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LISTA DE ABREVIATURAS
ADH: Hormônio Antidiurético
AINEs: Antiinflamatórios Não-Esteróides
BID: Duas Vezes ao Dia
CHOP: Ciclofosfamida, Doxorrubicina, Vincristina e Prednisona
COAP: Ciclofosfamida, Vncristina, Prednisona e Citosina Arabinosida
COP: Ciclofosfamida, Vincristina e Prednisona
dl: Decilitro
DNA: Ácido Desoxirribonucléico
FeLV: Vírus da Leucemia Felina
FIV: Vírus da Imunodeficiência Felina
ICC: Insuficiência Cardíaca Congestiva
IM: Intramuscular
IV: Intravenoso
kg: Kilograma
LMP: Clorambucil, Metotrexato e Prednisona
mEq: Miliequivalente
Mg: Miligrama
ml: Mililitro
OMS: Organização Mundial da Saúde
SNC: Sistema Nervoso Central
PGE1 e PGE2: Prostaglandinas
PTH: Paratormônio
QID: Quatro Vezes ao Dia
RNA: Ácido Ribonucléico
SC: Subcutâneo
SID: Uma Vez ao Dia
TID: Três Vezes ao Dia
UI: Unidade Internacional
VO: Via Oral
µg: Micrograma
µl: Microlitro
4
LISTA DE TABELAS
TABELA 1 - SISTEMA DE ESTADIAMENTO TNM PARA CANINOS E FELINOS
COM LINFOMA.......................................................................................5
TABELA 2 - SINAIS CLÍNICOS E ACHADOS DO EXAME FÍSICO NOS CANINOS E
FELINOS COM LINFOMAS EXTRANODAIS.......................................15
TABELA 3 - AFECÇÕES ASSOCIADAS A HIPERCALCEMIA..................................25
TABELA 4 - TRATAMENTO DA HIPERCALCEMIA..................................................28
TABELA 5 - PROTOCOLO PARA O LINFOMA EM CÃES: CICLO INICIAL DE OITO
TRATAMENTOS...................................................................................35
TABELA 6 - PROTOCOLO PARA LINFOMA EM GATOS: CICLO INICIAL DE OITO
TRATAMENTOS...................................................................................36
TABELA 7 - PROTOCOLOS QUIMIOTERÁPICOS USADOS NO TRATAMENTO
DOS CANINOS E FELINOS* COM LINFOMA NA OHIO STATE
UNIVERSITY VETERINARY TEACHING HOSPITAL..........................41
LISTA DE FIGURAS
FIGURA 1 - CADELA BULL MASTIFF, TRÊS ANOS DE IDADE, APRESENTANDO
AUMENTO DE TONSILAS DECORRENTE DA APRESENTAÇÃO
MULTICÊNTRICA DO LINFOMA CANINO............................................6
FIGURA 2 - LINFOMA ALIMENTAR. ESTÔMAGO DE UM CÃO, COM INTENSO
ESPESSAMENTO DA MUCOSA, ULCERAÇÕES E ÁREAS DE
HIPEREMIA (setas) DECORRENTES DA INFILTRAÇÃO DE
CÉLULAS LINFÓIDES NEOPLÁSICAS.................................................7
FIGURA 3 - LINFOMA MEDISTÍNICO EM UM CÃO, QUE APRESENTAVA EFUSÃO
PLEURAL E AUMENTO DE LINFONODOS MEDIASTÍNICOS
(seta).......................................................................................................8
FIGURA 4 - LINFOMA NÃO EPITELIOTRÓPICO. NÓDULOS NO DORSO DE UM
CÃO LABRADOR IDOSO.......................................................................9
FIGURA 5 - LINFOMA NÃO EPITELIOTRÓPICO. VISUALIZAÇÃO PRÓXIMA DO
CÃO DA FIGURA 4. REALIZOU-SE TRICOTOMIA PARA MELHOR
VISUALIZAÇÃO DOS TUMORES........................................................10
FIGURA 6 - LINFOMA NÃO EPITELIOTRÓPICO. O LINFOMA INFILTROU-SE NO
TECIDO CONJUNTIVO........................................................................10
FIGURA 7 - LINFOMA NÃO EPITELIOTRÓPICO. TUMOR EM FORMATO DE C NO
TRONCO DE UM CÃO IDOSO............................................................11
FIGURA 8 - LINFOMA EPITELIOTRÓPICO. PLACA ESCAMOSA ERITEMATOSA
TÍPICA DE LESÕES NEOPLÁSICAS DISCRETAS.............................12
FIGURA 9 - LINFOMA EPITELIOTRÓPICO. VISUALIZAÇÃO PRÓXIMA DO CÃO
DA FIGURA 8. LESÕES ULCERADAS E ERITEMATOSAS MAIS
GRAVES...............................................................................................12
FIGURA 10 - LINFOMA EPITELIOTRÓPICO. VISUALIZAÇÃO DO CÃO DA FIGURA
8 E 9. NÓDULOS ERITEMATOSOS NO TRONCO.............................13
FIGURA 11 - LINFOMA EPITELIOTRÓPICO. VISUALIZAÇÃO PRÓXIMA DO CÃO
DAS FIGURAS 8 A 10. GRANDE TUMOR ALOPÉCICO
ERITEMATOSO COM DEPRESSÃO CENTRAL.................................13
FIGURA 12 - LINFOMA EPITELIOTRÓPICO. NÓDULOS E PÁPULAS
ERITEMATOSAS. OBSERVE A SEMELHANÇA COM AS LESÕES DE
FOLICULITE.........................................................................................14
FIGURA 13 - LINFOMA EPITELIOTRÓPICO. ULCERAÇÃO DE MUCOSA E
PROLIFERAÇÃO TECIDUAL SÃO CARACTERÍSTICAS DE LINFOMA
EPITELIOTRÓPICO. OBSERVE A SEMELHANÇA COM DERMATITE
AUTO-IMUNE.......................................................................................14
FIGURA 14 - LINFOMA EXTRANODAL. PRESENÇA D ETECIDO NEOPLÁSICO
LINFÓIDE EM ÁTRIO ESQUERDO, ENVOLVEMDO A REGIÃSO DA
VÁLVULA MITRAL, EM UM CÃO QUE APRESENTAVA EFUSÃO
PERICÁRDICA E DISPNÉIA EXPIRATÓRIA.......................................15
FIGURA 15 - CÃO COM QUEMOSE (seta preta), NEOVASCULARIZAÇÃO, EDEMA
DE CÓRNEA (seta branca) E CERATITE ULCERATIVA
DECORRENTES DE LINFOMA OCULAR PRIMÁRIO........................16
FIGURA 16 - A, MANIFESTAÇÃO OCULAR DE LINFOSSARCOMA EM UM CÃO,
COM INFILTRAÇÃO DA ÚVEA ANTERIOR COM CÉLULAS
NEOPLÁSICAS. B, INFILTRAÇÃO DA ÍRIS COM LINFÓCITOS
IMATUROS. C, DETALHE DAS CÉLULAS NA ÍRIS............................17
FIGURA 17 - RADIOGRAFIA ABDOMINAL LATERO-LATERAL. OBSERVA-SE
EFUSÃO PLEURAL ATRAVÉS DA SEPARAÇÃO DOS LOBOS
PULMONARES DA PLEURA PARIETAL, COMPRESSÃO PULMONAR
POR FLUIDO DENSO, SILHUETA CARDÍACA E MEDIASTINO
CRANIAL NÃO APARENTES...............................................................22
FIGURA 18 - DIAGNÓSTICOS DIFERENCIAIS........................................................33
SUMÁRIO
RESUMO...................................................................................................................................1
INTRODUÇÃO ........................................................................................................................2
1 ETIOLOGIA.........................................................................................................................3
2 EPIDEMIOLOGIA ..............................................................................................................4
3 CLASSIFICAÇÃO E SINAIS CLÍNICOS ........................................................................5
3.1 CLASSIFICAÇÃO ANATÔMICA.......................................................................5
3.2 CLASSIFICAÇÃO HISTOLÓGICA .................................................................18
3.3 CLASSIFICAÇÃO IMUNOLÓGICA.................................................................19
4 DIAGNÓSTICO .................................................................................................................20
4.1 EXAMES COMPLEMENTARES.....................................................................20
4.2 RADIOGRAFIAS E ULTRA-SONOGRAFIAS.................................................21
5 SÍNDROME PARANEOPLÁSICA..................................................................................24
5.1 HIPERCALCEMIA ..........................................................................................24
5.2 HIPOGLICEMIA..............................................................................................29
5.3 ERITROCITOSE.............................................................................................31
5.4 ANEMIA..........................................................................................................32
5.5 FEBRE............................................................................................................33
6 TRATAMENTO.................................................................................................................34
6.1 INDUÇÃO DA REMISSÃO .............................................................................37
6.2 MANUTENÇÃO ..............................................................................................38
6.3 REINDUÇÃO DA REMISSÃO OU RESGATE................................................39
6.4 INTENSIFICAÇÃO..........................................................................................40
6.5 PROCOLOS “BARATOS”...............................................................................40
7 PROTOCOLOS QUIMIOTERÁPICOS PARA LINFOMA EM CÃES.... ..................43
7.1 DOXORRUBICINA .........................................................................................43
7.2 DOXORRUBICINA, VINCRISTINA E CICLOFOSFAMIDA.............................44
7.3 CICLOOFOSFAMIDA, VINCRISTINA E PREDNISONA (COP I) ...................45
7.4 CICLOFOSFAMIDA, VINCRISTINA E PREDNISONA (COP II) .....................46
7.5 CICLOFOSFAMIDA, VINCRISTINA, PREDNISONA e METOTREXATO .477.6 CICLOFOSFAMIDA, VINCRISTINA, PREDNISONA e L-ASPARAGINASE..........49
7.7 CICLOFOSFAMIDA, VINCRISTINA, L-ASPARAGINASE e
METOTREXATO.......................................................................................................50
7.8 CICLOFOSFAMIDA, VINCRISTINA, PREDNISONA, DOXORRUBICINA e L-ASPARAGINASE ......................................................................................................51
7.9 L-ASPARAGINASE, CLORAMBUCIL, VICRISTINA, DOXORRUBICINA e PREDNISONA (UNIVERSIDADE DE WISCONSIN – MADISON) ............................52
7.10 L-ASPARAGINASE, VINCRISTINA, CICLOFOSFAMIDA, DOXORRUBICINA, PREDNISONA, METOTREXATO e CITARABINA ARABINOSIDA...........................54
7.11 CICLOFOSFAMIDA, VINCRISTINA, PREDNISONA, L-ASPARAGINASE, DOXORRUBICINA ....................................................................................................56
7.12 TERAPIA DE RESGATE PARA LINFOMAS CANINOS COM DOXORRUBICINA e DACARBAZINA.......................................................................58
7.13 PROTOCOLOS INTENSIVOS COM MAIORES DOSES E NÚMEROS DE TRATAMENTOS, SEM TERAPIA DE MANUTENÇÃO PARA LINFOMAS DE
CÃES .........................................................................................................................59
8 PROTOCOLOS QUIMIOTERÁPICOS PARA LINFOMA EM GATOS... ................61
8.1 DOXORRUBICINA .........................................................................................61
8.2 CICLOFOSFAMIDA, VINCRISTINA e PREDNISONA....................................62
8.3 CICLOFOSFAMIDA, VINCRISTINA, PREDNISONA e METOTREXATO ......63
8.4 CICLOFOSFAMIDA, VINCRISTINA, PREDNISONA e DOXORRUBICINA ...65
8.5 VINCRISTINA, L-ASPARAGINASE, CICLOFOSFAMIDA, DOXORRUBICINA, METOTREXATO e PREDNISONA ...........................................................................66
8.6 VINCRISTINA, L-ASPARAGINASE, CICLOFOSFAMIDA, DOXORRUBICINA, METOTREXATO e PREDNISONA ...........................................................................68
PROGNÓSTICO ....................................................................................................................70
CONCLUSÃO.........................................................................................................................71
REFERÊNCIAS .....................................................................................................................72
LINFOMA EM CÃES E GATOS
RESUMO
Neoplasia de origem linfóide, o linfoma compreende aproximadamente 83%
das desordens proliferativas do tecido hematopoiético no cão. Vários critérios são
utilizados para classificar o linfoma canino. Os linfomas podem ser multicêntrico,
alimentar, cutâneo, mediastínico ou extranodal. O critério histológico baseia-se na
morfologia celular e nos padrões teciduais, determinados por sistemas de
classificação humana e adaptados para a doença canina. Sabe-se que 80% dos
casos ocorrem em animais entre 5 e 11 anos de idade. Uma condição
paraneoplásica que sempre, ou quase sempre, acompanha o linfossarcoma é a
hipercalcemia, que deve ser tratada concomitantemente com a doença neoplásica.
O diagnóstico é obtido a partir de um exame físico, um hemograma completo,
contagem de plaquetas, perfil bioquímico, urinálise, exames citológicos e/ou
histológicos. O tratamento baseia-se na utilização de drogas antineoplásicas. Neste
trabalho, são revisados os aspectos clínicos, importância da classificação para
determinar o prognóstico e auxiliar na terapia.
Palavras-Chave: Cães, neoplasia, sistema linfóide, oncologia, linfoma,
linfossarcoma.
INTRODUÇÃO
Neoplasia que se origina do tecido linfóide, como linfonodo, baço ou fígado
(COUTO, 1992), o linfoma é o principal tumor hematopoiético no cão (MORENO, K.
e BRACARENSE, A.P., 2006). Além desses locais, o linfoma também pode ter
origem em sítios extranodais como pele, o sistema nervoso central (SNC), ossos,
coração, cavidade nasal e globo ocular (FIGHERA,R.A. et a.l, 2005). As
características dessa neoplasia em cães são similares àquelas do linfoma do tipo
não–Hodgkin humano (FOURNELL-FLEURY, C. et al., 2002). Em cães, o linfoma
compreende aproximadamente 83% das desordens proliferativas do tecido
hematopoiético e 7-24% de todas as neoplasias da espécie (VAIL, D.M. et al., 2001).
