Embed Size (px)
Citation preview
UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI PADOVA
DIPARTIMENTO DI SCIENZE DEL FARMACO
Scuola di Dottorato di Ricerca in Scienze Farmacologiche Indirizzo in Farmacologia, Tossicologia e Terapia
Ciclo XXVI
PATOLOGIE IATROGENE IN ANZIANI FRAGILI IN POLITERAPIA.
ANALISI FARMACOEPIDEMIOLOGICA IN DIVERSI SERVIZI ASSISTENZIALI
E SVILUPPO DI UN PROGETTO PER LA PREVENZIONE DELLE
REAZIONI AVVERSE PREVEDIBILI ED EVITABILI
Direttore della Scuola : Ch.mo Prof. Pietro Giusti
Coordinatore d’indirizzo: Ch.mo Prof. Pietro Palatini
Supervisore: Ch.ma Prof.ssa Rosa Maria Gaion
Tutor esterno: Dr.ssa Anna Maria Grion
Dottorando: Umberto Gallo
2
INDICE
Abstract/Riassunto ………………………………………………………………………………………………………………………… pag. 5
Abbreviazioni …………………………………………………………………………………………………………………………………… pag. 7
Introduzione ………………………………………………………………………………………………………………………………………. pag. 9
1. Revisione della letteratura
1.1. La popolazione anziana
1.1.1. Aspetti demografici …………………………………………………………………………………………… pag. 11
1.1.2. Aspetti clinici ………………………………………………………………………………………………………. pag. 12
1.2. La terapia farmacologica nell’anziano
1.2.1. Epidemiologia dell’uso dei farmaci in età geriatrica in Italia .……………….. pag. 14
1.2.2. Il paziente anziano e gli studi clinici ……………………………………………………………… pag. 15
1.2.3. Effetti dell’età correlati al trattamento farmacologico …………………………… pag. 17
1.3. Le reazioni avverse (ADRs) nel soggetto anziano
1.3.1. Definizione e classificazione delle ADRs ……………………………………………………… pag. 21
1.3.2. Epidemiologia delle ADRs in età geriatrica ………………………………………………… pag. 22
1.3.3. Ospedalizzazioni correlate a ADRs ………………………………………………………………… pag. 19
1.3.4. Fattori di rischio associati allo sviluppo di ADRs ………………………………………. pag. 20
1.4. Le prescrizioni potenzialmente inappropriate nell’anziano
1.4.1. Classificazione delle PPI …………………………………………………………………………………… pag. 22
1.4.2. DDI: definizione, prevalenza e rilevanza clinica ………………………………………… pag. 27
1.4.3. DDSI: definizione, prevalenza e rilevanza clinica ……………………………………… pag. 31
1.4.4. Duplicazioni terapeutiche: definizione, prevalenza e rilevanza clinica pag. 32
1.4.5. La “cascata prescrittiva” ………………………………………………………………………………….. pag. 33
3
1.5. Metodi per la rilevazione delle PPI
1.5.1. Classificazione dei criteri di in appropriatezza ………………………………………….. pag. 34
1.5.2. Criteri espliciti …………………………………………………………………………………………………….. pag. 34
1.5.3. Criteri impliciti ……………………………………………………………………………………………………. pag. 36
1.5.4. Criteri misti ………………………………………………………………………………………………………….. pag. 36
1.5.5. Sistemi informatizzati ………………………………………………………………………………………. pag. 38
1.6. Efficacia degli interventi per la riduzione delle PPI …………………………………………. pag. 40
2. Obiettivi dello studio ……………………………………………………………………………………………………………… pag. 42
3. Materiali e Metodi
3.1. Criteri di inclusione dei pazienti …………………………………………………………………………… pag. 43
3.2. Raccolta dei dati e intervento ………………………………………………………………………………… pag. 43
3.3. Il software CPOE-WIS
3.3.1. Realizzazione del software ……………………………………………………………………………… pag. 45
3.3.2. Sviluppo e validazione del software …………………………………………………………….. pag. 47
3.4. Analisi statistica …………………………………………………………………………………………………………. pag. 47
4. Risultati
4.1. Sviluppo e validazione del CPOE-WIS
4.1.1. Caratteristiche della coorte di sviluppo ………………………………………………………. pag. 49
4.1.2. Caratteristiche della coorte di validazione ………………………………………………… pag. 50
4.1.3. Analisi di confronto tra coorte di sviluppo e coorte di validazione …… pag. 52
4.2. Risultati del progetto SAFE in ambito ospedaliero
4.2.1. Caratteristiche della popolazione …………………………………………………………………. pag. 56
4.2.2. Frequenza e tipologia di PPI rilevate prima dell’intervento ………………… pag. 58
4.2.3. Modificazioni delle PPI in seguito all’intervento ……………………………………… pag. 61
4.3. Risultati del progetto SAFE in ambito residenziale
4
4.3.1. Caratteristiche della popolazione …………………………………………………………………. pag. 64
4.3.2. Frequenza e tipologia di PPI rilevate prima dell’intervento ………………… pag. 67
4.3.3. Modificazioni delle PPI in seguito all’intervento ………………………………………. pag. 69
4.4. Risultati del progetto SAFE in ambito di assistenza domiciliare
4.4.1. Caratteristiche della popolazione …………………………………………………………………. pag. 73
4.4.2. Frequenza e tipologia di PPI rilevate prima dell’intervento ………………….. pag. 75
4.4.3. Modificazioni delle PPI in seguito all’intervento ………………………………………. pag. 77
5. Discussione ………………………………………………………………………………………………………………………………… pag. 81
6. Conclusioni ………………………………………………………………………………………………………………………………… pag. 90
7. Bibliografia ………………………………………………………………………………………………………………………………… pag. 91
Appendici
− Appendice 1.1: criteri di STOPP ……………………………………………………………………………………………….. pag. 97
− Appendice 3.1: scheda rilevazione dati …………………………………………………………………..…………… pag. 102
− Appendice 3.2: esempi di reportistica consegnata ai medici ………………………………………… pag. 104
5
ABSTRACT
Background. Potentially inappropriate prescriptions (PIPs) are highly prevalent among older people
and they are associated with adverse drug reactions (ADRs), hospitalization and wasteful utilization
of resources. Interventions to optimize prescribing appropriateness in older patients have shown
mixed results. The choice of the best intervention for an optimization of drug prescribing in this
group of patients has become an important public-health issue worldwide.
Aim. The aim of this study was to develop and validate a new Computerized Provider Order Entry
Warning Integrated System (CPOE-WIS) in terms to reduce clinical relevant PIPs in three different
care settings: hospital, nursing home and domiciliary integrated assistance.
Methods. CPOE-WIS was developed from a first cohort of elderly patients, then it was tested and
validated in a different cohort of consecutively hospitalized patients. For each patient, demographic
detail, diagnosis and chronic drug therapy were processed by CPOE-WIS. The output was a report of
all PIPs identified by STOPP criteria and/or all clinically relevant drug-drug interactions (DDIs)
identified by Micomedex (Drug-Reax). The report was discussed with the physician in charge by a
pharmacist and the improvement of the prescription appropriateness was measured by the MAI
(Medication Appropriateness Index) prior and after intervention.
Results. At admission, the development and validation cohorts were well balanced regarding age,
gender, MPI (frailty score), number of drugs and PIPs. In both cohorts PIPs use was associated with
high degree of polytherapy (≥ 5 drugs). After intervention, the number of PIPs, in terms of summated
MAI per patient, was reduced in all care settings: hospitalized patients [3 (IQR=3-5) vs 2 (IQR=0-4);
p<0.001], nursing home patients [4 (IQR=2-2.75) vs 2 (IQR=1-4); p<0.001], domiciliary integrated
assistance patients [4 (IQR=2-6) vs 3 (IQR=0-5); p<0.05]. The number of patients with improvement
of appropriateness was respectively 62.0% in hospital, 51.7% in nursing home and 49.1% in
domiciliary integrated assistance.
Conclusion. This study showed that the pharmacist intervention and use of a new CPOE-WIS to
screen the clinical and prescription data resulted in a significant improvement in prescribing
appropriateness in terms of reducing MAI score in three different care setting. In particular,
intervention reduced the use of (i) unnecessary drugs (absence of indication or duplicate
prescription); (ii) the risk of drug-drug and drug-disease interactions and (iii) the prescription of drugs
at inappropriate dose or duration.
6
RIASSUNTO
Introduzione. Le prescrizioni potenzialmente inappropriate (PPI) sono frequenti nella popolazione
anziana e, generalmente, sono associate alla comparsa di reazioni avverse, ricoveri ospedalieri e a
elevati costi assistenziali. Numerosi studi si sono proposti di migliorare l’appropriatezza prescrittiva
nell’anziano con risultati tuttavia discordanti. La scelta della migliore strategia da adottare per il
miglioramento dell’appropriatezza prescrittiva nell’anziano rappresenta oggi, a livello globale, una
sfida per tutti i Servizi Sanitari.
Obiettivi. Il presente studio si è proposto di sviluppare e validare un nuovo software della classe
Computerized Provider Order Entry Warning Integrated System (CPOE-WIS) allo scopo di rilevare e
ridurre le PPI in tre diversi ambiti assistenziali: ospedale, residenza sanitaria assistita (RSA) e
assistenza domiciliare integrata (ADImed).
Metodi. Il CPOE-WIS è stato sviluppato e validato in due differenti coorti di pazienti ricoverati presso
una U.O. di Geriatria. I dati anagrafici, clinici e terapeutici di ciascun assistito sono stati inseriti nel
CPOE-WIS. In presenza di PPI, il software ha prodotto un report relativo alle PPI rilevate dai criteri di
STOPP e/o le interazioni clinicamente importanti dalla banca dati Drug-Reax di Micromedex. Il report
è stato discusso con il medico curante e il miglioramento dell’appropriatezza prescrittiva, dopo
l’intervento, è stato misurato attraverso il MAI (Medication Appropriateness Index).
Risultati. Le coorti utilizzate per lo sviluppo e la validazione del CPOE-WIS sono risultate equilibrate in
termini di dati anagrafici, clinici e terapeutici nonché riguardo al numero di PPI individuate dal
software. In entrambe le coorti il numero di PPI è stato associato alla presenza di un importante
grado di politerapia (≥ 5 farmaci). Dopo l’intervento, il punteggio MAI/paziente si è ridotto in tutti e
tre gli ambiti assistenziali analizzati: pazienti ospedalizzati [3 (IQR=3-5) vs 2 (IQR=0-4); p<0.001],
pazienti istituzionalizzati [4 (IQR=2-2.75) vs 2 (IQR=1-4); p<0.001], pazienti in ADImed [4 (IQR=2-6) vs
3 (IQR=0-5); p<0.05]. Il numero di assistiti con un miglioramento dell’appropriatezza prescrittiva è
stato rispettivamente del 65,0% in ospedale, del 51,7% in RSA e del 49,1% in ADImed.
Conclusioni. Il presente studio ha permesso di rilevare che in soggetti anziani in politerapia è
possibile migliorare l’appropriatezza prescrittiva adottando una strategia che preveda la discussione
delle PPI attraverso l’uso di un nuovo CPOE-WIS in grado di rilevare, non solo le potenziali interazioni
farmacologiche ma anche tutte quelle inapropriatezze correlate alla presenza di interazioni farmaco-
patologia, di duplicazioni terapeutiche e di farmaci generalmente considerati come “non appropriati”
per indicazione clinica e/o dosaggio in età geriatrica.
7
ABBREVIAZIONI
- ADL (Activities of Daily Living): strumento che misura la capacità di effettuare attività del vivere
quotidiano come muoversi, vestirsi, andare al bagno ecc.
- ADR (Adverse Drug Reaction): reazioni avverse a farmaci
- AIFA: Agenzia Italiana del Farmaco
- ASA: acido acetil-salicilico
- BPCO: broncopneumopatia cronico-ostruttiva.
- CDS: Computerised Decision Support
- CIRS (Cumulative Index Rating Scale): strumento che misura il numero di comorbilità
- CPOE-WIS (Computer Prescriber Order Entry Warning Integrated System): sistema informatizzato
che permette l’inserimento delle prescrizioni con produzioni di specifiche “alert” per la
segnalazione di potenziali prescrizioni inappropriate.
- DDD (Defined Daily Dose): dosi definite giornaliere
- DDIs: Drug-Drug Interactions
- DDSIs: Drug-Disease Interactions
- EM: Extensive Metabolizer
- ESS (Exton Smith Scale): strumento che misura il rischio di sviluppare piaghe da decubito
- FANS: Farmaci Antinfiammatori Non Steroidei
- HR: Hazard Rate Ratio
- IADL (Instrumental Activities of Daily Living): strumento che misura la capacità di effettuare
attività strumentali del vivere quotidiano come usare il telefono, fare la spesa, ecc.
- IC95%: intervallo di confidenza al 95%
- IQR: interquartile range
- IRC: Insufficienza Renale Cronica
- IMA: infarto miocardico acuto
- MAI: Medication Appropriateness Index
- MeDRA: Medical Dictionary for drug Regulation Activities
- MNA (Mini Nutritional Assessment): strumento per la misurazione dello stato nutrizionale
- MPI (Multidimensional Prognostic Index): strumento prognostico di mortalità basato sulla
esecuzione di una VMD
8
- NNH (Number Needed to Harm): numero di pazienti da trattare per osservare un effetto avverso
- NNT (Number Needed to Treat): numero di pazienti da trattare per evitare un evento clinico
- OR (Odds Ratio): rapporto incrociato
- PM: Poor Metabolizer
- PPI: Prescrizioni Potenzialmente Inappropriate
- RCT (Randomized Controlled Trial): studi clinici randomizzati
- RR: Rischio Relativo
- SPMSQ (Short Portable Mental Status Questionnaire): strumento per la misurazione dello stato
cognitivo
- SSRI (Selective Serotonin Reuptake Inibitor): Inibitori selettivi del reuptake della serotonina
- STOPP: Screening Tools of older Persons’ Prescriptions
- TCA (Tricyclic Antidepressant): antidepressivi triciclici
- TIA (Transient Ischemic Attack): attacco ischemico transitorio
- UM: Ultrarapid Metabolizer
- VMD (Valutazione Multidimensionale): strumento di scelta per la diagnosi di fragilità, in quanto
in grado di esplorare la multidimensionalità dell’anziano
9
INTRODUZIONE
La flessione della mortalità infantile registrata nel corso del XX secolo grazie ai traguardi raggiunti
dalla medicina moderna, agli sviluppi socio-economici e alla diffusione dei programmi sanitari ha
contribuito ad accrescere l’aspettativa di vita favorendo un continuo incremento delle classi d’età più
avanzante. A questo proposito, le proiezioni nazionali, fornite nel 2011 dall’ISTAT, affermano che il
cambiamento demografico dei prossimi anni vedrà ancora una volta protagonista il processo di
invecchiamento della popolazione: gli ultrasessantacinquenni, oggi pari al 20,3% della popolazione
totale, oltrepasseranno il 32% nel 2043.
Tali marcate modificazioni demografiche sono inevitabilmente accompagnate da un incremento
dell’incidenza di patologie cronico-degenerative tipiche dell’età geriatrica che, nel tempo,
metteranno a dura prova la sostenibilità del sistema sanitario e del welfare. A questo proposito,
sempre i dati prodotti dall’ISTAT rilevano che nel 2008, l’86,2% degli ultrasettantacinquenni ha
dichiarato di essere affetto da almeno una patologia cronica; tra queste le più diffuse sono risultate
essere le patologie osteoarticolari (17,1%), l’ipertensione (15,9%), le malattie allergiche (10,3%),
l’osteoporosi (7,2%), la bronchite cronica e l'asma bronchiale (6,1%) e il diabete (4,9%).
Questa tendenza demografica, associata alle raccomandazioni espresse da alcune linee guida per
patologie molto frequenti, quali ipertensione arteriosa e diabete, che suggeriscono regimi terapeutici
composti da più farmaci, ha determinato la comparsa di complessi regimi polifarmacologici. In
particolare, l’ultimo rapporto Osmed dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) indica che i soggetti
anziani assorbono circa il 60% dell’intera spesa e delle DDD (Defined Daily Dose) prescritte a carico
del Servizio Sanitario Nazionale. Tale rapporto rivela anche che per un assistito di età superiore ai 75
anni si ha una spesa media 13 volte superiore a quella di un cittadino tra i 25 e i 34 anni e che negli
anziani, in corrispondenza di una maggiore prevalenza di patologie croniche, si raggiungono livelli di
uso e di esposizione di medicinali vicini al 100%.
Tuttavia, proprio la classe di popolazione che riceve il maggior numero di prescrizioni
farmacologiche potrebbe non avere un rapporto rischio/beneficio favorevole. A causa della bassa
rappresentatività degli anziani negli studi clinici vi è, di conseguenza, un basso livello di evidenza e di
conoscenza sulla risposta del paziente anziano ai farmaci e, in particolare, ai regimi polifarmacologici.
Tale condizione viene ormai considerata il fattore predittivo più importante per un uso inappropriato
di farmaci con conseguente rischio di comparsa di reazioni avverse (Adverse Drug Reactions, ADRs).
10
In questo contesto, le prescrizioni potenzialmente inappropriate (PPI) sono state riconosciute
essere tra i principali fattori che possono contribuire nel determinare la comparsa di ADRs prevedibili,
anche in funzione del loro frequente riscontro nella popolazione anziana. Le PPI, definite come quelle
terapie dove il rischio di avventi avversi supera il beneficio atteso, si possono manifestare nella
pratica clinica in diverse forme quali: presenza di interazioni farmaco-farmaco o farmaco-patologia,
duplicazioni terapeutiche e prescrizione di farmaci controindicati in età senile.
Il fenomeno della iatrogenesi in età geriatrica è un problema che interessa trasversalmente tutti
gli ambiti assistenziali (ospedale, territorio, Residenze Sanitarie Assistite - RSA) e le sue dimensioni,
con relativi costi umani e sanitari, sono ormai così estese che numerosi Autori concordano sulla
stringente necessità che i diversi Servizi Sanitari si attivino al fine di incentivare sistemi per una
puntuale revisione delle terapie nell’anziano, anche attraverso l’impiego di team multidisciplinari e
l'impiego di specifici supporti informatici atti a rilevare la presenza di PPI.
Sulla base dei dati di letteratura precedentemente descritti, che identificano l’anziano fragile in
politerapia come soggetto ad alto rischio per lo sviluppo di reazioni avverse e alla luce di alcuni studi
che indicano il possibile ruolo della revisione della terapia in questi assistiti nel ridurre il numero di
prescrizioni inappropriate, è stato pianificato ed avviato nell’ULSS 16 di Padova il progetto pilota
SAFE (“Safety Alerts for Frail Elderly”) che si è proposto di:
− rilevare la prevalenza delle PPI in un campione di pazienti ricoverati presso diversi ambiti
assistenziali attraverso l’utilizzo di uno specifico software appositamente validato;
− identificare eventuali predittori associati alla presenza di PPI;
− valutare se l’intervento di un farmacista, attraverso la discussione con il medico curante di specifici
report contenenti le prescrizioni inappropriate rilevate in ciascun paziente, può contribuire al
miglioramento dell’appropriatezza prescrittiva,.
11
Capitolo 1
1. REVISIONE DELLA LETTERATURA
1.1 La popolazione anziana
1.1.1 Aspetti demografici
Benché tradizionalmente la definizione di persona anziana sia effettuata semplicemente sulla
base di una “soglia anagrafica di ingresso” (generalmente 65 anni), associata al termine del periodo
lavorativo della persona, oggi si tende a definire questa fase in termini di “vita residua” ossia del
numero medio di anni che un individuo può aspettarsi di vivere. Secondo questo criterio, scegliendo
come valore 10 anni di vita residua, l’età di soglia per individuare la fascia di popolazione anziana in
Italia si è spostata dai 65 anni per entrambi i sessi del 1901, a circa 73 anni per gli uomini e 77 per le
donne del 1990 [Istituto Superiore di Sanità, 2013].
Infatti, in Italia, come nella maggior parte dei Paesi industrializzati, la durata media della vita ha
raggiunto oggi valori che all’inizio del XX secolo erano inimmaginabili considerando che, all’inizio del
‘900, un neonato aveva un’aspettativa di vita media di circa 41 anni, uomo o donna che fosse. Poco
dopo più di un secolo, nel 2007, un neonato può attendersi di vivere mediamente 79 anni e una
neonata ben 84, ponendo così la popolazione italiana tra le più longeve, non solo in Europa, ma
anche nel mondo. In particolare, nel 2011 l’Italia, con 147 anziani ogni 100 giovani, è al secondo
posto nella graduatoria dell’indice di vecchiaia dei ventisette paesi europei dopo la Germania prima
con il 154 per cento.
L’incremento della sopravvivenza raggiunto dall’Italia, fino agli anni Sessanta, è attribuibile
principalmente al crollo della mortalità infantile determinata dall’introduzione di programmi di
vaccinazione che si sono susseguiti nel tempo, dall’uso di antibiotici e dal miglioramento delle
condizioni di vita della popolazione. A partire dagli anni Ottanta, invece, il declino della mortalità sta
interessando le fasce di età adulte e, soprattutto e in misura sempre più rilevante, le età anziane, così
che un numero sempre più elevato di persone raggiunge e supera la soglia dei 90 anni: nel 2009
erano il 7‰ abitanti e ci si aspetta che diventino il 21‰ nel 2030, con un fattore moltiplicativo pari a
3 [Ministero della Salute, 2010].
12
L’evoluzione positiva della sopravvivenza si è accompagnata, inoltre, a una trasformazione della
struttura della mortalità per età e causa: i decessi avvengono progressivamente ad un’età sempre più
elevata e la mortalità per malattie infettive è stata superata da quella legata alle malattie cronico-
degenerative.
1.1.2 Aspetti clinici
Il rapido invecchiamento della popolazione ha consentito ad una parte degli individui di
raggiungere un’età avanzata in buone condizioni di salute, ma ha determinato, nello stesso tempo,
anche una crescita del numero di anziani affetti da malattie croniche e disabilità. In particolare, tra i
soggetti con età superiore ai 65 anni, il 30% non risulta affetto da alcuna patologia importante (“in
buona salute”), il 20% riferisce una patologia cronica senza particolari effetti sulla funzione fisica e
cognitiva e il 50% presenta morbilità croniche multiple, con conseguenti problemi di mobilità o
difficoltà nello svolgimento delle attività della vita quotidiana in almeno il 40% dei casi. Dei soggetti
con più di 70 anni, il 10% ha uno stato di salute instabile, è affetto da morbilità complesse e va
incontro a un rapido deterioramento delle capacità fisiche e cognitive. Nella letteratura geriatrica ci
si riferisce a questi soggetti come “fragili” [Ministero della Salute, 2010]. La fragilità si rende
soprattutto evidente in condizioni che richiedono un rapido adattamento omeostatico, quali
l’esercizio fisico intenso, importanti variazioni della temperatura ambientale o l’insorgenza di
malattie acute. Il concetto di fragilità è stato oggetto di crescente interesse nell’ultimo trentennio,
anche in relazione al succitato fenomeno della “transizione demografica” e, benché ampio spazio sia
stato dedicato dalla letteratura scientifica, non è stato raggiunto ancora un pieno accordo circa i
criteri più corretti per identificarlo. Nella sua definizione più semplice, la fragilità è intesa come
maggiore vulnerabilità dell’individuo agli stress e, quindi, rappresenta una situazione complessa
associata a numerose condizioni che predispone a esiti negativi e possiede connotati specifici che la
diversificano dalla disabilità e dalla comorbilità con le quali, tuttavia, presenta alcune sovrapposizioni
(Tabella I).
Tabella I. Comuni indicatori di fragilità nell’anziano
− Declino funzionale, disabilità e necessità di aiuto − Stato infiammatorio e disendocrino
− Stato sociale: dipendenza o necessità di caregivers − Politerapia
− Stato cognitivo: deterioramento o depressione − Malattie croniche
− Frequente cadute e traumi (frattura di femore) − Malnutrizione
− Istituzionalizzazione o ospedalizzazione − Età avanzata
13
Nel corso degli ultimi venti anni, vari ricercatori hanno cercato di realizzare modelli interpretativi
della fragilità con l’obiettivo di identificarne i determinanti nelle complesse interazioni tra ambiente e
fisiopatologia. Da un punto di vista metodologico, tre sono i principali approcci di studio della fragilità
che riflettono interpretazioni concettuali differenti [Pilotto A et al., 2011]:
1. la fragilità definita come “sindrome fisiopatologica”, caratterizzata dalla riduzione delle riserve
funzionali e dalla diminuita resistenza ad “eventi stressanti”, risultante dal declino cumulativo di
sistemi fisiologici multipli che causano vulnerabilità;
2. la fragilità definita come “progressivo accumulo di deficit di natura funzionale e clinica” con
perdita di uno o più domini funzionali (fisico, psichico, sociale) che possono essere misurati con
un indice di fragilità (Frailty Index) che esprime quantitativamente il numero di tali deficit nel
singolo individuo.
3. la fragilità intesa “condizione integrata e multidimensionale” con multipli domini (o dimensioni).
Il “modello fisiopatologico” è stato proposto dal gruppo di ricerca di Linda Fried che, utilizzando
dati del Cardiovascular Health Study, ha tracciato un “ciclo della fragilità” che si trasformerebbe in
una caduta a spirale la quale, in assenza di interventi, porterebbe a eventi catastrofici. Da questo
modello è scaturita una definizione operativa di fragilità in cui hanno un ruolo centrale sarcopenia e
malnutrizione, che condurrebbero a ridotta produzione di energia e quindi condizionerebbero
negativamente attività fondamentali quali camminare o mantenere l’equilibrio. Il modello riconosce
che alla genesi della fragilità contribuiscono le malattie (acute e croniche), intese come eventi
stressanti, che si sommano con le modificazioni legate all’invecchiamento. La cascata di eventi
conduce a un quadro sindromico che è almeno in parte indipendente dagli eventi che lo hanno
determinato ed è caratterizzato da cinque condizioni misurabili: 1) debolezza muscolare, 2) perdita
involontaria di peso, 3) riduzione della velocità del cammino, 4) ridotto livello di attività fisica e 5)
maggiore senso di fatica.
Secondo il modello dell’“accumulo di deficit”, la fragilità viene misurata mediante un Frailty Index
calcolato dalla somma di deficit in scale che possono comprendere da 32 a 70 predittori. Il confronto
diretto dei diversi metodi indica che, in termini prognostici, il Frailty Index sembra offrire una
definizione più precisa del rischio rispetto all’approccio basato sui cinque predittori del modello
fenotipico. Tuttavia, i diversi strumenti identificano gruppi di soggetti fragili con caratteristiche
differenti tra loro a indicare che i diversi modelli concettuali catturano traiettorie differenti di fragilità
nell’anziano.
14
Di fatto, nessuno dei precedenti strumenti presenta caratteristiche utili nella pratica clinica in
quanto privi di caratteristiche “clinimetriche”, ossia di un’accuratezza prognostica che indirizzi in
modo appropriato il tipo di intervento ed una sensibilità alla variazione del rischio, nel singolo
individuo, che permetta di misurare l’effetto dell’intervento terapeutico o preventivo sulla fragilità.
Recentemente un nuovo concetto di fragilità è emerso in relazione alla sua applicabilità nella
pratica clinica. Secondo questa visione, la fragilità viene interpretata come una condizione integrata e
multidimensionale in cui multipli domini (o dimensioni), come quello biologico, funzionale,
psicologico e sociale, interagiscono tra loro determinando e caratterizzando la fragilità. Poiché alla
base della complessità biopsico-sociale e clinica dell’anziano fragile vi e verosimilmente l’interazione
delle diverse “dimensioni”, la valutazione multidimensionale (VMD) è lo strumento di scelta per la
diagnosi di fragilità, in quanto in grado di esplorare la multidimensionalità dell’anziano. In questo
ambito è stato recentemente descritto e validato nell’anziano il Multidimensional Prognostic Index
(MPI) [Pilotto A et al., 2008].
