Upload
others
View
5
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
UNIVERSIDADE FEDERAL DO ESPIRITO SANTO
CENTRO DE CIÊNCIAS EXATAS, NATURAIS E DA SAÚDE
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM AGROQUÍMICA
RAYSSA RIBEIRO
SÍNTESE E AVALIAÇÃO DO EFEITO FUNGICIDA DE DERIVADOS 6-HIDROXI-
FLAVANONA SOBRE FUSARIUM SOLANI
ALEGRE �ES
2020
RAYSSA RIBEIRO
SÍNTESE E AVALIAÇÃO DO EFEITO FUNGICIDA DE DERIVADOS 6-
HIDROXI-FLAVANONA SOBRE FUSARIUM SOLANI
Dissertação apresentada ao Programa de Pós-
Graduação em Agroquímica do Centro de
Ciências Exatas, Naturais e da Saúde da
Universidade Federal do Espírito Santo, como
requisito parcial para obtenção do Título de
Mestre em Agroquímica, linha de pesquisa em
Química Orgânica.
Orientador (a): Prof.(a) Dr. (a): Valdemar
Lacerda Junior
ALEGRE �ES
2020
AUTORIZO A REPRODUÇÃO E DIVULGAÇÃO TOTAL OU PARCIAL DESTE
TRABALHO, POR QUALQUER MEIO CONVENCIONAL OU ELETRÔNICO, PARA
FINS DE ESTUDO E PESQUISA, DESDE QUE CITADA A FONTE.
Ribeiro, Rayssa
Síntese e Avaliação do Efeito Fungicida de Derivados 6-Hidroxi-Flavanona
sobre Fusarium solani / Rayssa Ribeiro � 2020
216 p.: il.
Orientador: Valdemar Lacerda Junior
Coorientador: Pedro Alves Bezerra Morais
Dissertação (Mestrado em Agroquímica) � Universidade Federal do Espírito
Santo, Centro de Ciências Agrárias.
1.Flavanona. 2.Química Medicinal. 3.Síntese Orgânica. 4.Click Chemistry.
RAYSSA RIBEIRO
SÍNTESE E AVALIAÇÃO DO EFEITO FUNGICIDA DE DERIVADOS 6-
HIDROXI-FLAVANONA SOBRE FUSARIUM SOLANI
Dissertação apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Agroquímica do Centro
de Ciências Exatas, Naturais e da Saúde da Universidade Federal do Espírito Santo,
como requisito parcial para obtenção do Título de Mestre em Agroquímica, linha de
pesquisa em Química Orgânica.
Aprovada em 03 de março de 2020
COMISSÃO EXAMINADORA
________________________________________
Prof. Dr. Valdemar Lacerda Junior
Universidade Federal do Espírito Santo
Orientador
_________________________________________
Prof. Dr. Pedro Alves Bezerra Morais
Universidade Federal do Espírito Santo
Coorientador
_________________________________________
Prof. Dr. Heberth de Paula
Universidade Federal do Espírito Santo
_________________________________________
Prof. Dr. Adilson Vidal Costa
Universidade Federal do Espírito Santo
A Rayssa Ribeiro
AGRADECIMENTOS
A Deus, pela inspiração, força e presença constante durante toda minha caminhada.
�... Lembrem do que o Santo Deus tem feito e lhe deem graças� (Salmos 30:4)!
Aos meus familiares: Em especial aos meus pais Francisco de Assis Ribeiro e Sandra
Iara Manoel Ribeiro pelo amor, incentivo, compreensão nas horas difíceis e dedicação
plena. Sem vocês essa caminhada não seria possível!
Às minhas irmãs Ravínia Manoel Ribeiro e Rhânea Manoel Ribeiro pelo carinho,
compreensão e amizade;
À minha avó Maria Luiza Ferreira Manoel pelas preocupações e orações;
Às minhas tias Simone Aparecida Manoel Corrente e Samila Ferreira Manoel pela
parceria e apoio em todas as minhas conquistas;
À minha companheira e amiga de trabalho Mariana Alves Eloy, pela parceria,
compreensão, apoio, troca de conhecimentos e paciência;
Aos companheiros de laboratório por toda a colaboração e incentivo durante as
pesquisas;
Ao meu coorientador Prof. Doutor Pedro Alves Bezerra Morais por todo suporte
teórico, incentivo, apoio e confiança, na produção deste trabalho com muita dedicação
e paciência.
Ao meu orientador Prof. Doutor Valdemar Lacerda Junior, pela orientação, confiança
e contribuição;
A todos os colegas e amigos pelo incentivo e por acreditarem na minha conquista;
A minha banca avaliadora, e a todos os demais que de alguma forma contribuíram
para a minha formação;
Ao Programa de Pós-graduação em Agroquímica pelo apoio institucional e aos
professores pelo suporte teórico;
A CAPES pela bolsa de estudo concedida durante o mestrado;
A FAPES pelo auxílio financeiro para a realização deste trabalho;
Enfim, agradeço a todos que sempre estiveram comigo, me apoiaram e acreditaram
nessa vitória. Muito obrigada!