O linfoma pode afetar cães de todas as idades, predominantemente aqueles de meia
idade (5 a 11 anos), não apresenta predileção relacionada ao sexo (MASSONERO,
K.R., 2000). O linfoma canino, cujo aparecimento é espontâneo, representa 8,5 a 9%
de todos os tumores caninos, e sua ocorrência só é inferior à de neoplasia mamárias
e cutâneas. Caracteriza-se por elevada agressividade e, ao contrário do que ocorre
em felinos, a relação com agentes virais não foi definitivamente demonstrada,
apesar de relatos anteriores sobre a associação de retrovírus nas células tumorais.
Alguns estudos apontam a relação entre neoplasia em cães e a exposição a
herbicidas, principalmente o ácido 2,4-dicloro-fenoxiacético, que em pessoas e
animais aumentam as possibilidade de aparecimento do tumor (MacEWEN,E.G. et
al., 2001).
O linfoma diferencia-se da leucemia por esta ter origem na medula óssea e
por normalmente não apresentar linfoadenopatia generalizada (LEITER E MATUS,
1986; RASKIN e KRENBIEL, 1989). A presença de anemia e linfocitose são
indicativos para biópsia da medula óssea, sendo a realização do mielograma de
grande importância para o estadiamento do linfoma (MADEWELL e FELDMAN,
1980; MacEWEN e YOUNG, 1996).
3
1 ETIOLOGIA
Conforme Amorim et al, 2006, O linfoma é considerada a neoplasia mais
freqüente em gatos porque, exclusivamente em felinos, essa neoplasia pode ser
causada pelo retrovírus denominado vírus da leucemia felina (FeLV).
Aproximadamente 75% dos gatos com linfoma apresentam sorologia positiva para o
vírus da leucemia felina (FeLV-positivos).
Nos caninos, a etiologia dos linfomas é considerada multifatorial, pois nenhum
agente etiológico único foi identificado. No entanto, um componente genético é
evidente, já que a prevalência dessa neoplasia é elevada em determinadas
linhagens sanguíneas (NELSON e COUTO, 2006).
4
2 EPIDEMIOLOGIA
Existem duas formas de aparecimento da doença. A primeira apresenta maior
incidência por volta de três anos de idade e a segunda ocorre aproximadamente
entre os dez e os doze anos de idade, em felinos. O primeiro grupo é composto, em
sua maioria, por gatos FeLV-positivos, e o segundo inclui predominantemente gatos
FeLV-negativos.
A maioria dos cães com idade entre seis a doze anos, também existe uma
predisposição racial como Boxer, Basset Hound, Rottweiler, Cocker Spaniel, São
Bernardo, Scottish Terrier, Aierdale Terrier, Buldog Inglês e Golden Retriever
(NELSON e COUTO, 2006). Não é observada preferência por sexo (RISSI et al,
2005).
5
3 CLASSIFICAÇÃO E SINAIS CLÍNICOS
3.1 CLASSIFICAÇÃO ANATÔMICA
Tradicionalmente, o linfoma é classificado com base no local anatômico.
Também se pode utilizar a classificação anatômica proposta pela
Organização Mundial de Saúde (OMS) ainda aceita e muito utilizada, embora seja
considerada incompleta (KIUPEL et al., 1999). Essa classificação também contempla
o estadiamento clínico do linfoma, determinando a infiltração do tumor em outros
órgãos e a presença ou ausência de sinais clínicos (Tabela 1). A maioria dos
animais apresenta grau III ou IV da doença quando da avaliação clínica. Isso ocorre
devido à demora no encaminhamento do animal ao clínico veterinário, culminando
com a progressão da doença (OWEN, LN, 1980).
TABELA 1 - SISTEMA DE ESTADIAMENTO TNM PARA CANINOS E FELINOS COM LINFOMA ESTÁDIO ASPECTOS CLÍNICOS
I Comprometimento de um linfonodo solitário
II Mais de um linfonodo aumentado, mas apenas de um lado do diafragma (i.e., cranial ou caudal)
III Comprometimento generalizado dos linfonodos
IV Os mesmos achados do estádio III mais hepatomegalia e/ou esplenomegalia
V Qualquer um acima, mais comprometimento extranodal ou da medula óssea
Subestádio a: Assintomático
Subestádio b: Doente TNM, tumor, linfonodo, metástase
Fonte: NELSO e COUTO. Medicina Interna de Pequenos Animais, 2006.
3.1.1 Linfoma Multicêntrico
É a forma mais comum, representa 84% dos casos. Caracteriza-se pelo
aumento generalizado dos linfonodos superficiais, de consistência firme e indolores,
6
podendo haver infiltração das células neoplásicas no fígado, no baço, na medula
óssea e nas tonsilas (Figura 1). A maioria dos animais são assintomáticos no
momento da apresentação clínica, porém quando sintomáticos haverá histórico de
perda de peso, letargia, anorexia e episódios de febre. Em estágios avançados da
doença pode-se observar hepatoesplenomegalia e em 27 – 34% dos casos observa-
se infiltração pulmonar (MacEWEN et al., 2001).
FIGURA 1 - CADELA BULL MASTIFF, TRÊS ANOS DE IDADE, APRESENTANDO AUMENTO DE TONSILAS DECORRENTE DA APRESENTAÇÃO MULTICÊNTRICA DO LINFOMA CANINO.
Fonte: Revista Clínica Veterinária, ano XI, n. 62, maio/junho, 2006.
Quando o linfoma acomete o fígado, pode ocorrer icterícia pela
hiperbilirrubinemia indireta e ascite pela hipoproteinemia (WILCOCK e YAGER,
1989). Quando acomete os pulmões, a neoplasia aparece nas radiografias como
uma área de densidade nodular mal definida, com padrão alveolar irregular,
raramente como uma lesão única. Sendo assim, o diagnóstico radiográfico é difícil
de ser feito, a não ser que a lesão esteja associada a linfadenopatia hilar,
mediastínica ou esternal (ACKERMAN e MADEWELL, 1980). Quando ocorre
7
infiltração do miocárdio, os sinais se assemelham a várias afecções que induzem
insuficiência cardíaca (VAN VLEET e FERRANS, 1998).
Poucas doenças causam linfadenopatia generalizada a ponto de serem
confundidas com linfoma multicêntrico, mas os diagnósticos diferenciais devem
incluir histoplasmose, blastomicose, erliquiose, brucelose, mieloma múltiplo,
leucemia linfóide e lúpus eritematoso sistêmico (VAIL e OGILVIE, 1998).
3.1.2 Linfoma Alimentar
O linfoma alimentar representa 5 a 7% dos casos, e localiza-se principalmente
no estômago (Figura 2) e no intestino delgado. Cães com linfoma alimentar podem
apresentar sinais gastrentéricos como anorexia, vômito, diarréia, melena e perda de
peso secundária à síndrome da má-absorção/má-digestão. A ocorrência de enterite
linfocitária-plasmocitária é um fator de predisposição para o linfoma alimentar em
cães da raça Basenji. Alguns oncologistas incluem as formas hepática, esplênica e
renal nesta categoria (MacEWEN et al., 2001).
FIGURA 2 - LINFOMA ALIMENTAR EM ESTÔMAGO DE UM CÃO, COM INTENSO ESPESSAMENTO DA MUCOSA, ULCERAÇÕES E ÁREAS DE HIPEREMIA (setas) DECORRENTES DA INFILTRAÇÃO DE CÉLULAS LINFÓIDES NEOPLÁSICAS.
Fonte: Revista Clínica Veterinária, ano XI, n. 62, maio/junho, 2006.
8
3.1.3 Linfoma Mediastínico
Esta forma de linfoma ocorre em aproximadamente 5% dos casos, sendo
caracterizada pelo aumento dos linfonodos mediastínicos (Figura 3) e/ou do timo.
Como o timo é o órgão linfóide responsável pela maturação dos linfócitos T, os
linfomas mediastínicos são compostos em sua maioria por células T malignas
(MacEWEN et al., 2001). Cães com essa apresentação podem manifestar sinais
respiratórios, efusão pleural, compressão de lobos pulmonares ou síndrome da veia
cava cranial, que se caracteriza por edema e tumefação simétrica da cabeça,
pescoço e membros torácicos. Cerca de 40% dos linfomas mediastinais no cão
associam-se a hipercalcemia, que pode causar poliúria, polidipsia, anorexia e
fraqueza.
FIGURA 3 - LINFOMA MEDISTÍNICO EM UM CÃO, QUE APRESENTAVA EFUSÃO PLEURAL E AUMENTO DE LINFONODOS MEDIASTÍNICOS (seta).
Fonte: Revista Clínica Veterinária, ano XI, n. 62, maio/junho, 2006.
3.1.4 Linfoma Cutâneo
O linfoma cutâneo pode ter apresentação localizada ou generalizada, sendo
classificado como epiteliotrópico (Mycosis fungoides), nomeado assim devido à
forma de cogumelo em humanos e não epiteliotrópico. Pode envolver também a
mucosa oral e, em casos mais avançados, infiltrar linfonodos, fígado, baço e medula
óssea. A forma epiteliotrópica é a mais comum e, similarmente ao que ocorre nos
seres humanos, origina-se nas células T uma variante da Mycosis fungoides,
9
caracterizada por envolvimento generalizado da pele com evidências de circulação
de linfócitos T malignos no sangue periférico, é referida em humanos como
Síndrome de Sizary e também relatada em cães e gatos (YOUNG et al., 2001).
3.1.4.1 Linfoma não epiteliotrópico (Figuras 4 a 7)
Neoplasia maligna oriunda de linfócitos B ou T incomum em cães e gatos,
com maior incidência em animais idosos. Notam-se, comumente, múltiplos nódulos
na derme até o subcutâneo, cujas superfícies podem apresentar alopecia e úlcera.
Localizam-se, mais freqüentemente, no tronco, cabeça e extremidades. Raramente
atinge a mucosa oral (MEDLEAU e HNILICA, 2003).
FIGURA 4 - LINFOMA NÃO EPITELIOTRÓPICO. NÓDULOS NO DORSO DE UM CÃO LABRADOR IDOSO.
Fonte: KEDLEAU, L.; HNILICA, K. A. Dermatologia de Pequenos Animais, 2003.
10
FIGURA 5 - LINFOMA NÃO EPITELIOTRÓPICO. VISUALIZAÇÃO PRÓXIMA DO CÃO DA FIGURA 4. REALIZOU-SE TRICOTOMIA PARA MELHOR VISUALIZAÇÃO DOS TUMORES.
Fonte: KEDLEAU, L.; HNILICA, K. A. Dermatologia de Pequenos Animais, 2003. FIGURA 6 - LINFOMA NÃO EPITELIOTRÓPICO. O LINFOMA INFILTROU-SE NO TECIDO CONJUNTIVO.
Fonte: KEDLEAU, L.; HNILICA, K. A. Dermatologia de Pequenos Animais, 2003.
11
FIGURA 7 - LINFOMA NÃO EPITELIOTRÓPICO. TUMOR EM FORMATO DE C NO TRONCO DE UM CÃO IDOSO.
Fonte: KEDLEAU, L.; HNILICA, K. A. Dermatologia de Pequenos Animais, 2003.
3.1.4.2 Linfoma Epiteliotrópico (Micose Fungóide) (Figuras 8 a 13)
Nos cães, as lesões podem incluir placas e/ou nódulos solitários a múltiplos,
com diâmetro variando de poucos milímetros a vários centímetros. Pode haver
alopecia, descamação, prurido e eritema generalizado. Pode ocorrer
despigmentação mucocutânea e úlcera e/ou estomatite ulcerativa. Em geral, a
doença evolui lentamente e, nos casos crônicos, pode-se constatar linfadenomegalia
periférica e sintomas sistêmicos.
Nos gatos, podem apresentar prurido e eritroderma esfoliativo com alopecia e
crostas. Pode haver nódulo ou placa eritematosa especialmente na cabeça e no
pescoço. As lesões orais e mucocutâneas sã menos comuns que em cães
(MEDLEAU e HNILICA, 2003).
12
FIGURA 8 - LINFOMA EPITELIOTRÓPICO. PLACA ESCAMOSA ERITEMATOSA TÍPICA DE LESÕES NEOPLÁSICAS DISCRETAS.
Fonte: KEDLEAU, L.; HNILICA, K. A. Dermatologia de Pequenos Animais, 2003. FIGURA 9 - LINFOMA EPITELIOTRÓPICO. VISUALIZAÇÃO PRÓXIMA DO CÃO DA FIGURA 8. LESÕES ULCERADAS E ERITEMATOSAS MAIS GRAVES.
Fonte: KEDLEAU, L.; HNILICA, K. A. Dermatologia de Pequenos Animais, 2003.
13
FIGURA 10 - LINFOMA EPITELIOTRÓPICO. VISUALIZAÇÃO DO CÃO DA FIGURA 8 E 9. NÓDULOS ERITEMATOSOS NO TRONCO.
Fonte: KEDLEAU, L.; HNILICA, K. A. Dermatologia de Pequenos Animais, 2003. FIGURA 11 - LINFOMA EPITELIOTRÓPICO. VISUALIZAÇÃO PRÓXIMA DO CÃO DAS FIGURAS 8 A 10. GRANDE TUMOR ALOPÉCICO ERITEMATOSO COM DEPRESSÃO CENTRAL.
Fonte: KEDLEAU, L.; HNILICA, K. A. Dermatologia de Pequenos Animais, 2003.
14
FIGURA 12 - LINFOMA EPITELIOTRÓPICO. NÓDULOS E PÁPULAS ERITEMATOSAS. OBSERVE A SEMELHANÇA COM AS LESÕES DE FOLICULITE.
Fonte: KEDLEAU, L.; HNILICA, K. A. Dermatologia de Pequenos Animais, 2003. FIGURA 13 - LINFOMA EPITELIOTRÓPICO. ULCERAÇÃO DE MUCOSA E PROLIFERAÇÃO TECIDUAL SÃO CARACTERÍSTICAS DE LINFOMA EPITELIOTRÓPICO. OBSERVE A SEMELHANÇA COM DERMATITE AUTO-IMUNE.
Fonte: KEDLEAU, L.; HNILICA, K. A. Dermatologia de Pequenos Animais, 2003.
