diminuendo l’espressione del trasportatore Npt2

- regola l’idrossilazione della vitamina D

aumenta l’espressione di citP450C1

Effetto del PTH a livello renale

vitamina D O

calciferolo

PRO-ORMONE

VITAMINA D3 o colecalciferolo FONTI

- sintesi endogena: esposizione alla luce solare - dieta: pesce grasso, tuorlo d’uovo (necessita di lipidi e sali biliari per l’assorbimento)

FUNZIONI dell’ormone: agisce a livello trascrizionale •  omeostasi del calcio, in particolare assorbimento a livello intestinale: geni codificanti per il trasportatore del calcio e per la “proteina legante il calcio“

•  mineralizzazione ossea •  secrezione dell’insulina •  sistema immunitario •  sistema cardiovascolare •  sistema muscolare

PRECURSORE dell’ormone steroideo 1,25-diidrossi colecalciferolo

HO

HO

2HC

I. PELLE

7-deidrocolesterolo

Pre-vitamina D3

LUCE SOLARE fotolisi da raggi UVB 280-315 nm

vitamina D3 colecalciferolo

cambio conformazionale

temp corporea 37° C CH2

HO

5 4

3 2 1

6 7

FONTI ALIMENTARI di VITAMINA D

LARN 2012 ( adulto) = 15 ug/die UL = 100 ug/die Fonti pesci di acqua salata e olio di pesce uova, carne, burro, olio vegetale molto scarsa in frutta, vegetali, noci USA - cibi fortificati (latte)

Rachitismo: bambino sconosciuto nei paesi tropicali, scandinavi, esquimesi nell’ 800 trattato con olio di fegato di pesce e esposizione al sole, nel 1930 identificata la vitamina Pelle scura protegge da troppa biosintesi Osteomalacia: adulto

deficit di idrossilazione: si somministra calcitriolo

indisponibiità di 25(OH)D3 trattamenti cronici con farmaci anticonvulsanti, cirrosi epatica avanzata,

indisponibiità di 1-25(OH)2D3 insufficienza renale cronica

mancata azione dell’ormone

CARENZA di Vit D

ipercalcemia come conseguenza di aumentato assorbimento intestinale di calcio aumentata mobilizzazione del calcio osseo.

ipercalciuria, debolezza muscolare, demineralizzazione dell’osso dovuta ad aumento 25OHD3 dal fegato (tappa non regolata- livello di 1,25(OH)2D3 non modificato) più grave se da farmaci contenenti 1,25(OH)2D3 perche è superata la tappa di regolazione

ECCESSO di Vit D E TOSSICITA’

Non dalla dieta possibile in individui trattati con supplementi vitaminici o latte troppo fortificato

HO

7-deidrocolesterolo

calore

HO

CH2

vitamina D3 colecalciferolo

2. FEGATO (25-idrossilasi)

HO

CH2

OH DIETA

HO

CH2

OH

OH

HO

CH2

OH

OH

24-idrossilasi 1-idrossilasi

3. RENE

24-idrossilasi 1-idrossilasi

HO

CH2

OH

OH

OH

1,24,25-triidrossicolecalciferolo (eliminato con bile)

1,24,25-triidrossicolecalciferolo

1,25-diidrossi colecalciferolo 1,25 (OH)2 D3 (calcitriolo)

1. PELLE

HO

CH3 Pre-vitamina D3 fotolisi UV 280-315 nm

REGOLAZIONE della BIOSINTESI di CALCITRIOLO

Vit D3

fegato 25 idrossilasi (mitocondriale o microsomiale) non regolata

25 OH D3

24, 25 (OH)2 D3 1, 25 (OH)2 D3

1 idrossilasi (mitocondriale) punto di controllo

se è presente ipercalcemia forma non attiva

se è presente ipocalcemia

rene

↑ paratormone ↓ Ca++

↓ fosfato ↓ 1,25 (OH)2 D3

_____ VDRE_____ gene bersaglio

mRNA

eterodimero VDR- RXR

VDR - Recettore Vit D VDRE - Vitamin D Response Elements RXR - Recettore Acido 9cis Retinoico (derivato vitamina A)