1.2 LA TERAPIA FARMACOLOGICA NELL’ANZIANO
1.2.1 Epidemiologia dell’uso dei farmaci in età geriatrica in Italia
L’età è il principale fattore predittivo dell’uso di farmaci sia in termini di spesa sia di dosi
prescritte. Infatti, il notevole incremento delle fasce di età più avanzate ha ampliato il numero di
soggetti affetti da patologie croniche multiple e trattate con complessi regimi polifarmacologici. Tale
evenienza è ampiamente confermata dai periodici rapporti dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA)
che indicano come, da oltre dieci anni, più del 60% dei medicinali a carico del Servizio Sanitario
Nazionale (SSN) sia utilizzato da persone anziane. In particolare, da una recente analisi emerge che la
metà della popolazione in età senile assume da 5 a 9 farmaci al giorno e che l’11% assume più di 10
farmaci al giorno, per un totale di quasi sette milioni e mezzo di persone.
Di conseguenza, e come atteso, il livello di aderenza al trattamento risulta problematico: circa il
50% dei soggetti ipertesi o con osteoporosi presenta una bassa aderenza alla terapia; tali valori
risultano ancora più bassi nei pazienti che assumono farmaci antidiabetici o antidepressivi.
Altro dato importante riguarda l’uso concomitante di farmaci che possono provocare delle
interazioni potenzialmente pericolose per l’individuo (es. aumento del rischio di sanguinamento
oppure comparsa di aritmie cardiache o insufficienza renale) e che, sebbene percentualmente basso
15
in termini di incidenza (in genere minore dell’1%), coinvolge un numero non irrilevante di soggetti. Si
stima infatti che circa 100.000 pazienti anziani hanno ricevuto in un anno associazioni di farmaci che
possono aumentare il rischio di sanguinamento e altri 36.000 sono stati esposti all’uso
contemporaneo di due o più farmaci che aumentano l’intervallo QT [Working Group geriatrico AIFA,
2013].
1.2.2 Il paziente anziano e gli studi clinici
Ottimizzare il trattamento in presenza di condizioni di comorbilità multiple può essere un
compito estremamente difficile, e ciò è particolarmente vero per quanto riguarda gli anziani, poiché
tutti gli elementi sui quali solitamente si basano le decisioni terapeutiche (es. evidenze scientifiche,
indicazioni provenienti dalle linee guida) hanno un’utilità limitata in questa fascia di popolazione.
Infatti, i pazienti anziani sono poco rappresentati negli studi clinici randomizzati (Randomized
Controlled Trial, RCT) e questo fenomeno rallenta inevitabilmente il progresso della conoscenza sugli
effetti che i processi biologici dell’invecchiamento e le patologie età-correlate determinano sulla
risposta ai farmaci. A titolo di esempio, nell’anno 2000 solo il 3,5% di quasi 9.000 RCT ed un mero 1%
di oltre 700 metanalisi hanno interessato persone ultrasessantacinquenni [Nair BR et al., 2002]. Più
recentemente Cherubini A e coll. denunciano che nel 25% degli RCT sull’insufficienza cardiaca,
patologia di frequente riscontro in età geriatrica, sono stati esclusi i soggetti anziani solamente sulla
base dell’età anagrafica e che un ulteriore 43% è stato escluso per criteri non sufficientemente
giustificati [Cherubini A et al., 2011].
Nonostante le numerose iniziative mirate a incrementare l’inclusione dei pazienti anziani negli
RCT, questo problema è ancora lontano dall’essere attualmente risolto e si riflette inevitabilmente
anche sulla generalizzazione delle attuali linee guida nei pazienti anziani che, ovviamente, sono
basate sull’evidenza proveniente dagli RCT e dalle revisioni sistematiche. Il risultato netto di questa
sistematica esclusione è che, almeno per la popolazione anziana ultraottantenne, la pedissequa
applicazione dei risultati degli RCT e delle linee guida per singola patologia finisce per creare
importanti regimi polifarmacologici a lungo termine.
La questione diventa ancora più complessa se si considera che le informazioni sulla sicurezza dei
farmaci nella popolazione anziana sono molto scarse. Infatti, generalmente, gli RCT non sono
progettati per avere sufficiente potenza nel rilevare il rischio di ADRs e quindi solo i dati provenienti
da studi osservazionali, con tutti i loro limiti intrinseci, possono essere d’aiuto per avere alcune
informazioni relativamente al profilo di rischio/beneficio di un terapia in questa popolazione. Di
16
conseguenza, un approccio mirato alla semplicistica applicazione delle linee guida per patologia in
pazienti anziani con comorbilità multiple può avere l’effetto “indesiderato” di indurre alla
prescrizione di regimi polifarmacologici complessi, con notevole incremento del rischio di sviluppare
interazioni farmaco-farmaco e/o farmaco-patologia [Boyd CM et al., 2005].
Nella Tabella II sono riportate le stime del profilo rischio/beneficio di alcuni farmaci
comunemente utilizzati nell’anziano espresse rispettivamente in NNT (Number Needed to Treat) e
NNH (Number Needed to Harm). Come si può osservare, ad esempio, l’impiego di ASA per 6 anni in
prevenzione primaria espone l’anziano ad un maggior rischio di sanguinamento (NNT=73) rispetto al
beneficio atteso in termini di prevenzione di un evento cardiovascolare (NNT=120). Al momento sono
invece completamente assenti evidenze sperimentali riguardo all’efficacia della terapia
antipertensiva nel soggetto ultraottantenne [Hilmer SN et al., 2012].
Tabella II. Stima del profilo rischio/beneficio stimato di alcuni farmaci usati nell’anziano
Farmaco
Beneficio
Età
RR, OR, HR (95% CI)
NNT
NNH
Statine Prevenzione
secondaria per tutte le cause di mortalità
≥60 anni RR=0.85 (0.78 - 0.93) 28 per prevenire il decesso per oltre
5 anni
10-20 per manifestare mialgia
Antipertensivi Prevenzione secondaria per tutte le cause di mortalità
≥60 anni RR=0.90 (0.84 - 0.97) 84 per prevenire il decesso per un
periodo medio di 4.5 anni
2 per manifestare qualsiasi ADE per un periodo medio di 4.5
anni
Prevenzione secondaria per tutte le cause di mortalità
≥80 anni RR=1.01 (0.90 - 1.13)
ASA Prevenzione primaria per tutte le cause di mortalità
57 anni (media)
OR=0.94 (0.88 - 1.00) 120 per prevenire un evento
cardiovascolare per oltre 6 anni
73 per manifestare un severo
sanguinamento per oltre 6 anni
Bifosfonati Acido zoledronico per prevenire il decesso in seguito a frattura alla testa del femore
≥50 anni HR=0.75 (0.58 - 0.97) 27 per prevenire il decesso per oltre
3 anni
18 per manifestare piressia, 45 per mialgia, 45 per
dolori ossei e 53 per dolori muscolari per
oltre 3 anni
17
1.2.3 Effetti dell’età correlati al trattamento farmacologico
L’invecchiamento comporta una serie di modificazioni fisiologiche che determinano una
riduzione della “capacità di riserva” in diversi organi e conseguente alterazione dei meccanismi di
regolazione omeostatica. Queste variazioni, associate anche alle modificazioni di carattere
farmacocinetico e farmacodinamico, rendono il soggetto anziano particolarmente sensibile agli
effetti dei farmaci con conseguente aumento del rischio di manifestare reazioni avverse.
Di seguito sono riportati i principali cambiamenti fisiologici che compaiono in età geriatrica e che
possono determinare alterazioni nella risposta farmacologica.
� Variazioni dell’omeostasi
Secondo la definizione data nel 1997 da O’Neill, l’omeostasi è la “capacità di un organismo
vivente di mantenere un equilibrio interno stabile, grazie a un insieme di processi di autoregolazione,
nonostante le variazioni delle condizioni dell’ambiente esterno” [O’Neill PA et al., 1997].
La principale conseguenza dell’invecchiamento è la riduzione delle capacità di omeostasi
dell’organismo che rende l’anziano, soprattutto se fragile, particolarmente vulnerabile ad eventi
“stressanti” quali, ad esempio, traumi modesti e condizioni patologiche acute anche di lieve entità.
In particolare, in età geriatrica, si osserva una variazione dei seguenti processi omeostatici:
− ridotta capacità di escrezione del carico di acqua libera a causa di una diminuzione della
produzione renale di prostaglandine;
− ridotta conservazione renale del sodio a causa della diminuzione della renina plasmatica e
dell’aldosterone (iponatriemia);
− comparsa frequente di ipotensione posturale determinata da più fattori quali una diminuzione
della risposta dei barocettori, un’alterazione della sensibilità e reattività simpatica, una
compromissione della risposta vasomotoria sia nelle arteriole che nelle vene e un’alterazione della
regolazione di volume;
− maggior sensibilità a manifestare episodi di ipoglicemia.
� Variazioni farmacocinetiche
I farmaci, in qualità di xenobiotici, sono sostanze che l’organismo tende ad eliminare attraverso
diversi sistemi. In particolare, l’emivita di un farmaco (t1/2) è funzione sia del volume di distribuzione
(Vd), tipico di ogni sostanza, che della clearance (Cl), che rappresenta la velocità con la quale una
18
sostanza viene eliminata dall’organismo (principalmente rene e fegato). Questo può essere espresso
con la seguente equazione: t1/2=0.693 x Vd/Cl.
Gli studi che hanno valutato le variazioni della clearance in soggetti adulti hanno rilevato che,
questo parametro, resta sostanzialmente inalterato nelle prime sei decadi di vita per poi iniziare a
diminuire sensibilmente negli anni successivi. La massima variazione è stata osservata a partire dagli
80-85 anni di età dove la clearance si riduce del 50% e l’emivita dei farmaci aumenta del 60%
[Ginsberg G et al., 2005].
Tutte le modificazioni farmacocinetiche sono elencate nella Tabella III, mentre di seguito sono
sintetizzate le possibili implicazioni a livello terapeutico [Mangoni AA et al., 2003]:
- Assorbimento di farmaci: con l’avanzare dell’età si assiste, a livello gastrico, alla progressiva
riduzione della secrezione di acido cloridrico e, a livello intestinale, a una diminuita superficie di
assorbimento intraluminale. Al momento, le evidenze scientifiche relative a modificazioni
significative nell’assorbimento di alcuni farmaci assunti per via orale (es. vitamina B12, sali di ferro
e di calcio) sono limitate e tra loro contrastanti, probabilmente per l'utilizzo di diversi metodi per
misurare l’entità dell’assorbimento.
- Metabolismo di primo passaggio: l’invecchiamento è associato ad una riduzione del metabolismo
di primo passaggio determinato, probabilmente, dalla riduzione del numero di epatociti e del
flusso epatico. Pertanto, la biodisponibilità di farmaci soggetti ad un estensivo “effetto di primo
passaggio” come alcuni β-bloccanti (es. propranololo e labetololo) può aumentare
significativamente. Per contro alcuni pro-farmaci, che richiedono una loro attivazione da parte
degli enzimi epatici (es. enalapril, perindopril), possono avere una diminuzione delle
biodisponibilità e, conseguentemente, un ridotto effetto farmacologico.
- Distribuzione: il volume di distribuzione di un farmaco è funzione della composizione corporea e
del profilo proteico plasmatico. Con l’avanzare dell’età si assiste a un progressivo declino della
quantità d’acqua corporea che si riduce del 10-15% e a un aumento della massa grassa, che
aumenta del 20-40%, associato ad una progressiva riduzione della massa magra a partire dall’età
di 45 anni. Ciò è alla base della diminuzione del 10-20% del volume di distribuzione dei farmaci
idrofili (es. gentamicina, digossina, teofillina) e dell’aumento, di un’analoga frazione, dei farmaci
lipofili (es. benzodiazepine).
- Legame con le proteine plasmatiche: farmaci con caratteristiche di acidi deboli (es. diazepam,
fenitoina, warfarina, ASA) si legano principalmente con l’albumina mentre farmaci basici (es.
19
propranololo) si legano con l’α1-glicoproteina acida. Sebbene non siano state rilevate variazioni
sostanziali di queste proteine con l’invecchiamento, si rileva che una significativa riduzione
dell’albumina può essere presente nell’anziano con malnutrizione o con importante epatopatia
mentre un aumento dell’α1-glicoproteina acida risulta aumentata nel corso di infezioni e processi
infiammatori.
- Clearance renale: dopo i 40 anni di età, ogni anno in più di vita comporta una perdita fisiologica
dell’1% della filtrazione glomerulare. Questo evento è da attribuirsi principalmente a fenomeni di
sclerosi glomerulare, alla riduzione del flusso renale e dei processi di trasporto tubulare.
Nell’anziano, pertanto, si assiste ad una progressiva riduzione dell’eliminazione renale di farmaci
idrosolubili comunemente usati per diverse patologie tipiche dell’età senile (es. diuretici,
aminoglicosidi, digossina, β-bloccanti, litio e FANS). L’importanza clinica di tale riduzione è in
funzione della loro tossicità e quindi la posologia di farmaci con basso indice terapeutico come gli
aminoglicosidi, la digossina e il litio deve essere proporzionata al grado di funzionalità renale di
ciascun singolo individuo.
- Clearance epatica: questo parametro dipende sia dalla capacità di estrazione del farmaco da
parte degli epatociti (“rapporto di estrazione”) che dal flusso ematico nel fegato. Generalmente il
fegato è dotato di una grande riserva e, pertanto, nell’anziano non si registrano particolari
variazioni nell’emivita di farmaci metabolizzati da quest’organo. Tuttavia in particolari condizioni
di alterata funzionalità (es. grave insufficienza epatica) o di riduzione del flusso ematico (es.
grave scompenso cardiaco o presenza di insufficienza portale), si può manifestare un’importante
riduzione nel metabolismo di farmaci metabolizzati principalmente a livello epatico.
Tabella III. Modificazioni fisiologiche dell’invecchiamento che possono determinare variazioni nella
farmacocinetica
Farmacocinetica Modificazioni Rilevanza clinica Esempi
Assorbimento Forse rallentato, ma la quota
di farmaco assorbita non risulta in genere influenzata
Bassa -
Distribuzione Declino della massa magra e
aumento della massa adiposa
Importante per alcuni farmaci
- Aumento del Vd per farmaci liposolubili (es. vancomicina. amiodarone, diazepam e flunitrazepam)
- Aumento del t1/2 per farmaci idrosolubili (es. digossina e litio)
20
Farmacocinetica Modificazioni Rilevanza clinica Esempi
Metabolismo epatico
Il metabolismo epatico può risultare diminuito a causa della riduzione del flusso ematico portale e della riduzione degli epatociti
Importante per numerosi farmaci
Amlodipina, diltiazem, ropirinolo e teofillina
Eliminazione renale
Riduzione del flusso renale e del numero di glomeruli funzionanti
Molto importante Digossina, gabapentin, glipizide e idroclortiazide
� Variazioni farmacodinamiche
Le modificazioni età-dipendenti della risposta farmacodinamica ai farmaci sono state meno
studiate. Generalmente, nell’anziano, si assiste ad una maggior sensibilità agli effetti farmacologici
dei medicinali benché, per alcuni farmaci, si possa osservare anche una riduzione della risposta
(Tabella IV). Tra i principali effetti di carattere farmacodinamico che si riscontrano in età senile, si
ricordano le seguenti [Midlöv P et al., 2013]:
- Effetti cardiovascolari: nel soggetto anziano vi è un ridotto effetto dei farmaci β-bloccanti nel
modulare la frequenza cardiaca e il volume di eiezione. Per i farmaci antipertensivi si assiste
invece ad un aumento del rischio di fenomeni di ipotensione ortostatica, con conseguenti cadute,
a causa di un deficit del riflesso modulato dai barocettori. La comparsa di ipotensione ortostatica
è stata altresì osservata con l’uso di antipsicotici e farmaci antiparkinson. L’invecchiamento
comporta anche altri effetti cardiovascolari, per esempio, ad un aumento della sensibilità alla
tossicità da digossina.
- Effetti sul Sistema Nervoso Centrale (SNC): l’invecchiamento è associato con modificazioni
strutturali e neurochimiche del SNC dovute ad una minore efficacia protettiva della barriera
ematoencefalica che determinano un’eccessiva esposizione del cervello ad alcuni farmaci. In
particolare, antipsicotici, agenti anticolinergici e benzodiazepine possono causare episodi di
confusione nell’anziano. La trasmissione colinergica può essere inoltre alterata a diversi livelli;
farmaci con effetti anticolinergici possono determinare la comparsa di incontinenza urinaria o
fenomeni di delirium.
21
Tabella IV. Principali alterazioni recettoriali correlate all'invecchiamento
Tipo di recettore Tessuto Densità e/o sensibilità
Serotonina 5HT1 e 5HT2 Cervello Diminuita
Ormone Paratiroideo Rene Diminuita
α1- adrenergico Fegato Diminuita
Β1-adrenergico Cuore Lieve riduzione
Dopamina D1 Cervello Diminuita
Dopamina D2 Cervello Aumentata
Muscarinico Cervello Diminuita
Oppioidi Cervello Diminuita
1.3 LE REAZIONI AVVERSE A FARMACI (ADRS) NEL SOGGETTO ANZIANO
1.3.1 Definizione e classificazione delle ADRs
La definizione e la classificazione delle ADRs hanno subito nel tempo una serie di modifiche
anche in base all’importanza, e alla preferenza, assegnata dai diversi Autori e dai fattori che le
identificano. Attualmente, la nuova normativa europea in materia di farmacovigilanza (Regolamento
UE 1235/2010) definisce una reazione avversa a farmaci come un “effetto nocivo e non voluto
conseguente all’uso di un medicinale”. In questa definizione sono ricomprese, oltre alle reazioni
avverse che derivano dall’uso di un medicinale entro le indicazioni d’uso autorizzate, anche tutte
quelle che si manifestano a seguito dell’impiego di un medicinale al di fuori dei termini
dell’Autorizzazione all’Immissione in Commercio - AIC (es. uso off-label, overdose, ecc.).
Le ADRs possono essere classificate principalmente in due gruppi: reazioni di tipo A e di tipo B
[Petrovic M et al., 2012].
Le reazioni di tipo A (augmented) sono quelle riconducibili all’azione farmacologica del
medicinale e hanno la caratteristica di avere un’incidenza relativamente elevata e di essere dose-
dipendenti. Dal momento che il meccanismo patogenetico è conosciuto, tali reazioni sono
generalmente prevedibili nella pratica clinica. Esempi tipici di ADRs di tipo A sono l’eccessiva
sedazione indotta dalle benzodiazepine, le aritmie dovute a digossina e l’effetto gastrolesivo indotto
dai FANS. Le ADRs di tipo A possono essere particolarmente pericolose per farmaci che presentano
un ristretto indice terapeutico (es. warfarin e digossina).
22
Le reazioni di tipo B (bizzarre), diversamente dalle precedenti, non sono riconducibili all’attività
farmacologica del farmaco e risultano associate ad una inconsueta suscettibilità individuale
(idiosincrasia), spesse volte legata a reazioni immuno-mediate. Per questi motivi le ADRs di tipo B
tendono ad essere imprevedibili, non dose-dipendenti e, generalmente, presentano una bassa
incidenza nella popolazione esposta. La gravità di tali reazioni può andare da manifestazioni minori
(es. esantemi cutanei da antibiotici) a quadri clinici potenzialmente letali (es. reazioni anafilattiche o
anafilattoidi, ipertermia maligna o discrasie ematiche).
Altri tipi di ADRs, meno frequenti, sono le reazioni di tipo C, D, E ed F. Le ADRs di tipo C (chronic)
sono generalmente associate a terapie a lungo termine e correlate a dosi cumulative (es.
soppressione dell’asse ipotalamo-ipofisario indotto dai glucocorticoidi) mentre le ADRs di tipo D
(delayed) insorgono tipicamente dopo settimane o mesi dalla sospensione del farmaco (es. comparsa
di sintomi parkinsoniani a seguito dell’uso prolungato di antipsicotici). Infine troviamo le ADRs di tipo
E (end dose) che si manifestano a seguito di brusche interruzioni di terapie (es. tachicardia e
ipertensione da β-bloccanti) e le ADRs di tipo F (failure) che sono spesso causate da interazioni tra
farmaci che rendono inefficace uno di essi (es. riduzione dell’effetto anticoagulante del warfarin a
seguito di concomitante assunzione di induttori citocromiali).
1.3.2 Epidemiologia delle ADRs in età geriatica
Nella letteratura internazionale gli studi volti a valutare l’incidenza delle ADRs in età geriatrica
sono limitati e di difficile confronto a causa delle diverse metodologie utilizzate per rilevare tali
eventi.
Tra gli studi pubblicati il più importante, riguardo i soggetti seguiti a livello ambulatoriale, è
quello pubblicato da Gurwitz e coll. dove, in una coorte di oltre 27.000 pazienti anziani seguita per 12
mesi, è stata rilevata un’incidenza di ADRs complessive pari a 50 su 1.000 anni/persona. Tra gli eventi
avversi registrati, il 38% è stato classificato come grave in quanto ha messo in pericolo di vita il
paziente o si è rilevato fatale e il 42% di questi è risultato essere prevedibile ed evitabile. Tra i
medicinali che hanno determinato ADRs prevedibili, i più rappresentati sono stati i farmaci
cardiovascolari (24%), seguiti dai diuretici (22%), dagli oppioidi (15%) e dagli agenti ipoglicemizzanti
(10%) [Gurwitz JH et al., 2003].
Sempre a causa delle diverse metodologie utilizzate, anche per quando riguarda il setting
residenziale i dati relativi all’incidenza delle ADRs sono attualmente piuttosto discordanti. La
revisione di Handler e coll. evidenzia una variabilità nell’incidenza delle ADRs compresa tra l’1,2 e il
23
7,3% residenti/mese Lo studio di Gurwitz e coll., ha rilevato che il 50% delle ADRs sono prevedibili e
riguardano in particolare farmaci attivi sul SNC (antipsicotici, antidepressivi, sedativo/ipnotici) e
anticoagulanti [Gurwitz JH et al., 2000]. Questa stima risulta coerente a quanto già ampiamente
riportato nella letteratura relativamente alle ADRs evidenziate in altri ambiti assistenziali.
1.3.3 Ospedalizzazioni correlate a ADRs
Alcuni studi epidemiologici collocano le ADRs tra la quarta e la sesta causa di morte nei paesi
industrializzati e rilevano che, nella popolazione generale, questi eventi siano causa di un tasso di
ospedalizzazione compreso tra il 2,4 e il 6,5% [Lazarou J et al., 1998].
Specifiche indagini condotte in età geriatrica indicano che l’anziano, rispetto a un giovane adulto,
presenta un rischio quattro volte superiore di andare incontro ad una ospedalizzazione correlata
all’uso di farmaci [Beijer H et al., 2002]. In particolare, si stima che circa il 6-11% dei ricoveri nei
pazienti anziani è riconducibile ad una ADR [Kongkaew C et al., 2008] e che una notevole percentuale
di questi eventi, compresa tra il 60% e l’80%, è prevedibile ed evitabile nella pratica clinica,
comparato al 24% riscontrato nei soggetti più giovani [Beijer H et al., 2002; Pirmohamed M et al.,
2004]. Questa differenza nella prevedibilità delle reazioni avverse in età geriatrica è essenzialmente
da ascriversi al fatto che negli anziani, in circa l’80% dei casi, le ADRs di più frequente riscontro sono
quelle di tipo A che, come precedentemente riportato, sono correlate all’azione farmacologica e al
dosaggio del medicinale [Routledge PA et al., 2003].
Lo studio di Budnitz e coll. evidenzia che ogni anno, negli Stati Uniti, vi siano quasi 100.000
accessi al pronto soccorso per ADRs che coinvolgono anziani ultrassessantacinquenni; circa la metà di
questi casi interessa pazienti con più di 80 anni. L’analisi rileva che solamente quattro categorie di
medicinali (warfarin, insulina, antiaggreganti e ipoglicemizzanti orali), da sole o in associazione,
determinano i 2/3 delle ospedalizzazioni. Nel 65% dei casi il ricovero ospedaliero è stato associato a
un sovradosaggio non intenzionale del farmaco, evitabile attraverso un più stretto monitoraggio del
paziente e/o un coinvolgimento attivo dello stesso nella terapia [Budnitz DS et al., 2011].
I ricoveri correlati ad ADRs negli anziani sono in continuo e costante aumento, con un aggravio di
costi a carico dei servizi sanitari; in particolare uno studio olandese ha evidenziato che, nel periodo
1981-2007, le giornate di degenza dovute a ricoveri causati da ADRs in soggetti con età ≥ 60 anni è
aumentato del 143% [Hartholt KA et al., 2010].
24
1.3.4 Fattori di rischio associati allo sviluppo di ADRs
I fattori di rischio associati allo sviluppo di ADRs nel soggetto anziano possono essere
essenzialmente ricondotti a due principali elementi:
1. grado di fragilità del paziente;
2. grado di politerapia che, in letteratura, è strettamente correlato alla presenza di prescrizioni
potenzialmente inappropriate (PPI).
� Fattori associati al grado di fragilità del paziente
Tra i fattori correlati al grado di fragilità ricordiamo la presenza di importanti variazioni nella
farmacocinetica/farmacodinamica, la diversa sensibilità ad alcuni farmaci dell’anziano imputabili a
variazioni dell’omeostasi e un’anamnesi positiva per un precedente ricovero correlato ad una
reazione avversa [Petrovic M et al., 2012; Zhang MD et al., 2009; Hilmer SN et al., 2012].
- Fattori farmacocinetici e farmacodinamici: come descritto precedentemente, le variazioni
farmacocinetiche che insorgono in età senile predispongono l’anziano a manifestare ADRs
clinicamente rilevanti e, talora, causa di ricovero ospedaliero. In particolare, un aumento del
volume di distribuzione e/o una riduzione della clearance renale e/o epatica possono
determinare un aumento dell’emivita di un farmaco, con conseguente accumulo dello stesso e
potenziamento dell’effetto farmacologico. Anche la presenza di un’importante insufficienza
cardiaca può causare un aumento dei livelli plasmatici di alcuni farmaci a causa di una riduzione
del flusso ematico renale e portale. Certe categorie di medicinali come gli anticoagulanti, gli
antipertensivi e i farmaci psicotropi possono risentire delle modificazioni nella sensibilità
recettoriale o post-recettoriale tipiche dell’invecchiamento.
- Variazioni dell’omeostasi: una riduzione di alcuni meccanismi deputati alla regolazione
omeostatica può predisporre l’anziano alla comparsa di ADRs. Un esempio è dato dalla comparsa
di ipotensione ortostatica successiva alla somministrazione di “dosi normali” di antipertensivi a
causa di un deficit del sistema dei barocettori.
- Precedenti ricoveri per reazioni avverse: lo studio di Zhang M e coll. ha rilevato che la presenza in
anamnesi di un precedente ricovero per ADR può predisporre nel tempo lo stesso paziente ad un
nuovo ricovero correlato a patologia iatrogena. In particolare, dall’analisi dei dati amministrativi
provenienti da tutti gli ospedali pubblici e privati dell’Australia, è stato evidenziato che, nel
periodo 1980-2000, 28.548 pazienti ultrasessantenni sono stati ricoverati per ADRs o la loro
25
permanenza in ospedale è stata prolungata da una ADR. Il disegno dello studio prevedeva un
follow-up di tre anni dalla diagnosi di ADR e durava fino ad un nuovo ricovero ospedaliero (o
prolungamento della stesso) oppure fino alla morte del paziente. I risultati hanno evidenziato
che, durante tale periodo, il 17,7% dei soggetti è stato ricoverato nuovamente a causa di una
ADR e che l’elemento di predittività di aumento del rischio di ricovero per una reazione avversa è
correlato alla presenza di patologie concomitanti piuttosto che dall’età avanzata [Zhang MD et
al., 2009].
� Fattori associati al grado di politerapia e alle prescrizioni potenzialmente inappropriate
Per quanto riguarda la politerapia, è necessario anzitutto precisare che non esiste a questo
proposito una definizione unanime in letteratura; tale carenza, associata alla difficoltà nel monitorare
altri farmaci assunti autonomamente dal paziente (es. farmaci da banco), rende difficile stimare la
prevalenza di questo fenomeno nel tempo e in realtà diverse. In generale, alcuni Autori tendono a
distinguere una "politerapia minore" (assunzione di 2-4 farmaci) e una "politerapia maggiore"
(assunzione di 5 o più farmaci) [Bjerrum L et al., 1997]. Quest’ultima definizione sembra essere quella
più utile sul piano clinico poiché, al di sopra della soglia di 4 farmaci contemporaneamente assunti, il
rischio di reazioni avverse a farmaci aumenta in maniera significativa e indipendente da altre
variabili. In particolare, è stato osservato che le interazioni farmacologiche aumentano
esponenzialmente con il numero dei farmaci assunti [Cadieux RJ et al., 1989].