3.1.5 Linfoma Extranodal
As várias formas extranodais de linfoma incluem linfomas ocular, sistema
nervoso central (SNC), ósseo, cardíaco (Figura 14), renal, vesical e da cavidade
15
nasal. Os sinais clínicos e achados do exame físico típicos em caninos e felinos com
linfomas extranodais estão resumidos na Tabela 2 (NELSON e COUTO, 2006).
FIGURA 14 - LINFOMA EXTRANODAL. PRESENÇA DE TECIDO NEOPLÁSICO LINFÓIDE EM ÁTRIO ESQUERDO, ENVOLVEMDO A REGIÃSO DA VÁLVULA MITRAL, EM UM CÃO QUE APRESENTAVA EFUSÃO PERICÁRDICA E DISPNÉIA EXPIRATÓRIA.
Fonte: Revista Clínica Veterinária, ano XI, n. 62, maio/junho, 2006.
TABELA 2 - SINAIS CLÍNICOS E ACHADOS DO EXAME FÍSICO NOS CANINOS E FELINOS COM LINFOMAS EXTRANODAIS ÓRGÃO ENVOLVIDO APRESENTAÇÃO CLÍNICA ACHADOS FÍSICOS SNC Sinais do SNC solitários ou
multifocais
Qualquer achado neurológico
Olho Cegueira, infiltrados, fotofobia* Infiltrados, uveíte, descolamento de retina, glaucoma
Rins Poliúria/Polidipsia, azotemia, eritrocitose*
Renomegalia, massas renais
Pulmão Tosse, dispnéia Nenhum, alterações radiográficas
Pele Qualquer lesão primária ou secundária
Qualquer lesão primária ou secundária
*Somente nos cães
Fonte: NELSO e COUTO. Medicina Interna de Pequenso Animais, 2006.
16
3.1.5.1 Linfoma Ocular
Este linfoma maligno é o tumor intra-ocular secundário mais comum no cão
(ETTINGER E FELDMAN).
O linfoma ocular ocorre tanto em felinos quanto em caninos. O
comprometimento ocular em caninos é comumente associado à forma multicêntrica;
tanto o comprometimento ocular primário quanto o comprometimento ocular
associado à forma multicêntrica são comum em felinos. Uma variedade de sinais e
lesões pode estar presente nesses pacientes, incluindo fotofobia, blefaroespasmo,
epífora, hifema, hipópio, massas oculares, infiltração da terceira pálpebra, uveíte
anterior, comprometimento coriorretinal e descolamento da retina (NELSON e
COUTO, 2006). (Figuras 15 e 16A, B e C)
FIGURA 15 - CÃO COM QUEMOSE (seta preta), NEOVASCULARIZAÇÃO, EDEMA DE CÓRNEA (seta branca) E CERATITE ULCERATIVA DECORRENTES DE LINFOMA OCULAR PRIMÁRIO.
Fonte: Revista Clínica Veterinária, anoXI, n. 62, maio/junho, 2006.
17
FIGURA 16 - A, MANIFESTAÇÃO OCULAR DE LINFOSSARCOMA EM UM CÃO, COM INFILTRAÇÃO DA ÚVEA ANTERIOR COM CÉLULAS NEOPLÁSICAS. B, INFILTRAÇÃO DA ÍRIS COM LINFÓCITOS IMATUROS. C, CÉLULAS NA ÍRIS.
Fonte: SLATTER. Fundamentals of Veterinary Ophthalmology, 1998.
3.1.5.2 Linfoma Nasofaríngeo
É relativamente comum nos felinos, mas é extremamente raro nos caninos.
Os sinais clínicos são semelhantes àqueles vistos nos gatos com qualquer distúrbio
do trato respiratório superior e incluem espirros, secreção nasal uni ou bilateral
(variando de mucopurulento a hemorrágica), respiração estertorosa, exoftalmia e
deformidade facial; esta é uma das formas mais comuns de apresentação do linfoma
extranodal visto em felinos (NELSON e COUTO, 2006).
3.1.5.3 Linfoma Renal
É relativamente comum nos felinos, mas raro nos caninos. Os felinos com
essa forma anatômica são primeiramente avaliados por apresentarem sinais clínicos
vagos, geralmente secundários à insuficiência renal crônica. Ao exame físico, o
felino se encontra emaciado e geralmente anêmico e apresenta rins firmes,
irregulares e aumentados; ambos os rins são comumente acometidos. Existe uma
associação significativa entre os linfomas do SNC e renal em felinos, por isso alguns
clínicos recomendam o uso de drogas antineoplásicas que atinjam altas
concentrações no SNC (citosina arabinosídeo, lomustina) no tratamento de felinos
com comprometimento renal com o objetivo de prevenir uma disseminação
secundária para o SNC (NELSON e COUTO, 2006).
B A C
18
3.1.5.4 Linfoma Neural
Os caninos e felinos com linfoma neural apresentam-se com uma variedade
de sinais neurológicos que refletem a localização e a extensão das neoplasias. Três
formas de apresentação são clinicamente reconhecíveis: linfoma epidural solitário,
linfoma do neutróflo (intracraniano ou intra-espinhal) – também chamado de linfoma
do SNC verdadeiro – e linfoma do nervo periférico. O linfoma epidural solitário é
comum nos gatos jovens FeLV-positivos. Os linfomas neurais podem ser primários
(i.e., linfoma epidural) ou podem ser secundários à forma multicêntrica. A recidiva do
linfoma no SNC é uma forma de apresentação relativamente comum em cães que
foram tratados com quimioterapia para linfoma multicêntrico por meses a anos;
esses pacientes desenvolvem um início agudo de sinais neurológicos, tipicamente
enquanto a neoplasia multicêntrica ainda está em fase de remissão. Essa recidiva do
SNC tardia é provavelmente relacionada com o fato de que a maioria das drogas
usadas para tratar linfomas não atravessa a barreira hematoencefálica quando
usada em doses-padrão; assim, o SNC torna-se um refúgio para as células tumorais.
3.2 CLASSIFICAÇÃO HISTOLÓGICA
Diferentes classificações histológicas para o linfoma humano têm sido
adaptadas para o linfoma canino (OWEN, LN, 1980). Dois sistemas de classificação
do linfoma humano, a Working Formulation (National Câncer Institute) e o sistema
Kiel, foram os mais facilmente adaptados e são considerados mais completos que os
outros sistemas de classificação. A classificação histológica da OMS abrange os
seguintes subtipos: pouco diferenciado; linfoblástico, linfocítico e prolinfocítico; e
histiocítico, histioblástico e histiolinfocítico. Entretanto, por apresentar baixo valor
prognóstico, essa classificação é pouco utilizada(MORENO e BRACARENSE, 2006).
A Working Formulation classifica o tumor com base no padrão tecidual (difuso
ou folicular) e no tipo celular (pequena e clivada; grande; e imunoblástica). Já o
sistema Kiel modificado avalia a morfologia celular (antroblástico, centrocítico e
imunoblástico) e a imunofenotipagem (células B ou T) ambos os sistemas
classificam se o tumor é de baixa ou alta malignidade (MacEWEN et al., 2001).
19
Os sistemas de classificação, auxiliam na determinação do prognóstico dos
linfomas. A classificação da Working Formulation tem maior correlação na
determinação do tempo de sobrevida do animal (KIUPEL et al.,1999). O padrão de
arquitetura folicular em cães não está correlacionado ao prognóstico, sendo
encontrado na maioria dos casos. Em seres humanos, ao contrário,
aproximadamente 30% dos linfomas não-Hodkings são foliculares, na maioria dos
estudos, demonstrou-se que linfomas de alto grau de malignidade apresentam
remissão completa em resposta à quimioterapia com maior freqüência que aqueles
de menor malignidade. No entanto, cães com linfoma de baixo grau de malignidade
têm maior tempo de vida sem quimioterapia agressiva (MacEWEN et al., 2001).
3.3 CLASSIFICAÇÃO IMUNOLÓGICA
Nos cães com linfoma, a imunofenotipagem passou a ter importância
prognóstica, quando se verificou que o linfoma de células T tinha prognóstico pior
para o tempo de vida e o período livre da doença do que o linfoma de células B
(KIUPEL et al.,1999).
A grande dificuldade para a padronização foi a indisponibilidade de
marcadores para células linfóides de cães. No entanto, nos últimos anos foi
demonstrado que marcadores de células B e T de humanos são eficazes também na
marcação de células B e T de alguns animais. Os relatos atuais consideram o
anticorpo monoclonal anti-mb1 (CD79a) como um marcador pan-B, e o anticorpo
policlonal humano anti-CD3 como efetivo marcador de células T, ambos em secções
de tecido fixados em formalina e incluídos em parafina (FOURNELL-FLEURY et al.,
2002).
Em cães, observa-se maior incidência de linfomas com imunofenótipo B,
porém há estudos que relatam alta incidência do fenótipo T (37,9%), sem correlação
entre morfologia celular e imunofenotipagem (MORENO e BRACARENSE, 2006).
20
4 DIAGNÓSTICO
O linfoma pode ser diagnosticado por meio de exames citológicos ou
histopatológicos. O diagnóstico precoce depende da forma de apresentação do
linfoma. Sendo assim, a forma multicêntrica é rapidamente diagnosticada devido à
apresentação clássica de linfadenomegalia, bastando ao clínico realizar biópsia
aspirativa por agulha fina e/ou biópsia incisional do(s) linfonodo(s) superficial(is)
aumentado(s). Cabe ainda, ao clínico veterinário, realizar exames complementares
para investigar outras possíveis causas de linfadenomegalia. Por outro lado, o
diagnóstico das apresentações extranodais é mais demorado, pois outras doenças
provocam os mesmos sinais clínicos observados em cada apresentação (MacEWEN
et al., 2001).
Após a confirmação de linfoma, exames complementares são necessários
para investigar o envolvimento de outros órgãos cujas funções estejam alteradas
devido à infiltração de células neoplásicas. Recomenda-se realizar os seguintes
exames complementares: hemograma completo com contagem de plaquetas, perfil
bioquímico completo, urinálise, análise da medula óssea, radiografias de tórax e
abdômen, ultrassonografia de tórax e abdômen, eletrocardiograma e
ecocardiograma, pois fármacos como a doxorrubicina são potencialmente
cardiotóxicos em doses cumulativas.
Em algumas situações poderá ocorrer o surgimento de líquidos cavitários
(efusões), que devem ser analisados para adequada classificação e/ou diagnóstico
de linfoma pela detecção de células neoplásicas no sedimento.
4.1 EXAMES COMPLEMENTARES
As alterações hematológicas resultam da infiltração de células neoplásicas na
medula óssea, hipofunção ou hiperfunção esplênica (causada por infiltrados
neoplásicos), doenças crônicas ou anormalidades paraneoplásicas imunomediadas
(anemia hemolítica ou trombocitopenia imunes). Certas anormalidades
21
hematológicas (i.e., monocitose, reações leucemóides) podem ser provocadas pela
produção local ou sistêmica de substâncias bioativas pelas células tumorais (i.e.,
fatores de crescimento hematopoéticos, interleucinas). As anormalidades
bioquímicas séricas resultam tanto da produção de substâncias bioativas pelas
células tumorais (i.e., paraneoplasia) quanto da insuficiência do órgão secundária à
infiltração neoplásica. Em geral, o hemograma e o perfil bioquímico não são
diagnósticos nos caninos e felinos com linfoma.
As anormalidades hematológicas comuns incluem anemia, leucocitose,
neutrofilia (com ou sem desvio à esquerda), monocitose, presença de células
linfóides anormais no sangue periférico (i.e., leucemia de células do linfossarcoma),
trombocitopenia, citopenias isoladas ou combinadas e reações leucoeritroblásticas,
entre outras. A linfocitose é rara em caninos e felinos com linfoma; quando presente,
é geralmente de pequena magnitude (i.e., < 10.000 a 12.000/µl).
As anormalidade bioquímicas séricas são mais comuns nos cães do que nos
gatos com linfoma e consistem principalmente em hipercalcemia e gamopatias.
A hiperproteinemia é outra anormalidade paraneoplásica que ocorre em raras
ocasiões, nos cães e gatos com linfoma. Ela pode ser secundária à produção de
proteína monoclonal por células do linfoma e pode resultar no desenvolvimento de
síndromes de hiperviscosidade.
4.2 RADIOGRAFIAS E ULTRA-SONOGRAFIAS
As alterações nos cães e gatos variam de acordo com as diferentes formas
anatômicas, mas em geral são secundárias a linfadenopatia ou organomegalia
(esplenomegalia, hepatomegalia e renomegalia); ocasionalmente a infiltração em
outros órgãos (pulmão) pode elevar ao aparecimento de anormalidades radiográficas
adicionais.
As alterações radiográficas nos cães e gatos com linfoma multicêntrico
incluem linfadenopatia esternal ou traqueobrônquica ou ambas; infiltrados
pulmonares intersticial, broncoalveolar ou mistos; derrame pleural (raro);
linfadenopatia intra-abdominal (mesentérica ou ilíaca); hepatomegalia;
esplenomegalia; renomegalia; ou massas intra-abdominais. Raramente, lesões
22
ósseas líticas ou proliferativas são identificadas nas radiografias torácicas ou
abdominais simples.
Nos caninos e felinos com linfoma mediastinal, as alterações radiográficas
são geralmente limitadas à presença de uma massa mediastinal anterior com ou
sem derrame pleural (Figura 17). Em cães e gatos com linfoma alimentar, as
anormalidades são raramente detectadas nas radiografias abdominais simples
(<50%). Quando presentes, variam em natureza, mas incluem principalmente
hepatomegalia, esplenomegalia e massa mesoabdominais. A radiografia contrastada
positiva do trato gastrintestinal superior geralmente revelam irregularidades nas
mucosas, defeitos de enchimento luminal e espessamento irregular da parede.
FIGURA 17 - RADIOGRAFIA ABDOMINAL LATERO-LATERAL DE UM GATO. OBSERVA-SE EFUSÃO PLEURAL ATRAVÉS DA SEPARAÇÃO DOS LOBOS PULMONARES DA PLEURA PARIETAL, COMPRESSÃO PULMONAR POR FLUIDO DENSO, SILHUETA CARDÍACA E MEDIASTINO CRANIAL NÃO APARENTES.
Fonte: Revista Clínica Veterinária, ano XI, n. 63, julho/agosto, 2006.