1,25 (OH)2 D

Vit D binding protein

proteina CITOPLASMA

VDR

Acido retinoico

1,25 (OH)2 D

RXR VDR

NUCLEO

Le attività biologiche dell’1,25(OH)2D3 non sono limitate alla regolazione del metabolismo calcio-fosforico ma sono sistemiche il sistema vitamina D-VDR regola l’espressione di oltre il 3% del genoma umano e controlla i processi di proliferazione e differenziazione di differenti tipologie cellulari. E’ in grado modulare le funzioni biologiche di alcuni sistemi endocrini, tra cui il sistema insulina-glucagone ed il sistema renina-angiotensina.

Vitamin D Response Elements (VDRE)

osteocalcina sintetizzata da osteoblasti associata a tessuti mineralizzati regolatore della crescita (marcatore sierico di formazione dell’osso) proteina contenente acido γ-carbossiglutammico (Gla) (regolazione post-traduzionale da vitamina K)

ghiandole paratiroidi rispondono a ipocalcemia

PTH Calcitriolo (1,25 (OH)2D)

Calcitriolo 1,25(OH)2D3

Calcidiolo 25(OH)D3

fegato

Vitamina D

rene Û formazione calcitriolo

Ü escrezione di calcio

intestino Û assorbimento di calcio

calcio plasmatico

osso Û rilascio di calcio

+

+

Proteina di 32 a.a. sintetizata dalla tiroide

Negli animali: secreta in seguito ad aumento di Ca2+ ematico inibisce il riassorbimento osseo da parte degli osteoclasti; Nell’uomo: nessuna patologia evidenziata da carenza o da eccesso

Ct: proteina arcaica che ha cambiato funzione Ct di pesce 40 volte più attiva di quella umana

In altri tessuti: funzione paracrina nel trasporto di protoni, bilancio acido-base, secrezione di prolattina, motilità gastrointestinale

CALCITONINA: ipocalcemizzante a dosi sopra-fisiologiche

FDA. Calcitonina da salmone: trattamento della osteoporosi, non nella prevenzione Meno effecace dei farmaci bifosfonati Anche effetto analgesico su dolori muscolo-scheletrici

FOSFORO

FOSFORO

Quantità corporea totale = 850 g 0,5-0,65 % bambino - 1,1% adulto 85% nello scheletro 14% tessuti 1% fluidi extracellulari

FUNZIONI: Ca e P hanno funzioni metaboliche differenti

v  ATP, fosfocreatina (energia)

v  AMPc, GMPc, inositolo fosfato (secondi messaggeri)

v  RNA, DNA v  cofattori (NAD, FAD)

v  glucosio fosfato (metabolismo), v  proteine fosforilate (trasduzione del segnale)

v  fosfolipidi (membrane)

v  tampone pH sangue ed equilibrio acido-base (escrezione renale di H+) (phosphate drinks consigliati da allenatori)

HPO42– - H2PO4

– ( pH7,4 rapporto 4:1)

v  osso (idrossiapatite Ca/P ≈ 2/1) ricambio (più elevato durante la crescita) - in/out tramite due processi -  scambio ionico -  riassorbimento attivo

fosforo sierico 3,85 mmol/l ————————————————————————— fosforo organico 2,77 (70%)

lipidi 2,58

fosforo inorganico (Pi = fosfati) 1,08 (30%)** diffusibile 0,86

HPO42– - H2PO4

– ( pH7,4 rapporto 4:1) (Na+, Ca 2+, Mg2+)

legato a proteine 0.22

** Pi sierico

• Adulto 0,81-1,45 mmol/l (2,5-4,5 mg/dl)

• Bambino - 2 volte più alto 1,29 - 2,26 mmol /l

(4,0-7,0 mg/dl)

Il raddoppio del [Ca] sierico è letale mentre quello del [P] non dà sintomi apparenti (può indurre ipocalcemia e calcificazione in tessuti extraossei)