�Se a vitória não
Consegues enxergar
Espera no Senhor e confia
Espera, Ele vem, confia, Ele vem
E faz um milagre�
(Thalles Roberto)
RESUMO
RIBEIRO, RAYSSA. Síntese e Avaliação do Efeito Fungicida de Derivados 6-Hidroxi-Flavanona Sobre Fusarium Solani. 2020. Dissertação de Mestrado. Programa de Pós-Graduação em Agroquímica. Centro de Ciências Exatas, Naturais e da Saúde da Universidade Federal do Espírito Santo, Alegre - ES, 2020.
As plantas são uma fonte importante de compostos com propriedades farmacológicas
benéficas para saúde humana. Dentre as classes de produtos naturais, os flavonoides
compreendem um grande grupo de compostos polifenólicos que chama a atenção de
pesquisadores devido ao vasto repertório de propriedades biológicas descritas. O
núcleo 1,2,3-triazol é um heterocíclico sintético que apresenta uma variedade de
propriedades biológicas, sendo obtido por cicloadição 1,3-dipolar. Em função da
importância da 6-hidroxi-flavanona (3) e dos triazóis, amplamente descritos na
literatura e pela diversidade de atividades biológicas, o presente trabalho tem por
objetivo a síntese de novos derivados éteres e triazólicos de 3, via estratégia de �click
chemistry� por reação de cicloadição azido-alcino catalisada por Cu(I) (CuAAC),
preparação de éteres derivados via síntese de Williamson, substituição nucleofílica
bimolecular (SN2), bem como a caracterização das estruturas dos compostos por
técnicas de espectroscopia de RMN de 1H e de 13C e bidimensionais HSQC, HMBC e
COSY e avaliação em teste de atividade biológica para Fusarium Solani. Nesse
contexto, foram empregados métodos sintéticos rápidos e de poucas etapas para a
síntese desses 19 compostos análogos do bloco de construção 3, sendo sete éteres
apresentando rendimentos: 17,4% a 59,3%, e doze triazóis, rendimentos entre 14,5%
a 99,4%. Por fim, ressalta-se que 13 compostos análogos do bloco de construção 3
foram submetidos à avaliação de atividade biológica frente ao Fusarium Solani.
Palavras-chave: Flavanona, Química Medicinal, Síntese Orgânica, Click Chemistry.
ABSTRACT
RIBEIRO, RAYSSA. Synthesis and Evaluation of the Fungicidal Effect of 6-Hydroxy-Flavanone Derivatives on Fusarium Solani. 2020. Dissertation (Master). Programa de Pós-Graduação em Agroquímica. Centro de Ciências Exatas, Naturais e da Saúde da Universidade Federal do Espírito Santo, Alegre - ES, 2020.
Plants are an important source of compounds with pharmacological properties
beneficial to human health. Among the classes of natural products, flavonoids
comprise a large group of polyphenolic compounds that draws the attention of
researchers due to the vast repertoire of biological properties used. The 1,2,3-triazole
nucleus is a synthetic heterocyclic that has a variety of biological properties, being
applied by 1,3-dipolar cycloaddition. Due to the importance of 6-hydroxy-flavanone (3)
and triazoles, widespread use in the literature and in the diversity of biological
activities, or the present work aims at the statistics of new 3 ether and triazole
episodes, via the �chemical click� by cycloaddition reaction of azido-catalyzed acid by
Cu (I) (CuAAC), preparation of ethers used by Williamson staining, bimolecular
nucleophilic substitution (SN2), as well as characterization of the structures of use by
spectroscopy techniques 1H and 13C NMR and two-dimensional HSQC, HMBC and
COZY and evaluation in biological activity test for Fusarium Solani. In this context, fast
synthetic methods and few steps were used for these analyzes 19 compounds of
building blocks 3, seven esters that exhibited: 17.4% to 59.3% and triazoles, including
between 14.5% to 99.4 %. Finally, it should be noted that 13 analogous compounds
from building block 3 were subjected to the evaluation of biological activity against
Fusarium Solani.