A ultra-sonografia em escala de cinza constitui um instrumento valioso na
avaliação dos cães ou gatos com linfoma intra-abdominal suspeitado ou confirmado.
A técnica também é útil na avaliação de massa mediastinais em ambas as espécies.
As alterações na ecogenicidade dos órgãos parenquimatoso (fígado, baço, rins)
detectadas por essa técnica geralmente refletem mudanças na textura do órgão
secundárias a infiltrações neoplásicas. Adicionalmente, estruturas ou órgãos
23
linfóides aumentados podem ser facilmente identificados usando-se essa técnica.
Várias anormalidades são comumente detectadas por ultra-sonografia em caninos e
felinos com linfoma intra-abdominal; isso inclui hepatomegalia, esplenomegalia,
alterações na ecogeniciddae do fígado ou baço, espessamento intestinal,
linfadenopatia, massas esplênicas e efusão.
24
5 SÍNDROME PARANEOPLÁSICA
Conforme OGILVIE (2003), os tumores geralmente induzem o surgimento de
sinais clínicos diretamente, mediante a invasão ou obstrução de estrutura ou função
de qualquer parte do corpo, ou indiretamente, pela produção de alterações num
animal, em local distante do tumor ou de suas metástases. Estes efeitos remotos da
neoplasia são conhecidos como síndromes paraneoplásicas.
5.1 HIPERCALCEMIA
A definição de hipercalcemia é a de uma concentração sérica total de cálcio
em jejum >12 mg/dl nos cães e >11 mg/dl nos gatos. Os cães jovens podem
apresentar hipercalcemia suave (geralmente <13 mg/dl) relacionada ao crescimento
esquelético. As amostras sanguíneas lipêmicas e/ou hemolisadas podem resultar em
elevações espúricas de cálcio e devem ser interpretadas com cautela (CAROTHERS
et al, 1998).
Segundo OGILVIE (2006), esta anormalidade eletrolítica pode resultar em
depressão, insuficiência renal, encefalopatia, coma e morte. Cerca de 20 a 40% dos
cães com hipercalcemia associada ao linfoma têm a forma mediastínica anterior da
moléstia.
O desenvolvimento de sinais clínicos de hipercalcemia depende da magnitude
da elevação de cálcio, de quão rapidamente a hipercalcemia se desenvolveu e da
duração da hipercalcemia.
A polidipsia e a poliúria constituem os sinais mais comuns da hipercalcemia,
devido à estimulação direta do centro da sede e a redução da capacidade dos rins
em concentrar a urina. Podem resultar anorexia, vômito e constipação da redução da
musculatura lisa gastrintestinal. Podem ocorrer depressão, tremores musculares e
ataques convulsivos como manifestações neurológicas. Podem se desenvolver
25
arritmias cardíacas a partir dos efeitos diretos no miocárdio ou secundárias a
mineralização cardíaca (CAROTHERS et al, 1998).
TABELA 3 - AFECÇÕES ASSOCIADAS A HIPERCALCEMIA Afecções não-patológicas
Lipemia
Amostras séricas sem jejum
Cães jovens em crescimento
Erro laboratorial de manipulação inadequada da amostra
Afecções Transitórias
Hemoconcentração
Hiperproteinemia
Afecções Patológicas
Hipercalcemia associada a malignidade
Linfoma
Adenocarcinoma das glândula apócrinas do saco anal
Mieloma Múltiplo
Tumores ósseos metastáticos
Tumores variados (leucemia linfocítica, carcinoma mamário, fibrossarcoma, adenocarcinoma
pancreático, tumor das células intersticiais testiculares, carcinoma pulmonar, carcinoma de células
escamosas, adenocarcinoma tireóideo e osteossarcoma)
Hipoadrenocorticismo
Insuficiência Renal
Hipervitaminose D
Intoxicação por colecalciferol (rodenticida)
Iatrogênica – suplementação dietética
Plantas domésticas (Cestrus diurnum (jasmim diurno), Solanum Malacoxylon e Triestum
flavescens)
Doença granulomatosa - blastomicose
Hiperparatireoidismo primário
Lesões ósseas – septicemia e osteoporose de desuso
Hipotermia severa
Fonte: Distúrbios Paratireóideos e do Metabolismo do Cálcio – Clínica de Pequenos Animais
Foram descritos dois mecanismos principais para a explicação da
hipercalcemia associada à neoplasia. O primeiro deles, a hipercalcemia osteolítica
local, resulta da invasão do osso ou da medula óssea por células malignas. A
26
hipercalcemia resulta de fatores de reabsorção óssea que atuam localmente, como o
paratormônio (PTH) ectópico produzido pelo tumor, prostaglandinas (PGE1, PGE2),
e fatores ativadores dos osteoclastos. Os tumores associados a hipercalcemia
osteolítica local são o mieloma múltiplo, linfoma e neoplasia mamária. O mecanismo
mais comum da hipercalcemia associada à neoplasia é a hipercalcemia humoral.
Nesta forma da síndrome paraneoplásica, o tumor induz os fatores circulantes que
estimulam a reabsorção óssea osteoclástica e, possivelmente, o aumento na
reabsorção renal do cálcio.
Os diagnósticos diferenciais que devem ser considerados quando um animal
é apresentado devido a hipercalcemia são: erro laboratorial, erro de interpretação
(cães jovens em crescimento), hiperproteinemia decorrente da desidratação,
insuficiência renal aguda, intoxicação por vitamina D e cálcio, distúrbios
granulomatosos, distúrbios ósseos não-neoplásicos, hipoadrenocorticismo e
hiperparatireoidismo primário.
As alterações no funcionamento renal são as manifestações clínicas mais
comuns da hipercalcemia causada pela afecção maligna. O primeiro sinal é a
incapacidade de concentração da urina. Há uma redução na sensibilidade dos
túbulos contornados distais e ductos coletores ao hormônio antidiurético (ADH). As
propriedades vasoconstritoras do cálcio diminuem o fluxo sanguíneo renal e a
velocidade de filtração renal. O epitélio sofre alterações degenerativas, necrose e
calcificação. A afecção renal progressiva manifesta-se clinicamente com poliúria,
polidipsia, vômito, hipostenúria e desidratação. O cálcio também pode afetar
diretamente os sistemas gastrintestinal, cardiovascular e neurológico, causando
anorexia, vômito, constipação, bradicardia, hipertensão, astenia da musculatura
esquelética, depressão, coma e convulsões.
O diagnóstico da causa de hipercalcemia pode ser difícil. Os achados
laboratoriais associados freqüentes são: elevação do nitrogênio sérico derivado da
uréia, normo ou hipofosfatemia, hipercalciúria, hiperfosfatúria, hipernatúria e redução
da velocidade da filtração glomerular.
27
5.1.1 Tratamento
O tratamento mais importante para a hipercalcemia da neoplasia é a
identificação e, especificamente, eliminação do tumor. Nos casos de linfoma, a
administração prematura de glicocorticóides ou de qualquer outro agente anticâncer
pode interferir com a identificação da fonte da anormalidade dificultando que o
clínico e o patologista obtenham diagnóstico citológico ou histopatológico claro
durante semanas a meses. A hipercalcemia resultante da moléstia neoplásica é
tratada mediante o uso apropriado da cirurgia, quimioterapia, radioterapia e
modificadores da resposta biológica.
A decisão de tratar especificamente a hipercalcemia depende da sua
gravidade e da gravidade dos sinais clínicos. Para as elevações leves (12,5 mg/dl)
em animais com sinais clínicos mínimos, freqüentemente a situação é controlada
com hidratação adequada e monitoração periódica de cálcio, fósforo e creatinina até
que seja identificada e eliminada a etiologia subjacente, ou até que a hipercalcemia
e sinais clínicos subseqüentes progridam até um ponto que necessite de terapia
adicional. Em casos de hipercalcemia moderada com sinais clínicos concomitantes,
estará indicado o tratamento agressivo, com freqüência vinculado ao uso de solução
salina intravenosa em volumes que excedem a manutenção diária (290 ml/kg/dia).
Evitar a depleção de potássio, mediante o acréscimo de potássio a algum líquido,
com base nos níveis séricos de potássio. Além disto, o paciente deve ser observado
para sinais compatíveis com a hiper-hidratação e insuficiência cardíaca congestiva
(ICC). A administração de NaCl 0,9% IV é eficaz na expansão do volume do líquido
extracelular, aumento da velocidade de filtração glomerular, diminuição da
reabsorção tubular renal de cálcio, e promoção da excreção de cálcio e sódio. A
administração de furosemida, um diurético (2,2 a 8,8 mg/kg, BID, IV ou VO), em
pacientes hipercalcêmicos bem hidratados inibe a reabsorção de cálcio ao nível da
alça ascendente de Henle. A prednisona (1,1 a 2,2 mg/kg, BID, VO) é eficaz no
tratamento porque inibe o fator ativador dos osteoclastos, prostaglandinas, vitamina
D, e a absorção do cálcio através do trato intestinal. Este glicocorticóide é também
citotóxico para algumas células tumorais. Portanto, o clínico deve cercar-se de
precauções ao administrar prednisona, pois o medicamento pode obscurecer a
extensão do tumor e, assim, pode adiar o diagnóstico de linfoma e protelar o
tratamento apropriado. Outros tratamentos que podem ser considerado em casos
28
incomuns são: calcitonina, mitramicina, inibidores da prostaglandina sintetase,
bifosfonatos, nitrato de gálio, e fosfato oral. Segundo OGILVIE (2003). com a
calcitonina (8,8 a 17,6 unidades MRC/kg SC), sugere-se que o medicamento
provoca redução rápida e dramática nos níveis de cálcio, que poderão permanecer
baixos durante dias. Mitramicina também é eficaz (55 µg/kg IV), uma a duas vezes
por semana. Difosfonatos são eficazes para o controle a longo prazo da
hipercalcemia crônica em seres humanos. Ao contrário dos fosfatos que ligam o
cálcio no trato gastrintestinal, os bifosfonatos ligam-se a hidroxiapatita no osso, e
inibem a dissolução dos cristais. Finalmente, o nitrato de gálio foi aprovado
recentemente para o tratamento da hipercalcemia em seres humanos;
aparentemente este agente inibe a reabsorção óssea, mediante a adsorção e
redução da solubilidade dos cristais de hidroxiapatita (Tabela 4).
TABELA 4 - TRATAMENTO DA HIPERCALCEMIA Tratamento Dose Indicações Comentários
Expansores de Volume
Solução salina a 0,9%*
SC
75 – 100 ml/kg/SID Hipercalcemia
suave
Contra-indicado no caso
se encontre presente
edema periférico
Solução salina a 0,9%*
IV
100 – 125 ml/kg/SID Hipercalcemia
moderada a severa
Contra-indicado no caso
de insuficiência cardíaca
congestiva e hipertensão
Diuréticos
Furosemida 2 – 4 mg/kg, cada 12h
até cada 8h, IV, SC ou
VO
Hipercalcemia
moderada a severa
Necessária a expansão de
volume antes do uso
dessa droga
Agente Alcalinizante
Bicarbonato de sódio 1 mEq/kg, volume
lento; pode-se
continuar a 0,3 x
déficit básico x kg por
dia
Hipercalcemia
severa
Requer monitoração
próxima
Glicocorticóides
Prednisona 1 – 2,2 mg/kg, BID,
VO, SC ou IV
Hipercalcemia
moderada a severa
Não utilize essas drogas
antes da identificação de
etiologia
29
Continuação: TABELA 4: TRATAMENTO DA HIPERCALCEMIA
Dexametasona 0,1 a 0,22 mg/kg, BID,
IV ou SC
Hipercalcemia
moderada a severa
Essas drogas podem
tornar o diagnóstico
definitivo difícil
Inibidores da Reabsorção Óssea
Calcitonina 4 – 6 UI/kg, SC, cada
12h até cada 8h
Intoxicação por
hipervitaminose D
A resposta pode ser de
curta duração; pode
ocorrer vômito
Difosfonatos, EHDP 5 mg/kg, diariamente,
BID
Hipercalcemia
moderada a severa
Caro; o uso nos cães é
limitado
Mitramicina 25 µg/kg, EV em D5A,
por 2 - 4h, cada 2 - 4
semanas
Hipercalcemia
refratária severa
Uso limitado nos cães e
gatos; nefrotoxicidade e
hepatoxicidade
Vários
EDTA 25 - 75 mg/kg/h
Hipercalcemia
refratária severa
Nefrotóxica
Diálise peritoneal Dialisado de cálcio
baixo
Hipercalcemia
refratária severa
Duração de resposta
curta; não se descreve o
uso em hipercalcemia
*Torna-se necessária suplementação com potássio. Acrescente 5 a 40 mEq de KCl/l, dependendo da
concentração sérica de potássio.
Fonte: Distúrbios Paratireóideos e do Metabolismo do Cálcio. Clínica de Pequenos Animais
5.2 HIPOGLICEMIA
O insulinoma é a neoplasia mais comum associada a hipoglicemia no cão.
Muitos tumores, exceto os tumores das células das ilhotas, são fontes ectópicas de
produção do hormônio. Estes tumores são o carcinoma hepatocelular, hepatoma,
tumor plasmocitóide, linfoma, leiomiossarcoma, melanoma oral, hemangiossarcoma,
e adenocarcinoma das glândulas salivares. Os possíveis mecanismos da
hipoglicemia em casos de tumores extrapancreáticos são a secreção de substância
similar à insulina, a utilização acelerada de glicose pelo tumor, e a não efetivação da
gliconeogênese e/ou glicogenólise pelo fígado. Os diagnósticos diferenciais mais
comuns de causas não-malignas de hipoglicemia são o hiperinsulinismo, disfunção
hepática, insuficiência adrenocortical, hipopituitarismo, tumores extrapancreáticos,
inanição, infecção, e erro laboratorial.