Pi percentualmente minore ma importante. •  interagisce con l’omeostasi del Ca •  regolato da PTH e 1,25(OH)2Vit D (feedback) •  omeostasi: a livello di intestino, osso, rene

1. aumento del Pi porta a diminuzione del Ca2+ libero e di conseguenza aumenta la secrezione di PTH

2. Pi inibisce la produzione di 1,25(OH)2Vit D e quindi aumenta la secrezione di PTH

Omeostasi del fosforo

v assunzione giornaliera 800-1600 mg/d - abbondante presenza nella dieta

v  assorbito per circa il 70% indipendentemente da quantità assunta e da regolazione ormonale

carenza: in presenza di farmaci chelanti come l’idrossido di alluminio, abuso di lassativi, enteropatia da glutine, by pass digiuno-ileali,

v  eliminato/riassorbito dal rene (60-80% nel tubulo prossimale)

punto di controllo: Type II Na+-Pi cotransporters (Npt2)- Npt2 sulla membrana apicale, associato ad una pompa Na/K sulla membrana basolaterale

- adattamento cronico a bassi livelli di P: aumentati livelli Npt2 - adattamento acuto: traslocazione di Npt2 dal citoplasma alla membrana

Difetto genetico di Npt2 caratterizzato da ipofosfaturia

Età (anni) RDA (mg/die) UL (mg/die)

RDA Recommended Dietary Allowance UL Upper intake Level

FOSFORO

1-3 460 4-8 500 9-18 1250 4000 19-50 700 4000 51-70 700 4000 >70 700 3000

LARN 1996 e LARN 2012

FONTI ALIMENTARI

Ubiquitario negli alimenti, animali e vegetali

In genere i cibi ricchi in proteine sono ricchi anche in P (15 mg P per 1g proteine) 60-70% dal latte 20-30 % da carne, pollame, pesce,,uova,

Cereali. Presente sotto forma di fitati di Ca, K, Zn.; complessi poco assorbibili Ca e P sbilanciati:1 Ca/4 Pi dovuta a:

–  Aumentato consumo di cibi lavorati che contengono P quale additivo; –  Aumentato consumo di bibite che contengono acido fosforico e

concomitante diminuzione di latte (USA); –  Consumo di integratori ricchi in P.

non vi è obbligo di etichetta e quindi difficile calcolare l’assunzione

P quale additivo Soprattutto acido fosforico e polifosfati. USA 1979 20-30% P (320 mg) assunto come additivo

1990 420 mg in via di aumento –  Bevande sapore di frutta acidulante come citrato –  Bevande tipo cola 44-70 mg acido fosforico per lattina (350 ml).

(USA 1977-1996) Aumento del 32% del consumo bibite di cui il 66% contengono acido fosforico e niente Ca In parallelo, calo del 18% del consumo di latte

quindi Contemporaneo eccesso di P e carenza di Ca prevalentemente in adolescenti

Eccessivo consumo porta a Rischio di formazione di calcoli di fosfato e di ossalato (rischio non evidenziato con le bevande con citrato)

–  Ipocalcemia (studi su adolescenti e donne post-menopausa) dovuta ad alti livelli di P e H+

Supplementi (usati ad esempio da atleti)

–  Integratori multivitaminici –  Integratori minerali (anione di altri minerali: fosfato tricalcico, fosfato ferrico, potassio di fosfato) –  Barrette ricche di proteine –  Supplementi di creatina fosfato

Alcuni prodotti possono portare ad un apporto di 3000 mg P/die da addizionare ai 1200-1600 della dieta, oltre quindi il limite superiore di 4000 mg/die.