I motivi correlati ad un maggior rischio di presentare un regime polifarmacologico sono
principalmente da imputarsi a fattori demografici (es. razza bianca e grado di scolarità), alla presenza
di particolari patologie (es. depressione, asma, diabete, ipertensione e osteoartrite) e alla
consultazione di più specialisti che, nel tempo, determina un “accumulo” di diversi medicinali con
conseguente instaurazione di complessi regimi di politerapia (“frammentazione delle cure”)
[Patterson SM et al., 2012].
E’ ormai risaputo che l’assunzione di più farmaci può aumentare drasticamente il rischio di
reazioni avverse. A questo proposito è stato stimato che il rischio di comparsa di una ADR è del 13%
in presenza di due farmaci. Tale frequenza aumenta considerevolmente tra gli utilizzatori di cinque e
sette o più farmaci dove il rischio di incorrere in una reazione avversa si attesta rispettivamente al
58% e all’82% [Patterson SM et al., 2012].
Il forte incremento del rischio di ADRs osservato è imputabile al fatto che l’aumento della
complessità del regime terapeutico frequentemente si associa ad un riscontro di PPI, quali le
26
interazioni farmaco-farmaco (DDIs, drug-drug interactions) e le interazioni farmaco-patologia (DDSIs,
drug-disease interactions). In particolare, lo studio epidemiologico multicentrico europeo di Fialovà e
coll., che ha utilizzato i criteri espliciti di Beers e di McLeod come strumento per evidenziare
l’inappropriatezza prescrittiva in pazienti anziani ambulatoriali, ha evidenziato che la presenza di una
politerapia (definita come assunzione di 6 o più farmaci) è associata ad un rischio doppio di PPI (RR=
1,91; IC95%= 1,62-2,22) [Fialovà D et al., 2005]. Lo studio più recente di Gallagher e coll., condotto in
anziani ricoverati in sei ospedali europei, ha evidenziato invece un rischio sette volte superiore nei
soggetti in terapia con 10 o più farmaci di incorrere in PPI identificate dai criteri si STOPP (OR= 7,22;
IC95%= 4,3-12,1) [Gallagher P et al., 2011]. Infine, è doveroso precisare che una recente revisione
sistematica evidenzia una generale carenza della letteratura internazionale nel rilevare outcomes
clinici importanti associati a PPI correlate a DDIs e DDSIs [Gnjidic D et al., 2013]. Tra i cinque studi
revisionati, quattro riportano un'associazione positiva tra DDI e rischio di ospedalizzazione. In
particolare, lo studio di Becker ML e coll. evidenzia che le DDI sono responsabili del 4,8% dei ricoveri
ospedalieri negli anziani [Becker ML et al., 2007]. Un altro studio, condotto allo scopo di determinare
la presenza di ADRs di qualsiasi gravità correlate a DDIs in pazienti anziani ospedalizzati, ha rilevato
che il 25,5% dei soggetti presenta all’ingresso sintomi potenzialmente correlabili a interazioni
farmacologiche [Tulner LR et al., 2008]. Anche le DDSIs sono state associate alla comparsa di ADRs
sebbene l'evidenza in questo campo risulti essere più limitata rispetto alle DDIs. Un recente studio
osservazionale, effettuato utilizzando i criteri di STOPP, ha evidenziato un rischio cinque volte
superiore di presentare una PPI nei soggetti in terapia con cinque o più farmaci [Weng MC et al.,
2013]. Un’altra indagine che ha utilizzato invece il Medication Appropriateness Index (MAI), ha
permesso di rilevare che la presenza nella terapia di un paziente di almeno una inappropriatezza
prescrittiva è in grado di prevedere, nella quasi totalità dei soggetti (98,7%), la manifestazione di un
effettivo evento avverso [Lund BC et al., 2010].
1.4 Le prescrizioni potenzialmente inappropriate (PPI) nell’anziano
1.4.1 Classificazione delle PPI
La prima definizione di prescrizione potenzialmente inappropriata è stata fornita nel 1991 da
Beers e coll. a seguito della pubblicazione degli omonimi criteri. In questo contesto un farmaco è
stato considerato potenzialmente inappropriato quando "il rischio di eventi avversi supera il beneficio
atteso dal trattamento, in particolare quando è disponibile un’evidenza scientifica a supporto di
27
un’alternativa di trattamento più sicura e/o efficace per la stessa condizione clinica" [Beers MH et al.,
1991].
Come precedentemente accennato, esistono varie forme di prescrizione inappropriata che
possono essere così classificate:
1. associazioni di medicinali in grado di determinare potenziali interazioni farmaco-farmaco (DDIs);
2. farmaci che interagiscono con altre patologie concomitanti (DDSIs);
3. associazioni di medicinali appartenenti alla stessa categoria terapeutica (duplicazioni
terapeutiche);
4. presenza di una “cascata prescrittiva” intesa come trattamento con un altro farmaco di una ADR
non riconosciuta.
1.4.2 Interazioni farmaco-farmaco (DDIs): definizione, prevalenza e rilevanza clinica
Una DDI si verifica quando la risposta farmacologica o clinica alla somministrazione
contemporanea di due o più farmaci è diversa da quella attesa, o più semplicemente quando gli
effetti di un farmaco sono modificati dalla presenza di un altro farmaco e possono essere di natura
farmacocinetica o farmacodinamica.
Per quanto riguarda le interazioni farmacocinetiche, queste possono avvenire in fase di
assorbimento, distribuzione, metabolismo o eliminazione di un farmaco. Alcuni farmaci che possono
modificare il pH gastrico, come gli antagonisti dei recettori H2 e gli inibitori della pompa protonica,
possono influenzare l'assorbimento di altri principi attivi (es. sali di calcio o ferro). Le interazioni a
livello di distribuzione sono relativamente poco frequenti e possono essere clinicamente rilevanti
solo quando il farmaco si lega alle proteine plasmatiche in misura superiore al 90% oppure quando il
farmaco spiazzato presenta un basso indice terapeutico (es. somministrazione contemporanea di
diclofenac e warfarin).
Le DDIs in fase di biotrasformazione sono fondamentalmente determinate dall'attività del
sistema citocromiale P-450 (CYP), costituito da numerose famiglie di enzimi ossidativi, ciascuno dei
quali è prodotto da uno specifico gene, con importanti differenze tra le specie. Nell’uomo esistono
circa 30 isoforme di citocromi ma solamente 6 di queste sono principalmente coinvolte nel
metabolismo dei farmaci a livello epatico (CYP1A2, 3A4, 2C9, 2C19, 2D6 e 2E1) [Palleria C et al., 2013].
Alcuni di questi geni sono polimorfici nella popolazione, con varianti alleliche che possono produrre
citocromi con diversi livelli di attività. Questo determina l’esistenza di fenotipi con differente capacità
28
metabolica per la presenza di varianti enzimatiche ad attività nulla o ridotta in alcuni soggetti (“poor
metabolizer”, PM), ad attività “normale” in altri (“extensive metabolizer”, EM) ed estremamente
elevata in altri ancora (“ultrarapid metabolizer”,UM). Di conseguenza i soggetti PM non sono in grado
di eliminare efficientemente i farmaci che sono substrato di questi enzimi, e sono esposti al rischio di
accumulo del farmaco nel sito di azione. Il rischio per questi pazienti è di sviluppare ADRs più o meno
gravi anche dopo somministrazione di dosi ben tollerate nella popolazione EM. Viceversa, i soggetti
geneticamente dotati di un sistema di metabolizzazione troppo rapido rischiano di non beneficiare
degli effetti terapeutici del farmaco a causa di un suo elevato metabolismo pre-sistemico e di una
veloce eliminazione dall’organismo.
Considerando che la biotrasformazione della maggior parte dei farmaci (composti liposolubili che
devono essere convertiti in metaboliti polari per un’efficiente eliminazione dall’organismo) coinvolge
una o più isoforme citocromiali, è evidente che questo processo può essere alterato dalla
contemporanea assunzione di composti in grado di agire come inibitori od induttori di tali enzimi
(Tabella V).
L’inibizione metabolica è frequentemente il risultato della competizione per uno specifico enzima
tra due o più principi attivi, con conseguente riduzione della biotrasformazione del farmaco con
minore affinità per tale enzima; altre, più complicate interazioni possono essere dovute ad un legame
specifico al ferro eminico del citocromo P-450 o alla formazione di complessi con tale sistema, e
portano all’abolizione dell’attività catalitica dell’enzima. Il fenomeno di inibizione interessa
prevalentemente i soggetti EM (e UM) ed è clinicamente rilevante per i farmaci con un ristretto
indice terapeutico. In questi casi si viene a determinare una competizione di legame per lo stesso sito
enzimatico con conseguente diminuzione del grado di metabolismo del farmaco con minore affinità e,
pertanto, un maggior effetto farmacologico di quest’ultimo (comparsa di ADR di tipo A).
L’induzione è dovuta ad un momentaneo aumento dell’attività di specifici citocromi,
conseguente all’esposizione cronica ad un dato principio attivo che accelera il metabolismo pre-
sistemico e la clearance di un substrato dell’enzima indotto. È la conseguenza ad una risposta
adattativa dell’organismo che mira a proteggersi dagli xenobiotici aumentando l’attività dei sistemi
enzimatici detossificanti. Il fenomeno dell’induzione è pertanto un processo lento, che può ridurre la
concentrazione plasmatica di un farmaco e, di conseguenza, comprometterne l’efficacia in maniera
tempo dipendente (comparsa di ADR di tipo F).
Infine, tra le interazioni clinicamente significative che possono modificare l’escrezione di un
farmaco ricordiamo quelle che agiscono a livello renale, in quanto il rene rappresenta il principale
29
organo deputato all’eliminazione di xenobiotici: in questo caso distinguiamo i farmaci che possono
interferire con il pH urinario e quelli che possono interferire con la secrezione tubulare. I farmaci che
sono in grado di modificare il pH urinario verso l'alcalinità sono soprattutto gli antiacidi (bicarbonato,
citrato e lattato di sodio) e alcuni diuretici (acetazolamide, tiazidi, triamterene, amiloride) mentre
quelli che rendono le urine più acide sono essenzialmente i sali di ammonio e i fosfati. Tra i farmaci
che interagiscono a livello tubulare vi sono sulfonamidi, acetazolamide, tiazidi, probenicid,
indometacina, acido salicilico, clorpropamide, sulfinpirazone, diazossido, penicilline, cefalosporine,
dicumarolo e metotrexato.
Le interazioni farmacodinamiche provocano una modificazione degli effetti di un farmaco come
conseguenza della presenza di un altro farmaco nello stesso sito d’azione. Ad esempio, i farmaci
possono competere per uno stesso tipo di recettore, come potrebbe accadere per la
somministrazione di salbutamolo (β2-agonista) e di atenololo (β-bloccante non selettivo) in un
soggetto asmatico affetto anche da ipertensione arteriosa. Le interazioni possono portare ad un
effetto additivo o ad un effetto di antagonismo o di opposizione. Ad esempio, la somministrazione di
farmaci sedativi contemporaneamente a quella di alcool, anche in quantità moderata, è seguita da
un aumento dell’intensità dell’azione deprimente sul sistema nervoso centrale (effetto ipnotico). Al
contrario, l’ingestione di caffeina antagonizza l’effetto ipnoinducente di farmaci sedativi. La
somministrazione di gentamicina insieme a quella di cefalotina aumenta la tossicità renale posseduta
dai singoli farmaci, mentre un trattamento con vitamina K inibisce l’effetto anticoagulante del
warfarin.
Tabella V. Farmaci che sono substrati, inibitori o induttori del citocromo P-450
CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP3A4
Substrati caffeina glipizide clopidogrel amitriptilina alprazolam
clozapina nateglinide fenitoina atomoxetina amiodarone
olanzapina warfarin carvedilolo Ca-antagonisti
teofillina codeina ciclosporine
aloperidolo fentanyl
idrocodone metadone
metoprololo midazolam
tamoxifene oxicodone
tramadolo quetiapina
TCA inibitori proteasi
repaglinide
30
Tabella V. Farmaci che sono substrati, inibitori o induttori del citocromo P-450
CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP3A4
simvastatina
tacrolimus
Inibitori forti fluvoxamina fluconazolo fluvoxamina bupropione claritromicina
isoniazide fluoxetina succo di pompelmo
lansoprazolo paroxetina isoniazide
omeprazolo chinidina itraconazolo
terbinafina ketoconazolo
nefazodone
inibitori proteasi
Inibitori
moderati cimetidina amiodarone cimetidina amiodarone amiodarone
ciprofloxacina fluoxetina difenidramina cimetidina
fluoxetina metronidazolo duloxetina diltiazem
sulfametoxazolo sertralina eritromicina
fluconazolo
fluoxetina
verapamil
Induttori forti carbamazepina carbamazepina carbamazepina carbamazepina
fenitoina fenitoina fenitoina oxicarbamazepina
fenobarbital fenobarbital fenobarbital fenitoina
rifampicina rifampicina rifampicina fenobarbital
fumo sigaretta iperico iperico rifampicina
iperico iperico
Per quanto riguarda la stima della prevalenza delle DDIs è necessario anzitutto precisare che, in
letteratura, esiste un’ampia variabilità a causa delle metodologie utilizzate per la loro definizione:
alcuni studi hanno definito una DDI come l’esposizione a una specifica coppia di farmaci interagenti,
mentre altre indagini hanno utilizzato appositi software per rilevare la presenza di potenziali DDIs.
Alla luce di quanto sopraesposto, la prevalenza stimata di DDIs nella popolazione generale varia
tra l’1,5% e il 47,4% mentre in ambito ospedaliero la frequenza di potenziali DDIs tra gli anziani
risulta più ampia, oscillando tra il 2,5% e l’80%. Solo sette studi hanno stimato l’esposizione a
potenziali DDIs in ambito residenziale; in questo caso la prevalenza è compresa tra il 3,3% e il 55%
(Tabella VI) [Gnjidic D et al., 2013]. In particolare, la revisione narrativa di 17 studi di Hines e Murphy
rileva le principali associazioni di farmaci correlate a tale rischio sono risultate essere quelle tra ACE-
inibitori/sartani con risparmiatori del potassio, calcio-antagonisti con macrolidi, benzodiazepine con
inibitori del CYP3A4 e warfarin con FANS [Hines LE et al., 2011].
31
Una revisione del 2007 rileva che, in ambito geriatrico, le DDIs sembrano essere responsabili del
4,8% dei ricoveri ospedalieri [Becker ML et al., 2007]. Tra i cinque studi inclusi nella review, quattro
riportano un’associazione positiva tra DDI e un aumentato rischio di ospedalizzazione.
Tabella VI. Rilevanza clinica delle DDIs in ambito geriatrico [Gnjidic D et al., 2013]
Riferimento Paese Setting (n° partecipanti) Tipo di studio Risultati
Hines e Murphy Diversi Paesi ambulatoriale (n=17 studi) narrativo Aumento del rischio di ospedalizzazione (stima complessiva non disponibile)
Chrishilles et al. USA ambulatoriale (n=626) coorte prospettico Nessuna associazione con le ADR auto-rilevate (OR=1.67, IC95%=0.72-3.36)
Lund et al. USA ambulatoriale (n=236) coorte prospettico Aumento del rischio di ADR (OR=1.13, IC95%=1.02-1.26)
Hanlon et al. USA ambulatoriale (n=359) coorte prospettico Nessuna associazione con le ADR di tipo A (OR=2.37, IC95%=0.91-6.11)
Lindley et al. USA ospedaliero (n=416) cross-sectional Aumento del numero di ricoveri ospedalieri (49.7%, p<0.001)
Hohl et al. USA ospedaliero (n=281) cross-sectional Nessuna associazione con le visite al pronto soccorso (10.6%, non significativo)
Bero et al. USA ospedaliero (n=706) cross-sectional Aumento del rischio di riammissione (6.7% riammissione collegata al farmaco)
Courtman et al. Canada ospedaliero (n=150) cross-sectional Aumento del rischio di riospedalizzazione (41% collegata al farmaco)
Doucet et al. Francia ospedaliero (n=1000) cross-sectional Aumento del rischio di riospedalizzazione (53.8% collegata al farmaco)
1.4.3 Interazioni farmaco-patologia (DDSIs): definizione, prevalenza e rilevanza clinica
Le DDSIs si riferiscono a quelle interazioni clinicamente significative nel quale un farmaco assunto
per un'indicazione può potenzialmente esacerbare una patologia cronica pre-esistente. Tra le
interazioni di più frequente riscontro in età geriatrica si rileva la prescrizione di ASA in soggetti con
32
anamnesi di ulcera peptica, l'utilizzo di calcio-antagonisti in pazienti con scompenso cardiaco e
l'impiego di FANS in soggetti affetti da insufficienza renale [Lindblad CI et al., 2006].
L’esposizione degli anziani a DDSIs è stata valutata in vari ambiti assistenziali utilizzando diversi
criteri. La prevalenza di DDSIs in anziani ambulatoriali varia tra il 3,2% e il 30% mentre in ambito
ospedaliero la presenza di almeno una DDSI è stata identificata nel 40,1% dei pazienti ricoverati. Al
momento, non risultano essere state ancora pubblicate indagini volte a stimare la prevalenza di
DDSIs tra i pazienti ospiti in case di riposo [Gnjidic D et al., 2013].
La rilevanza clinica delle DDSIs è meno studiata rispetto alle DDIs. Tre soli studi hanno valutato, in
un setting ambulatoriale, la correlazione tra interazioni farmaco-patologia e comparsa di ADRs
(Tabella VII). In tutte e tre le indagini è stata riscontrata un’associazione tra la presenza di DDSI e
reazioni avverse. Al momento non esistono in letteratura altri studi che hanno valutato la relazione
tra DDSIs e altri outcome clinici (es. ospedalizzazioni e mortalità).
Tabella VII. Rilevanza clinica delle DDSIs in ambito geriatrico [Gnjidic D et al., 2013]
Riferimento Paese Setting (n° partecipanti) Tipo di studio Risultati
Chrischlles et al. USA ambulatoriale (n=626) coorte prospettico Aumento del rischio di ADRs auto-rilevate (OR=1.67, IC95%=1.02-3.86)
Lund et al. USA ambulatoriale (n=236) coorte prospettico Aumento del rischio di
ADRs (OR=1.13, IC95%=1.02-1.26)
Hanlon et al. USA ambulatoriale (n=359) coorte prospettico Aumento del rischio di
ADRs di tipo A (OR=1.93, IC95%=1.00-3.72)
1.4.4 Duplicazioni terapeutiche: definizione, prevalenza e rilevanza clinica
Per duplicazione terapeutica si intende la prescrizione nel medesimo paziente di medicinali
appartenenti alla stessa categoria terapeutica e che, pertanto, condividono lo stesso meccanismo
d'azione. Questa pratica è particolarmente frequente in campo psichiatrico quando, in modo non
sempre appropriato, vengono associate tra loro due benzodiazepine, due antidepressivi oppure due
antipsicotici anche se, al momento, non risultano sono pubblicati specifici studi di letteratura atti a
stimare la reale prevalenza di questo fenomeno in età geriatrica. È comunque accertato che la
presenza di queste duplicazioni possono risultare particolarmente pericolose in età geriatrica in
33
quanto espongono l'anziano ad un maggior rischio di cadute, spesso causa di elevata mortalità e
morbilità. In particolare, lo studio di Nurminen e coll. ha evidenziato un incremento di fratture,
correlate a cadute, rispettivamente quattro e otto volte superiore negli anziani esposti
all’associazione di due benzodiazepine (RR=4.7; IC95%=1.4-16.3) o di due antipsicotici (RR=8.3;
IC95%=1.0-66.2) [Nurminen J et al., 2010].
1.4.5 La "cascata prescrittiva"
Descritta per la prima volta da Gurwitz nel 1997, si riferisce al processo per cui una reazione
avversa ad un farmaco che non viene riconosciuta come tale ma interpretata come manifestazione di
una nuova patologia. Di conseguenza, per il trattamento di questa "nuova" manifestazione clinica,
sono prescritte ulteriori terapie, non necessarie, che espongono il paziente al rischio di sviluppare
nuove reazioni avverse. Un tale fenomeno può essere facilmente prevenuto eseguendo una corretta
"diagnosi di ADR" [Kalisch LM et al., 2011]. Nella Tabella VIII sono riportati alcuni esempi di “cascata
prescrittiva” di più frequente riscontro nella pratica clinica.
Tabella VIII. Alcuni esempi di “cascata prescrittiva” [Kalisch LM et al., 2011]
Farmaco Reazione avversa 2° farmaco prescritto per il
trattamento dell'effetto collaterale del 1° farmaco
Vasodilatatori, diuretici, beta-bloccanti, ACE-inibitori, FANS, analgesici oppiacei, sedativi
Vertigini Proclorperazina
Digossina, nitrati, diuretici dell'ansa, ACE-inibitori, corticosteroidi orali, antibiotici, FANS, opioidi analgesici, metilxantine
Nausea Metoclopramide
Inibitori dell'acetil colinesterasi Incontinenza Anticolinesterasici (ossibutinina)
FANS Ipertensione Antipertensivi
Diuretici tiazidici Iperuricemia, gotta Allopurinolo, colchicina
Metoclopramide Alterazioni del movimento
Levodopa
ACE-inibitori Tosse Antitussivi, antibiotici
Paroxetina, aloperidolo Tremore Levodopa-Carbidopa
Eritromicina Aritmia Antiaritmici
Farmaci antiepilletici Rash cutaneo Corticosteroidi per uso topico
Farmaci antiepilletici Nausea Metoclopramide, Domperidone
Antipsicotici Effetti avversi extrapiramidali
Levodopa, anticolinergici
34
5. Metodi per la rilevazione delle PPI
1.5.1 Classificazione dei criteri di inappropriatezza
La qualità dei trattamenti farmacologici rappresenta un problema di primaria importanza in età
geriatrica in quanto, come sopra accennato, gli anziani presentano un maggior rischio di sviluppare
eventi avversi rispetto alla popolazione giovane-adulta. Per tali motivi, particolare attenzione è stata
rivolta alla ricerca di strumenti che possano essere di ausilio per il medico nella propria pratica clinica
quotidiana nella scelta del farmaco più appropriato. Uno degli approcci più diffusi al problema
dell’appropriatezza prescrittiva è rappresentato dalla raccomandazione di evitare l’uso di farmaci
considerati potenzialmente inappropriati.
L’inappropriatezza prescrittiva può essere valutata mediante misure esplicite (basate su criteri
predefiniti), implicite (basate sulla valutazione del caso clinico) o miste. Gli indicatori espliciti sono
orientati al farmaco o alla malattia; possono essere applicati su grandi banche dati, anche in assenza
di un giudizio clinico e/o della conoscenza delle caratteristiche cliniche del paziente e non prendono
in considerazione i fattori che definiscono la qualità dell’assistenza sanitaria. Viceversa gli indicatori
impliciti sono focalizzati sull’analisi dei pazienti piuttosto che su quella di farmaci o malattie e
risultano meno standardizzabili. Esistono infine dei criteri misti basati sia su liste di farmaci
predefinite sia sul giudizio clinico del singolo paziente.
Nella Tabella IX sono sintetizzati i differenti indicatori rilevati dai diversi criteri: una parte di
questi riguarda il farmaco come strumento terapeutico di per sé, senza alcuna correlazione con la
condizione patologica e con le caratteristiche del paziente (indicatori a-g) mentre la seconda parte
considera la correlazione farmaco-patologia a partire dai dati individuali del paziente (indicatori h-p).
1.5.2 Criteri espliciti
Nel corso degli anni, diversi Autori hanno cercato di definire degli elenchi di farmaci il cui uso
risulta inappropriato in età geriatrica: i criteri di M. Beers e quelli più recentemente sviluppati da P.
Gallagher (criteri STOPP) sono attualmente quelli più conosciuti e utilizzati.
I criteri di Beers sono stati elaborati nel 1991 negli Stati Uniti da parte di un gruppo di esperti
attraverso metodologie standard di ricerca del consenso (metodo Delphi) e sono stati in seguito
ripetutamente aggiornati. Tali criteri, strutturati inizialmente per la popolazione di anziani
istituzionalizzata, sono stati poi rivisti e aggiornati nel 1997, nel 2003 e nel 2012, estendendo la loro
35
applicabilità in altri ambiti assistenziali. I criteri di Beers del 2012 comprendono tre liste [American
Geriatrics Society, 2012]: la prima include farmaci o classi farmacologiche potenzialmente lesive per
la maggior parte della popolazione anziana, indipendentemente dalle condizioni cliniche del paziente,
la seconda include farmaci potenzialmente pericolosi solo in determinate condizioni cliniche (es.
utilizzo di FANS in soggetti che presentano insufficienza cardiaca) e la terza elenca farmaci che
potrebbero essere appropriati solo in alcuni soggetti, ma il cui rischio comporta un livello di cautela
maggiore (es. utilizzo ASA in prevenzione primaria di eventi cardiaci in soggetti di età ≥80 anni o
l’utilizzo di dabigatran o prasugrel in soggetti di età ≥75 anni).
Nel corso degli anni sono state mosse alcune obiezioni ai criteri di Beers, a sottolineare come i
criteri espliciti non possano pienamente “catturare” tutti i fattori che definiscono l’appropriatezza
prescrittiva o perché non strettamente basati sulla “medicina dell’evidenza” [O’Mahony D et al.,
2008]. D’altra parte lo scopo di questi criteri è essenzialmente informativo/educativo e non deve
essere inteso come una limitazione assoluta delle libertà prescrittiva da parte del medico. Altre
critiche rivolte alla lista di Beers si riferiscono invece al fatto che molti dei farmaci presenti non sono
commercializzati in diversi Paesi europei e che questi criteri non contemplano alcuni problemi
particolarmente rilevanti nell’anziano quali la sottoutilizzazione di farmaci efficaci, le interazioni
farmacologiche e l’impiego di duplicazioni terapeutiche.
Proprio per questi motivi la misurazione dell’inappropriatezza nell’uso dei farmaci è stata oggetto
di iniziative europee volte alla ridefinizione di criteri che rispondessero all’esigenza di una maggiore
applicabilità clinica. Tra le iniziative di maggior rilievo sono da segnalare i criteri STOPP (Screening
Tools of older Persons’ Prescriptions) [Gallagher P et al., 2008a]. Tali criteri (Appendice 1.1) constano
di una lista comprensiva di 65 indicatori di farmaci potenzialmente inappropriati suddivisi in 10 aree
clinico/terapeutiche per facilitare il prescrittore all’utilizzo della lista: 7 aree appartenenti a diversi
sistemi anatomici (ad esempio sistema cardiovascolare o muscolo-scheletrico) una ad una classe di
farmaci (farmaci analgesici), una a farmaci che possono causare cadute e, un’ultima, alle prescrizioni
duplicate. Tali criteri, validati attraverso specifici trials clinici, individuano il rischio di ADRs correlati a
ricoveri ospedalieri in misura maggiore rispetto ai criteri di Beers [Gallagher P et al., 2008b].
I criteri IPET (Improving Prescribing in the Elderly), altrimenti conosciuti come i “criteri Canadesi”,
consistono in una lista dei 14 errori prescrittivi più frequenti, identificati da un panel di esperti tra un
lungo elenco di prescrizioni inappropriate [Naugler CT et al., 2000]. Di seguito alcuni esempi: β-
bloccanti in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia o con BPCO; antidepressivi triciclici in
36
pazienti con glaucoma, farmaci anticolinergici per trattare gli effetti avversi dei farmaci antipsicotici. I
criteri IPET, pur essendo utilizzati in Canada, non hanno trovato un grande riscontro in altri Paesi.