30
Os sinais clínicos associados a hipoglicemia, ocorrentes em animais de
companhia, são geralmente observados quando a glicose sanguínea cai para
valores inferiores a 45 mg/dl. Os sinais neurológicos predominam porque a reserva
de carboidratos é limitada no tecido nervoso, e o funcionamento do cérebro depende
de quantidade adequada de glicose. Os sinais neurológicos são: debilidade,
desorientação, e convulsões, que podem progredir até convulsões, coma, e morte. A
hipoglicemia é o estímulo potente para a liberação de catecolaminas, hormônio do
crescimento, glicocorticóides, e glucagon. Estas substâncias compensam a
hipoglicemia, ao promoverem a glicogenólise. Os tumores produtores de insulina são
diagnosticados pela identificação de concentrações de insulina inadequadas
(normais ou elevadas) em associação com baixas concentrações sanguíneas de
glicose. A identificação da hipoglicemia associada à neoplasia em alguns casos
pode depender da coleta periódica de amostrar durantes um jejum de 72 horas. O
diagnóstico é firmado quando a glicemia está dramaticamente reduzida, mas com
níveis de insulina elevados.
5.2.1 Tratamento
Visto que muitos tumores indutores da hipoglicemia como síndrome
paraneoplásica são malignos, a extirpação cirúrgica pode ser o tratamento de
escolha. No caso de insulinomas, pode estar indicada a pancreatectomia parcial; a
pancreatite e o diabete melito iatrogênicos são complicações reconhecidas.
Freqüentemente o tratamento clínico se faz necessário antes, durante e depois da
terapia definitiva, especialmente em casos de insulinomas, em que a taxa
metastática é elevada. Prednisona (1,1 a 4,4 mg/kg, BID, VO) é freqüentemente
eficaz para a elevação dos níveis glicêmicos, por induzir a gliconeogênese hepática
e por diminuir a utilização periférica da glicose. Diazóxido (22 a 88 mg/kg, BID, VO)
pode ser efetivo para a elevação dos níveis glicêmicos, mediante a inibição direta da
secreção de insulina pancreática e da absorção da glicose pelos tecidos,
incrementando a glicogenólise induzida pela epinefrina, e aumentando a velocidade
de mobilização dos ácidos graxos livres. Os efeitos hiperglicêmicos do diazóxido
podem ser potencializados pela administração concomitante de hidroclorotiazida (4,4
a 8,8 mg/kg, diariamente VO). Propranolol (22 a 88 mg/kg, TID, VO), um agente
31
bloqueador β-adrenérgico, pode também ser efetivo no aumento dos níveis
glicêmicos, mediante os seguintes mecanismos: bloqueio da liberação da insulina,
bloqueio dos receptores β-adrenérgicos a nível das células beta pancreáticas,
inibição da liberação de insulina mediante a estabilização das membranas, e
alteração da afinidade dos receptores periféricos da insulina.
5.3 ERITROCITOSE
A eritrocitose secundária à neoplasia resulta do aumento na produção de
eritropoetina, ou ocorre secundariamente, devido a hipoxia induzida pelo tumor, que
subseqüentemente deflagra a produção de eritropoetina. A eritropoetina é
normalmente produzida pelos rins em cães e gatos, e pelos corpos carotídeos dos
gatos; assim, não surpreende que tumores renais tenham sido associados a
eritrocitose. Os seguintes tumores induzem infrequentemente o aumento patológico
na massa eritrocitária sanguínea, por meios diretos ou indiretos: tumores celulares
renais, linfoma e tumores hepáticos. Quando a eritrocitose é secundária a
concentrações elevadas de eritropoetina, podem ser responsáveis quatro
mecanismos possíveis:
1. Produção tumoral de eritropoetina;
2. Indução da hipoxia por efeito da massa tumoral, quando uma obstrução
vascular ou hipoxia subseqüentemente induz o aumento na eritropoetina;
3. Elaboração de fator induzido pelo tumor, que estimula a liberação de
eritropoetina;
4. Alteração, induzida pelo tumor, no metabolismo da eritropoetina.
Outras causas de eritrocitose são: desidratação, distúrbios pulmonares e
cardíacos, desvios venoarteriais, moléstia de Cushing, administração crônica de
esteróides adrenocorticais e policitemia Vera. A policitemia Vera é distúrbio
mieloproliferativo que resulta da proliferação clonal de precursores eritrocitários. A
eritrocitose de origem paraneoplásica pode ser diferenciada da policitemia Vera pela
ausência de pancitose ou esplenomegalia, e da policitemia secundária pela não
ocorrência de saturação de oxigênio arterial.
32
5.3.1 Tratamento
A remoção cirúrgica do tumor produtor de eritropoetina ou do tumor indutor de
hipoxia regional ou sistêmica é o tratamento de escolha. Flebotomias podem,
temporariamente, reduzir a massa eritrocitária no sangue. Hidroxiuréia, em agente
quimioterápico (88 a 110 mg/kg, BID, VO) pode ser utilizada na indução da
supressão reversível da medula óssea, mediante a inibição da síntese de DNA, sem
que ocorra a inibição do RNA síntese de proteína.
5.4 ANEMIA
Esta síndrome paraneoplásica pode ser causada pela anemia da moléstia
crônica, invasão da medula óssea por células tumorais, perda de sangue, supressão
da medula pela quimioterapia, hiperesplenismo, afecção imunomediada, anemia
megaloblástica, deficiência de vitaminas e ferro, anemia hemolítica microangiopática
e aplasia exclusivamente eritrocitária (Figura 18). Na maioria dos pacientes, não é
detectada uma causa nítida de anemia, sendo firmado o diagnóstico de “anemia de
moléstia crônica”. A anemia de moléstia crônica é observada geralmente em animais
com tumores metastáticos ou disseminados, e é a causada por período reduzida de
vida dos eritrócitos, distúrbio no metabolismo do ferro, depressão da resposta da
medula óssea e armazenamento desordenado do ferro. O tratamento visa à
eliminação do problema neoplásico.
33
FIGURA 18 - DIAGNÓSTICOS DIFERENCIAIS
Fonte: ETTINGER, S. J.; FELDMAN, E. C.Síndromes Paraneoplásicas – Cap 77, v. 1. p. 737.
5.5 FEBRE
A febre é complicação comum do tratamento do câncer e, em muitos casos, a
pirexia se deve à infecção. Comumente a febre associada ao tumor é definida como
febre inexplicada que coincide com o crescimento ou eliminação de um tumor. As
febres induzidas por tumor podem ser decorrentes da liberação de pirógenos pelas
células tumorais, leucócitos normais, ou outras células normais. Estes pirógenos
elaborados por tumores podem atuar sobre o hipotálamo, para a variação da
regulagem da temperatura corporal. Embora a incidência de febre associada ao
câncer seja desconhecida em animais, poderá ser verificado que a febre de origem
desconhecida é causada pelo câncer em até 40% das pessoas.
5.5.1 Tratamento
A febre diretamente relacionada à moléstia maligna pode ser tratada
sintomaticamente com antipiréticos ou medicamentos antiinflamatórios não-
esteróides (AINEs). A resolução do distúrbio maligno subjacente comumente resulta
no desaparecimento da febre.
34
6 TRATAMENTO
Uma vez estabelecido o diagnóstico citológico ou histopatológico de linfoma, o
prognóstico e as opções terapêuticas em potencial devem ser discutidos com o
proprietário do animal (MacEWEN et al, 2001). As taxas de remissão nos gatos e
cães com linfoma tratados com vários protocolos quimioterápicos são de
aproximadamente 65% a 75% e 80% a 90%, respectivamente. A maioria dos felinos
com linfoma tratados com protocolos quimioterápicos com múltiplos agentes tem
expectativa de vida de seis a nove meses; aproximadamente 20% dos gatos vivem
por mais de um ano. A maioria dos caninos tratados de forma semelhante vive por
mais de 12 a 16 meses; aproximadamente 20% a 30% dos cães continuam vivos
dois anos após o diagnóstico. A taxa de sobrevida aproximada nos cães e gatos
com linfoma não-tratados é de quatro a oito semanas. Provavelmente, a razão mais
importante pela qual a taxa de sobrevida é mais curta nos felinos que nos caninos
com linfoma, é que a remissão parece difícil de ser reinduzida, uma vez ocorrendo à
infecção pelo FeLV é um fator prognóstico negativo nos gatos com linfoma.
Segundo COUTO (2006), mesmo que o paciente apresente um linfoma nodal
ou extranodal no estádio I no momento da apresentação, a disseminação sistêmica
da doença geralmente ocorre semanas a meses após o diagnóstico. Portanto, dado
o fato de que os linfomas são neoplasias sistêmicas, a base do tratamento para
animais com linfoma é a quimioterapia.
O tratamento dos cães e gatos com linfoma é dividido em diversas fases ou
estratégias: indução da remissão, intensificação, manutenção e reindução da
remissão ou “resgate” (Tabela 5 e 6). A maioria dos protocolos utiliza diferentes
combinações com os seguintes fármacos: vincristina1, ciclosfosfamida2,
doxorrubicina3, prednisona4, L-asparginase5, clorambucil6, actinomicina D7,
1 Oncovin (H), Vincasar. 2 Cytosan (V), Genuxal (H), Neosar (V). 3 Adriamyan (V), Adriblastina (H). 4 Deltasone (V), Meticorten (H). 5 Elspar (H), Kidrolase (V). 6 Leukeran (H).
35
citarabina8, metotrexato9 e mitoxantrona10. A manipulação e a administração devem
respeitar medidas de segurança para o animal, para o proprietário e para o clínico
(MacEWEN et al, 2001).
TABELA 5 - PROTOCOLO PARA O LINFOMA EM CÃES: CICLO INICIAL DE OITO TRATAMENTOS 1ª Semana: L-asparaginase 10.000 UI/m² IM
Vincristina 0,6 mg/m² IV
Prednisona 2,0 mg/kg VO q24h
2ª Semana: Ciclofosfamida 200 mg/m² IV
Prednisona 1,5 mg/kg VO q24h
3ª Semana: Vincristina 0,6 mg/m² IV
Prednisona 1,0 mg/kg VO q24h
4ª Semana: Doxorrubicina 30 mg/m² IV
Prednisona 0,5 mg/kg VO q24h
6ª Semana: Vincristina 0,6 mg/m² IV
7ª Semana: Ciclofosfamida 200 mg/m² IV
8ª Semana: Vincristina 0,6 mg/m² IV
9ª Semana: Doxorrubicina 30 mg/m² IV
Fonte: BIRCHARD e SHERDING, Clínica de Pequenos Animais, 1998
7 Cosmegen (H). 8 Cytasar (V), Cytasar-U (V), Alexan (H). 9 Methotrexate (H), Folex, Mexate. 10 Novantrone (H).
36
TABELA 6 - PROTOCOLO PARA LINFOMA EM GATOS: CICLO INICIAL DE OITO TRATAMENTOS 1ª Semana: L-asparaginase 10.000 UI/m² IM
Vincristina 0,7 mg/m² IV
Prednisona 2,0 mg/kg VO q24h
2ª Semana: Ciclofosfamida 200 mg/m² IV
Prednisona 2,0 mg/kg VO q24h
3ª Semana: Vincristina 0,7 mg/m² IV
Prednisona 2,0 mg/kg PO q24h
4ª Semana: Doxorrubicina 20 mg/m² IV
Prednisona 2,0 mg/kg VO q24h
6ª Semana: Vincristina 0,7 mg/m² IV
Prednisona 2,0 mg/kg VO q24h
7ª Semana: Ciclofosfamida 200 mg/m² IV
Prednisona 2,0 mg/kg VO q24h
8ª Semana: Vincristina 0,7 mg/m² IV
Prednisona 2,0 mg/kg VO q24h
9ª Semana: Metotrexato 10-15 mg/m² IV
Prednisona 2,0 mg/kg VO q24h
*No segundo e terceiro ciclos, com início na 11ª semana, não será administrada asparaginase. Os
tratamentos são aplicados a intervalos de duas semanas no segundo ciclo e de três semanas no
terceiro ciclo.
Fonte: Fonte: BIRCHARD e SHERDING, Clínica de Pequenos Animais, 1998
Após o diagnóstico, um protocolo quimioterápico de múltiplos agentes,
relativamente agressivo (ciclofosfamida, vincristina, citosina arabinosida,
prednisona – COAP) é usado para induzir a remissão. Durante essa fase, que dura
de 6 a 8 semanas, os animais são avaliados semanalmente, recebem injeções
intravenosas (IV) de um agente antimiótico (vincristina) e sã submetidos a exames
físicos de rotina com ou sem hemograma. Se ao término dessa fase o paciente for
considerado em remissão completa, ou seja, todas as massas neoplásicas
desapareceram completamente, é iniciada a fase de manutenção. Durante essa
37
fase, protocolo quimioterápico consiste em três drogas (clorambucil, metotrexato,
prednisona – LMP) e é administrado oralmente, de maneira que o animal não requer
monitoração intensiva (uma vez a cada seis a oito semanas). Segunda a experiência
de COUTO (2006), a quimioterapia de manutenção é necessária quando os
protocolos utilizados são baseados em COP.
A reindução continua até ocorrer à recidiva tumoral, e nesse momento inicia-
se a fase de reindução. Essa fase é semelhante à fase de indução, e são utilizados
tratamentos intensivos. Uma vez a remissão seja obtida, o paciente é submetido
novamente a um protocolo de manutenção modificado. Se no fim da fase de indução
o paciente não estiver em remissão completa, é recomendada a intensificação com
L-asparaginase antes de se iniciar a fase de manutenção.
6.1 INDUÇÃO DA REMISSÃO
Os agentes deste protocolo consistem em ciclofosfamida, vincristina, citosina
arabinosídeo e prednisona. Essas drogas pertencem a quatro diferentes categorias,
possuem diferentes mecanismos de ação e não apresentam toxicidade por
sobreposição com exceção da ciclofosfamida e citosina arabinosida, que são
mielossupressoras; (mas a última é usada apenas por um curto período). A citosina
arabinosida é geralmente administrada pela via SC, pois, dada a sua meia-vida curta
e o seu mecanismo de ação específico para a fase S, uma injeção IV resulta em
morte celular mínima; a administração SC dessa droga é dolorosa nos gatos e em
alguns cães. A infusão IV do agente também está associada a mielossupressão. A
fase de indução dura de 6 a 8 semanas e são necessárias visitas semanais.