TOSSICITA’

Calcio e fosforo (additivi, bibite, integratori) sbilanciati nella dieta

ò Û la quota di calcio legato (fosfato di Ca)

e di conseguenza Ü il [Ca2+] libero ematico

ò Û  livelli serici PTH

ò a breve termine aumenta sintesi 1,25 (OH)2 D3 che compensa

poi alti livelli di fosfato inducono diminuita produzione di 1,25 (OH)2 D3

Dieta corrente - ricca in P e povera in Ca - causa iperparatiroidismo secondario e perdita di osso

Vitamina K

VITAMINA K

fillochinone

menachinone

menadione

Antivitamina: dicumarolo Anticoagulante : warfarina

Farmaci con azione antivitaminica

•  anticoagulanti: warfarina •  antibiotici: cefalosporina inibitore della vit k-epossido reduttasi

Funzione biochimica cofattore di carbossilasi per la sintesi dell'acido γ-carbossiglutammico (Gla)

α proteina-HN-CH- CO-proteina

I CH2 I

γ CH-COO– I COO– Gla

stabile all’aria e al calore sensibile luce e UV FONTI piante verdi spinaci, cavoli 3-4 mg/100g (da spinaci assorbita 4-17%) fegato 0,1-0,2 mg/100g carne 0,1-0,2 mg/100g uova, latte 0,02 mg/100g

Assorbimento intestino à sistema linfatico richiede sali biliari e succo pancreatico

Menadione : idrosolubile, assorbito anche in assenza di acidi biliari Trasporto chilomicroni 50% in VLDL 25% in LDL e 25% in HDL livello plasmatico: 0,25-2,7 nmol/l correlato al livello di trigliceridi Riserva per 10 giorni fegato: 90% vit K2 e 10% K1 anche riserve extraepatiche: osso, cuore, pancreas Turnover coniugata con acido glucuronico 20% escreta con le urine 50 % con le feci

Fabbisogno LARN 2012 AI (recommended adequate intake)

Adulti: 140 µg/die per maschi e femmina (anche gravidanza e allattamento)

Carenza Ø  riduzione flora batteria Ø  deficit dell’assorbimento: inibito flusso di bile (ostruzione); colite Ø  alterata funzione epatica Ø  antagonisti (dicumarolo) Ø  malattia emorragica del neonato (latte materno con basso contenuto di vit K)

Tossicità ossicità non è stabilito Tolerable Upper Intake Level per le forme naturali K1 e K2

Menadione: dosi > 5 mg /die, nel bambino induce anemia emolitica e iperbilirubinemia. (non avviene se si somministra Vit K1)

Funzione biochimica

cofattore di carbossilasi per la sintesi dell'acido γ-carbossiglutammico (Gla) Ø Coagulazione del sangue fattori II, VII, IX, X proteine C, S Ø  Osso – proteine contenenti GLA

Ø  Sintesi dei sfingolipidi, non è noto se tramite proteine Gla

Fattore XII Ú XIIa

Fattore XI Ca2+ Ú XIa

Fattore IX Ca2+ Ú IXa

Fattore VIII Ú VIIIaÚ

Fattore V Ú VaÚ Fattore X Ca2+ Ú Xa

Fattore XIII Ú XIIIa

Fibrinogeno Ú monomeri di fibrina

Protrombina Ca2+ Ú trombina

polimero di fibrina

VIIa Ù Ca2+ Fattore VII

VIA INTRINSECA

VIA ESTRINSECA

Ca2+ fattore IV

Taglia fibrinopeptidi (2A, 2B) Dal fibrinogeno

- 4 - 8 - 4

-4 +5 -4 -4 +5 -4-4 +5 -4

582

A

B

323 Arg -Ile 274 Arg-Thr

S

S

Gla

protrombina TROMBINA " Arg -Gly

Xa "

fibrinogeno (αAβBγ)2

fibrina (αβγ)2

Osteocalcina

- sintetizzata da osteoblasti - associata esclusivamente ai tessuti mineralizzati - 15-20% proteine non collagene pM 5700 con 3 Gla che permettono legame idrossiapatite regolatore della crescita dell’osso: topo transgenico: in mancanza del gene per osteocalcina si ha abnorme formazione di osso: proteina neosintetizzata rilasciata in piccola frazione nel sangue:

marcatore di formazione di osso: in carenza di vit K o uso antivitamine in circolo osteocalcina parzialmente carbossilata: Ritenuto fattore di rischio per frattura ossea (studi su soggetti in terapia con warfarina non sembrano indicare aumento di fratture) Marcatori livelli di vit K v  vit k plasmatica v  Livello di carbossilazione della osteocalcina plasmatica v  Gla urinario