1.5.3 Criteri impliciti
Il metodo proposto da Lipton e colleghi nel 1993 negli Sati Uniti, propone l’analisi di sei
problematiche potenzialmente correlate alla somministrazione di farmaci in pazienti anziani che
andrebbero sempre valutate al momento della prescrizione: presenza di allergia, dosaggio, frequenza
della somministrazione, appropriatezza della terapia, interazione farmaco-farmaco e farmaco-
patologia, duplicazioni terapeutiche. Per ogni singolo paziente il medico deve assegnare un
punteggio alla prescrizione effettuata considerando ciascuno di questi aspetti, per poter quindi fare
una rivalutazione della terapia [Lipton HL et al., 1993].
Il MAI (Medication Appropriateness Index), sviluppato negli USA nel 1992, si basa sulla
valutazione di 10 criteri impliciti che sono stati sviluppati con lo scopo di assistere il clinico e il
ricercatore nella valutazione della qualità delle prescrizioni farmacologiche nel paziente anziano
[Hanlon JT, 1992]. Ciascuna prescrizione viene classificata sulla base di un punteggio finale in
appropriata (score 1), marginalmente appropriata (score 2) o inappropriata (score 3). Nonostante il
ridotto numero dei quesiti proposti da tale metodo, che ne dovrebbero rendere snella l’applicazione,
la sua implementazione richiede mediamente 10 minuti per singolo farmaco, tempo che si dilata
ulteriormente se si considera che la maggior parte dei pazienti anziani è sottoposto a politerapie e
che i dati specifici sul profilo beneficio/rischio dei farmaci in questa popolazione sono piuttosto
limitati. Tale metodo sembra essere invece efficace quando applicato per controllare l’appropriatezza
prescrittiva dopo un intervento di educazione/formazione al prescrittore.
Il metodo POM (Prescribing Optimization Method) è stato sviluppato come supporto per
indirizzare il medico di medicina generale ad una ottimizzazione della poliprescrizione nel paziente
anziano. Si basa su sei quesiti che richiedono al medico una revisione delle prescrizioni del singolo
paziente. L’applicazione di tale metodo è più rapida rispetto al MAI, richiedendo al medico 20 minuti
per paziente [Drenth van Maanen AC et al., 2009].
1.5.4 Criteri misti
Lo strumento ACOVE (Assessing Care of the Vulnerable Elderly) nasce nel 2001 negli USA ed è
stato costruito considerando sia criteri impliciti che espliciti, che spaziano dalla rilevazione delle
interazioni farmaco-farmaco e farmaco-patologia, agli aspetti critici per una attenta gestione del
37
paziente. Comprende 22 condizioni cliniche critiche per il paziente anziano: 3 riguardano la gestione
del paziente ospedalizzato, la riconciliazione terapeutica e la medicina preventiva, 1 riguarda l’area
farmaci e le altre 18 includono patologie specifiche (ad esempio ipertensione, osteoporosi,
polmonite). Per ognuna delle 22 aree sono stati definiti da un minino di 6 indicatori specifici per un
totale di 236. Tali indicatori oltre ad essere specifici per la singola condizione clinica individuata, sono
tra loro interconnessi. Sebbene da un lato lo strumento ACOVE appaia il più completo per il numero
di criticità rilevate per la varietà di aspetti considerati, sembrerebbe anche il più complesso e,
pertanto, il meno applicabile nella pratica clinica [American College of Physicians, 2001].
Il "metodo australiano" (Inappropriate Medication Use and Prescribing Indicators Tool) è stato
pubblicato nel 2008 come strumento decisionale a supporto del medico per l’appropriatezza
prescrittiva nell’anziano. Si basa sulla valutazione dei farmaci più prescritti nella realtà australiana e
sulle principali patologie che affliggono tale popolazione. Tale metodo propone una lista unica di 48
indicatori, di cui tre impliciti e gli altri espliciti, che valutano sia la gestione ottimale di un farmaco
(attraverso un’analisi sul rischio/beneficio), sia la gestione ottimale del paziente (attraverso domande
sulle comorbilità). Questo strumento risulta tuttavia poco maneggevole perché gli indicatori non
sono tra loro raggruppati in categorie terapeutiche o cliniche [Basger BJ et al., 2008].
Tabella IX. Indicatori rilevati dai diversi criteri di appropriatezza prescrittiva
Criteri espliciti Criteri impliciti Criteri misti
Indicatori rilevati
BEERS
2012
STOPP-
START IPET LIPTON MAI POM
Metodo
Australiano ACOVE
a. Farmaci potenzialmente inappropriati (n)
29 classi 16 classi 4 classi 2 classi 3 classi
b. Dose inappropriata 3pa 2 classi x x x 1 classe
c. Durata inappropriata 3 classi 8 classi 2 classi x 1 classe
d. Prescrizioni duplicate x x x
e. Allergia al farmaco x x
f. Costo x
g. Interazioni farmaco-farmaco
2 3 x x x 3
h. Interazioni farmaco-malattia
13 20 8 x 9 4
i. Farmaci potenzialmente appropriati negli anziani per determinare patologie
17 classi x 10 classi 12 classi
38
Criteri espliciti Criteri impliciti Criteri misti
Indicatori rilevati
BEERS
2012
STOPP-
START IPET LIPTON MAI POM
Metodo
Australiano ACOVE
l. Scelta appropriata per il paziente
x x x x
m. Informazione al paziente per l'uso del farmaco
x x
n. Monitoraggio del paziente
x x
o. Rivalutazione della risposta alla terapia
3 mesi 6 mesi
p. Abitudine al fumo x x
Setting di utilizzo dello
strumento
ospedale territorio
ospedale territorio
ospedale territorio
ospedale territorio
ospedale territorio
territorio ospedale territorio
ospedale territorio
1.5.5 Sistemi informatizzati
Alla luce dei rischi di ADRs correlati alla presenza di politerapie nell’anziano, in quest’ultimo
decennio sono stati approntate diverse strategie allo scopo di prevenire e ridurre le PPI. In
particolare, con l’avanzare delle tecnologie informatiche e l’integrazione di dati sanitari, nell’ultimo
decennio, sono stati realizzati e implementati sistemi automatizzati per la prescrizione di medicinali
(CPOE - Computerized Physician Order Entry). Tali software sono spesso accompagnati da sistemi di
supporto decisionali (CDS - Computerised Decision Support) in grado di rilevare, tramite specifiche
“alert” automatiche, eventuali PPI nella terapia di un paziente correlate a, dosaggi da utilizzare,
duplicazioni terapeutiche, DDSIs e DDIs [Kuperman JG et al., 2007].
- Dosaggio: la corretta quantità della dose da somministrare al paziente può essere suggerita al
prescrittore attraverso un controllo del dosaggio prescritto con quello previsto dalla scheda
tecnica del medicinale oppure attraverso un “aggiustamento” effettuato sulla base dei parametri
ematochimici (es. valori di creatinina).
- Duplicazioni: generalmente, la rilevazione delle duplicazioni terapeutiche viene effettuata
attraverso una ricerca dei farmaci appartenenti alla medesima categoria terapeutica, definita
come l’appartenenza allo stesso raggruppamento ATC (Anatomical Therapeutic Chemical
Classification) di 3° livello.
- DDSIs: la maggior parte dei CPOE oggi in commercio utilizza per identificare le interazioni
farmaco-patologia diversi strumenti. I più diffusi sono rappresentati dall’uso delle
controindicazioni riportate su compendi (es. British National Formulary) o l’impiego di criteri
espliciti come quelli di Beers.
39
- DDIs: più complessa si dimostra invece la ricerca delle DDIs in quanto, a livello internazionale, in
quanto attualmente non esiste una banca dati di riferimento per la rilevazione delle potenziali
interazioni tra farmaci. Tra gli strumenti più utilizzati ricordiamo la lista del British National
Formulary, il compendio francese Vidal e i due compendi statunitensi Drug Interaztion Facts e
Drug-Reax di Micromedex. Proprio a causa dell’assenza di un’unanime standardizzazione della
terminologia per definire la gravità di una DDI, esiste un’ampia intervariabilità delle banche dati
disponibili in termini di sensitività e specificità. La sensitività viene definita come la capacità di un
software nell’identificare un’ interazione clinicamente significativa mentre, al contrario, la
specificità viene definita come la capacità di ignorare la presenza di un’interazione non
importante. La valutazione di questi parametri nel lavoro di Barrons, ha permesso di calcolare,
per ciascuna banca dati un indice di accuratezza; su un punteggio globale di 400 punti i migliori
compendi sono risultati essere iFacts e Drug-Reax di Micromedex (Tabella X) [Barrons R, 2004].
Alcuni studi hanno documentato gli effetti positivi nella riduzione delle PPI esercitata dai CDS,
evidenziando tuttavia che un’eccessiva segnalazione può determinare una ridotta attenzione nei
confronti delle “alert” clinicamente significative. Inoltre, i CDS sono stati implementati attraverso la
rilevazione alternativa di DDIs o DDSIs [Kuperman JG et al., 2007; Sukhpreet K et al., 2009]. Nessuno
studio, al momento pubblicato, risulta in grado di evidenziare contemporaneamente nella terapia i
rischi correlati a interazioni farmacologiche clinicamente significativi o ad altre forme di
inappropriatezza prescrittiva.
Tabella X. Accuratezza dei software per la rilevazione delle DDIs [Barrons R, 2004]
Banca Dati Sensitività Specificità PPV* NPV* Accuratezza°
iFACTS 0,9750 0,9737 0,97 0,97 390
Micromedex 0,9500 1,0000 1,00 0,95 390
Lexi-Interact 0,9750 0,9000 0,91 0,97 375
Mosby’s Drug Consult 0,9487 0,9231 0,92 0,95 374
Cl. Pharmac. OnHand 1,0000 0,7500 0,80 1,00 355
ePocrates Rx 0,8718 0,8500 0,85 0,87 344
Handbook ADR interact. 0,9250 0,7250 0,77 0,90 333
Mobile PDR 0,9412 0,7059 0,76 0,92 333
Tarascon Pharmac. 0,9250 0,7000 0,75 0,90 328
* PPV=positive predictive value; NPV=negative predictive value
° Massimo punteggio per l’accuratezza = 400
40
1.6. Efficacia degli interventi per la riduzione delle PPI
L’efficacia di diversi interventi adottati per migliorare l’appropriatezza prescrittiva in età
geriatrica è stata valutata da una recente review della Cochrane [Patterson SM et al., 2012].
La revisione ha analizzato tutti gli studi clinici, randomizzati e non, volti al miglioramento
dell’appropriatezza prescrittiva in soggetti anziani (età ≥ 65 anni), pubblicati in Medline, Embase e
DARE fino al 2010. Sono stati considerati tutti i seguenti interventi che, in maniera diretta o indiretta,
hanno cercato di migliorare l’appropriatezza di regimi politerapici:
– interventi educazionali;
– revisioni della terapia effettuate da farmacisti o team multidisciplinari;
– rilevazione delle terapie non appropriate attraverso specifici software (Computerised Decision
Support, CDS);
– interventi regolatori e/o legislativi.
Nell’analisi sono stati infine considerati solo RCT che hanno misurato il miglioramento prescrittivo
attraverso strumenti validati in letteratura (MAI, criteri di Beers e STOPP) o attraverso la riduzione di
ricoveri ospedalieri e/o ADRs.
Dei 2.657 studi selezionati, solo 10 sono stati considerati nella revisione in quanto coerenti con i
succitati criteri di inclusione. La maggior parte degli studi selezionati ha previsto l’intervento di un
farmacista o di un team multidisciplinare mentre un solo studio ha valutato l’efficacia di CDS. L’analisi
ha rilevato, in quattro studi, una complessiva riduzione delle PPI: in particolare è stata accertata una
differenza media nel punteggio MAI di 6,78 (IC95%= 12,34-1,22) a favore del gruppo di intervento. Il
numero delle ospedalizzazioni sono state ridotte in tre dei quattro studi che hanno considerato
questo outcome mentre un'altra indagine non ha rilevato differenze in merito. Una diminuzione delle
ADRs o di potenziali problemi correlati alla terapia è stata riportata in sei studi, sebbene non tutte le
riduzioni sono risultate essere statisticamente significative.
Gli Autori della revisione concludono che, sebbene i risultati ottenuti siano suggestivi di un
sostanziale miglioramento dell’appropriatezza prescrittiva, specialmente quando l’approccio è di
natura multidisciplinare, il reale impatto clinico in termini di riduzione del tasso di ospedalizzazione o
delle ADRs non è al momento noto. Questo è correlato essenzialmente all’elevata eterogeneità degli
studi e al diverso disegno degli stessi.
Gli Autori auspicano, infine, la conduzione di ulteriori studi che prevedano non solo l’impiego di
semplici strumenti atti a rilevare le PPI presenti in una terapia ma che considerino anche quali
41
soggetti possono effettivamente beneficiare di una revisione della terapia attraverso la conoscenza
completa del loro stato clinico.
42
Capitolo 2
2. OBIETTIVI DELLO STUDIO
Sulla base dei dati di letteratura precedentemente descritti, che identificano l’anziano fragile in
politerapia come soggetto ad alto rischio per lo sviluppo di reazioni avverse e alla luce di alcuni studi
che indicano il possibile ruolo della revisione della terapia in questi assistiti nel ridurre il numero di
prescrizioni inappropriate, è stato pianificato ed avviato nell’ULSS 16 di Padova il progetto pilota
SAFE (“Safety Alerts for Frail Elderly”) che si è proposto di:
1. realizzare e validare un software integrato della classe “Computer Prescriber Order Entry Warning
Integrated System (CPOE-WIS)” in grado di rilevare le PPI clinicamente significative;
2. rilevare la prevalenza delle PPI in un campione di pazienti ricoverati presso i seguenti ambiti
assistenziali:
− ospedale (UO Operativa di Geriatria dell’Ospedale S. Antonio di Padova)
− residenza sanitaria assistita - RSA (casa di riposo per anziani di Noventa Padovana);
− assistenza domiciliare integrata - ADImed (pazienti domiliari seguiti presso il Distretto 1
dell’azienda ULSS 16 di Padova).
3. identificare eventuali predittori associati alla presenza di PPI;
4. valutare se l’intervento di un farmacista, attraverso la discussione con il medico curante di
specifici report contenenti le prescrizioni inappropriate rilevate in ciascun paziente, può
contribuire al miglioramento dell’appropriatezza prescrittiva.
43
Capitolo 3
3. MATERIALI E METODI
3.1 Criteri di inclusione dei pazienti
Nello studio sono stati arruolati tutti i pazienti con età ≥ 65 anni afferenti ai seguenti ambiti
assistenziali:
− pazienti ricoverati presso l’UO di Geriatria dell’Ospedale S. Antonio nel periodo 01.04.2012 -
31.12.2012 (definiti di seguito come “pazienti ospedalizzati”);
− pazienti ospiti della Residenza Sanitaria Assistita di Noventa Padovana nel periodo 01.01.2012 -
31.01.2012 (definiti di seguito come “pazienti RSA”);
− pazienti afferenti al Distretto n. 1 dell’Azienda ULSS 16 di Padova, seguiti in regime di Assistenza
Domiciliare Integrata nel periodo 01.07.2013 - 30.09.2013 (definiti di seguito come “pazienti
ADImed”).
Sono stati esclusi dalle analisi i soggetti affetti da patologia neoplastica terminale e quelli
deceduti o trasferiti nel corso del periodo di follow-up.
3.2 Raccolta dei dati e intervento
Lo studio ha previsto, per ciascun paziente, la puntuale raccolta dei seguenti dati attraverso una
apposita scheda di rilevazione (Appendice 3.1):
− dati anagrafici: data di nascita, sesso, codice fiscale;
− dati clinici: patologie in atto e/o malattie croniche, anamnesi di recenti cadute e/o di episodi
ipoglicemici (< 1 mese);
− indice di fragilità: limitatamente ai pazienti ospedalizzati, è stato calcolato l’indice di fragilità
attraverso il Multidimensional Prognostic Index. Tale analisi ha permesso di stratificare i pazienti
nei seguenti tre gruppi di rischio di mortalità ad un anno: basso (MPI=1), medio (MPI=2) e alto
(MPI=3). Tale indice, validato in diversi ambiti assistenziali, presenta un’ottima correlazione con
la mortalità realmente osservata [Pilotto A et al., 2008].
44
− medicinali cronici assunti (> 1 mese): per ciascun farmaco, identificato con il corrispettivo codice
ATC (Anatomic Therapeutic and Chemical code), sono stati raccolti i dati relativi alla dose
prescritta e alla frequenza di somministrazione. Sono stati esclusi dall’analisi tutti i medicinali
utilizzati in acuto (es. antimicrobici) e tutte le forme farmaceutiche ad uso topico (es. colliri,
creme e pomate) ad eccezione delle formulazioni transdermiche a rilascio protratto (es. clonidina
TTS e fentanile TTS).
Un paziente è stato definito essere in politerapia qualora l’utilizzo cronico di medicinali cronici
era ≥ 5.
Tutti dati sono stati inseriti nel CPOE-WIS che ha permesso di produrre dei report che
riportavano, per ciascuna PPI identificata (criterio di STOPP o interazione clinicamente rilevante), il
rischio clinico associato con il relativo consiglio per la gestione della stessa (Appendice 3.2). Tali
report sono stati quindi discussi con il medico curante.
Lo studio ha previsto la revisione della terapia per ciascun paziente identificando, attraverso il
CPOE-WIS, le PPI eventualmente ancora presenti dopo l’intervento del farmacista, così come di
seguito indicato per i diversi ambiti assistenziali:
− pazienti ospedalizzati: la rivalutazione della terapia è stata effettuata al momento della
dimissione ospedaliera (Figura 1);
− pazienti RSA e pazienti ADImed: la rivalutazione della terapia è stata effettuata dopo un mese
dalla consegna dei report.
L’eventuale miglioramento dell’appropriatezza prescrittiva è stato calcolato in termini di
variazione dell’indice MAI (Medication Appropriateness Index) misurato prima e dopo l’intervento
[Hanlon JT et al., 1992]. Nel presente studio sono stati utilizzati 6 dei 10 indicatori previsti dall’indice
MAI originale. In particolare, ciascun farmaco assunto dal paziente è stato classificato come
“appropriato” o “inappropriato” qualora rilevato come PPI dal CPOE-WIS. Come nel punteggio MAI
originale, il peso assegnato a ciascuna PPI è stato così attribuito:
− assenza di indicazione d’uso (+3);
− dose inappropriata (+2);
− interazione farmaco-farmaco (+2);
− interazione farmaco-patologia (+2);
− durata inappropriata del trattamento (+1);
− duplicazione terapeutica (+1).
45
Infine, per ciascun paziente è stato calcolato, prima e dopo l’intervento, il punteggio MAI
complessivo derivante dalla somma del peso assegnato a ciascuna PPI rilevata dal CPOE-WIS.
Figura 1. Rappresentazione schematica dell’intervento in ambito ospedaliero
3.3 Il software CPOE-WIS (Computer Prescriber Order Entry Warning Integrated
System)
3.3.1 Realizzazione del software
Il progetto SAFE ha previsto la preventiva realizzazione di un apposito software, della classe
“Computer Prescriber Order Entry Warning Integrated System (CPOE-WIS)”, sviluppato in ambiente
Microsoft AccessTM (Microsoft Corporation, Redmond, Washington, versione 2003). Tale software
(Figura 2), non disponibile attualmente in commercio, è in grado di generare automaticamente dei
report relativamente alle PPI identificate dai criteri di STOPP e/o dalle DDIs clinicamente rilevanti
riconosciute da MicromedexTM (banca dati Drug-Reax).
Come precedentemente riportato, i criteri di STOPP (Screening Tools of older Persons’
Prescriptions) constano di una lista comprensiva di 65 indicatori in grado di individuare
inappropriatezze prescrittive correlate alla presenza di interazioni farmaco-patologia, problemi di
dosaggio/durata di terapia e di associazioni di medicinali appartenenti alla medesima categoria
terapeutica (duplicazioni). Tra i diversi criteri espliciti disponibili in letteratura, la scelta è ricaduta sui
criteri di STOPP in quanto più efficaci nel rilevare nell'anziano la presenza di PPI rispetto ai "più noti"
criteri di Beers [Gallagher P et al., 2008a, Gallagher P et al., 2008b].
46
Tuttavia, i succitati criteri risultano poco utili nel rilevare interazioni farmacologiche dal
momento che solamente 3 dei 65 indicatori considerano tale inaproppropriatezza. Pertanto, per la
rilevazione di altre DDIs responsabili di potenziali ADRs rilevanti è stata utilizzata la banca dati Drug-
Reax di Micromedex (versione 2.0) [Micromedex, 2013]. In particolare, questa banca dati identifica le
potenziali DDIs sulla base della rilevanza clinica del rischio (Tabella XI) fornendo, per ognuna,
informazioni riguardo alle conseguenze cliniche e consigli pratici per la prevenzione e/o monitoraggio
dell’interazione.
Per stabilire la tipologia di rischio associato a ciascuna interazione è stata adottata la
terminologia del Medical Dictionary for Drug Regulatory Activities (MedDRA, versione 9.1), utilizzata
a livello internazionale per la classificazione delle ADRs [MedDRA, 2013].
Figura 2. Maschera inserimento dati del CPOE-WIS
47
Tabella XI. Classificazione delle interazioni da parte di Drug Reax (Micromedex)
Gravità Descrizione
Farmaci controindicati L'associazione, ben nota, è controindicata in quanto potrebbe mettere in pericolo di vita il paziente.
Interazione maggiore L'interazione, clinicamente rilevante, può costituire una minaccia per la vita e richiede l'intervento del medico per minimizzare o prevenire la comparsa di gravi effetti avversi.
Interazione moderata L'interazione può determinare un peggioramento del quadro clinico del paziente e richiede una modifica della terapia.
Interazione minore L'interazione può comportare effetti avversi di modesta entità, ma tali da non indurre una modifica importante nella terapia.
3.3.2 Sviluppo e validazione del software
Allo scopo di valutare la riproducibilità della rilevazione delle PPI da parte del software, la sua
validazione è stata effettuata su due coorti consecutive di anziani ricoverati presso l’UO di Geriatria
dell’Ospedale S. Antonio di Padova. La prima coorte di pazienti (coorte di sviluppo) è servita per lo
sviluppo del CPOE-WIS, mentre la seconda (coorte di validazione) è stata utilizzata per la validazione
dello stesso.
Come precedentemente accennato, i criteri di inclusione nella coorte di sviluppo hanno previsto
l’arruolamento di tutti i pazienti con età ≥ 65 anni consecutivamente ricoverati nel periodo
01.04.2012 - 15.05.2012 presso la succitata struttura ospedaliera a causa di un evento acuto o un
peggioramento di una patologia cronica. In maniera analoga, la coorte di validazione ha previsto
l’arruolamento di tutti i pazienti anziani ricoverati nel medesimo reparto nel periodo 16.05.2012 -
31.12.2012.
3.4 Analisi statistica
Per l’analisi descrittiva dei dati normalmente distribuiti è stata utilizzata la media e la deviazione
standard mentre per quelli non normalmente distribuiti è stata utilizzata la mediana e l’interquartile
range (IQR).
Per quanto riguarda il confronto delle variabili continue con distribuzione normale, la
significatività statistica è stata analizzata tramite il test t di Student mentre per le variabili
quantitative non normalmente distribuite è stato utilizzato il Wilcoxon rank-sum test. Le variabili
categoriche sono state analizzate con il test di Fischer o il test del chi-quadro.
48
Dal momento che le PPI presentano un’elevata frequenza nella popolazione esaminata (>10%),
non è stato possibile utilizzare l’odds ratio (OR) per la corretta approssimazione dei rischi relativi (RR).
Per questo motivo è stata applicata la correzione proposta dal metodo di Zhang J per una più precisa
e conservativa stima dei RR [Zhang J et al., 1998].
Le variabili associate alla presenza di PPI sono state inserite in un modello di regressione multipla
stepwise al fine di identificare i principali predittori.
L’analisi dei dati è stata effettuata utilizzando il programma R-project (vers. 2.15.1 per Windows)
[R-Project, 2013].
49
Capitolo 4
4. RISULTATI
4.1 Sviluppo e validazione del CPOE-WIS
4.1.1 Caratteristiche della coorte di sviluppo
Nel corso del periodo di arruolamento della coorte di sviluppo, 121 pazienti sono stati
consecutivamente ricoverati presso l’UO di Geriatria dell’Ospedale S. Antonio. Dall'analisi sono stati
esclusi complessivamente 21 pazienti (17,3%) di cui 18 (14,8%) per decesso avvenuto nel corso del
ricovero e 3 (2,5%) per perdita al follow-up (Figura 3). Alla fine, la coorte è costituita da 100 pazienti
(48 uomini, 52 donne) con un’età mediana di 87 anni (IQR=79,75-90,25).
Nella Tabella XII sono riportate le caratteristiche dei pazienti inclusi nella coorte di sviluppo
suddivisi per dati anagrafici, clinici, terapeutici e numero di PPI rilevate al momento del ricovero. Il
valore dell’MPI registrato all’ingresso è pari a 0,72 (IQR=0,56-0,81) mentre il numero di farmaci
assunti dal paziente a domicilio è di 6 (IQR=4-8). Le diagnosi di più frequente riscontro sono state la
presenza di ipertensione arteriosa (68%), aritmia (37%), cardiopatia ischemica (35%) e demenza
(32%). La terapia farmacologica prescritta a domicilio riflette la tipologia delle patologie sopraccitate;
il 79% dei soggetti è in terapia con uno o più antipertensivi, il 76% con un agente antitrombotico e il
58% con un inibitore della pompa protonica. Elevata è anche la frequenza dei farmaci che agiscono
sul SNC con particolare riguardo a benzodiazepine (23%), antidepressivi (18%) e neurolettici (13%).
I 2/3 dei pazienti presenta almeno una prescrizione inappropriata nella terapia: nel 53% dei casi è
stata riscontrata la presenza di almeno un criterio di STOPP e nel 38% di almeno una DDI
clinicamente rilevante.
Sulla base delle numerose caratteristiche cliniche, anagrafiche e farmacologiche, tre variabili
sono state identificate nella coorte di sviluppo quali predittori indipendenti della presenza di PPI
nella terapia di un paziente (Tabella XIII). In particolare, un regime di politerapia inteso come
assunzione di ≥ 5 farmaci cronici, comporta un rischio 2,5 superiore di rilevare una PPI rispetto ai
soggetti in terapia con meno di cinque medicinali (RR=2,48; IC95%=1,44-4,27). Un rischio doppio di
presentare una PPI è associato anche la presenza di antidepressivi/neurolettici (RR=2,00; IC95%=1,03-
3,86) o di farmaci antitrombotici (RR=2,06; IC95%=1,17-3,61).
50
Figura 3. Selezione dei pazienti nella “coorte di sviluppo”
4.1.2 Caratteristiche della coorte di validazione
Nel corso del periodo di arruolamento della coorte di validazione, 507 pazienti sono stati
consecutivamente ricoverati presso l’UO di Geriatria dell’Ospedale S. Antonio. Dall'analisi sono stati
esclusi complessivamente 58 pazienti (11,4%) di cui 49 (9,6%) per decesso intraospedaliero e 9 (1,8%)
per perdita al follow-up (Figura 4). Alla fine, la coorte risulta composta da 449 pazienti (178 uomini,
271 donne) con un’età mediana di 86 anni (IQR=81-90).
Come riportato nella Tabella XII, la popolazione afferente alla coorte di validazione presenta una
mediana di MPI pari a 0,69 (IQR=0,50-0,81) e un numero di medicinali cronici di 6 (IQR=4-8).
In analogia alla coorte di sviluppo, le patologie maggiormente presenti nella coorte di validazione
sono quelle a carico del sistema cardiovascolare (ipertensione, 72,2%; cardiopatia ischemica, 28,7%;
ictus/TIA, 20,5%) e le patologie psichiatriche (demenza, 42,1%; depressione, 11,1%). Per quanto
riguarda i farmaci prescritti al momento del ricovero, il 77,3% dei soggetti è in trattamento con
antitrombotici, il 72,8% con antipertensivi, il 59,2% con inibitori di pompa e il 25,4% con
benzodiazepine.