Durante a fase de indução, a toxicidade é mínima (< 15% a < 20%) e a
adesão do cliente é alta, porque a maioria dos sinais tóxicos está relacionada à
hematologia (citopenias) e geralmente não resulta em sinais clínicos visíveis pelos
proprietários. A dose limitante da toxicidade do protocolo de indução é hematológica
mielossupressão levando a neutropenia; o nadir neutrofílico geralmente ocorre no 7º
ou 8º dia, o que é explicado pelo fato de dois agentes mielossupressores serem
administrados nos dias 2 e 4 iniciais do tratamento. Na maioria dos casos a
neutropenia é discreta (2.000 a 3.500 células/µl). A neutropenia é grave se o animal
38
apresentar infiltrados neoplásicos na medula óssea anteriores ao início do
tratamento, mielodisplasia associada ao FeLV ou FIV; distúrbios da medula óssea
associados a outros retrovírus ou receberam citosina arabinosídeo em taxas
constantes por infusão IV, em vez de pela via SC. A toxicidade gastrintestinal é
mínima ou ausente; no entanto, os gatos em tratamento com ciclofosfamida
ocasionalmente apresentam anorexia. Conseqüentemente, deve-se administrar essa
droga uma vez a cada três semana nos gatos e em dias alternados nos cães. Se
ocorrer anorexia, é indicado o tratamento com ciproeptadina, um composto
anti-serotonina, na dosagem de 1 a 2 mg por gato VO a cada 8 a 12 horas. A perda
de pêlos também é mínima e ocorre primariamente em cães com pelagem lanosa
(Poodle, Bichon Frise).
Durante essa fase, os proprietários são instruídos a monitorar o apetite e as
atividades de seus animais, examinar os linfonodos e a medir a temperatura retal do
animal diariamente. Se ocorrer pirexia, os proprietários são instruídos a entrar em
contato para que o animal seja submetido a um exame completo e hemograma. O
tratamento com COAP resulta na remissão completa dentro de 1 a 14 dias a partir
do início da terapia na maioria dos pacientes (> 85% nos cães, > 70% a > 75% nos
gatos). A remissão geralmente é mantida durante a fase de indução.
Nos cães com linfoma alimentar difuso e naqueles com micoses fungóides ou
linfoma mucocutâneo, segunda a experiência de COUTO, 2006, um protocolo mais
agressivo contendo doxorrubicina (CHOP; Tabela 7), quando comparado ao
protocolo COAP, é mais dispendioso e apresenta mais probabilidade de causar
efeitos adversos.
6.2 MANUTENÇÃO
O protocolo recomendado para a fase de manutenção do tratamento é o LMP,
que consiste em clorambucil, metotrexato e prednisona (Tabela 7). Essas três
drogas também atuam por três diferentes mecanismos de ação, apresentam
toxicidades diferentes e têm suas eficácias comprovadas como agentes únicos nos
cães e gatos com linfoma. As vantagens deste protocolo incluem seu custo reduzido;
39
ser de fácil administração; apresentar toxicidade mínima; e ser desnecessária a
monitoração intensiva.
As toxicidades associadas à quimioterapia de manutenção LMP são mínimas.
Das três drogas, o metotrexato é o único associado à toxicidade moderada a grave.
Os sinais do trato gastrintestinal consistem em anorexia, vômitos ou diarréia e
desenvolvem-se em aproximadamente 25% dos cães e gatos em tratamento com
metotrexato. A anorexia e o vômito são mais comuns do que a diarréia e geralmente
ocorrem após o paciente ter recebido a droga por mais de duas semanas. Nesses
casos, nos dias em que o animal é tratado com metotrexato, a administração de um
antiemético, como metoclopramida, na dosagem de 0,1 a 0,3 mg/kg VO a cada 8
horas, diminui ou elimina os sinais do trato gastrintestinal superior. Nos casos de
diarréia associada ao metotrexato, o tratamento com um produto contendo
subsalicilato de bismuto pode também diminuir ou eliminar os sinais. No entanto,
pode ser necessária a descontinuação do tratamento coma droga. A toxicidade
hematológica associada à terapia LMP é mínima ou ausente. As anormalidades
bioquímicas séricas consistentes com colestase, que se resolvem com a
descontinuação da droga, podem evoluir em uma pequena parcela de gatos
recebendo clorambucil por semanas a meses.
Durante essa fase, o paciente é examinado a cada seis a oito semanas e é
submetido a exame físico completo, com a realização de hemograma. Assim como
nos protocolos de indução, os proprietários são instruídos a monitorar atividade,
apetite, comportamento, temperatura retal e tamanho dos linfonodos nos seus
animais.
6.3 REINDUÇÃO DA REMISSÃO OU RESGATE
Cão e gato com linfoma, tratado com quimioterapia de manutenção,
apresentam recidiva, que ocorre geralmente seis a oito meses após o início da
terapia de indução, mas pode ocorrer dentro de semanas após o início da fase de
manutenção ou anos após ter sido feito o diagnóstico original. Nesse momento, é
indicada a reindução da remissão. A remissão pode ser induzida de uma a quatro
40
vezes adicionais na maioria dos cães com linfoma recidivante. A reindução da
remissão geralmente não é tão bem-sucedida nos gatos como nos cães.
6.4 INTENSIFICAÇÃO
Se o cão submetido ao protocolo de indução ocorrer apenas uma remissão
parcial, pode-se indicar a intensificação com uma ou duas doses de L-asparaginase
(10.000 a 20.000 UI/m² IM repetidos em intervalos de duas a três semanas). Essa
droga pode rapidamente induzir a remissão completa na maioria dos cães com
linfoma que apresentaram somente remissão parcial enquanto tratados com a
COAP. A asparaginase não deve ser usada com histórico de pancreatite ou
naqueles que estão em alto risco de sofrer pancreatite aguda. A L-asparaginase
parece ser menos eficaz nos felinos. A doxorrubicina (1 mg/kg IV a cada 3 semanas)
ou a mitoxantrona (4 a 6 mg/m² IV a cada 3 semanas) podem ser usadas como
agentes intensificadores nos felinos.
6.5 PROCOLOS “BARATOS”
Muito freqüentemente, o clínico avalia um cão ou um gato com linfoma que
deve ser tratado com quimioterapia, mas por motivos financeiros ou outros (i.e.
tempo de comprometimento), os proprietários não se interessam pela abordagem de
quimioterapia padrão com múltiplos agentes. A maioria desses pacientes é
assintomática, entretanto, alguma modalidade de tratamento deve ser adotado.
COUTO (2006), us somente prednisona, prednisona e clorambucil, somente
clorambucil, somente lomustina11 ou prednisona e lomustina com sucesso nos
pacientes. Embora a duração da remissão seja mais curta do que quando usa
protocolos baseados em COP, a maioria desses pacientes e seus proprietários
desfruta de uma sobrevida prolongada (i.e. meses) e de boa qualidade.
11 Citostal (H)
41
TABELA 7 - PROTOCOLOS QUIMIOTERÁPICOS USADOS NO TRATAMENTO DOS CANINOS E FELINOS* COM LINFOMA NA OHIO STATE UNIVERSITY VETERINARY TEACHING HOSPITAL
1. Indução da Remissão
Protocolo COAP†
Ciclofosfamida:50 mg/m² VO, q48h, nos cães ou
200-300 mg/m² VO, a cada 3 semanas nos gatos
Vincristina: 0,5 mg/m² IV semanalmente
Citosina arabinosida: 100 mg/m² diariamente por
gotejamento IV ou SC por somente 2 dias nos gatos e
4 dias nos cães
Prednisona: 50 mg/m² VO, q24h, por uma semana e
depois 20 mg/m² VO, q48h
2. Intensificação
Caninos
L-asparaginase: 10.000-20.000 UI/m² IM (uma ou
duas doses)
ou
Vincristina: 0,5-0,75 mg/m² IV a cada 1-2 semanas
Felinos
Doxorrubicina: 1 mg/kg IV a cada 3 semanas
ou
Mitoxantrona: 4-6 mg/m² IV a cada 3 semanas
3. Manutenção‡
Protocolo LMP
Clorambucil: 20 mg/m² VO a cada 2 semanas
Metotrexato: 2,5 mg/m² VO 2 ou 3 vezes por
semana
Prednisona: 20 mg/m² VO q48h
Protocolo COAP
Aplicar da mesma forma acima em semanas
alternadas por seis tratamentos, depois a cada 3
semanas por seis tratamentos adicionais, depois tentar
manter o animal em tratamento a cada 4 semanas. A
terapia de manutenção é continuada até ocorrer
recidiva do tumor.
4. Resgate
4. Resgate – cont’d
Cães – cont’d
Protocolo ADIC (o ciclo é repetido a cada 21
dias)
Doxorrubicina: 30 mg/m² (ou 1 mg/kg para
cães com menos de 10 kg) IV no dia 1
Dacarbazina13: 700-1.000 mg/m² por infusão
IV (por mais de 6-8 horas) no dia 1
Protocolo CHOP (ciclo de 21 dias)
Ciclofosfamida: 200-300 mg/m² VO no dia 10
Doxorrubicina: 30 mg/m² (ou 1 mg/kg para
cães com menos de 10 kg) IV no dia 1
Vincristina: 0,75 mg/m² IV nos dias 8 e 15
Prednisona: 20-25 mg/m² VO q48h
Gatos
Protocolo MiC (ciclo de 21 dias)
Mitoxantrona: 4-6 mg/m² por gotejamento IV
por mais de 4-6 horas no dia 1
Ciclofosfamida: 200-300 mg/m² VO nos dias
10 ou 11
Protocolo AC (ciclo de 21 dias)
Doxorrubicina: 1 mg/kg no dia 1
Ciclofosfamida: 200-300 mg/m² VO nos dias
10 ou 11
Protocolo MiCA (ciclo de 21 dias)
Mitoxantrona: 4-6 mg/m² por gotejamento IV
por mais de 4-6 horas no dia 1
Ciclofosfamida: 200-300 mg/m² VO nos dias
10 ou 11
Citosina arabinosídeo: 200 mg/m² por
gotejamento IV por mais de 4-6 horas
(misturada no mesmo recipiente com
mitoxantrona) no dia 1
Protocolo CHOP (ciclo de 21 dias)
12 Alkeran 13 Asercit (H)
43
Caninos
Protocolo D-MAC (ciclo de 14 dias)
Dexametasona: 0,23 mg/kg VO ou SC nos dias 1 e 8
Actinomicina D: 0,75 mg/m² em bolus IV no dia 1
Citosina arabinosida: 200-300 mg/m² por
gotejamento IV por mais de 4 horas ou SC no dia 1
Melfalan12: 20 mg/m² VO no dia 8§
Protocolo AC (ciclo de 21 dias)
Doxorrubicina: 30 mg/m² (ou 1 mg/kg para cães com
menos de 10 kg) IV no dia 1
Ciclofosfamida: 100-150 mg/m² VO nos dias 15 e 16
Ciclofosfamida: 200-300 mg/m² VO no dia 10
Doxorrubicina: 1 mg/kg IV no dia 1
Vincristina: 0,5 mg/m² IV nos dias 8 e 15
Prednisona: 20-25 mg/m² VO q48h
5. Protocolos “Baratos”
Prednisona: 50 mg/m² VO q24h por 1
semana; em seguida, 25 mg/m² VO q48h
Clorambucil: 20 mg/m² VO a cada duas
semanas
Lomustina: 60-90 mg/m² VO a cada 3
semanas nos cães; 10 mg (dose total) a
cada 3 semanas nos gatos
Prednisona e clorambucil: mesmas
doses acima
Prednisona e lomustina: mesmas doses
acima
*Os protocolos podem ser usados tanto para caninos quanto para felinos, a menos que haja outra
especificação.
†Empregar por 6-10 semanas e depois empregar LMP.
‡Empregar até ocorrer recidiva, depois passar para o “resgate”.
§Após quatro doses, substituir clorambucil (20 mg/m² VO a cada duas semanas) por melfalan.
Fonte: NELSON e COUTO. Medicina Interna de Pequenos Animais, 2006
44
7 PROTOCOLOS QUIMIOTERÁPICOS PARA LINFOMA EM CÃES (RODASKI e DE NARDI, 2006)
7.1 DOXORRUBICINA
Posologia: Doxorrubicina: 30 mg/m² IV, administrada durante 30 minutos.
Esquema para administração:
Dia Doxorrubicina
1° X
21° Repetir a aplicação de doxorrubicina e continua r a administração a cada três
semanas, num total de seis sessões.
Observações:
Esse protocolo não é indicado para cães com evidência de cardiomiopatias.
Proceder à avaliação cardíaca (auscultação cardíaca, eletrocardiograma e
ecocardiografia previamente à primeira aplicação e às sessões subseqüentes), além
dos exames hematimétricos incluindo a contagem de plaquetas.
Variações do protocolo:
- 30 mg/m² IV, para cães com mais de 10 kg e 1 mg/kg IV, para cães com
menos de 10 kg;
- previamente à administração de doxorrubicina, aplicar 1 mg/kg IM de
cloridrato de difenidramina;
- perfazer um total de quatro a seis sessões.
45
7.2 DOXORRUBICINA, VINCRISTINA E CICLOFOSFAMIDA
Posologia: Doxorrubicina: 30 mg/m² IV, para cães com mais de 10 kg;
1 mg/kg IV, para cães com menos de 10 kg.
Vincristina: 0,5 a 0,75 mg/m² IV
Ciclofosfamida: 200 mg/m² VO ou IV
Cloridrato de difenidramina14: 1 mg/kg IM
Esquema para administração:
Dia Doxorrubicina Ciclofosfamida Vincristina
1º x x
15º X
21º Repetir todo o ciclo num total de três a seis vezes.
Observações:
Aplicar doxorrubicina após prévio tratamento com difenidramina.
Protocolo contra-indicado para cães com insuficiência cardíaca.
Avaliar as condições cardíacas através da história, exame semiológico,
eletrocardiograma e ecocardiografia, previamente e após cada ciclo.
Proceder à contagem de células sanguíneas e de plaquetas antes de cada
administração de quimioterápicos.