Proteina Gla della matrice (MGP)

osso, cartilagine, cuore, reni, polmone: significato fisiologico per l'osso dove è associata ai siti di calcificazione inibitore della calcificazione in vivo

deplezione in MGP indotta dalla warfarina induce calcificazione delle arterie e delle valvole aortiche

difetti genetici in MGP associati a calcificazione della cartilagine, stenosi polmonare

Vitamina K può avere un ruolo nelle malattie cardiovascolari?? Altre proteine Gla identificate ma non bene caratterizzate

Gas6: regolazione crescita cellulare nefrocalcina: nel rene dove sembra inibire crescita di ossalati di Ca proteine Gla ricche in prolina 1 e 2 presenti in molti tessuti, ruolo sconosciuto

MAGNESIO

Mg2+: catione più abbondate dopo Ca2+, K+, Na+; 2° più abbondante dopo K+

CIRCA Ca- 1000 g - K 250 g - Na 100 g catione bivalente, più piccolo del Ca 25 grammi 50-60% nell’osso (funziona anche da riserva

1% extracellulare La concentrazione intracellulare è di 5–20 mM a seconda della minore o maggiore attività metabolica della cellula.

Ca2+

numero di coordinazione 6,7,8 che permette gli permette di agire come molecola segnale legandosi a proteine ed inducendo cambi conformazionali: proteina- calcio deve esistere in almeno due stati conformazionali differenti Mg2+: sempre esacoordinato: il ruolo primario è di formare complessi con anioni ad alta carica, nucleotidi polifosfati (ATP, ADP) acidi nucleici: stabilizza strutture particolari. L’ATP spesso utilizzato in forma di complessi con gli ioni Mg2+ e pertanto è richiesto per l’attività di numerosi enzimi chinasi, pompe ATP-dipendenti, DNA ed RNA polimerasi, adenilato ciclasi, ruolo trasmissione del segnale, formazione ed uso di energia, trasporto ioni, sintesi proteica, Cofattore di enzimi (piruvato chinasi, enolasi, glutammina sintasi, catena leggera della miosina, creatina chinasi) Richiesto per attività ottimale -  coordina il legame del substrato al sito attivo - stabilizza la conformazione attiva

Sintomi della deplezione in Mg ipocalemia - malfunzione della Na-KATPasi (ARITMIA CARDIACA) ipocalcemia - malfunzione della CaATPasi (MANIFESTAZIONI NEUROMUSCOLARI, ipereccitabilità, tetania,)

che non porta ad aumento secrezione PTH resistenza a PTH - alterata risposta proteine G nell'interazione PTH-recettore diminuzione livelli sierici di 1,25 (OH)2 vit D IPERTENSIONE (alterazione Ca e vasospasmo nella muscolatore liscia vasale) il ritorno alla norma dopo somministrazione di Mg richiede giorni.

Carenza alimentare RARA Fonti alimentari alto contenuto in Mg grano integrale, vegetali a foglia verde, legumi Intermedio carne, prodotti caseari, frutta basso alimenti raffinati DEPLEZIONE DI Mg secondaria a malattia o agenti terapeutici - Malassorbimento, diarrea cronica, colite,

- Eccessiva perdita con le urine (diabete mellito associato a glicosuria, alterazione aldosterone, acidosi metabolica,

- Alcolismo cronico (malnutrizione con scarso apporto di nutrienti ed anche Mg, diarrea, minore riassorbimento renale)

Persone fisicamente attive in genere assumono quantità adeguate di Mg con la dieta: perdita di Mg si potrebbe avere in seguito a danno muscolare oppure perdita con il sudore.

In alcuni paesi si da più importanza che in altri; la stessa bevanda per atleti addizionata di sali di Mg in alcuni paesi ma venduta senza addizione in altri

Mg in eccesso interferisce con l’assorbimento di calcio