51
Il riscontro di almeno una inappropriatezza prescrittiva è stata rilevata nel 69,9% dei pazienti: in
particolare, nel 54,3% dei soggetti è stata registrata la presenza di almeno un criterio di STOPP e nel
37,2% di almeno una DDI clinicamente rilevante.
Come si evince dalla Tabella XIII, anche nella coorte di validazione, le variabili associate alla
presenza di PPI sono state le stesse rilevate nella coorte di sviluppo, ossia: presenza di un regime di
politerapia (RR=3,01; IC95%=2,30-3,94) e prescrizione di antidepressivi/neurolettici (RR=1,84;
IC95%=1,37-2,47) o di farmaci antitrombotici (RR=2,34; IC95%=1,77-3,09).
Figura 4. Selezione dei pazienti nella “coorte di validazione”
52
4.1.3 Analisi di confronto tra coorte di sviluppo e coorte di validazione
Come riportato nella Tabella XII, le due coorti sono risultate essere sovrapponibili sia per le
caratteristiche anagrafiche (sesso ed età) sia per l’indice di fragilità rilevato all’MPI e il numero di
medicinali prescritti al momento del ricovero. Anche a riguardo alle diagnosi concernenti le patologie
croniche e la tipologia di farmaci non si registra alcuna differenza statisticamente significativa tra la
coorte di sviluppo e quella di validazione.
Relativamente alle prescrizioni segnalate come potenzialmente inappropriate, il CPOE-WIS ha
permesso di identificare, rispettivamente nella coorte di sviluppo e in quella di validazione, la
presenza di almeno un criterio di STOPP nel 53% e nel 54,3% dei pazienti (p>0,05) e una frequenza
del 38% e del 37,2% per quanto riguarda le DDIs identificate da Drug-Reax (p>0,05).
Complessivamente, in entrambe le coorti, sono risultati avere almeno una PPI al momento
dell’ingresso in ospedale i 2/3 dei pazienti.
Infine, l’analisi multivariata ha evidenziato, sia nella coorte di sviluppo che in quella di validazione
come fattori predittori di PPI le seguenti variabili: presenza di una politerapia maggiore (≥ 5 farmaci),
prescrizione di antitrombotici e/o di neurolettici/antidepressivi (Tabella XIII).
Le succitate variabili indipendenti sono state quindi analizzate attraverso una regressione lineare
multipla effettuata con metodo “stepwise” per valutare la significatività statistica di ciascun
predittore di PPI all’interno del modello. Come mostrato nella Tabella XIV, l’analisi ha evidenziato
una correlazione significativa tra numero di PPI e numero di farmaci assunti in entrambe le coorti.
Una correlazione per la presenza di antidepressivi nella terapia è stata invece riscontrata nella corte
di validazione ma non nella coorte di sviluppo.
Come si evince dalla Figura 5, al momento del ricovero non è stata riscontrata alcuna differenza
tra le due coorti in termini di punteggio MAI complessivo tra i pazienti con almeno una PPI. In
particolare, è stato registrato rispettivamente un punteggio MAI pari a 4 (IQR=1-5) nella coorte di
sviluppo e di 3 (IQR=1-5) nella coorte di validazione (p>0,05). Anche per quanto riguarda il punteggio
MAI complessivo rilevato alla dimissione ospedaliera (Figura 6) le due coorti sono risultate
esattamente sovrapponibili [2 (IQR=0-4); p>0,05].
53
Tabella XII. Confronto delle caratteristiche dei pazienti al momento del ricovero (coorte di sviluppo vs coorte di validazione)
Coorte di sviluppo
(n=100)
Coorte di validazione
(n=449) p value
Maschi (n, %) 48 (48.0%) 178 (39.6%)
Femmine (n, %) 52 (52.0%) 271 (60.4%) 0.125
Età [anni, mediana (IQR)] 87 (79.75-90.25) 86 (81-90) 0.843
MPI [score, mediana (IQR)] 0.72 (0.56-0.81) 0.69 (0.50-0.81) 0.059
N. di farmaci all’ingresso [mediana (IQR)] 6 (4-8) 6 (4-8) 0.969
Diagnosi (n, %)
Ipertensione 68 (68.0%) 324 (72.2%) 0.405
Demenza 32 (32.0%) 189 (42.1%) 0.063
Disturbi della conduzione cardiaca 37 (37.0%) 161 (35.9%) 0.829
Cardiopatia ischemica 35 (35.0%) 129 (28.7%) 0.215
Diabete 21 (21.0%) 106 (23.6%) 0.576
Ictus/attacco ischemico transitorio (TIA) 14 (14.0%) 92 (20.5%) 0.137
Broncopneumopatia cronico-ostruttiva (BPCO) 22 (22.0%) 88 (19.6%) 0.587
Insufficienza renale cronica 14 (14.0%) 82 (18.3%) 0.310
Parkinson 6 (6.0%) 53 (11.8%) 0.090
Depressione 12 (12.0%) 50 (11.1%) 0.805
Farmaci - codice ATC (n, %)
Antitrombotici (B01) 76 (76.0%) 347 (77.3%) 0.783
Antipertensivi (C02, C03A, C03B, C03C, C07, C08C, C09)
79 (79.0%) 327 (72.8%) 0.203
Inibitori di pompa (A02BC) 58 (58.0%) 266 (59.2%) 0.819
Benzodiazepine (N05B, N05C) 23 (23.0%) 114 (25.4%) 0.617
Antidepressivi (N06A) 18 (18.0%) 102 (22.7%) 0.302
Neurolettici (N05A) 13 (13.0%) 92 (20.5%) 0.085
Antidiabetici (A10) 17 (17.0%) 89 (19.8%) 0.518
Ipolipemizzanti (C10) 22 (22.0%) 65 (14.5%) 0.062
Glicosidi cardioattivi (C01A) 13 (13.0%) 49 (10.9%) 0.551
Oppioidi (N02A) 10 (10.0%) 36 (8.0%) 0.518
FANS (M01A) 2 (2.0%) 20 (4.5%) 0.258
54
Tabella XII. Confronto delle caratteristiche dei pazienti al momento del ricovero (coorte di sviluppo vs coorte di validazione)
Coorte di sviluppo
(n=100)
Coorte di validazione
(n=449) p value
PPI
N. pazienti con almeno un criterio di STOPP 53 (53.0%) 244 (54.3%) 0.825
N. pazienti con almeno una DDI maggiore 38 (38.0%) 167 (37.2%) 0.909
N. pazienti con almeno una PPI(*)
67 (67.0%) 314 (69.9%) 0.551
(*) i soggetti che presentano contemporaneamente nella terapia domiciliare almeno un criterio di STOPP e
almeno una DDI sono conteggiati una singola volta.
Tabella XIII. Analisi multivariata delle variabili indipendentemente associate a PPI al momento del ricovero (RR, IC95%): variabili anagrafiche, grado di politerapia e MPI, diagnosi e farmaci
Coorte di sviluppo
(n=100)
Coorte di validazione
(n=449)
Sesso (maschi vs femmine) 1.02 (0.58-1.79) 0.81 (0.60-1.09)
Età (65-75 anni vs ≥ 80 anni) 1.71 (0.96-3.05) 0.94 (0.66-1.34)
Politerapia (0-4 farmaci vs ≥ 5 farmaci) 2.48 (1.44-4.27) *
3.01 (2.30-3.94) *
Grado MPI (MPI 1 vs MPI 2-3) 1.11 (0.56-2.20) 1.43 (1.00-2.04)
Diagnosi
Broncopneumopatia cronico-ostruttiva 0.75 (0.40-1.41) 1.49 (0.99-2.23)
Cardiopatia ischemica 1.70 (0.91-3.18) 0.89 (0.66-1.21)
Ictus/attacco ischemico transitorio (TIA) 0.73 (0.35-1.51) 0.98 (0.70-1.40)
Diabete 0.99 (0.50-1.96) 1.08 (0.77-1.52)
Insufficienza renale cronica 1.63 (0.62-4.28) 1.28 (0.86-1.80)
Ipertensione 1.21 (0.62-2.17) 1.34 (1.00-1.80)
Demenza 1.08 (0.59-2.93) 1.03 (0.70-1.52)
Farmaci (codice ATC)
Antidiabetici (A10) 0.76 (0.38-1.51) 0.94 (0.67-1.34)
Antitrombotici (B01) 2.06 (1.17-3.61) * 2.34 (1.77-3.09) *
Glicosidi cardioattivi (C01A) 1.49 (0.57-3.94) 1.38 (0.83-2.31)
Antipertensivi (C02, C03A, C03B, C03C, C07, C08C, C09)
1.31 (0.66-2.61) 1.34 (1.00-1.80)
Ipolipemizzanti (C10) 1.27 (0.61-2.62) 1.35 (0.87-2.12)
FANS (M01A) 0.99 (0.19-5.09) 2.07 (0.81-5.27)
Oppioidi(N02A) 0.81 (0.34-1.90) 1.87 (0.96-3.68)
Neurolettici (N05A)/antidepressivi (N06A) 2.00 (1.03-3.86) * 1.84 (1.37-2.47) *
* predittori positivi di PPI rilevati all’analisi statistica
55
Tabella XIV. Analisi dei predittori associati a PPI mediante un modello lineare di regressione multipla “stepwise” (*)
Coorte di sviluppo
(n=100)
Coorte di validazione
(n=449)
Stima p-value Stima p-value
N. farmaci ingresso 0.299 < 0.001 0.263 <0.001
Farmaci antitrombotici 0.418 0,222 0.258 0.117
Farmaci antidepressivi -0.008 0.981 0.545 <0.001
Farmaci antipsicotici 0.347 0.934 0.293 0.077
Modello lineare (dopo analisi stepwise)
[n.PPI] = 0.32 [n.farmaci] -0.51 [n.PPI] = 0.28 [n.farmaci] + 0.58 [antidepressivi] -0.36
(*) LinearModel.stepwise: [n. PPI] = [n. farmaci ingresso] + [antitrombotici] + [antidepressivi] + [antipsicotici]
Figura 5. Punteggio MAI (Appropriateness Medication Index) complessivo rilevato al momento del ricovero ospedaliero(*): coorte di sviluppo [4 (IQR=1-5)] vs coorte di validazione [3 (IQR=1-5); p>0,05]
(*)
Punteggio calcolato nei pazienti con almeno una PPI rilevata al momento del ricovero ospedaliero
56
Figura 6. Punteggio MAI (Appropriateness Medication Index) complessivo rilevato alla dimissione ospedaliera(*): coorte di sviluppo [2 (IQR=0-4)] vs coorte di validazione [2 (IQR=0-4)]; p>0,05
(*)
Punteggio calcolato nei pazienti con almeno una PPI rilevata al momento del ricovero ospedaliero
4.2 Risultati del progetto SAFE in ambito ospedaliero
4.2.1 Caratteristiche della popolazione
Nella Tabella XV sono riportati le caratteristiche di tutti i pazienti ricoverati presso l’UO di
Geriatria dell’Ospedale S. Antonio nel periodo 01.04.2012 - 31.12.2012 (n=549). Nella popolazione
esaminata, il sesso femminile risulta essere più rappresentato rispetto a quello maschile (58,8%
donne vs 41,2% maschi). Dal punto di vista anagrafico, l'età mediana dei pazienti è di 87 anni (IQR =
81-90) mentre, dal punto di vista clinico, il punteggio MPI rilevato all'ingresso evidenzia un elevato
indice di fragilità tra i soggetti ricoverati. Infatti, l'86% degli assistiti presenta un rischio di mortalità
ad un anno definibile come "medio-alto" (classe MPI=2-3).
Le patologie rilevate all'ingresso sono quelle tipiche dell'età senile avanzata; in particolare, il
71,4% dei pazienti è affetto da ipertensione, il 40,3% da demenza, il 36,1% da disturbi del ritmo
cardiaco e il 29,9% da ischemia cardiaca e/o da pregresso IMA.
57
La mediana dei farmaci assunti a domicilio è pari a 6 (IQR = 4-8) e il 58,1% dei soggetti presenta
un elevato grado di politerapia, inteso come assunzione di 5 o più medicinali cronici.
Come si evince dalla Tabella XVI, che riporta le principali categorie di farmaci utilizzati al
momento del ricovero, i 3/4 della popolazione è in terapia con un antitrombotico (ASA, eparine o
warfarin) e/o un antipertensivo e oltre la metà dei soggetti utilizza cronicamente un inibitore di
pompa protonica. Elevata è anche l’esposizione a farmaci che agiscono sul SNC: le benzodiazepine
sono utilizzate dal 25% dei pazienti mentre antidepressivi e antipsicotici rispettivamente dal 21,9% e
19,1% dei soggetti.
Tabella XV. Caratteristiche dei pazienti rilevate in ambito ospedaliero prima dell’intervento (n=549)
Caratteristiche anagrafiche
Maschi (n, %) 226 41,2%
Femmine (n, %) 323 58,8%
Età [anni, mediana (IQR)] 87 (81-90)
65-74 anni (n, %) 48 8,7%
75-84 anni 169 30,8%
≥ 85 anni 332 60,5%
Classe MPI
MPI [score, mediana (IQR)] 0,69 (0,5-0,81)
Classe MPI 1 78 14,2%
Classe MPI 2 175 31,9%
Classe MPI 3 296 53,9%
Utilizzo di farmaci
N. di farmaci [mediana (IQR)] 6 (4-8)
Pazienti con <5 farmaci (n, %) 230 41,9%
Pazienti con ≥ 5 farmaci (n, %) 319 58,1%
Principali diagnosi (n, %)
Ipertensione 392 71,4%
Demenza 221 40,3%
Disturbi della conduzione cardiaca 198 36,1%
Cardiopatia ischemica 164 29,9%
Diabete 127 23,1%
Ictus/attacco ischemico transitorio (TIA) 106 19,3%
Broncopneumopatia cronico-ostruttiva (BPCO) 110 20,0%
Insufficienza renale cronica 96 17,5%
Parkinson 59 10,7%
Depressione 62 11,3%
58
Tabella XVI. Principali classi di farmaci rilevate in ambito ospedaliero prima dell’intervento (n=549)
Gruppo Terapeutico (codice ATC) N. pazienti %
Antitrombotici (B01) 423 77,0% Antipertensivi (C02, C03A, C03B, C03C, C07, C08C, C09) 406 74,0% Inibitori di pompa (A02BC) 324 59,0% Benzodiazepine (N05B, N05C) 137 25,0% Antidepressivi (N06A) 120 21,9% Neurolettici (N05A) 105 19,1% Antidiabetici (A10) 106 19,3% Ipolipemizzanti (C10) 87 15,8% Glicosidi cardioattivi (C01A) 62 11,3% Oppioidi (N02A) 46 8,4% FANS (M01A) 22 4,0%
4.2.2 Frequenza e tipologia di PPI rilevate prima dell’intervento
L’analisi dei dati di prescrizione effettuata con il CPOE-WIS ha permesso rilevare all'ingresso in
reparto, su un totale di 3.374 prescrizioni, la presenza di 954 (28,3%) PPI definite come tali secondo i
criteri di STOPP o secondo la banca dati Drug-Reax. Come evidenziato nella Tabella XVII, in due
pazienti su tre (n=381; 69,4%) è stata rilevata al momento del ricovero almeno una PPI.
Relativamente a questi assistiti, il valore mediano del punteggio MAI complessivo per persona è
risultato essere pari a 3 (IQR = 2-5). In particolare, oltre la metà dei pazienti (54,1%) presenta nella
propria terapia almeno un criterio di STOPP e 1/3 (37,3%) una o più interazioni clinicamente rilevanti.
Il punteggio MAI/paziente non è risultato significativamente diverso quando è stato calcolato in
funzione del sesso (p=0,83) e della classe MPI (p=0,13).
Come si evince dalla Tabella XVIII, che riporta i criteri di STOPP rilevati al momento del ricovero, il
15,7% dei pazienti è in terapia con ASA a basse dosi senza però avere in anamnesi una storia di
vasculopatia ischemica, il 7,1% presenta la prescrizione di un calcio-antagonista pur in presenza di
una diagnosi di stipsi cronica mentre il 6,9% utilizza inibitori della pompa protonica ad alto dosaggio
da più di quattro settimane consecutive. Le sopramenzionate PPI, associate alla duplicazione di
ipnotico-sedativi e all'impiego di diltiazem/verapamile nello scompenso cardiaco di classe NYHA III/IV,
costituiscono quasi la metà dei criteri di STOPP rilevati nella popolazione in esame.
Relativamente alle prescrizioni in grado di determinare potenziali ADRs dovute ad interazioni tra
farmaci, l'uso di Drug-Reax ha permesso di evidenziare la presenza di 115 associazioni associate al
rischio di fenomeni emorragici, prevalentemente correlati all'associazione di antiaggreganti e/o
59
anticoagulanti oppure di un antiaggregante/anticoagulante associato ad un SSRI (Tabella XIX).
Numerosi sono inoltre le interazioni che potenzialmente possono causare eventi cardiaci a causa
dell'interazione tra farmaci in grado di determinare iperkaliemia (n=55), effetti cardiotossici (n=39) o
alterazioni del ritmo (n=38). Il 50% dei farmaci maggiormente coinvolti nella genesi di potenziali DDIs
sono risultati essere gli antidepressivi (15%), gli antiaggreganti (12%), i risparmiatori di potassio (11%),
gli ACE-inibitori (9%) e il warfarin (7%).
Tabella XVII. PPI rilevate in ambito ospedaliero prima dell’intervento (n=549)
N. pazienti con almeno un criterio di STOPP n (%) 297 (54,1%)
N. pazienti con almeno una DDI maggiore n (%) 205 (37,3%)
N. pazienti con almeno una PPI (criterio di STOPP e/o DDI maggiore) n (%) 381 (69,4%)
Punteggio MAI per paziente (*)
mediana (IQR) 3 (2-5)
(*) Punteggio calcolato nei pazienti con almeno una PPI rilevata prima dell’intervento.
Tabella XVIII. Criteri di STOPP rilevati in ambito ospedaliero prima dell’intervento (n=549)
Criteri di STOPP N. pazienti* %
Aspirina senza storia clinica di sintomi vascolari coronarici, cerebrali o periferici o eventi occlusivi
86 15,7%
Calcio-antagonisti in stipsi cronica 39 7,1%
PPI a pieno dosaggio terapeutico per un tempo >8 settimane 38 6,9%
Aspirina, clopidogrel e warfarin con malattie emorragiche concomitanti 26 4,7%
Duplicazione di sedativi/ipnotici benzodiazepinici 22 4,0%
Uso di diltiazem o verapamil in scompenso cardiaci di classe NYHA III o IV 16 2,9%
Diuretici dell’ansa in edema localizzato solo alle caviglie senza segni clinici di scompenso cardiaco
16 2,9%
Uso a lungo termine (> 1 mese) di neurolettici come ipnotici a lunga durata d’azione
16 2,9%
Uso di benzodiazepine in pazienti con recenti cadute 16 2,9%
Alfa-bloccanti con catetere urinario in situ a lungo termine (> 2 mesi) 16 2,9%
Farmaci antimuscarinici per la vescica con demenza 15 2,7%
Uso a lungo termine (> 1 mese) di neurolettici in Parkinson 15 2,7%
Duplicazione di neurolettici 14 2,6%
FANS in ipertensione da moderata a grave 14 2,6%
Farmaci antimuscarinici in stipsi cronica 13 2,4%
Corticosteroidi per via sistemica invece di corticosteroidi per via inalatoria per il mantenimento della terapia in BPCO
13 2,4%
Uso a lungo termine (> 1 mese) di benzodiazepine a lunga durata d’azione 9 1,6%
Farmaci antimuscarinici in patologie prostatiche 9 1,6%
Associazione di FANS e warfarin 8 1,5%
Uso di neurolettici in pazienti con recenti cadute 7 1,3%
Duplicazioni di ACE-inibitori o sartani 6 1,1%
Uso di ASA ad alte dosi (>150 mg/die) 6 1,1%
FANS in scompenso cardiaco 5 0,9%
60
Tabella XVIII. Criteri di STOPP rilevati in ambito ospedaliero prima dell’intervento (n=549)
Criteri di STOPP N. pazienti* %
Alfa-bloccanti in maschi con frequente incontinenza urinaria 5 0,9%
Warfarin come primo trattamento in TVPcomplicate per una durata maggiore di 6 mesi
5 0,9%
Duplicazione di due antiacidi 5 0,9%
Duplicazione di diuretici dell'ansa 4 0,7%
Uso di ASA e warfarin in associazione senza PPI o anti-H2 4 0,7%
Corticosteroidi a lungo-termine (> 3 mesi) in monoterapia in artriti reumatoidi e osteoartriti
3 0,5%
Antidepressivi triciclici in stipsi cronica 3 0,5%
FANS a lungo termine in paziente con IRC 3 0,5%
Antidepressivi triciclici con oppiacei e Ca-antagonisti 3 0,5%
Uso regolare di oppiacei per > 2 settimane senza uso di lassativi 3 0,5%
Beta-bloccanti non cardioselettivi con BPCO 2 0,4%
Farmaci antimuscarinici in glaucoma 2 0,4%
Warfarin come primo trattamento in embolie polmonari non complicate per una durata maggiore di 12 mesi
2 0,4%
Uso di ASA in paziente con anamnesi di pregressa ulcera peptica senza PPI o anti-H2
2 0,4%
Antidepressivi triciclici in paziente con alterazioni della conduzione cardiaca 2 0,4%
Duplicazione di calcio-antagonisti 1 0,2%
Diuretici tiazidici in pazienti con storia clinica di gotta 1 0,2%
Ipratropio in soluzione da nebulizzare in pazienti con glaucoma 1 0,2%
Difenossilato, loperamide o codeina per il trattamento di diarrea di origine sconosciuta
1 0,2%
Fenotiazine in pazienti con epilessia 1 0,2%
Uso a lungo termine di FANS o colchicina per il trattamento cronico della gotta
1 0,2%
Antidepressivi triciclici in pazienti con demenza 1 0,2%
Antidepressivi SSRI in pazienti con anamnesi di iponatriemia clinicamente significativa
1 0,2%
Totale 481
Un paziente può avere nella terapia più di un criterio di STOPP
Tabella XIX. Rischio associato a DDIs in ambito ospedaliero prima dell’intervento (n=549)
Rischio associato all’interazione N.
interazioni
N.
pazienti*
%
pazienti
Emorragia 115 91 16,6% Iperkaliemia 55 50 9,1% Cardiotossicità 39 37 6,7% Alterazioni del ritmo (prolungamento QTc, bradicardia, etc.) 38 34 6,2% Miopatia/Rabdomiolisi 27 20 3,6% Farmaco inefficace 23 23 4,2% Sindrome serotoninergica 12 10 1,8% Depressione respiratoria 12 12 2,2% Altro 30 23 4,2% Totale 351 300
* Un paziente può avere nella terapia più di una DDI
61
4.2.3 Modificazioni delle PPI in seguito all’intervento
Nella Figura 7 è riportato il numero assoluto di PPI suddivise in base alla tipologia di
inappropriatezza, rilevate prima e dopo l'intervento. Nel complesso, il numero di PPI secondo i criteri
di STOPP si è ridotto del 43%; in particolare, le duplicazioni terapeutiche e le inappropriatezze legate
alla durata della terapia si sono ridotte rispettivamente del 73% e del 53%, mentre le problematiche
relative all'indicazione d'uso e alla presenza di DDSI sono diminuite del 40% e del 49%. Anche il
numero di potenziali DDIs rilevate da Drug-Reax si è dimezzato, passando dalle 351 DDIs rilevate
prima dell'intervento alle 179 osservate dopo la consegna del report (-49%).
Come si evince dalla Tabella XX, dei 381 pazienti con almeno una PPI rilevata al momento del
ricovero, il 62% (n=236) ha registrato una diminuzione del punteggio MAI rispetto all'ingresso,
mentre il 38% (n=145) non ha migliorato tale punteggio.
Per quanto riguarda i criteri di STOPP, le principali riduzioni si sono osservate nei seguenti casi
(Tabella XXI): impiego di ASA senza anamnesi di eventi occlusivi cardio-cerebrovascolari (-21%), uso
di calcio-antagonisti in soggetti affetti da stipsi cronica (-41%), utilizzo di inibitori di pompa protonica
ad alto dosaggio nel lungo termine (-55%), uso di antiaggreganti/anticoagulanti in pazienti con
recenti eventi emorragici (-38%) e associazioni di farmaci ad azione ipnotico-sedativa (-73%).
In merito alle variazioni apportate sulle DDIs clinicamente rilevanti, dalla Tabella XXII si evince
che, attraverso la comunicazione fornita dal farmacista al medico, si è ottenuta una riduzione delle
associazioni di medicinali in grado di determinare eventi emorragici (-54%), cardiotossicità (-41%) o
allungamento dell'intervallo QT (-37%). Il rischio di iperkaliemia rappresenta l'unica interazione che,
alla dimissione, è risultata aumentata a seguito dell'associazione di ACE-i/sartani e risparmiatori di
potassio/integratori di sali di potassio (+20%).
Il miglioramento complessivo dell'appropriatezza prescrittiva è stato ulteriormente confermato
dall'analisi non parametrica, confrontando l'indice MAI all'ingresso e alla dimissione (Figura 8). In
seguito all'intervento del farmacista tale indice ha registrato una riduzione, passando da un valore
mediano di 3 (IQR=2-5) a un valore di 2 (IQR=0-4), con una significatività statistica pari a p<0,001.
Infine, come si evince dalla Tabella XXIII, l’impiego del CPOE-WIS ha permesso l’identificazione di
un maggior numero di PPI rispetto all’impiego di soli criteri espliciti o di Drug-Reax. In particolare,
l’utilizzo del software ha individuato complessivamente 828 PPI che interessano il 69,4% dei pazienti,
62
rispetto a quanto rilevato dall’applicazione dei soli criteri di STOPP (54,1%) o dalla banca dati
Micromedex (37,3%).
Figura 7. Variazioni delle PPI prima vs dopo l’intervento in ambito ospedaliero (n=381)
Tabella XX. Criteri di STOPP, DDIs e punteggio MAI prima vs dopo l'intervento in ambito ospedaliero
Criteri di STOPP
(n=297)
Interazioni maggiori
(n=205)
Punteggio MAI
(n=381)
N° pazienti (%) con miglioramento 169 (57%) 134 (65%) 236 (62%)
N° pazienti (%) senza variazione 111 (37%) 59 (29%) 89 (23%)
Numero pazienti (%) con peggioramento
17 (6%) 12 (6%) 56 (15%)
63
Tabella XXI. Criteri di STOPP rilevati prima vs dopo l'intervento in ambito ospedaliero
Criterio STOPP Prima
intervento
Dopo
intervento Diff. %
ASA senza storia clinica di sintomi vascolari coronarici, cerebrali o periferici o eventi occlusivi 86 68 -21%
Calcio-antagonisti in paziente con stipsi cronica 39 23 -41%
PPI per ulcera peptica a pieno dosaggio terapeutico per un tempo > 8 settimane 38 17 -55%
ASA, clopidogrel, prasugrel e warfarin con malattie emorragiche concomitanti e/o pregresse 26 16 -38%
Associazione di due ipnotici e/o farmaci sedativi 22 6 -73%
Diuretici dell'ansa in edema localizzato solo alle caviglie senza segni clinici di scompenso cardiaco 16 20 25%
Uso di diltiazem o verapamile in scompenso cardiaco di classe NYHA III o IV 16 13 -19%
Uso a lungo termine (> 1 mese) di neurolettici come ipnotici a lunga durata d'azione
16 12 -25%
Alfa-bloccanti in paziente portatore di catetere urinario a lungo termine (> 2 mesi) 16 8 -50%
Benzodiazepine in paziente con ricorrenti cadute 16 8 -50%
Altri criteri di STOPP 186 106 -43%
Totale 477 297 -38%
Tabella XXII. Variazioni del numero di DDI prima vs dopo l'intervento in ambito ospedaliero
Rischio associato all'interazione Prima intervento Dopo intervento Diff %
Emorragia 115 53 -54%
Iperkaliemia 55 66 +20%
Cardiotossicità 39 23 -41%
Allungamento QTc 38 24 -37%
Rabdomiolisi 27 12 -56%
Farmaco inefficace 23 12 -48%
Altre interazioni 54 29 -46%
Totale 351 219 -38%
64
Figura 8. Variazione dell’indice MAI prima vs dopo l’intervento in ambito ospedaliero (n=381)
Tabella XXIII. Identificazione PPI da parte del CPOE-WIS in ambito ospedaliero (n=549)
Metodo N° assoluto
di PPI
Diff.% vs
CPOE-WIS
N° pazienti con
almeno 1 PPI (%)
Diff.% vs
CPOE-WIS
Criteri di STOPP 477 -42,4% 297 (54,1%) -40,8%
Drug-Reax di Micromedex 351 -57,6% 205 (37,3%) -59,2%
CPOE-WIS 828 381 (69,4%)
65
4.3 Risultati del progetto SAFE in ambito residenziale
4.3.1 Caratteristiche della popolazione
Nel corso del periodo di arruolamento sono state valutate le prescrizioni di 89 pazienti ospiti
della casa di riposo di Noventa Padovana. Sono stati esclusi dall’analisi finale complessivamente 11
pazienti (12,3%) di cui 6 (6,7%) per decesso e rispettivamente 2 (2,2%) e 3 (3,3%) per mancanza della
scheda di terapia all’atto della rivalutazione e per ricovero ospedaliero avvenuto nel corso del follow-
up (Figura 9). Alla fine, la coorte risulta composta da 78 pazienti.