14 Benadryl
46
7.3 CICLOOFOSFAMIDA, VINCRISTINA E PREDNISONA (COP I)
Posologia:Ciclofosfamida: 300 mg/m² VO, semanalmente
Vincristina: 0,75 mg/m² IV, semanalmente
Prednisona: 1 mg/kg VO, a cada 24h ou a cada 48h
Esquema para administração:
Semana Vincristina Ciclofosfamida Prednisona
1ª X X X
(a cada 24h)
2ª e 3ª X X
(a cada 48h)
4ª X X X
(a cada 48h)
A partir da 4ª semana repetir os quimioterápicos da 1ª semana a cada 21 dias. Manter a
prednisona a cada 48h. Continuar o tratamento até completar 52 semanas.
Observações:
Proceder rotineiramente a urinálise, pesquisando a ocorrência de cistite
hemorrágica.
Monitorar a mielossupressão através de hematimetria.
Nos casos de cistite hemorrágica, substituir a ciclofosfamida por clorambucil
15 mg/m² VO, a casa 24h, durante quatro dias consecutivos ou 6 a 8 mg/m² VO, a
cada 24h, todos os dias.
47
7.4 CICLOFOSFAMIDA, VINCRISTINA E PREDNISONA (COP II)
Posologia: Ciclofosfamida: 50 mg/m² VO ao dia, durante 4 dias consecutivos,
na semana;
Vincristina: 0,5 mg/m² IV semanalmente
Prednisona: 10 mg/m² VO, a cada 12h, por 7 dias
10 mg/m² VO, a cada 24h
Esquema para administração:
Semana Ciclofosfamida Vincristina Prednisona
1ª X X X
(10 mg/m²/a cada 12h)
2ª ao 8ª X X X
(10 mg/m²/a cada 24h)
Este ciclo deve ser repetido por mais duas vezes, com intervalos de duas semanas. Na
seqüência repetir o esquema de oito semanas por três vezes, com intervalos de 21 dias.
Posteriormente, repetir o tratamento de oito semanas por mais três vezes, com intervalos de
28 dias.
Observações:
Monitorar o paciente através de hematimetria e urinálise.
Após 8 semanas, a ciclofosfamida é substituída por clorambucil: 2 mg/m² VO,
o qual é administrado nos mesmos dias da ciclofosfamida.
48
7.5 CICLOFOSFAMIDA, VINCRISTINA, PREDNISONA e METOTREXATO
Posologia: Vincristina: 0,5 a 0,7 mg/m² IV
Ciclofosfamida: 50 a 100 mg/m² VO
Prednisona: 20 mg/m² VO, a cada 12h ou a cada 48h
Metotrexato: 5 mg/m² VO
Esquema para administração:
Quimioterapia de indução:
Dia Metotrexato Prednisona Ciclofosfamida
1º X X
(a cada 48h)
3º X
(100 mg/m²/dia)
5º X
8º Repetir o ciclo acima, durante seis semanas.
Continuar alternando seis semanas de manutenção com uma semana de indução, por um
ano, se houver remissão completa.
Quimioterapia de manutenção:
Dia Metotrexato Prednisona Ciclofosfamida
1º X X
(a cada 48h)
3º X
(100 mg/m²/dia)
5º X
8º Repetir o ciclo acima, durante seis semanas.
Continuar alternando seis semanas de manutenção com uma semana de indução, por um
ano, se houver remissão completa.
Observações:
Monitorar o paciente através de urinálise e provas hematimétricas.
Este protocolo não é indicado para cães com moderada à severa
mielossupressão.
49
Quando houver intolerância ao metotrexato (êmese e anorexia), substituí-lo
por citosina arabinosida (100 mg/m² SC, a cada 8h, no 5º dia).
Avaliar o paciente para identificar recidiva, a cada sete semanas.
50
7.6 CICLOFOSFAMIDA, VINCRISTINA, PREDNISONA e L-ASPARAGINASE
Posologia: Ciclofosfamida: 250 mg/m² VO
Vincristina: 0,5 a 0,75 mg/m² IV
Prednisona: 20 mg/m² VO
L-asparaginase: 10.000 UI/m² IM, dose máxima de 10.000
UI/animal
Esquema para administração:
Dia Vincristina Ciclofosfamida L-asparaginase Prednisona
1° X
(0,75 mg/m²)
X X X
(a cada 12h)
15° X
(0,5 mg/m²)
22° X
(0,75 mg/m²)
X X
(a cada 24h)
43° X
(0,75 mg/m²)
X X
(a cada48h)
64° Repetir o 43° dia a cada três semanas.
Observações:
Não administrar este protocolo e, pacientes com moderada a severa
mielossupressão.
A ciclofosfamida pode ser aumentada para 300 mg/m², se houver tolerância
na dose de 250 mg/m².
A L-asparaginase pode ser administrada no 43° dia e nas demais sessões, se
não houver anafilaxia.
Nos casos de cistite hemorrágica induzida por ciclofosfamida, substituí-la por
clorambucil (4 mg/m²).
51
7.7 CICLOFOSFAMIDA, VINCRISTINA, L-ASPARAGINASE e METOTREXATO
Posologia: Vincristina: 0,7 mg/m² IV
Ciclofosfamida: 200 a 250 mg/m² IV
L-asparaginase: 400 UI/kg IM
Metotrexato: 0,6 a 0,8 mg/kg VO
Esquema para administração:
Semana Vincristina L-asparaginase Ciclofosfamida Metotrexato
1ª X X
2ª X
3ª X
4ª X
5ª X
6ª X
7ª X
8ª X
A partir da 8ª semana continuar com a vincristina, cada duas semanas, ciclofosfamida, cada quatro
semanas e metotrexato, cada quatro semanas, até a 26ª semana.
Observações:
Prosseguir com o mesmo esquema de administração dos fármacos até a 104ª
semana.
Realizar a hematimetria e urinálise.
Administrar, novamente, a L-asparaginase quando houver necessidade de
resgate.
Na 10ª semana, substituir ciclofosfamida por 1,4 mg/kg de clorambucil VO, se
houver remissão completa.
Interromper o tratamento na 104ª semana.
52
7.8 CICLOFOSFAMIDA, VINCRISTINA, PREDNISONA, DOXORRUBICINA e L-ASPARAGINASE
Posologia: L-asparaginase: 400 UI/kg SC
Vincristina: 0,7 mg/m² IV
Prednisona: 40 mg/m² VO, a cada 24h
20 mg/m² VO, a cada 24h
Ciclofosfamida: 60 mg/m² VO
Doxorrubicina: 30 mg/m² IV, administração em 15 a 30 minutos
Esquema para administração:
Semana L-asparaginase Ciclofosfamida Vincristina Prednisona Doxorrubicina
1ª X X X
(40 mg/m²)
2ª X X
(40 mg/m²)
3ª X
(a cada
24h/durante 4
dias)
X
(20 mg/m²)
4ª X
(20 mg/m²)
X
5ª Suspender a quimioterapia.
6ª a 9ª Repetir o protocolo da 1ª a 4ª semana, sem a prednisona.
Observações:
Não indicar este protocolo para cães com cardiomiopatia.
Realizar a auscultação cardíaca; se necessário, solicitar eletrocardiograma e
ecocardiograma antes de cada sessão de doxorrubicina.
Monitorar as células sanguíneas e plaquetas.
53
7.9 L-ASPARAGINASE, CLORAMBUCIL, VICRISTINA, DOXORRUBICINA e PREDNISONA (UNIVERSIDADE DE WISCONSIN – MADISON)
Posologia: Vincristina: 0,7 mg/m² IV
L-asparaginase: 400 UI/kg IM
Prednisona: 0,5 a 2 mg/kg VO, a cada 24h
Ciclofosfamida: 250 mg/m² IV
Doxorrubicina: 30 mg/m² IV
Esquema para administração:
Semana Vincristina L-asparaginase Prednisona Ciclofosfamida Doxorrubicina
1ª X X X
(2 mg/kg)
2ª X
(1,5 mg/kg)
X
3ª X X
(1 mg/kg)
4ª X
(0,5 mg/kg)
X
6ª X
7ª X
8ª X
9ª X
11ª X
13ª X
15ª X
17ª X
19ª X
21ª X
23ª X
25ªv X
Observações:
Repetir o ciclo da 11ª a 25ª semana, com intervalos de três semanas, até
completar 104 semanas.
54
Quando a dose acumulativa de doxorrubicina ultrapassar 180 – 200 mg/m²,
substituir este fármaco por actinomicina D (1,1 mg/m² IV).
Proceder a hematimetria antes de cada sessão; se o número de neutrófilos for
inferior a 2000/µl, aguardar três a cinco dias e repetir a contagem celular. Continuar
a quimioterapia somente quando a contagem de neutrófilos for superior a 2000/µl.
Nos casos de cistite hemorrágica, substituir a ciclofosfamida por clorambucil
na dose de 1,4 mg/kg VO. O clorambucil deve ser administrado nos mesmos dias da
ciclofosfamida.
Com este tratamento, a taxa de remissão completa foi de 93%, com tempo
médio de sobrevida de 13 meses.
A L-asparaginase pode ser administrada juntamente com a vincristina, até
que ocorra a RC da doença.
Considerando a agressividade da terapia mielossupressiva em pacientes com
severa neutropenia, trombocitopenia e anemia, torna-se imprescindível uma
minuciosa monitoração hematológica nestes pacientes.
Os cães leucêmicos submetidos a este protocolo devem receber tratamento
de suporte como transfusão sanguínea, antibióticos, terapia hidroeletrolítica e
nutricional.
Apesar deste protocolo não ter sido avaliado em um grande número de
animais com leucemia linfoblástica aguda, constatou-se experimentalmente a
superioridade deste tratamento em relação à terapia com vincristina e prednisona,
no que se refere à taxa e tempo de remissão.
Este protocolo pode ser utilizado para o tratamento de Leucemia Linfocítica
Crônica.
55
7.10 L-ASPARAGINASE, VINCRISTINA, CICLOFOSFAMIDA, DOXORRUBICINA, PREDNISONA, METOTREXATO e CITARABINA ARABINOSIDA
Posologia: L-asparaginase: 400 UI/kg IM
Vincristina: 0,7 mg/m² IV
Ciclofosfamida: 200 mg/m² IV
Doxorrubicina: 30 mg/m² IV, aplicação em 10 minutos
Prednisona: 30, 20 e 10 mg/m² VO, a cada 24h
Difenidramina: 1 mg/kg ou 30 mg/m² IV
Metotrexato: 0,5 a 0,8 mg/kg IV, dose máxima de 25 mg
Citarabina arabinosida: 600 mg/m² SC
Clorambucil: 1,4 mg/kg VO
Esquema para administração:
Quimioterapia de indução:
Semana L-asparaginase Vincristina Prednisona Ciclofosfamida Doxorrubicina
1ª X X X
(30 mg/m²)
2ª X
(20 mg/m²)
3ª X
(10 mg/m²)
4ª X
5ª X
6ª X
Quimioterapia de manutenção:
Ciclo 1: iniciar com intervalo de duas semana, após o término da fase de
indução.
Semana Vincristina Ciclofosfamida Metotrexato
1ª X
3ª X
5ª X
7ª X
9ª Iniciar o ciclo 2.
56
Ciclo 2: repetir o ciclo 1 com intervalos de duas semanas, durante um ano, e
iniciar o ciclo 3.
Ciclo 3: repetir o ciclo 1 com intervalos de três semanas, por seis meses, e
instituir o ciclo 4.
Ciclo 4: repetir o ciclo 1 com intervalos de quatro semanas, durante seis
meses.
Observações:
Este protocolo não é indicado para cães com moderada à severa
mielossupressão.
A citarabina arabinosida pode substituir a ciclofosfamida no início da
quimioterapia de manutenção, em cães com alterações renais e do sistema nervoso
central.
Nos pacientes com cistite hemorrágica induzida pela ciclofosfamida, substituir
este fármaco por clorambucil.
Realizar avaliação cardíaca antes de cada sessão com doxorrubicina.
Proceder a hematimetria, incluindo a contagem de plaquetas.
57
7.11 CICLOFOSFAMIDA, VINCRISTINA, PREDNISONA, L-ASPARAGINASE, DOXORRUBICINA
Posologia: Ciclofosfamida: 50 mg/m² VO, a cada 48h
Vincristina: 0,5 a 0,7 mg/m² IV, semanalmente
Prednisona: 10 a 20 mg/m² VO
L-asparaginase: 10.000 UI/m², semanalmente; para gatos,
administrar a dose de 400 UI/kg
Clorambucil: 4 mg/m² VO, a cada 48h. iniciar na 9ª semana
Doxorrubicina: 30 mg/m² IV
Difenidramina: 1 mg/kg IM, 15 minutos antes da administração de
doxorrubicina e L-asparaginase
Esquema para administração:
Quimioterapia de indução:
Semana Ciclofosfamida Vincristina Prednisona L-asparaginase Clorambucil Doxorrubicina
1ª X X X
(20 mg/
m²/a cada
24h)
X
2ª
3ª
4ª
5ª
X
X
X
X
X
X
X
X
X
(20 mg/
m²/a cada
48h)
X
6ª
7ª
8ª
9ª
10ª
11ª
X
X
X
X
X
X
X
(10 mg/
m²/a cada
48h)
X
X
X
X
X
12ª X X
A partir da 2ª semana administrar a prednisona e a ciclofosfamida em dias diferentes.
Na 9ª semana substituir a ciclofosfamida por clorambucil, a cada 48h.
58
Quimioterapia de manutenção:
Semana Vincristina Clorambucil Semana Vincristina Clorambucil
13ª X X 33ª X
14ª X 4ª X X
15ª X 35ª X
16ª X X 36ª X
17ª X 37ª X
18ª X 38ª X X
19ª X X 39ª X
20ª X 40ª X
21ª X 41ª X
22ª X X 42ª X
23ª X 43ª X
24ª X 44ª X X
25ª X 45ª X
26ª X X 46ª X
27ª X 47ª X
28ª X 48ª X
29ª X 49ª X
30ª X X 50ª X X
31ª X 51ª X
32ª X 52ª X
Observações:
Continuar com o clorambucil, a cada 48h, e a vincristina, a cada seis
semanas, durante dois anos, ou até o paciente apresentar recidiva da doença.
Durante a fase de indução, realizar a avaliação hematimetria semanalmente.
Na fase de manutenção, esta mesma avaliação deve ser realizada antes da
administração de vincristina.
Sempre administrar a prednisona em um dia e o clorambucil e o clorambucil
em outro, para minimizar os efeitos colaterais.
A avaliação cardíaca através de eletrocardiograma e ecocardiografia deve ser
realizada na 6ª, 9ª e 12 ª semana.
59
7.12 TERAPIA DE RESGATE PARA LINFOMAS CANINOS COM DOXORRUBICINA e DACARBAZINA
Posologia: Doxorrubicina: 30 mg/m² IV, para cães com mais de 10 kg
1 mg/m² IV, para cães com menos de 10 kg, com
administração em 15 a 30 minutos
Dacarbazina: 200 mg/m² IV, em 30 minutos, a cada 24h
Difenidramina: 2 mg/kg IV (máximo 30 mg)
Antieméticos: administrar imediatamente antes da aplicação de dacarbazina.
Butorfanol: 0,4 mg/kg IM
Metoclopramida: 0,1 a 0,5 mg/kg IM ou VO
Esquema para administração:
Dia Doxorrubicina Dacarbazina
1º X
1º ao 5º X
22º Repetir todo o ciclo, num total de 4 a 6 vezes.
Observações:
Este protocolo é contra-indicado para cães com insuficiência cardíaca.
Realizar a auscultação, eletrocardiograma e ecocardiografia antes de cada
sessão de doxorrubicina.
Proceder à contagem de células sanguíneas e de plaquetas.
Após a remissão da doença, este protocolo pode ser substituído por outro de
manutenção.
60
7.13 PROTOCOLOS INTENSIVOS COM MAIORES DOSES E NÚMEROS DE TRATAMENTOS, SEM TERAPIA DE MANUTENÇÃO PARA LINFOMAS DE CÃES
Protocolo de Chun et al. (2000)
Posologia: L-asparaginase: 400 UI/kg SC
Vincristina: 0,7 mg/m² IV
Ciclofosfamida: 250 mg/m² IV
Doxorrubicina: 37,5 mg/m² IV
Prednisona: 2 mg/kg VO, a cada 24h, durante 7 dias (1ª semana)
1,5 mg/kg VO, a cada 24h, durante 7 dias (2ª semana)
1 mg/kg VO, a cada 24h, durante 7 dias (3ª semana)
0,5 mg/kg VO, a cada 24h, durante 7 dias (4ª
semana)
Interromper.
Esquema para administração:
Semana L-asparaginase Vincristina Ciclofosfamida Doxorrubicina Prednisona
1ª X X X
2ª X X
3ª X X
4ª X X
6ª X
7ª X
8ª X
9ª X
11ª X
13ª X
15ª X
17ª X
19ª X
21ª X
23ª X
25ª X
61
Protocolo de Garret et al. (2002)
Posologia: L-asparaginase: 400 UI/kg SC
Vincristina: 0,7 mg/m² IV
Ciclofosfamida: 250 mg/m² IV
Doxorrubicina: 30 mg/m² IV
Prednisona: 2 mg/kg VO, a cada 24h, durante 7 dias (1ª semana)
1,5 mg/kg VO, a cada 24h, durante 7 dias (2ª semana)
1 mg/kg VO, a cada 24h, durante 7 dias (3ª semana)
0,5 mg/kg VO, a cada 24h, durante 7 dias (4ª semana)
Esquema para administração:
Semana L-asparaginase Vincristina Ciclofosfamida Doxorrubicina Prednisona
1ª X X X
2ª X X
3ª X X
4ª X X
5ª
6ª X
7ª X
8ª X
9ª X
11ª X
13ª X
15ª X
17ª X
19ª X
21ª X
23ª X
25ª X
62
8 PROTOCOLOS QUIMIOTERÁPICOS PARA LINFOMA EM GATOS (RODASKI, SUELY e DE NARDI, ANDRIGO BARBOZA, 2006)
8.1 DOXORRUBICINA
Posologia: Doxorrubicina: 20 mg/m² IV, administração em 30 minutos
Esquema para administração:
Dia Doxorrubicina
1º X
22º Repetir a aplicação de doxorrubicina cada 3 semanas, num total de 9 sessões.
Observações:
Este protocolo não é indicado para gatos com insuficiência cardíaca e renal.
Proceder à auscultação cardíaca, eletrocardiograma e ecocardiografia, antes
de cada sessão.
Realizar a contagem de células sanguíneas, incluindo as plaquetas.
Variação de protocolo:
As alterações constam:
- aumento da dose de doxorrubicina (25 mg/m² IV ou mg/kg IV), que deve ser
administrada após a aplicação de difenidramina (1 mg/kg IM);
- repetir o ciclo a cada 28 dias, num total de quatro sessões.
63
8.2 CICLOFOSFAMIDA, VINCRISTINA e PREDNISONA
Posologia: Ciclofosfamida: 300 mg/m² VO
Vincristina: 0,75 mg/m² IV
Prednisona: 2 mg/kg VO, a cada 24h
Esquema para administração:
Dia Vincristina Prednisona Ciclofosfamida
1º X X
8º X
15º X X
36º Repetir a ciclofosfamida e a vincristina a cada 3 semanas.
Observações:
A administração da prednisona é contínua.
O tratamento deve ser administrado durante 1 ano.
Este protocolo não deve ser indicado para gatos com evidência de moderada
a severa mielossupressão.
Proceder à monitoração, através da contagem de células sanguíneas e
urinálise.
Variações de protocolo:
- administração semanal de vincristina durante 4 semanas, prosseguindo a
cada 21 dias;
- vincristina: 0,5 a 0,7 mg/m² IV;
- ciclofosfamida: 50 mg/m² VO, administrada no 15º e 19º dia de cada ciclo;
- substituir ciclofosfamida por citosina arabinosida (100 mg/m² IV ou SC) em
gatos com alterações renais e do SNC.
64
8.3 CICLOFOSFAMIDA, VINCRISTINA, PREDNISONA e METOTREXATO
Posologia: Ciclofosfamida: 50 mg/m² VO, a cada 24h
Vincristina: 0,5 a 0,7 mg/m² IV
Prednisona: 20 mg/m², a cada 24h e a cada 48h
Metotrexato: 5 mg/m² VO
Esquema para administração:
Quimioterapia de indução:
Dia Vincristina Prednisona Ciclofosfamida
1º X
1º ao 7º X
(a cada 24h)
4º ao 7º X
8º Repetir o protocolo de indução durante 6 semanas; prosseguir
com a quimioterapia de manutenção.
Quimioterapia de manutenção:
Dia Metotrexato Ciclofosfamida Prednisona
1º X X
(a cada 48h)
3º X
5º X
8º Repetir o ciclo acima durante 6 semanas. A cada 6 semanas de quimioterapia de
manutenção, repetir uma semana de quimioterapia de indução.
Observações:
Este protocolo não deve ser aplicado em gatos com moderado a severo
comprometimento da medula óssea.
Nos animais com anorexia e êmese induzidas por metotrexato, adequar as
dosagens, e, nos casos de intolerância, substituí-lo por citosina arabinosida (5
mg/m²).
65
Quando a ciclofosfamida induzir cistite hemorragia, substituí-la por
clorambucil (8 mg/m²). o clorambucil deve ser administrado nos mesmos dias da
ciclofosfamida.
Fazer monitoração através de hematimetria e urinálise.
Variações de protocolo:
- vincristina: 0,025 mg/kg IV na 1ª e 3ª semana;
- ciclofosfamida: 10 mg/kg IV na 2ª semana;
- nos casos de linfomas mediastínicos, administrar L-asparaginase (400 UI/kg)
na 1ª sessão;
- tratamento com duração estimada de 2 anos.
66
8.4 CICLOFOSFAMIDA, VINCRISTINA, PREDNISONA e DOXORRUBICINA
Posologia: Ciclofosfamida: 300 mg/m² IV
Vincristina: 0,75 mg/m² IV
Prednisona: 40 mg/m² VO, a cada 24h
Doxorrubicina: 25 mg/m² IV
Esquema para administração:
Quimioterapia de indução:
Dia Vincristina Ciclofosfamida Prednisona
1º X X
1º ao 7º X
8º Repetir semanalmente o tratamento de indução, durante 4 semanas
consecutivas e iniciar a quimioterapia de manutenção.
Quimioterapia de manutenção:
Dia Doxorrubicina
1º X
22º Repetir a aplicação de doxorrubicina a cada 21 dias, num total de 5 a 7 sessões.
Observações:
Monitorar células sanguíneas, inclusive plaquetas.
Proceder à avaliação cardíaca através de eletrocardiograma e
ecocardiografia, antes de cada sessão de quimioterapia.
Realizar provas bioquímicas.
67
8.5 VINCRISTINA, L-ASPARAGINASE, CICLOFOSFAMIDA, DOXORRUBICINA, METOTREXATO e PREDNISONA
Posologia: L-asparaginase: 400 UI/kg IM
Vincristina: 0,025 mg/kg IV
Ciclofosfamida: 10 mg/kg IV
Doxorrubicina: 20 mg/m² IV
Metotrexato: 0,8 mg/kg IV
Prednisona: 1 mg/kg VO, a cada 24h
Dexametasona15: 0,05 mg/kg
Esquema para administração:
Quimioterapia de indução:
Dia L-asparaginase Vincristina Prednisona Ciclofosfamida Doxorrubicina
1º X X X
(até o final do
tratamento)
8º X
15º X
22º X
29º X
36º X
46º Iniciar o protocolo de manutenção.
Quimioterapia de manutenção:
Ciclo 1:
Dia Vincristina Ciclofosfamida Metotrexato
1º X
11º X
21º X
31º X
41º X
51º X
61º X
71º X
81º Iniciar o ciclo 2.
15 Azium (V)
68
Ciclo 2: repetir o ciclo 1, com intervalo de 14 dias, durante um ano, e iniciar o
ciclo 3.
Ciclo 3: repetir o ciclo 1, com 21 dias de intervalo, durante um ano, e
prosseguir com o ciclo 4.
Ciclo 4: repetir o ciclo 1, com intervalo de 28 dias, durante um ano.
Observações:
Administrar dexametasona imediatamente antes da aplicação de
doxorrubicina.
Os gatos com moderada a severa mielossupressão não dever ser tratados
com este protocolo.
Em pacientes com comprometimentos renais e do SNC, a ciclofosfamida pode
ser substituída por citosina arabinosida.
Monitorar as condições cardíacas através de auscultação, eletrocardiograma
e ecocardiograma, antes das sessões de doxorrubicina.
Proceder à contagem de células sanguíneas, inclusive plaquetas, provas
bioquímicas e urinálise.
69
8.6 VINCRISTINA, L-ASPARAGINASE, CICLOFOSFAMIDA, DOXORRUBICINA, METOTREXATO e PREDNISONA
Posologia: Vincristina: 0,025 mg/kg IV
L-asparaginase: 400 UI/kg IM
Ciclofosfamida: 250 mg/m² IV
Doxorrubicina: 20 mg/m² IV
Metotrexato: 0,8 mg/kg IV
Prednisona: 2 mg/kg VO, a cada 24h, durante 2 semanas
1 mg/kg VO, a cada 24h, manter esta dose até o final
do tratamento
Esquema para administração:
Semana Vincristina L-
asparaginase
Prednisona Ciclofosfamida Doxorrubicina Metotrexato
1ª X X X
2ª X
3ª
4ª
6ª
7ª
8ª
9ª
11ª
12ª
13ª
15ª
17ª
19ª
21ª
23ª
25ª
X
X
X
X
X
X
X
X
X
(1 mg/kg)
X
X
X
X
X
X
X
Observações:
Repetir o ciclo da 11ª à 25ª semana, com intervalo de 3 semanas, até
completar 104 semanas.
70
Proceder a hematimetria previamente a cada terapia; se o número de
neutrófilos for inferior a 2000/µl, suspender a quimioterapia, aguardar três a 5 dias e
repetir a contagem celular.
Nos casos de cistite hemorrágica, substituir a ciclofosfamida por clorambucil
na dose de 1,4 mg/kg VO. O clorambucil deve ser administrado nos mesmos dias da
ciclofosfamida.
A L-asparaginase pode ser administrada juntamente com a vincristina, até
que ocorra a remissão completa da doença.
Considerando a agressividade da terapia mielossupressiva em pacientes com
severa neutropenia, trombocitopenia e anemia, torna-se imprescindível uma
minuciosa monitoração hematológica nestes pacientes.
Este protocolo pode ser utilizado para o tratamento de Leucemia Linfocítica
Crônica.
71
PROGNÓSTICO
O prognóstico para o linfoma canino está relacionado a diversos fatores,
como apresentação anatômica, estágio clínico, classificação histológica e
imunofenótipo. A cura da doença é obtida na minoria dos casos (<10%). No entanto,
na maioria dos casos é possível à obtenção de qualidade de vida por períodos
longos (MacEWEN et al, 2001).
O sítio anatômico está relacionado a pior prognóstico nos casos de linfoma
cutâneo primário, alimentar difuso, envolvimento primário do SNC, infiltração da
medula óssea ou circulação de linfoblastos malignos no sangue periférico (VAIL et
al, 2001).
Cães nos estágios III, IV ou V (OMS) e com sinais clínicos da doença têm pior
prognóstico do que animais nos estágios I ou II (OMS) e assintomáticos (KIUPEL et
al, 1999). O imunofenótipo T determina pior prognóstico do que o imunofenótipo B. a
síndrome paraneoplásica de hipercalcemia normalmente está associada ao
imunofenótipo T, contribuindo para um pior prognóstico. Animais que apresentam
alto grau de malignidade segundo as classificações histológicas do Sistema Kiel e
da Working Formulation reagem melhor ao tratamento quimioterápico, porém têm
menor tempo de sobrevida.
Ressalta-se dessa forma a importância do estadiamento clínico, da
classificação histológica e da imunofenotipagem para determinação do prognóstico e
auxílio na escolha do protocolo quimioterápico (KIUPEL et al, 1999).
72
CONCLUSÃO
Com a confecção deste trabalho pude aprender muito sobre linfoma de cães e
gatos. Aprendi a prestar mais atenção nos pequenos sinais que os animais nos
mostram.
Apesar de ser uma doença com prognóstico reservado, pois seu tratamento
não assegura cura total, mas sim um prolongamento da vida, os animais vivem bem
até o estágio terminal.
73
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