Figura 9. Selezione dei pazienti ospiti nella Residenza Sanitaria Assistita (RSA)
Come riportato nella Tabella XXIV, che descrive le caratteristiche della popolazione esaminata, il
sesso femminile risulta essere più rappresentato rispetto a quello maschile (86% donne vs 14%
maschi). Dal punto di vista anagrafico, l'età mediana dei pazienti è di 87 anni (IQR = 82-90). Le
patologie più frequentemente rilevate sono quelle correlate a disturbi neuropsichiatrici quali la
demenza (78,2%) e la depressione (37,2%). Di frequente riscontro sono anche i disturbi a carico del
66
sistema cardiocircolatorio come l’ipertensione (75,6%), l’ictus/TIA (33,3%) e lo scompenso cardiaco
(26,9%).
La popolazione residenziale esaminata presenta un elevato grado di politerapia. In particolare, la
mediana dei farmaci cronicamente assunti è pari a 8 (IQR = 5-10) e nel 69% dei casi sono prescritti 5
o più medicinali.
La Tabella XXV, riporta le principali categorie di farmaci utilizzati dagli anziani ospiti della RSA.
Quattro pazienti su cinque sono in terapia con un farmaco antitrombotico (82,1%) e tre su quattro
con almeno un antiipertensivo (76,9%). In questo ambito assistenziale è molto elevata anche la
prescrizione di farmaci del SNC; in particolare i 2/3 dei pazienti sono in trattamento con una
benzodiazepina (69,2%), il 60,3% con un neurolettico e il 37,2% con un antidepressivo.
Tabella XXIV. Caratteristiche dei pazienti rilevate in RSA prima dell’intervento (n=78)
Caratteristiche anagrafiche
Maschi (n, %) 11 14%
Femmine (n, %) 67 86%
Età [anni, mediana (IQR)] 87 (82-90)
65-74 anni (n, %) 4 5,1%
75-84 anni 21 26,9%
≥ 85 anni 53 68,0%
Utilizzo di farmaci
N. di farmaci [mediana (IQR)] 8 (5-10)
Pazienti con <5 farmaci (n, %) 24 31,0%
Pazienti con ≥ 5 farmaci (n, %) 54 69,0%
Principali diagnosi (n, %)
Osteoartrite 64 82,1%
Demenza 61 78,2%
Ipertensione 59 75,6%
Depressione 29 37.2%
Ictus/attacco ischemico transitorio (TIA) 26 33,3%
Scompenso cardiaco (classe NYHA III-IV) 21 26,9%
Diabete 21 26,9%
Cardiopatia ischemica 19 24,4%
Disturbi della conduzione cardiaca 17 21,8%
Parkinson 11 14,1%
Broncopneumopatia cronico-ostruttiva (BPCO) 9 11,5%
67
Tabella XXV. Principali classi di farmaci rilevate nella RSA prima dell’intervento (n=78)
Gruppo Terapeutico (codice ATC) N. pazienti %
Antitrombotici (B01) 64 82,1% Antipertensivi (C02, C03A, C03B, C03C, C07, C08C, C09) 60 76,9% Benzodiazepine (N05B, N05C) 54 69,2% Inibitori di pompa (A02BC) 53 67,9% Neurolettici (N05A) 47 60,3% Antidepressivi (N06A) 29 37,2% Preparati a base di sali di ferro (B03A) 23 29,5% Oppioidi (N02A) 14 17,9%
4.3.2 Frequenza e tipologia di PPI rilevate prima dell’intervento
Come evidenziato nella Tabella XXVI, in tre pazienti su quattro (n=58; 74,3%) è stata rilevata
prima dell’intervento almeno una PPI. Riguardo a questi assistiti, il valore mediano del punteggio MAI
complessivo per persona è risultato essere pari a 4 (IQR = 2-8). In particolare, la metà dei pazienti
(51,2%) presenta nella propria terapia almeno un criterio di STOPP e/o una o più interazioni
clinicamente rilevanti (47,4%).
Come si evince dalla Tabella XXVII, che riporta i criteri di STOPP rilevati al momento del ricovero,
11 pazienti (14,1%) utilizzano neurolettici nonostante una diagnosi di Parkinson, 9 (11,5%) sono in
terapia con un antiaggregante o warfarin in presenza di una patologia emorragica in atto e ad un
analogo numero di pazienti affetti da demenza sono prescritti farmaci antimuscarinici. Frequenti
sono le inappropriatezze correlate all’uso di farmaci ad azione ipnotico-sedativa: 7 pazienti (8,9%)
utilizzano due benzodiazepine contemporaneamente, 6 usano questi farmaci nonostante presentino
in anamnesi una recente caduta e a 3 soggetti (3,8%) viene prescritta una benzodiazepina a lunga
durata d’azione da più di un mese. Anche per quanto riguarda i neurolettici si riscontrano diverse PPI
correlate alla presenza di duplicazioni (7,7%) o al loro impiego in soggetti con recenti cadute (5,1%).
Relativamente alle prescrizioni a rischio di potenziali ADRs dovute ad associazioni farmacologiche
sono state identificate 59 interazioni clinicamente rilevanti (Tabella XXVIII). 20 sono le interazioni
potenzialmente correlate ad un rischio aritmogeno e che interessano complessivamente 16 assistiti.
Queste interazioni sono determinate soprattutto da associazioni di antidepressivi e antipsicotici
(n=10) o dall’impiego contemporaneo di citalopram e lansoprazolo (n=8). 17 sono invece le
interazioni potenzialmente in grado di determinare fenomeni emorragici che interessano 14 pazienti.
Nella quasi totalità dei casi l’interazione è dovuta all’associazione di un inibitore del reuptake della
serotonina (SSRI) con un antiaggregante piastrinico o un’eparina.
68
Tabella XXVI. PPI rilevate in RSA prima dell’intervento (n=78)
N. pazienti con almeno un criterio di STOPP n (%) 40 (51,2%)
N. pazienti con almeno una DDI maggiore n (%) 37 (47,4%)
N. pazienti con almeno una PPI (criterio di STOPP e/o DDI maggiore) n (%) 58 (74,3%)
Punteggio MAI per paziente (*)
mediana (IQR) 4 (2-8)
(*) Punteggio calcolato nei pazienti con almeno una PPI rilevata prima dell’intervento
Tabella XXVII. Criteri di STOPP rilevati in RSA prima dell’intervento (n=78)
Criteri di STOPP N. pazienti* %
Uso a lungo termine (> 1 mese) di neurolettici in Parkinson 11 14,1%
Aspirina, clopidogrel e warfarin con malattie emorragiche concomitanti 9 11,5%
Farmaci antimuscarinici in pazienti con demenza 9 11,5%
Duplicazione di sedativi/ipnotici benzodiazepinici 7 8,9%
Duplicazione di neurolettici 6 7,7%
Diuretici dell’ansa in edema localizzato solo alle caviglie senza segni clinici di scompenso cardiaco
6 7,7%
Aspirina senza storia clinica di sintomi vascolari coronarici, cerebrali o periferici o eventi occlusivi
6 7,7%
Uso di benzodiazepine in pazienti con recenti cadute 6 7,7%
Calcio-antagonisti in stipsi cronica 6 7,7%
Farmaci antimuscarinici in stipsi cronica 6 7,7%
Uso di neurolettici in pazienti con recenti cadute 4 5,1%
Uso a lungo termine (> 1 mese) di benzodiazepine a lunga durata d’azione 3 3,8%
Uso di diltiazem o verapamil in scompenso cardiaci di classe NYHA III o IV 2 2,6%
PPI a pieno dosaggio terapeutico per un tempo >8 settimane 2 2,6%
FANS in ipertensione da moderata a grave 2 2,6%
Uso a lungo termine (> 1 mese) di neurolettici come ipnotici a lunga durata d’azione
2 2,6%
Alfa-bloccanti in maschi con frequente incontinenza urinaria 1 1,3%
Farmaci antimuscarinici in patologie prostatiche 1 1,3%
Alfa-bloccanti con catetere urinario in situ a lungo termine (> 2 mesi) 1,3%
Warfarin come primo trattamento in embolie polmonari non complicate per una durata maggiore di 12 mesi
1 1,3%
Corticosteroidi per via sistemica invece di corticosteroidi per via inalatoria per il mantenimento della terapia in BPCO
1 1,3%
Uso di ASA in paziente con anamnesi di pregressa ulcera peptica senza PPI o anti-H2
1 1,3%
Antidepressivi triciclici in stipsi cronica 1 1,3%
Antidepressivi triciclici in pazienti con demenza 1 1,3%
Antidepressivi SSRI in pazienti con anamnesi di iponatriemia clinicamente significativa
1 1,3%
Totale 95
* Un paziente può avere nella terapia più di un criterio di STOPP
69
Tabella XXVIII. Rischio associato a DDIs in RSA prima dell’intervento (n=78)
Rischio associato all’interazione N.
interazioni
N.
Pazienti*
%
pazienti
Alterazioni del ritmo (prolungamento QTc, bradicardia, etc.) 20 16 20,5% Emorragia 17 14 17,9% Depressione respiratoria 7 7 9,0% Iperkaliemia 4 4 5,1% Miopatia/Rabdomiolisi 3 2 2,6% Insufficienza renale 2 2 2,6% Altre interazioni 6 6 7,7% Totale 59 51
* Un paziente può avere nella terapia più di una DDI
4.3.3 Modificazioni delle PPI in seguito all’intervento
Nella Figura 10 è riportato il numero assoluto di PPI suddivise in base alla tipologia di
inappropriatezza, rilevate prima e dopo l'intervento. Nel complesso, le duplicazioni terapeutiche e le
inappropriatezze legate alla durata della terapia si sono ridotte rispettivamente del 38,5% e del
26,3%, mentre le problematiche relative all'indicazione d'uso e alla presenza di interazioni farmaco-
patologia sono diminuite del 28,6% e del 30,6%. Anche il numero di potenziali DDIs si è quasi
dimezzato, passando dalle 59 DDIs rilevate prima dell'intervento alle 32 osservate dopo la consegna
del report (-45,8%).
Come si evince dalla Tabella XXIX, dei 58 pazienti con almeno una PPI rilevata prima
dell’intervento, il 51,7% (n=30) ha registrato una diminuzione del punteggio MAI, mentre il 48,3%
(n=28) non ha migliorato tale punteggio.
Per quanto riguarda i criteri di STOPP, le principali riduzioni si sono osservate nei seguenti casi
(Tabella XXX): uso a lungo termine di neurolettici i soggetti affetti da morbo di Parkinson (-18%), uso
di antiaggreganti o anticoagulanti in pazienti con anamnesi di emorragie recenti (-44%), utilizzo di
antimuscarinici in demenza (-67%) e duplicazione di benzodiazepine (-57%) o neurolettici (-17%).
In merito alle variazioni apportate sulle DDIs clinicamente rilevanti, dalla Tabella XXXI si evince
che, attraverso la comunicazione fornita dal farmacista al medico, si è ottenuta una riduzione delle
associazioni di medicinali in grado di determinare alterazioni del ritmo (-60%), emorragia (-41%) o
depressione respiratoria (-43%).
Il miglioramento complessivo dell'appropriatezza prescrittiva è stato ulteriormente confermato
confrontando l'indice MAI prima e dopo l’intervento (Figura 11). In seguito alla comunicazione fornita
70
al medico dal farmacista, tale indice ha registrato una riduzione, passando da un valore mediano di 4
(IQR=2-7,75) a un valore di 2 (IQR=1-4), con una significatività statistica pari a p<0,001.
Infine, come si evince dalla Tabella XXXII, l’impiego del CPOE-WIS ha permesso l’identificazione di
un maggior numero di PPI rispetto all’impiego di soli criteri espliciti o di Drug-Reax. In particolare,
l’utilizzo del software ha individuato complessivamente 154 PPI che interessano il 74,4% dei pazienti,
rispetto a quanto rilevato dall’applicazione dei soli criteri di STOPP (51,3%) o dalla banca dati Drug-
Reax (47,4%).
Figura 10. Variazioni delle PPI prima vs dopo l’intervento in RSA (n=58)
71
Tabella XXIX. Criteri di STOPP, DDIs e punteggio MAI prima vs dopo l'intervento in RSA
Criteri di STOPP
(n=43)
Interazioni maggiori
(n=37)
Punteggio MAI
(n=58)
N° pazienti (%) con miglioramento 24 (55,8%) 17 (45,9%) 30 (51,7%)
N° pazienti (%) senza variazione 17 (39,5%) 20 (54,1%) 24 (41,4%)
Numero pazienti (%) con peggioramento
2 (4,7%) 0 (0,0%) 4 (6,9%)
Tabella XXX. Criteri di STOPP rilevati in RSA prima vs dopo l’intervento
Criteri di STOPP Prima
intervento
Dopo
intervento Diff. %
Uso a lungo termine (> 1 mese) di neurolettici in Parkinson 11 9 -18,2%
Aspirina, clopidogrel e warfarin con malattie emorragiche concomitanti 9 5 -44,4%
Farmaci antimuscarinici in pazienti con demenza 9 3 -66,7%
Duplicazione di sedativi/ipnotici benzodiazepinici 7 3 -57,1%
Duplicazione di neurolettici 6 5 -16,7%
Diuretici dell’ansa in edema localizzato solo alle caviglie senza segni clinici di scompenso cardiaco
6 6 0,0%
Aspirina senza storia clinica di sintomi vascolari coronarici, cerebrali o periferici o eventi occlusivi
6 3 -50,0%
Altro 41 32 -22,0%
Totale 95 66 -30,5%
Tabella XXXI. Variazioni del numero di DDI in RSA prima vs dopo l'intervento
Rischio associato all’interazione Prima
intervento
Dopo
intervento Diff. %
Alterazioni del ritmo (prolungamento QTc, bradicardia, etc.) 20 8 -60,0% Emorragia 17 10 -41,2% Depressione respiratoria 7 4 -42,9% Iperkaliemia 4 2 -50,0% Miopatia/Rabdomiolisi 3 3 0,0% Altro 8 5 -37,5%
Totale 59 32 -45,8%
72
Figura 11. Variazione dell’indice MAI prima vs dopo l’intervento in RSA (n=58)
Tabella XXXII. Identificazione PPI da parte del CPOE-WIS in RSA (n=78)
Metodo N° assoluto
di PPI
Diff.% vs
CPOE-WIS
N° pazienti con
almeno 1 PPI (%)
Diff.% vs
CPOE-WIS
Criteri di STOPP 95 -38,3% 40 (51,3%) -31,0%
Drug-Reax di Micromedex 59 -61,7% 37 (47,4%) -36,2%
CPOE-WIS 154 58 (74,4%)
73
4.4 Risultati del progetto SAFE in ambito di assistenza domiciliare (pazienti ADImed)
4.4.1 Caratteristiche della popolazione
Nel corso del periodo di arruolamento sono state valutate le prescrizioni di 87 pazienti inseriti
nell’ambito di un programma di assistenza domiciliare integrata (ADImed) afferenti al Distretto 1
dell’ULSS 16 di Padova. Sono stati esclusi dall’analisi finale complessivamente 15 pazienti (17,2%) di
cui 6 (6,9%) per decesso e rispettivamente 9 (10,3%) per mancanza della scheda di terapia all’atto
della rivalutazione (Figura 12). Alla fine, la coorte risulta composta da 72 pazienti.
Figura 12. Selezione dei pazienti ADImed
Come riportato nella Tabella XXXIII, che descrive le caratteristiche della popolazione esaminata, il
sesso femminile risulta essere più rappresentato rispetto a quello maschile (79,2% donne vs 20,8%
maschi). Dal punto di vista anagrafico, l'età mediana dei pazienti è di 86 anni (IQR = 81,75-89). Le
patologie più frequentemente rilevate nei pazienti sono quelle correlate a disturbi cardiocircolatori
quali l’ipertensione arteriosa (88,9%) e la cardiopatia ischemica (37,5%). Di frequente riscontro sono
anche i disturbi neuropsichiatrici come la demenza (37,5%) e la depressione (31,9%).
74
La popolazione esaminata presenta un elevato grado di politerapia. In particolare, la mediana dei
farmaci cronicamente assunti è pari a 7 (IQR = 5-9) e nell’84,7% dei pazienti sono prescritti 5 o più
medicinali.
Come si evince dalla Tabella XXXIV, che riporta le principali categorie di farmaci utilizzati al
momento della rilevazione dei dati prima dell’intervento, l’86,1% della popolazione è in terapia con
almeno un antipertensivo e quasi 3 soggetti su 4 con un antitrombotico (73,6%) o un inibitore della
pompa protonica (72,2%). Elevata è anche l’esposizione a farmaci che agiscono sul SNC: le
benzodiazepine sono utilizzate dal 37,5% degli assistiti mentre antidepressivi e antipsicotici
rispettivamente dal 31,9% e 18,1% dei pazienti.
Tabella XXXIII. Caratteristiche dei pazienti rilevate in pazienti ADImed prima dell’intervento (n=72)
Caratteristiche anagrafiche
Maschi (n, %) 15 20,8%
Femmine (n, %) 57 79,2%
Età [anni, mediana (IQR)] 86 (81,75-89)
65-74 anni (n, %) 9 12,5%
75-84 anni 21 29,2%
≥ 85 anni 42 58,3%
Utilizzo di farmaci
N. di farmaci [mediana (IQR)] 7 (5-9)
Pazienti con <5 farmaci (n, %) 11 15,3%
Pazienti con ≥ 5 farmaci (n, %) 61 84,7%
Principali diagnosi (n, %)
Ipertensione 64 88,9%
Demenza 27 37,5%
Cardiopatia ischemica 27 37,5%
Scompenso cardiaco (classe NYHA III-IV) 25 34,7%
Osteoartrite 25 34,7%
Depressione 23 31,9%
Trombosi venosa profonda 20 27,8%
Ictus/attacco ischemico transitorio (TIA) 17 23,6%
Disturbi della conduzione cardiaca 16 22,2%
Diabete 16 22,2%
75
Tabella XXXIV. Principali classi di farmaci rilevate in pazienti ADImed prima dell’intervento (n=72)
Gruppo Terapeutico (codice ATC) N. pazienti %
Antipertensivi (C02, C03A, C03B, C03C, C07, C08C, C09) 62 86,1% Antitrombotici (B01) 53 73,6% Inibitori di pompa (A02BC) 52 72,2% Benzodiazepine (N05B, N05C) 27 37,5% Antidepressivi (N06A) 23 31,9% Ipolipemizzanti (C10A) 16 22,2% Neurolettici (N05A) 13 18,1%
4.4.2 Frequenza e tipologia di PPI rilevate prima dell’intervento
L’impiego del CPOE-WIS ha permesso di rilevare prima dell’intervento la presenza di almeno una
PPI in quattro pazienti su cinque (n=59; 81,9%) (Tabella XXXV). Relativamente a questi assistiti, il
valore mediano del punteggio MAI complessivo per persona è risultato essere pari a 4 (IQR=2-6). In
particolare, il 70,8% dei pazienti presenta nella propria terapia almeno un criterio di STOPP e il 41,7%
una o più interazioni clinicamente rilevanti. Nei soggetti con almeno una PPI, il punteggio
MAI/paziente è risultato pari a 4 (IQR=2-6).
Come si evince dalla Tabella XXXVI, che riporta i criteri di STOPP rilevati prima dell’intervento, il
16,6% dei pazienti utilizza un calcio-antagonista pur in presenza di stipsi cronica, il 13,9% ha una
prescrizione di ASA in assenza di una patologia cardio-cerebrovascolare e il 12,5% utilizza diuretici
dell’ansa per il trattamento di un edema alle caviglie senza tuttavia presentare in anamnesi una
diagnosi di scompenso cardiaco. Anche le benzodiazepine sono oggetto di un riscontro frequente di
PPI: 8 soggetti (11,1%) assume questi farmaci nonostante la presenza di cadute recenti e un analogo
numero presenta una loro associazione contemporanea.
Relativamente alle PPI dovute ad interazioni tra farmaci, sono state rilevate 18 associazioni
correlate al rischio di manifestare fenomeni emorragici che hanno interessato 1 paziente su 5
(Tabella XXXVII). L’analisi ha evidenziato inoltre la presenza di interazioni che potenzialmente
possono determinare episodi di miopatia/rabdomiolisi (n=6) o la comparsa di un prolungamento
dell’intervallo QTc (n=6).
Tabella XXXV. PPI rilevate in pazienti ADImed prima dell’intervento (n=72)
N. pazienti con almeno un criterio di STOPP n (%) 51 (70,8%)
N. pazienti con almeno una DDI maggiore n (%) 30 (41,7%)
N. pazienti con almeno una PPI (criterio di STOPP e/o DDI maggiore) n (%) 59 (81,9%)
Punteggio MAI per paziente (*)
mediana (IQR) 4 (2-6)
(*) Punteggio calcolato nei pazienti con almeno una PPI rilevata prima dell’intervento
76
Tabella XXXVI. Criteri di STOPP rilevati in pazienti ADImed prima dell’intervento (n=72)
Criteri di STOPP N. pazienti* %
Calcio-antagonisti in stipsi cronica 12 16,6%
Aspirina senza storia clinica di sintomi vascolari coronarici, cerebrali o periferici o eventi occlusivi
10 13,9%
Diuretici dell’ansa in edema localizzato solo alle caviglie senza segni clinici di scompenso cardiaco
9 12,5%
Uso di benzodiazepine in pazienti con recenti cadute 8 11,1%
Duplicazione di sedativi/ipnotici benzodiazepinici 8 11,1%
PPI a pieno dosaggio terapeutico per un tempo >8 settimane 6 8,3%
Uso di neurolettici in pazienti con recenti cadute 6 8,3%
FANS in ipertensione da moderata a grave 5 6,9%
Duplicazione di neurolettici 4 5,5%
Uso a lungo termine (> 1 mese) di benzodiazepine a lunga durata d’azione 4 5,5%
Aspirina, clopidogrel e warfarin con malattie emorragiche concomitanti 4 5,5%
Uso di diltiazem o verapamil in scompenso cardiaci di classe NYHA III o IV 3 4,2%
Duplicazione di diuretici dell’ansa 2 2,8%
Duplicazione di FANS 2 2,8%
Associazione di ACE-inibitore + sartano 2 2,8%
Farmaci antimuscarinici in stipsi cronica 2 2,8%
Uso a lungo termine (> 1 mese) di neurolettici in Parkinson 2 2,8%
Corticosteroidi per via sistemica invece di corticosteroidi per via inalatoria per il mantenimento della terapia in BPCO
2 2,8%
Farmaci antimuscarinici in pazienti con demenza 2
Corticosteroidi a lungo termine (> 3 mesi) in monoterapia in soggetti con artrite reumatoide o osteoartrite
2 2,8%
FANS in paziente con scompenso cardiaco 2 2,8%
Associazione di FANS e warfarin 2
Warfarin come primo trattamento in TVP non complicate per una durata maggiore di 6 mesi
2 2,8%
FANS in pazienti con storia clinica di ulcera peptica o emorragie GI, senza l'uso concomitante di anti-H2, inibitore di pompa o misoprostolo
1 1,4%
Beta-bloccanti in paziente con diabete mellito di tipo 2 con frequenti episodi di ipoglicemia (> 1 al mese)
1 1,4%
Glibenclamide o clorpropamide in paziente con diabete mellito di tipo 2 1 1,4%
Uso a lungo termine (> 1 mese) di neurolettici come ipnotici a lunga durata d’azione
1 1,4%
Alfa-bloccanti in maschi con frequente incontinenza urinaria 1 1,4%
Antidepressivi triciclici in pazienti con demenza 1 1,4%
Alfa-bloccanti con catetere urinario in situ a lungo termine (> 2 mesi) 1 1,4%
Farmaci antimuscarinici in patologie prostatiche 1 1,4%
Totale 109
* Un paziente può avere nella terapia più di un criterio di STOPP
77
Tabella XXXVII. Rischio associato a DDIs in pazienti ADImed prima dell’intervento (n=72)
Rischio associato all’interazione N.
interazioni
N.
Pazienti*
%
pazienti
Emorragia 18 16 22,2% Miopatia/Rabdomiolisi 6 5 6,9% Alterazioni del ritmo (prolungamento QTc, bradicardia, etc.) 6 6 8,3% Farmaco inefficace 6 4 5,6% Sindrome serotoninergica 4 2 2,8% Iperkaliemia 3 3 4,2% Bradicardia 2 2 2,8% Sedazione 1 1 1,4%
Totale 46 39
* Un paziente può avere nella terapia più di una DDI
4.4.3 Modificazioni delle PPI in seguito all’intervento
Nella Figura 13 è riportato il numero assoluto di rilevate prima e dopo l'intervento. Nel
complesso, il numero di PPI secondo i criteri di STOPP si è ridotto del 15,6%; in particolare, le
inappropriatezze legate alla durata della terapia e all’indicazione d’uso si sono ridotte
rispettivamente del 47,1% e del 28,6%, mentre le problematiche relative alla presenza di interazioni
farmaco-patologia sono diminuite del 5,7%. Nessuna variazione è stata invece registrata per quanto
concerne le duplicazioni terapeutiche. Il numero di potenziali DDIs rilevate da Drug-Reax si è ridotto
del 21,7%, passando dalle 46 DDIs rilevate prima dell'intervento alle 36 osservate dopo la consegna
del report.
Come si evince dalla Tabella XXXVIII, dei 59 pazienti con almeno una PPI rilevata prima
dell’intervento, il 49,1% (n=29) ha registrato una diminuzione del punteggio MAI, mentre il 50,9%
(n=30) non ha migliorato tale punteggio.
Per quanto riguarda i criteri di STOPP, le principali riduzioni si sono osservate nei seguenti casi
(Tabella XXXIX): uso di ASA senza anamnesi di occlusioni vascolari (-30,0%), impiego di diuretici
dell’ansa per il solo trattamento dell’edema delle caviglie (-33,3%), prescrizioni a lungo termine di
inibitori di pompa a pieno dosaggio (-50,0%) e uso di neurolettici in soggetti con recenti cadute (-
66,7%).
In merito alle variazioni apportate sulle DDIs clinicamente rilevanti, dalla Tabella XL si evince che,
attraverso la comunicazione fornita dal farmacista al medico, si è ottenuta una riduzione delle
associazioni di medicinali in grado di determinare emorragia (-27,7%), aritmie (-33,3%) o l’insorgenza
di una sindrome serotoninergica (-100%).
78
Il miglioramento complessivo dell'appropriatezza prescrittiva è stato ulteriormente confermato
confrontando l'indice MAI prima e dopo l’intervento (Figura 14). In seguito all'intervento del
farmacista tale indice ha registrato una riduzione, passando da un valore mediano di 4 (IQR=2-6) a un
valore di 3 (IQR=0-5), con una significatività statistica pari a p=0,003.
Infine, come si evince dalla Tabella XLI, l’impiego del CPOE-WIS ha permesso l’identificazione di
un maggior numero di PPI rispetto all’impiego di soli criteri espliciti o di Drug-Reax. In particolare,
l’utilizzo del software ha individuato complessivamente 155 PPI che interessano l’81,9% dei pazienti,
rispetto a quanto rilevato dall’applicazione dei soli criteri di STOPP (70,8%) o dalla banca dati
Micromedex (41,7%).
Figura 13. Variazioni delle PPI prima vs dopo l’intervento in pazienti ADImed (n=59)
79
Tabella XXXVIII. Criteri di STOPP, DDIs e punteggio MAI prima vs dopo l'intervento in pazienti ADImed
Criteri di STOPP
(n=51)
Interazioni maggiori
(n=30)
Punteggio MAI
(n=59)
N° pazienti (%) con miglioramento 23 (45,1%) 8 (26,7%) 29 (49,1%)
N° pazienti (%) senza variazione 22 (43,1%) 22 (73,3%) 22 (37,3%)
Numero pazienti (%) con peggioramento
6 (11,8%) 0 8 (13,6%)
Tabella XXXIX. Criteri di STOPP rilevati in pazienti ADImed prima vs dopo l’intervento
Criteri di STOPP Prima
intervento
Dopo
intervento Diff. %
Calcio-antagonisti in stipsi cronica 12 12 0,0%
Aspirina senza storia clinica di sintomi vascolari coronarici, cerebrali o periferici o eventi occlusivi
10 7 -30%
Diuretici dell’ansa in edema localizzato solo alle caviglie senza segni clinici di scompenso cardiaco
9 6 -33,3%
Uso di benzodiazepine in pazienti con recenti cadute 8 7 -12,5%
Duplicazione di sedativi/ipnotici benzodiazepinici 8 8 0,0%
PPI a pieno dosaggio terapeutico per un tempo >8 settimane 6 3 - 50,0%
Uso di neurolettici in pazienti con recenti cadute 6 2 -66,7%
FANS in ipertensione da moderata a grave 5 3 -40%
Altro 45 44 -2,2%
Totale 109 92 -15,6%
Tabella XL. Variazioni del numero di DDI in pazienti ADImed prima vs dopo l'intervento
Rischio associato all’interazione Prima
intervento
Dopo
intervento Diff. %
Emorragia 18 13 -27,7% Miopatia/Rabdomiolisi 6 6 0,0% Alterazioni del ritmo (prolungamento QTc, bradicardia, etc.) 6 4 -33,3% Farmaco inefficace 6 2 -66,7% Sindrome serotoninergica 4 0 -100,0% Iperkaliemia 3 4 33,3% Bradicardia 2 2 0,0% Sedazione 1 1 0,0% Altre interazioni 0 4 100%
Totale 46 36 -21,7%
80
Figura 14. Variazione dell’indice MAI prima vs dopo l’intervento in pazienti ADImed (n=59)
Tabella XLI. Identificazione PPI da parte del CPOE-WIS in pazienti ADImed (n=72)
Metodo N° assoluto
di PPI
Diff.% vs
CPOE-WIS
N° pazienti con
almeno 1 PPI
Diff.% vs
CPOE-WIS
Criteri di STOPP 109 -29,7% 51 (70,8%) -13,5%
Drug-Reax di Micromedex 46 -70,3% 30 (41,7%) -49,1%
CPOE-WIS 155 59 (81,9%)
81
Capitolo 5
5. DISCUSSIONE
Il presente studio si inserisce nell’ambito dei cosiddetti interventi di “riconciliazione terapeutica”
nei quali, partendo dall’analisi delle prescrizioni farmacologiche di ciascun paziente, vengono
evidenziate le eventuali discrepanze terapeutiche che potrebbero determinare la comparsa di
reazioni avverse. In particolare, questo studio si è proposto di sviluppare e validare un sistema
informatizzato della classe “Computer Prescriber Order Entry Warning Integrated System (CPOE-
WIS)” in grado di rilevare le PPI clinicamente significative nell’ambito di una popolazione geriatrica
seguita in tre diversi ambiti assistenziali: ospedale, residenza sanitaria assistita (RSA) e assistenza
domiciliare integrata (pazienti ADImed). Tale strumento è stato quindi utilizzato nel progetto pilota
SAFE (“Safety Alerts for Frail Elderly”) dove un farmacista ha discusso con i medici curanti le eventuali
PPI rilevate nei diversi pazienti.
Il CPOE-WIS è stato validato in ambito ospedaliero dal momento che, tale struttura, rappresenta
il luogo ideale per l’impostazione di uno studio volto alla riduzione delle PPI. In ospedale, infatti, i
pazienti sono monitorati giornalmente e la stessa struttura offre, per ciascun assistito, la possibilità di
recuperare informaticamente in breve tempo i dati anagrafici, clinici e terapeutici sia all’ingresso che
alla dimissione.
Le PPI sono state identificate integrando nel CPOE-WIS sia le inappropriatezze rilevate secondo i
criteri di STOPP sia le DDIs considerate “gravi” dalla banca dati Drug-Reax di Micromedex. A questo
proposito è doveroso precisare che, a nostra conoscenza, questo rappresenta il primo strumento
elettronico che integra PPI derivanti da criteri espliciti, validati da specifici RCT, e interazioni
farmacologiche clinicamente rilevanti.
Tra i diversi criteri espliciti disponibili, la scelta è ricaduta su quelli di STOPP in quanto, al
momento, sono gli unici che sono stati validati con uno specifico RCT [Hamilton H et al., 2011].
Inoltre, rispetto ai criteri di Beers del 2002, i criteri di STOPP individuano in misura maggiore il rischio
di ospedalizzazione per una patologia iatrogena in soggetti anziani [Gallagher P et al., 2008b] e,
secondo una recente revisione sistematica, presentano una maggior sensibilità nel rilevare il rischio
di reazioni avverse in questa fascia di età [Taylor BH et al., 2013]. In particolare, ciascuna PPI
82
identificata dai criteri di STOPP sarebbe responsabile di un aumento del rischio di ADRs dell’85%
(OR=1,85; IC95%=1,51-2,26) mentre le PPI rilevate dai criteri di Beers del 2002 non sono state
associate ad un incremento di tale rischio (OR=1,27; IC95%=0,94-1,72). Si precisa infine che, al
momento, non sono disponibili studi di confronto tra i criteri di STOPP e quelli di Beers aggiornati nel
2012.
I criteri di STOPP risultano, tuttavia, poco utili nel rilevare DDIs dal momento che solamente 3 dei
65 indicatori considerano tali inaproppropriatezze prescrittive, frequentemente associate ad un
aumentato rischio di ADRs in età geriatrica (es. ipekaliemia causata da interazioni farmacologiche o
associazioni di farmaci che incremento la tossicità della digossina) [Juurlink DN et al., 2003]. A questo
proposito si evidenzia che, attualmente, non esiste una banca dati ideale per la rilevazione delle
DDIs: ciascun software/compendio presenta sia punti di forza che limitazioni intrinseche. Nel
presente studio è stata utilizzata la banca dati Drug-Reax di Micromedex in quanto rappresenta,
come riportato nel Capitolo 1, lo strumento dotato di migliore sensitività e specificità tra quelli
esistenti per identificare le DDIs clinicamente rilevanti [Barrons R et al., 2004]. Inoltre, Drug-Reax è
una delle poche banche dati in grado di fornire un’informazione strutturata riguardo alla frequenza,
alla gravità e alle modalità di prevenzione delle ADRs associate alle interazioni farmacologiche
[Knollmann BJ et al., 2005].
Il CPOE-WIS è stato sviluppato su una prima coorte di pazienti e, successivamente, validato su
una seconda coorte di soggetti consecutivamente ricoverati nel medesimo reparto per valutare la
riproducibilità dell’intervento. Entrambe le coorti sono risultate essere statisticamente sovrapponibili
per quanto riguarda età, sesso, punteggio MPI, numero di farmaci e di PPI rilevate al momento
dell’ingresso in ospedale.
Sia nella coorte di sviluppo che in quella di validazione il numero di PPI è stato associato alla
presenza di una politerapia, intesa come assunzione di cinque o più medicinali e alla prescrizione di
antitrombotici e/o di neurolettici/antidepressivi. La successiva analisi di regressione lineare multipla,
effettuata con metodo stepwise, ha permesso di individuare il modello matematico più adatto a
descrivere l’associazione tra PPI e le succitate variabili. Tale analisi ha evidenziato, in entrambe le
coorti, come predittore comune di PPI la sola presenza di una politerapia, da noi intesa come
prescrizione contemporanea di cinque o più medicinali diversi. A questo proposito è doveroso
sottolineare come il concetto di politerapia non sia attualmente ben definito nella letteratura
internazionale in quanto, a seconda di diversi Autori, il numero di farmaci assunti dal paziente per
considerarlo in politerapia può variare da tre a cinque. La nostra scelta di considerare in politerapia
83
un paziente con almeno cinque medicinali diversi è in accordo con quanto rilevato nel recente studio
di Weng e coll. In tale indagine, che ha utilizzato i criteri di STOPP per rilevare le inappropriatezze
prescrittive, il rischio di rilevare una PPI in soggetti con un numero di farmaci ≥ 5 è risultato cinque
volte superiore rispetto a quelli che assumevano un numero di medicinali inferiore (OR=5,4;
IC95%=3,0-9,8) [Weng MC et al., 2013]. I dati da noi ottenuti, espressi in termini di odds ratio, risultano
esattamente sovrapponibili allo studio di Weng (OR=5,4; IC95%=3,0-9,8). Tuttavia, come specificato
nella sezione Materiali e Metodi, dal momento che le PPI presentano un’elevata frequenza nella
popolazione esaminata (>10%), si è preferito utilizzare la correzione proposta dal metodo di Zhang J
e Yu KF per una più precisa e conservativa stima dei rischi relativi [Zhang J et al., 1998]. In questo
caso, applicando la suddetta correzione, l’analisi dei dati nei pazienti ospedalizzati, ha evidenziato
che la presenza di una politerapia è associata ad un rischio quasi triplo di rilevare una PPI (RR=2,90;
IC95%=2,3-3,7).
I soggetti arruolati nei diversi ambiti assistenziali possono essere considerati rappresentativi della
categoria dei cosidetti “grandi anziani fragili” poiché, in media, quasi due assistiti su tre sono
ultraottantacinquenni, tre su quattro sono in terapia con cinque o più farmaci e almeno il 75% dei
pazienti presenta più patologie. Tali pazienti, pertanto, costituiscono proprio quella categoria di
soggetti che la letteratura definisce "ad alto rischio" di manifestare ADRs a causa della loro
vulnerabilità fisiologica correlata sia alla minor capacità di eliminare adeguatamente i farmaci che a
una maggiore sensibilità agli stessi [Budnitz D et al., 2011; Petrovic M, 2012].
In tutti gli ambiti assistenziali analizzati, si rileva un'elevata esposizione dei pazienti a PPI.
Tuttavia, i dati da noi rilevati non sono facilmente confrontabili con quanto descritto in letteratura a
causa dell’ampia variabilità di metodologie utilizzate per la loro definizione, come già ricordato nel
Capitolo 1. È doveroso tuttavia sottolineare che, nel presente studio, la prevalenza di
inappropriatezza prescrittiva rilevata in ambito ospedaliero è stata superiore a quanto registrato in
un’indagine multicentrica effettuata nel medesimo ambito assistenziale utilizzando i medesimi criteri
espliciti. Nello studio di Gallagher e coll., infatti, l’applicazione dei soli criteri di STOPP in sei diversi
ospedali europei ha permesso di evidenziare la presenza di almeno una PPI nel 51% dei pazienti
ricoverati. Nel presente studio l’integrazione delle DDIs, ritenute clinicamente rilevanti secondo la
banca dati Drug-Reax, ha consentito di individuare una prevalenza di PPI all’ingresso nel 69% dei
soggetti. In questo modo, il CPOE-WIS ha identificato una non trascurabile percentuale di pazienti
con PPI correlate a DDIs che non possono essere rilevate dall’applicazione dei soli criteri di STOPP e
che, comunque, rappresentano un’importante causa di ricovero ospedaliero. Lo studio di Tulner e
84
coll., infatti, ha evidenziato che le DDIs sono responsabili della comparsa di una reazione avversa nel
25% dei soggetti anziani [Tulner LR et al., 2008] mentre una recente revisione di 17 studi ha rilevato
un’associazione positiva tra esposizione a DDIs e ricoveri ospedalieri in età geriatrica [Hines LE et al.,
2011].
Rispetto ai soggetti ospedalizzati, le PPI sono risultate più elevate tra i pazienti ospiti della RSA e
in quelli inseriti nell’ambito di una assistenza domiciliare ad alta intensità. In entrambe queste
popolazioni, la rilevazione di un’elevata frequenza di PPI è probabilmente da ascriversi al maggior
numero di farmaci prescritti per paziente e al riscontro di un’elevata percentuale di soggetti con
importanti regimi di politerapia. Inoltre, tra gli ospiti istituzionalizzati, è stata registrata una più
frequente prescrizione di farmaci antidepressivi, neurolettici e sedativo-ipnotici nonché la presenza
di numerosi soggetti affetti da deficit cognitivi, tutte condizioni che la letteratura indica correlate alla
presenza di potenziali DDIs o DDSIs. Pochi sono gli studi che hanno valutato le conseguenze delle PPI
in anziani istituzionalizzati. In una indagine longitudinale, condotta in 18 case di riposo, Gurwitz ha
rilevato che il 51% delle ADRs manifestate dai pazienti era prevenibile in quanto conseguenza di
errori nella richiesta o nel monitoraggio di farmaci, talvolta prescritti a dosaggio sbagliato, senza
considerare le potenziali interazioni o in modo completamente inappropriato. I farmaci
maggiormente coinvolti nella genesi di ADRs sono stati gli antipsicotici, gli antidepressivi, i
sedativo/ipnotici e gli anticoagulanti, cioè proprio quei farmaci maggiormente prescritti nella
popolazione residenziale da noi esaminata [Gurwitz JH et al., 2000].
Per quanto riguarda invece i pazienti ADImed, è doveroso precisare che il presente studio ha il
pregio di rilevare, per la prima volta, la prevalenza di PPI in una popolazione seguita in questo ambito
assistenziale. Infatti, limitatamente a questa tipologia di assistiti, non è stato possibile reperire una
stima di confronto in merito alla presenza di in appropriatezze prescrittive con altri studi in quanto la
peculiarità di questa popolazione, sottoposta ad una sorta di “ospedalizzazione domiciliare”, e
pertanto particolarmente grave, non è rappresentata nella letteratura internazionale. La nostra
indagine ha permesso di rilevare, in questa tipologia di pazienti, una prevalenza di inappropriatezza
prescrittiva simile a quella riscontrata tra i pazienti residenziali sia in termini prevalenza che di
punteggio MAI/paziente.
Nel merito della tipologia di PPI riscontrate con i criteri di STOPP, in tutti e tre gli ambiti
assistenziali analizzati, la più frequente inappropriatezza osservata è stata quella relativa all’impiego
di ASA a basse dosi in assistiti senza menzione di eventi occlusivi in anamnesi. Per quanto riguarda
l’uso di questo farmaco in prevenzione primaria è necessario precisare che, ad oggi, non sono
85
presenti le stesse evidenze di letteratura esistenti nella prevenzione secondaria di eventi cardio-
cerebrovascolari dove, pertanto, la sua prescrizione risulta ampiamente giustificata. La mancanza di
specifici studi nella popolazione anziana rende particolarmente difficile stabilire se i possibili benefici
dell’impiego di ASA superino i rischi di sanguinamento gastrointestinale, notoriamente più elevato in
questa fascia di età. Tale rischio risulta essere inoltre più elevato in considerazione di una storia di
precedente sanguinamento e del concomitante utilizzo di FANS, diffusamente utilizzati in età senile
[Patrono C et al., 2005]. Sia tra i pazienti ricoverati in ospedale che in quelli seguiti in assistenza
domiciliare, si rileva un’elevata frequenza nella prescrizione di calcio-antogonisti in soggetti affetti da
stipsi cronica e l’impiego di PPI a pieno dosaggio per un periodo superiore a due mesi. In merito ai
calcio-antagonisti si precisa che, pur non rappresentando un pericolo per la manifestazione di serie
reazioni avverse, questi farmaci possono ridurre la qualità della vita dei pazienti con stipsi a causa del
peggioramento di tale situazione determinata da un rallentamento della peristalsi intestinale.
Relativamente all’impiego nel lungo termine di PPI a pieno dosaggio è doveroso sottolineare che le
principali linee internazionali sul trattamento delle ulcere gastro-duodenali sono in accordo nel
consigliare l'assunzione di un inibitore di pompa a pieno dosaggio per non più di 4-6 settimane per
proseguire, in presenza di ulteriori fattori di rischio, con il minimo dosaggio efficace.
Nell’ambito dei criteri di STOPP, in tutti gli ambiti assistenziali analizzati e particolarmente in
quello residenziale, si è osservata la presenza di numerose PPI correlate a farmaci che agiscono sul
SNC. In particolare, le associazioni di farmaci ad azione ipnotico-sedativa sono state prescritte nel
10% dei soggetti seguiti in RSA o in ADImed. Tali duplicazioni sono note in letteratura per essere negli
anziani un fattore di rischio per cadute, con conseguenze potenzialmente gravi come la frattura del
femore e il traumatismo cranico. In particolare, lo studio di van der Hooft e coll. ha evidenziato, in
soggetti anziani, un raddoppio del rischio di andare incontro ad una frattura a seguito di un uso
inappropriato di benzodiazepine sia per dosaggio (OR=1,80; IC95%= 2,16-2,78) che per durata
temporale, intesa come assunzione continuativa per 15-90 giorni (OR=2,15; IC95%= 1,14-4,08). [van
der Hooft CS et al., 2008].
La presenza di un antipsicotico, il cui impiego risulta essere molto diffuso nelle popolazioni
analizzate per il trattamento dei sintomi neuropsichiatrici associati a demenza, è risultata essere in
relazione con la presenza di PPI rilevate dai criteri di STOPP. A questo proposito è necessario
sottolineare che, nel corso degli ultimi anni, numerose indagini epidemiologiche hanno cercato di
approfondire il profilo di rischio di questi farmaci nella demenza, evidenziando un incremento della
mortalità associata soprattutto alla comparsa di eventi cerebrovascolari [Douglas IJ et al., 2008].
86
Pertanto, alla luce di un profilo rischio-beneficio non favorevole per numerosi pazienti, una recente
metanalisi del gruppo Cochrane ha sottolineato che negli anziani con demenza può essere tentata
una sospensione graduale della terapia antipsicotica, senza tuttavia determinare un significativo
peggioramento della sintomatologia neuropsichiatrica [Declercq T et al., 2013].
In merito alle potenziali reazioni avverse determinate da interazioni farmacologiche, il rischio di
emorragia è stato quello rilevato con maggior frequenza in tutti e tre gli ambiti assistenziali. Si
precisa che proprio tale evento è stato identificato da Budnitz e coll. come la principale causa di
ricovero ospedaliero nella popolazione anziana statunitense [Budnitz D et al., 2011]. In numerosi casi
l’interazione coinvolge un inibitore del reuptake della serotonina (SSRI) associato ad un
antiaggregante piastrinico o a un anticoagulante. Il meccanismo sotteso all’interazione interessa per
l’appunto l’inibizione della ricaptazione della serotonina, indispensabile per l’attività pro-aggregante
piastrinica. A questo proposito, alcuni studi epidemiologici indicano che il rischio addizionale assoluto
di un sanguinamento del tratto gastrointestinale che necessiti di ricovero a seguito della
somministrazione di un SSRI in monoterapia è di 1 ogni 300 pazienti trattati per un anno. Se l’SSRI
viene invece prescritto in associazione con l’aspirina il rischio aumenta a 1 paziente per 200/anno,
mentre se si associa a un antiaggregante/anticoagulante il rischio di sviluppare un evento sale a 1
paziente per 80/anno [Patron C et al., 2005]. A questo proposito è doveroso precisare che il profilo
rischio-beneficio degli antidepressivi negli anziani risulta tutt’oggi poco noto a causa della loro bassa
rappresentatività negli studi clinici e al fatto che la maggior parte delle indagini presenta un breve
follow-up, con conseguente difficoltà nella corretta stima della tipologia e dell’incidenza di eventi
avversi in questo gruppo di pazienti. Lo studio di coorte di Coupland C e coll., condotto su oltre
54.000 pazienti anziani affetti da depressione, ha evidenziato che gli utilizzatori di SSRI presentano
inoltre un maggior rischio di incorrere in cadute (HR=1,66; IC95%=1,58-1,73) o fenomeni di
iponatriemia (HR=1,52; IC95%=1,33-1,75). Infine, nel succitato studio, il rischio assoluto ad un anno di
mortalità è stato del 7,0% per i pazienti che non assumevano antidepressivi, dell’8,1% per coloro che
assumevano antidepressivi triciclici e del 10,6% per gli assuntori di SSRI [Coupland C et al., 2011]. Alla
luce di tali dati, si rileva la necessità di una prescrizione più attenta di questi medicinali in età senile
che consideri il grado di fragilità del paziente, il numero di medicinali assunti e la possibilità di
intraprendere, dove possibile, un approccio di tipo psicologico-comportamentale in luogo di una
terapia farmacologica.
Non trascurabile è inoltre la presenza, soprattutto nei soggetti ospedalizzati, di associazioni tra
ACE-inibitori e risparmiatori di potassio in grado di determinare una potenziale iperkaliemia con
87
conseguente comparsa di aritmie, talora fatali. A questo proposito si sottolinea che, nonostante il
beneficio dimostrato dell’impiego dei risparmiatori di potassio in soggetti affetti da scompenso
cardiaco evidenziato dallo studio RALES alla fine degli anni ’90, l’indagine di Juurlink D e coll., a fronte
di un incremento dell’impiego di questi farmaci negli anni successivi, ha evidenziato un improvviso
aumento di morti improvvise e di ospedalizzazioni associate a iperkaliemia in soggetti che
utilizzavano contemporaneamente un ACE-inibitore. In particolare, il tasso di ricoveri per
iperkaliemia è passato dai 2,4‰ del 1994 agli 11‰ del 2001 mentre la mortalità associata a tale
evento è passata dallo 0,3‰ al 2,0‰. Gli Autori stessi indicano come principale problematica
nell’impiego dei risparmiatori di potassio, la mancanza di un adeguato monitoraggio della
potassiemia che dovrebbe essere eseguita regolarmente nei soggetti che li utilizzano in associazione
con gli ACE-inibitori [Juurlink DN et al., 2004].
L’impiego di una metodologia integrata ha permesso di rilevare un maggior numero di
prescrizioni inappropriate rispetto al solo utilizzo di criteri espliciti o della sola banca dati Drug-Reax e
la loro discussione con i medici ha ridotto significativamente il punteggio MAI in tutti e tre gli ambiti
assistenziali considerati. A questo proposito è doveroso precisare che, in letteratura, esistono diversi
studi che si sono proposti di migliorare l’appropriatezza prescrittiva nel soggetto anziano attraverso i
cosiddetti interventi di “riconciliazione terapeutica” con risultati tuttavia discordanti e difficilmente
confrontabili. Le motivazioni di tale eterogeneità di esiti è da ascriversi alle diverse metodologie
utilizzate per la rilevazione e la comunicazione delle PPI e alla bassa numerosità campionaria degli
studi [Patterson SM et al., 2012]. In ogni caso, in ambito ospedaliero, numerosi interventi hanno
dimostrato l’utilità della revisione della terapia nel soggetto anziano. Tra i diversi studi disponibili, gli
unici che hanno utilizzato i criteri di STOPP nell’ambito di un RCT sono stati quelli di Gallagher e di
Gillespie; in entrambi gli studi, l’impiego di tali criteri ha permesso una significativa riduzione al
momento della dimissione delle PPI nel gruppo di intervento rispetto a quello di controllo [Gallagher
PF et al., 2011; Gillespie U et al., 2013]. Inoltre, nell’indagine di Gillespie, è stata rilevata
un’associazione positiva tra il numero di criteri di STOPP presenti alla dimissione e successive
riospedalizzazioni dovute a reazioni avverse. Per quanto riguarda gli interventi pratici di
riconciliazione terapeutica effettuata nei pazienti seguiti in strutture residenziali, la revisione
sistematica di Chhabra e coll. ha evidenziato una generale riduzione degli errori di terapia
sottolineando, tuttavia, l’impossibilità di trarre delle conclusioni definitive a causa della variabilità
degli interventi esaminati [Chhabra PT et al., 2012].
88
Per quanto riguarda il presente studio è necessario evidenziare la presenza di alcuni limiti. Il
primo è da ascriversi alla mancata rilevazione dei farmaci utilizzati per patologie acute, quali
l’impiego di antimicrobici o di medicinali da banco (farmaci OTC), che potrebbero essere responsabili
di potenziali ADRs. In merito ai primi si deve tuttavia considerare che, generalmente, questi farmaci
sono responsabili di reazioni idiosincrasiche di tipo B (es. allergie) che, per definizione, non sono
prevedibili nella pratica clinica. In secondo luogo, potrebbe essere criticabile la decisione di segnalare
al medico curante solo le interazioni classificate come “controindicate” o “maggiori” dalla banca dati
Drug-Reax. A questo proposito è doveroso sottolineare che l’attuale assenza di criteri condivisi per
considerare “importante” un’interazione farmacologica ha portato allo sviluppo di programmi
informatizzati che segnalano al medico tutte le interazioni rilevate in una terapia,
indipendentemente dalla loro reale rilevanza clinica. Questo ha comportato, da parte dei medici,
un’incapacità di discernere le “alert” veramente importanti, con la conseguente sistematica
sottovalutazione di tutte le DDIs segnalate. Uno dei criteri attualmente suggeriti in letteratura per lo
sviluppo di validi CPOE, è quello di fornire al medico prescrittore l’indicazione della presenza in una
terapia delle sole interazioni severe [Phansalkar S et al., 2013]. Infine, un’ulteriore critica alla
presente indagine potrebbe essere riferita al fatto che la misurazione degli esiti sia stata eseguita su
un end-point surrogato (riduzione delle PPI). Da questo punto di vista è necessario tuttavia precisare
che alcuni studi indicano proprio nella diminuzione delle PPI un miglioramento dell’assistenza al
paziente, intesa come riduzione della mortalità e dei ricoveri correlati alle ADRs [Klarin I et al., 2005;
Lund BC et al. 2010; Hamilton H et al., 2011, Gillespie U et al., 2013]. Inoltre, i farmaci più
frequentemente correlati a PPI nella popolazione analizzata (warfarin, antiaggreganti e digossina)
sono gli stessi che sono responsabili della metà dei quasi 100.000 ricoveri da farmaci che ogni anno si
registrano in età geriatrica negli Stati Uniti [Budnitz DS et al., 2011].
Tre sono invece i punti di forza del presente studio. Per prima cosa è stato sviluppato e validato
con successo un nuovo CPOE in grado di integrare diversi aspetti di inappropriatezza prescrittiva
nell’anziano. Da quanto è noto in letteratura, al momento, non sono state reperite indagini volte al
miglioramento prescrittivo che abbiano utilizzato, contemporaneamente, sia le PPI individuate da
criteri espliciti validati che quelle rilevate da una specifica banca dati per le interazioni
farmacologiche. Il secondo punto di forza di questo studio riguarda il coinvolgimento, nel processo di
riconciliazione terapeutica, di pazienti fragili seguiti nell’ambito di una assistenza domiciliare
integrata, una casistica che attualmente non trova riscontro nella letteratura internazionale. Infine, il
terzo punto riguarda il coinvolgimento del farmacista nella discussione delle PPI individuate dal
89
CPOE-WIS, ruolo che non si è limitato ad una “asettica” produzione di report ma ad un attivo
confronto con il clinico nella discussione delle criticità rilevate nella terapia del paziente.
90
Capitolo 6
6. CONCLUSIONI
La presenza di PPI rappresenta un problema trasversale che interessa tutti gli ambiti assistenziali
analizzati ed è associato alla presenza di un’importante regime di politerapia. Questa
inappropriatezza prescrittiva interessa preferenzialmente i cosiddetti “anziani fragili”, ossia proprio
quei pazienti che sono sistematimaticamente esclusi dai trials clinici e che la letteratura
internazionale indica come soggetti ad alto rischio di manifestare ADRs clinicamente importanti.
Il presente studio ha permesso di rilevare che, in questa tipologia di assistiti, è possibile
migliorare l’appropriatezza prescrittiva adottando una strategia che preveda:
1. la validazione di un sistema informatizzato “integrato” (CPOE-WIS) in grado di rilevare, non solo
le potenziali interazioni farmacologiche ma anche tutte quelle inapropriatezze correlate alla
presenza di interazioni farmaco-patologia, di duplicazioni terapeutiche e di farmaci generalmente
considerati come “non appropriati” per indicazione clinica e/o dosaggio in età geriatrica;
2. un approccio multidisciplinare nella gestione della “riconciliazione terapeutica”, con il
coinvolgimento del farmacista nella discussione di specifici report che riportano i profili di rischio
dei farmaci assunti. Nella presente indagine, tale metodologia ha notevolmente facilitato i
sanitari soprattutto nel porre l’attenzione alle PPI, problema che spesso viene considerato
secondario nell’approccio clinico al paziente.
91
7. BIBLIOGRAFIA
- American College of Physicians. ACOVE Quality Indicators. Ann Intern Med 2001; 135: 653-67.
- American Geriatrics Society. Beers Criteria Update Expert Panel. American Geriatrics Society
updated Beers Criteria for potentially inappropriate medication use in older adults. J Am Geriatr
Soc 2012; 60(4): 616-31.
- Barrons R. Evaluation of personal digital assistance software for drug interactions. Am J Health-
Syst Pharm 2004; 61: 380-5.
- Basger BJ, Chen TF, Moles RJ. Inappropriate medication use and prescribing indicators in elderly
Australians: development of a prescribing indicators. Drugs Aging 2008; 25(9): 777-93.
- Becker ML, Kallewaard M, Caspers PW et al. Hospitalisations and emergency department visits
due to drug-drug interactions: a literature review. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2007; 16(6): 641-
51.
- Beers MH, Ouslander JG, Rollingher J et al. Explicit criteria for determining inappropriate
medication use in nursing home residents. Arch Intern Med 1991; 151:1825-32.
- Beijer HJM, Blaey CJ. Hospitalisations caused by adverse drug reactions (ADR): a meta-analysis of
observational studies. Pharmacy World & Science 2002; 24(2): 46-54.
- Bjerrum L, Rosholm JU, Hallas J, Kragstrup J. Methods for estimating the occurrence of
polypharmacy by means of a prescription database. Eur J Clin Pharmacol 1997; 53: 7-11.
- Boyd CM, Darer JD, Boult C et al. Clinical practice guidelines and quality of care for older patients
with multiple comorbid diseases. JAMA 2005; 294: 716-24.
- Budnitz DS, Lovegrove MC, Shebab N et al. Emergency hospitalizations for adverse drug events in
older Americans. N Engl J Med 2011; 365: 2002-12.
- Cadieux RJ. Drug interactions in the elderly. How multiple drug use increases risk exponentially.
Postgrad Med J 1989; 86: 179-86.
- Cherubini A, Oristrell J, Pla X et al. The persistent exclusion o folder people from clinical trials:
professional view from ongoing clinical trials in hearth failure. Arch Intern Med 2011; 171(6): 550-
6.
92
- Chhabra PT, Rattinger GB, Dutcher SK et al. Medication reconciliation during the transition to and
from long-term care settings: a systematic review. Res Social Adm Pharm 2012; 8(1):60-75.
- Coupland C, Dhiman P, Morriss R et al. Antidepressant use and risk of adverse outcomes in older
people: population based cohort study. BMJ 2011; 343:d4551. doi: 10.1136/bmj.d4551.
- Declercq T, Petrovic M, Azermai M et al. Withdrawal versus continuation of chronic antipsychotic
drugs for behavioural and psychological symptoms in older people with dementia. Cochrane
Database Syst Rev 2013, Issue 4.
- Douglas IJ, Smeeth L. Exposure to antipsychotics and risk of stroke: self controller case series
study. BMJ, 2008; 337:a1227.
- Drenth van Maanen AC, van Marum RJ, Knol W, van der Linden CM et al. Prescribing optimization
method for improving prescribing in elderly patients receiving polypharmacy: results of
application to case histories by general practitioners. Drugs Aging 2009;26(8):687-701.
- Fialovà D, Topinkovà E, Gambassi G et al. Potentially inappropriate medication use among elderly
home care patients in Europe. JAMA 2005; 293(11): 1348-58.
- Gallagher P, Ryan C, Byrne S et al. STOPP (Screening Tools of older Persons’ Prescriptions) and
START (Screening Tool to Alert Doctors to Right Treatment): consensus validation. Int J Clin
Pharm Ther 2008a; 45: 72-83.
- Gallagher P, O’Mahony D. STOPP (Screening Tools of older Persons’ Prescriptions): application to
acutely ill elderly patients and comparison with Beers’ criteria. Age and Ageing 2008b; 37: 673-9.
- Gallagher P, Lang PO, Cherubini A et al. Prevalence of potentially inappropriate prescribing in a
acutely ill population of older patients admitted to six European hospitals. Eur J Clin Pharmacol
2011; 67(11): 1175-88.
- Gallagher PF, O’Connor MN, O’Mahony D. Prevention of potentially inappropriate prescribing for
elderly patients: a Randomized Controlled Trial using STOPP/START criteria. Clin Pharmacol Ther
2011; 89(6): 845-53.
- Gillespie U, Alassaad A, Hammarlund-Udenaes M et al. Effects of pharmacists’ intervention on
appropriateness of prescribing and evaluation of the instruments’ (MAI, STOPP and START’s).
Ability to predict hospitalization - Analyses from a Randomized Controlled Trial. PLoS One 2013;
8(5):e62401. doi:10.1371/journal.pone.0062401.
93
- Ginsberg G, Hattis D, Russ A et al. Pharmacokinetic and pharmacodinamic factor that can affect
sensitivity to neurotoxic sequelae in elderly individuals. Environ Health Perspect 2005; 113(9):
1243-49.
- Gnjidic D, Johnell K. Clinical implications from drug-drug and drug-disease interactions in older
people. Clin Exp Pharmacol Physiol 2013: 40: 320-5.
- Gurwitz JH, Field TS, Avorn J, et al., Incidence and preventability of adverse drug events in
nursing homes. Am J Med 2000 Aug 1; 109(2): 87-94.
- Gurwitz JH, Field TS, Harrold LR et al. Incidence and preventability of adverse drug events among
older persons in the ambulatory setting. JAMA 2003 Mar 5; 289(9): 1107-16.
- Hamilton H, Gallagher P, Ryan C et al. Potentially inappropriate medications defined by STOPP
criteria and the risk of adverse drug events in older hospitalized patients. Arch Intern Med 2011;
171(11):1013-9.
- Hanlon JT, Schmader KE, Samsa GP et al. A method for assessing drug therapy appropriateness. J
Clin Epidemiol 1992; 45(10): 1045-51.
- Hartholt KA, Van der Velde N, Looman CWN et al. Adverse drug reactions related hospital
admissions in persons aged 60 years and over, the Netherlands, 1981-2007: less rapid increase,
different drugs. PLos One 2010; 5(11): 1-6.
- Hilmer SN, Gnjidic D, Le Courteur D. Thinking through the medication list. Appropriate
prescribing and deprescribing in robust and frail older patients. Aust Fam Physician 2012; 41:
924-8.
- Hines LE, Murphy JE. Potentially harmful drug–drug interactions in the elderly: A review. Am. J
Geriatr Pharmacother 2011; 9: 364–77.
- Istituto Superiore di Sanità. Atlante dell’invecchiamento della popolazione. Disponibile al sito
internet: www.epicentro.iss.it (accesso verificato il 26/12/2013).
- Juurlink DN, Mamdani M, Kopp A et al. Drug-drug interactions among elderly patients
hospitalized for drug toxicity. JAMA 2003; 289: 1652-58.
- Juurlink DN, Mamdani MM, Douglas SL et al. Rates of hyperkaliemia after publication of the
randomized aldactone evaluation study. N Engl J Med 2004; 351(6): 543-51.
- Kalisch LM, Caughey GE, Roughead EE et al. The prescribing cascade. Aust Prescr 2011; 34: 162-6.
94
- Klarin I, Wimo A, Fastbom J. The association of inappropriate drug use with hospitalisation and
mortality. A population-based study of the very old. Drug Aging 2005; 22(1): 69-82.
- Knollmann BC, Dmith BJ, Garnett CE et al. Personal digital assistant-based drug reference
software as tools to improve rational prescribing: benchmark criteria and performance. Clin
Pharmacol Ther 2005; 78(1): 7-18.
- Kongkaew C, Noyce PR, Ashcroft DM. Hospital admissions associated with adverse drug
reactions: a systematic review of prospective observational studies. Ann Pharmacother 2008 Jul;
42(7): 1017-25.
- Kuperman JG, Bobb A, Payne TH et al. Medication-related clinical decision support in
computerized provider order entry systems: a review. J Am Med Inform Assoc 2007; 14:29–40.
- Lazarou J, Pomeranz BH, Corey PN. Incidence of adverse drug reaction in hospitalized patients: a
meta-analysis of prospective studies. JAMA 1998; 279: 1200-5.
- Lindblad CI, Hanlon JT, Gross CR et al. Clinically important drug-disease interactions and their
prevalence in older adults. Clin Ther 2006; 28(8): 1133-43.
- Lipton HL, Bird JA, Bero LA, McPhee SJ. Assessing the appropriateness of physician prescribing for
geriatric outpatients. Development and testing of an instrument. Journal of Pharmacy
Technology 1993; 9(3): 107-13.
- Lund BC, Carnahan RM, Egge JA et al. Inappropriate prescribing predicts adverse drug events in
older adults. Ann Pharmacother 2010; 44(6): 957-63.
- Mangoni AA, Jackson SHD. Age-related changes in pharmacokinetics and pharmacodynamics:
basic priniples and pratical application. Br J Clin Pharmacol 2003; 57(1): 6-14.
- Medical Dictionary for Drug Regulatory Activities (MedDRA). Disponibile al sito:www.meddra.org
(accesso verificato il 09.01.2014).
- Micromedex 2.0, Truven Health Analytics. Disponibile al sito: www.micromedex.com (accesso
verificato il 09.01.2014).
- Midlöv P. Pharmacokinetics and pharmacodynamics in the elderly. OA Elderly Medicine 2013 Aug
01;1(1):1-5.
95
- Ministero della Salute. Criteri di appropriatezza clinica, tecnologica e strutturale nell’assistenza
all’anziano. Quaderni del Ministero della Salute 2010; n. 6, novembre-dicembre 2010. Disponibile
al sito internet: www.quadernidellasalute.it (accesso verificato il 26/12/2013).
- Nair BR. Evidence based medicine for older people: available, accessible, acceptable, adaptable?
Aust J Ageing 2002; 21: 58-60.
- Naugler CT, Brymer C, Stolee P et al. Development and validation of an improving prescribing in
the elderly tool. Can J Clin Pharmacol 2000;7(2):103-7.
- Nurminen J, Puustinen J, Piirtola M et al. Psychotropic drugs and the risk of fractures in old age: a
prospective population-based study. BMC Public Health 2010; 10(396): 1-10.
- O’Mahony D, Gallagher PF. Inappropriate prescribing in the older population: need for new
criteria. Age and Ageing 2008; 37: 138-41.
- O’Neill PA. Aging homeostasis. Review Clin Gerontol 1997; 7: 199-211.
- Palleria C, Antonello DP, Giofrè C et al. Pharmacokinetic drug-drug interaction and thei
implication in clinical management. J Res Med Sci 2013; 18:600-9.
- Patron C, Ferrier IN. SSRIs and gastrointestinal bleeding. BMJ 2005; 334: 529-30.
- Patrono C, Garcia Rodriguez LA, Landolfi R et al. Low-dose aspirin for the prevention of
atherothrombosis. N Engl J Med, 2005; 353(22): 2373-83.
- Patterson SM, Hughes C, Kerse N et al. Interventions to improve the appropriate use of
polypharmacy for older people. Cochrane Database Syst Rev 2012; 5: 1-22.
- Petrovic M, van der Cammen T, Onder G. Adverse drug reaction in older people. Detection and
Prevention. Drugs Aging 2012; 29(6): 453-62.
- Phansalkar S, Desai A, Chocsi A et al. Criteria for assessing high-priority drug-drug interactions
for clinical decision support in electronic health records. BMC Medical Informatics and Decision
Making 2013, 13:65.
- Pilotto A, Ferrucci L, Franceschi M et al. Development and validation of a multidimensional
prognostic index for one-year mortality from comprehensive geriatric assessment in hospitalized
older patients. Rejuvenation Res 2008 Feb; 11(1): 151-61.
- Pilotto A, Ferrucci L. Verso una definizione clinica della fragilità: utilità dell’approccio
multidimensionale. G Gerontol 2011; 59: 125-129.
96
- Pirmohamed M, James S, Meakin S et al. Adverse drug reactions as cause of admission to
hospital: prospective analysis of 18820 patients. BMJ 2004; 329: 15-19.
- Routledge PA, O’Mahony MS, Woodhouse KW. Adverse drug reactions in elderly patients. Br J
Clin Pharmacol 2003; 57(2): 121-6.
- R-Project for statistical computing (v.2.15.1, GNU Project). Disponibile al sito: www.r-project.org
(accesso verificato il 09.01.2014).
- Suckhpreet K, Mitchell G, Vitetta L et al. Interventions that can reduce inappropriate prescribing
in the elderly. Drugs Aging 2009; 26(12):1013-28.
- Taylor BH, Sketris I, Hayden J et al. Application of the STOPP/START criteria: a sistematic review
of the prevalence of potentially inappropriate prescribing in older adults and evidence of clinical,
humanistic and economic impact. J Clin Pharmacy and Therapeutics 2013; 38: 360-72.
- Tulner LR, Frankfort S, Gijsen GJ et al. Drug-drug interactions in a geriatric outpatient cohort:
prevalence and relevance. Drugs Aging 2008; 25(4): 345-55.
- van der Hooft CS, Schoofs M, Ziere G et al. Inappropriate benzodiazepine use in older adults and
the risk of fracture. Br J Clin Pharmacol 2008; 66(2):276–282.
- Weng MC, Tsai CF, Sheu KL et al. The impact of number of drugs prescribed on the risk of
potentially inappropriate medication among outpatient older adults with chronic diseases. Q J
Med 2013; 106: 1009-15.
- Working Group Geriatrico AIFA. Studio nazionale dell'Agenzia Italiana del Farmaco sulla qualità
della prescrizione farmacologica nella popolazione geriatrica. Disponibile al sito internet:
www.agenziafarmaco.gov.it (accesso verificato il 26/12/2013).
- Zhang J, Yu KF. What’s the Relative Risk? A method of correcting the Odds Ratio in cohort studies
of common outcomes. JAMA 1998; 280(19): 1690-1.
- Zhang M, Holman CA, Sanfilippo FM et al. Comorbidity and repeat admission to hospital for
adverse drug reactions in older adults: retrospective cohort study. BMJ 2009; 338: a2752.
97
Appendice 1.1. Criteri di STOPP
Screening Tool of Older People's potentially inappropriate Prescription
Le seguenti prescrizioni sono inappropriate in anziani con età superiore a 65 anni
A SISTEMA CARDIO VASCOLARE
1 Digossina a lungo termine a dosi >125 μg/dì in insufficienza renale
Aumentato rischio di tossicità
2 Diuretici dell’ansa in edema localizzato solo alle caviglie senza segni clinici di scompenso cardiaco
Nessuna evidenza di efficacia, la terapia compressiva è più appropriata
3 Diuretici dell’ansa come prima monoterapia per l’ipertensione
Sono disponibili alternative più sicure e più efficaci
4 Diuretici tiazidici in pazienti con storia clinica di gotta
Possono peggiorare la gotta
5 Beta-bloccanti non cardioselettivi con COPD Rischio di aumentato broncospasmo
6 Beta-bloccanti in associazione con verapamil Rischio di aritmia cardiaco sintomatica
7 Uso di diltiazem o verapamil in scompenso cardiaci di classe NYHA III o IV
Possono aggravare lo scompenso cardiaco
8 Bloccanti dei canali del calcio in stipsi cronica Possono peggiorare la stipsi
9 Uso di aspirina e warfarin in associazione senza antagonisti recettoriali anti-H2 (eccetto cimetidina a causa della sua interazione con warfarin) o inibitori di pompa protonica
Alto rischio di ulcere gastro-intestinali
10 Diripidamolo come monoterapia per la prevenzione cardiovascolare secondaria
Nessuna evidenza di efficacia
11 Aspirina con storia clinica passata di ulcera peptica senza antagonisti recettoriali anti-H2 o inibitori di pompa protonica
Rischio di emorragie
12 Aspirina a dosi >150mg/dì Aumentato rischio di emorragie; nessuna evidenza di aumentata efficacia
13 Aspirina senza storia clinica di sintomi vascolari coronarici, cerebrali o periferici o eventi occlusivi
Non indicata
14 Aspirina per il trattamento di vertigini non attribuite a disturbi cerebrovascolari
Non indicata
15 Warfarin come primo trattamento in trombosi venose profonde non complicate per una durata maggiore di sei mesi
Benefici non dimostrati
98
Appendice 1.1. Criteri di STOPP
Screening Tool of Older People's potentially inappropriate Prescription
Le seguenti prescrizioni sono inappropriate in anziani con età superiore a 65 anni
17 Aspirina, clopidogrel, dipiridamolo e warfarin con malattie emorragiche concomitanti
Alto rischio di emorragie
B SISTEMA NERVOSO E FARMACI PSICOTROPI
1 Antidepressivi triciclici in demenza Rischio di peggioramento dei disordini cognitivi
2 Antidepressivi triciclici in glaucoma Probabile peggioramento del glaucoma
3 Antidepressivi triciclici in difetti di conduzione cardiaca
Effetti pro-aritmici
4 Antidepressivi triciclici in stipsi Probabile peggioramento della stipsi
5 Antidepressivi triciclici con oppiacei e bloccanti di canali del calcio
Rischio di stipsi grave
6 Antidepressivi triciclici in patologie prostatiche o storia clinica di ritenzione urinaria
Rischio di ritenzione urinaria
7 Uso a lungo termine (> un mese) di benzodiazepine a lunga durata d’azione (clordiazepossido, lurazapam, nitrazepam, clorazepato) e di benzodiazepine con metaboliti a lunga durata d’azione (diazepam)
Rischio di prolungata sedazione, confusione, disturbi dell’equilibrio e cadute
8 Uso a lungo termine (> un mese) di neurolettici come ipnotici a lunga durata d’azione
Rischio di confusione, ipotensione, effetti extrapiramidali, cadute
9 Uso a lungo termine (> un mese) di neurolettici in Parkinsonismo
Probabile peggioramento dei sintomi extrapiramidali
10 Fenotiazine in pazienti con epilessia Possono abbassare la soglia delle crisi epilettiche
11 Anticolinergici per trattare gli effetti collaterali extrapiramidali dei neurolettici
Rischio di tossicità anticolinergica
12 Inibitori selettivi della serotonina (SSRI) con una storia di iponatremia clinicamente significativa
Non iatrogenica se iponatremia nei due mesi precedenti è <130 mmol/l
13 Uso prolungato (> una settimana) di antistaminici di prima generazione (difenidramina, clorfeniramina, ciclizina, prometazina)
Rischio di sedazione e di effetti collaterali anticolinergici
C SISTEMA GASTRO-INTESTINALE
1 Difenossilato, loperamide o codeina fosfato per il trattamento di diarrea di causa sconosciuta
Rischio di diagnosi ritardata; possono peggiorare la stipsi; possono causare la sindrome del colon irritabile; possono ritardare il ricovero in gastroenteriti non riconosciute
2 Difenossilato, loperamide o codeina fosfato per il trattamento di gravi gastroenteriti infettive quali diarrea con sangue, febbre alta o grave
Rischio di peggioramento o del protrarsi dell’infezione
99
Appendice 1.1. Criteri di STOPP
Screening Tool of Older People's potentially inappropriate Prescription
Le seguenti prescrizioni sono inappropriate in anziani con età superiore a 65 anni
tossicità sistemica
3 Proclorperazina o metoclopramide nel Parkinson
Rischio di peggioramento del Parkinson
C SISTEMA GASTRO-INTESTINALE continua
4 Inibitori di pompa protonica per ulcera peptica a pieno dosaggio terapeutico per un tempo > otto settimane
Indicata una riduzione di dose o una minor durata della terapia
5 Farmaci antispastici anticolinergici in stipsi cronica
Rischio di peggioramento della stipsi
D SISTEMA RESPIRATORIO
1 Teofillina come monoterapia per la COPD Esistono alternative più sicure e più efficaci; rischio di effetti collaterali dovuti al ristretto indice terapeutico
2 Corticosteroidi per via sistemica invece di corticosteroidi per via inalatoria per il mantenimento della terapia in COPD da moderata a severa
Esposizione non necessaria agli effetti collaterali dovuto all’uso a lungo termine di corticosteroidi per via sistemica
3 Ipratropio in soluzione da nebulizzare con glaucoma
Può peggiorare il glaucoma
E SISTEMA MUSCOLO-SCHELETRICO
1 Farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS) con storia clinica di ulcera peptica o emorragie gastrointestinali, senza l’uso concomitante di antagonisti anti H2, inibitori di pompa protonica o misoprostolo
Rischio di ricaduta dell’ulcera peptica
2 FANS in ipertensione da moderata a grave Rischio di peggioramento dell’ipertensione
3 FANS in scompenso cardiaco Rischio di peggioramento dello scompenso cardiaco
4 Uso a lungo termine di FANS (> tre mesi) per sollievo dai sintomi in osteoartriti moderate
Preferibile l’uso di analgesici semplici di solito ugualmente efficaci nel sollievo dal dolore
5 Warfarin e FANS assieme Rischio di emorragie gastrointestinali
6 FANS con insufficienza renale cronica Rischio di deterioramento della funzione renale
7 Corticosteroidi a lungo-termine (> 3 mesi) in monoterapia in artriti reumatoidi e osteoartriti
Rischio di maggiori effetti avversi dovuti all’uso di corticosteroidi per via sistemica
8 Uso a lungo termine di FANS o colchicina per il trattamento cronico della gotta dove non c’è controindicazione all’uso di allopurinolo
L’allopurinolo è la prima scelta nel trattamento della gotta
100
Appendice 1.1. Criteri di STOPP
Screening Tool of Older People's potentially inappropriate Prescription
Le seguenti prescrizioni sono inappropriate in anziani con età superiore a 65 anni
F SISTEMA URO-GENITALE
1 Farmaci antimuscarinici per la vescica con demenza
Rischio di aumento di confusione, agitazione
2 Farmaci antimuscarinici in glaucoma cronico Rischio di peggioramento acuto del glaucoma
3 Farmaci antimuscarinici in stipsi cronica Rischio di peggioramento della stipsi
4 Farmaci antimuscarinici in patologie prostatiche Rischio di ritenzione urinaria
5 Alfa-bloccanti in maschi con frequente incontinenza urinaria (uno o più episodi di incontinenza giornalieri)
Rischio di aumento della frequenza urinaria e peggioramento dell’incontinenza
6 Alfa-bloccanti con catetere urinario in situ a lungo termine (> due mesi)
Farmaci non indicati
G SISTEMA ENDOCRINO
1 Glibenclamide o clorpropamide con diabete mellito di tipo II
Rischio di prolungata ipoglicemia
2 Beta-bloccanti in diabete mellito con frequenti episodi di ipoglicemia (più di un episodio al mese)
Rischio di mascherare sintomi di ipoglicemia
3 Estrogeni con storia clinica di cancro al seno o di tromboembolismo venoso
Aumentato rischio di ricorrenza
4 Estrogeni senza progestinici in pazienti con utero intatto
Rischio di cancro all’endometrio
H FARMACI CHE POSSONO CAUSARE CADUTE
1 Benzodiazepine Sedative, possono causare riduzione della vigilanza e disturbi nell’equilibrio
2 Farmaci neurolettici Possono causare disprassia nei movimenti e Parkinson
3 Antistaminici di prima generazione Sedativi, possono causare disturbi nella vigilanza
4 Farmaci vasodilatatori con persistente ipotensione posturale (ricorrente caduta >20mmHg della pressione sistolica)
Rischio di sincope, cadute
5 Uso di oppiacei a lungo termine in chi ha ricorrenti cadute
Rischio di sonnolenza, ipotensione posturale e vertigini
I FARMACI ANALGESICI
1 Uso a lungo termine di potenti oppiacei (morfina o fentanile) come prima terapia in dolore da lieve a moderato
Non indicato dalla scala analgesica della WHO
101
Appendice 1.1. Criteri di STOPP
Screening Tool of Older People's potentially inappropriate Prescription
Le seguenti prescrizioni sono inappropriate in anziani con età superiore a 65 anni
2 Uso regolare di oppiacei per più di due settimane in stipsi cronica senza concomitante uso di lassativi
Rischio di stipsi grave
3 Uso a lungo termine di oppiacei in demenze se non indicati per cure palliative o controllo di dolore da moderato a grave
Rischio di peggioramento dei disordini cognitivi
J ASSOCIAZIONE DI FARMACI DELLA STESSA CLASSE
1 Ogni associazione di farmaci della stessa classe come due oppiacei, FANS, SSRI, diuretici dell’ansa, ACE inibitori
Prima di considerare una nuova classe di farmaci, ottimizzare la monoterapia con un singolo farmaco
102
Appendice 2.1 Scheda rilevazione dati
Letto n.
……………………… Medico
referente ……………………………………………………..
Paziente:
…………………..………………………………………..
Sesso: ���� M ���� F
Data nascita: ………………
Codice Fiscale:
Paziente con patologia neoplastica in fase attiva: ���� SI ���� NO
Patologie cerebro-cardiovascolari:
� edema caviglie � embolia polmonare � IMA (pregresso) � ictus/TIA (pregresso)
� cardiopatia ischemica � stenosi carotidea � TVP (attuale) � ipertensione
� aritmie (specificare tipo …………………………………) � scompenso cardiaco (classe NYHA …………….………)
Patologie gastro-intestinali:
� stipsi cronica � ulcera/emorragie gastrointestinali (anche pregresse) � diarrea (attuale)
Patologie SNC:
� depressione � parkinson � epilessia � vertigini � demenza
Patologie genito-urinarie/renali
� incontinenza � catetere � ritenzione urinar. � patol. prostatica � IRC
Patologie varie:
� diabete � ipoglicemia (> 1 mese) � cadute (≥ 1/3 mesi) � glaucoma
� iponatriemia (pregresso) � K seno (pregresso) � epatopatia (importante) � gotta (pregresso)
� BPCO � neurolettici usati come ipnotici (> 1 mese) � oppiacei senza lassativi
� osteoartrite/artrite reumatoide � steroidi in monoterapia per osteoartrite/art. reum.
� warfarin per embolia polmonare (uso > 12 mesi) � warfarin per TVP non complicata (uso > 6 mesi)
Farmaci utilizzati (Nome commerciale - Principio attivo – Posologia mg/die)
Nome commerciale Principio attivo Posol. Nome commerciale Principio attivo Posol.
1. 9.
2. 10.
3. 11.
103
Valutazione MPI (Multidimensional Prognostic Index):
ADL (Activites of Dailing Living)
IADL (Instrumental Activities of Daily Living)
SPMSQ (Short Portable Mental Status Quest.)
MNA (Mini Nutritional Assessment)
ESS (Exton-Smith Scale)
CIRS (Cumulative Illness Rating Scale)
Numero farmaci cronici assunti:
Con chi vive ? (Famiglia=0; Istituto=0,5; Solo=1)
MPI: Score: � Lieve � Moderato � Severo
Codici criteri STOPP rilevati:
Codice STOPP Nome commerciale farmaco Annotazioni
Codici interazioni maggiori MicromedexTM rilevate:
Codice interazione Principio attivo 1 Principio attivo 2 Annotazioni
Perdita al follow up:
���� SI
motivo:
Altre annotazioni (allergie farmaci, situazione clinica particolare, ecc.):
104
Appendice 3.2 Esempi di reportistica consegnate ai medici