Keywords: Flavanone, Medicinal chemistry, Organic synthesis, Click Chemistry
LISTA DE FIGURAS
Figura 1- Síntese de flavonoide via fenilpropanóide. ----------------------------------------- 18
Figura 2- Estrutura da Flavonol Quercetina. ---------------------------------------------------- 19
Figura 3- Estrutura básica do 1,2,3-triazol. ----------------------------------------------------- 19
Figura 4- Estrutura e classificação de flavonoides. ------------------------------------------- 23
Figura 5- Derivados com capacidade antibacteriana. ---------------------------------------- 26
Figura 6- Estrutura da catequina. ------------------------------------------------------------------ 27
Figura 7- Flavonoides descritos na literatura com capacidade anti-inflamatória. ----- 28
Figura 8- Estrutura da Amentoflavona. ----------------------------------------------------------- 31
Figura 9- Estruturas dos Flavonoides 1-3. ------------------------------------------------------ 32
Figura 10- Valores de deslocamentos dos éteres ( ) de RMN 1H e 13C para os
carbonos do núcleo fundamental da 6-hidroxi-flavanona (3). ------------------------------ 74
Figura 11- Valores de deslocamentos dos triazóis ( ) de RMN 1H e 13C para os
carbonos do núcleo fundamental da 6-hidroxi-flavanona (3). ------------------------------ 81
LISTA DE ESQUEMA
Esquema 1- Síntese de Chalcona e derivados de flavanona (KETABFOROOSH et al.,
2014). ----------------------------------------------------------------------------------------------------- 34
Esquema 2- Estrutura química dos derivados de flavanona: 6-hidroxi-flavanona (6-HF)
(3) e 6-propionoxi-flavanona (6-PF) (4) (SZLISZKA et al., 2012). ------------------------ 35
Esquema 3- Cicloadição de Huisgen, �Click Chemistry�. ----------------------------------- 37
Esquema 4- Retrossíntese para preparação dos éteres 5a-5g. -------------------------- 68
Esquema 5- Mecanismo de alquilação para formação do produto 2-fenil-6-(prop-2-in-
1-ilóxi)croman-4-ona (5a). --------------------------------------------------------------------------- 70
Esquema 6- Síntese de substituição do brometo por azido para formação do reagente
azido. Reagentes e condições para síntese: (a) NaN3, acetona, água, 3 horas. ----- 76
Esquema 7- Mecanismo de cicloadição 1,3-dipolar de Huisgen, catalisada por Cu(I).
Ln:ligante. ------------------------------------------------------------------------------------------------ 78
LISTA DE SIGLAS E/OU ABREVIATURAS
CCD - Cromatografia em Camada Delgada
CDCl3 - Clorofórmio deuterado
COSY - Espectroscopia de Correlação
Cu - Cobre
CuAAC - Cicloadição azido-alcino catalisada por Cobre
CuSO4 - Sulfato de cobre
d - Dupleto
dd - Duplo dupleto
DMF - N, N-Dimetilformamida anidro
DMSO - Dimetilsulfóxido
HMBC - Espectroscopia hereronuclear de correlação entre múltiplas
ligações
HSQC - Espectroscopia Heteronuclear de Coerência de Quantum
Simples
Hz - Hertz
J - Constante de acoplamento
K2CO3 - Carbonato de Potássio
m - Multipleto
MW - Micro-ondas
ppm - Partes por milhão
R - Grupamento Orgânico
RF - Fator de retenção
RMN 13C - Ressonância Magnética Nuclear de Carbono
RMN 1H - Ressonância Magnética Nuclear de Hidrogênio
s - Singleto
SN2 - Substituição Nucleofílica Bimolecular
t - Tripleto
!- Deslocamento químico
LISTA DE TABELAS
Tabela 1- Informações relativas às reações realizadas para o preparo dos éteres 5a-
5g ---------------------------------------------------------------------------------------------------------- 42
Tabela 2- Informações relativas às reações realizadas para o preparo dos triazóis,
utilizando estratégia de �click chemistry�, 6a-6l. ----------------------------------------------- 52
Tabela 3- Deslocamentos químicos ( ) dos hidrogênios apresentados nos espectros
dos derivados de 6-hidroxi-flavanona (5a-5g). ------------------------------------------------- 72
Tabela 4- Deslocamentos químicos ( ) dos hidrogênios CH2-1��, H-3�� relativo
substituinte alquinil 5a. ------------------------------------------------------------------------------- 73
Tabela 5- Deslocamentos químicos ( ) dos carbonos C-1��, C-2�� e C-3�� relativos ao
substituinte alquinil em 5a. -------------------------------------------------------------------------- 74
Tabela 6- Deslocamentos químicos ( ) dos carbonos apresentados nos espectros dos
derivados de 6-hidroxi-flavanona (5a-5g). ------------------------------------------------------ 75
Tabela 7- Deslocamentos químicos ( ) dos hidrogênios apresentados nos espectros
dos derivados de 6-hidroxi-flavanona (6a-6l). -------------------------------------------------- 80
Tabela 8- Deslocamentos químicos ( ) dos carbonos apresentados nos espectros dos
derivados de 6-hidroxi-flavanona (6a-6l). ------------------------------------------------------- 82
Tabela 9- Atividade antifúngica para novos compostos e pesticidas comerciais para
Fusarium solani ATCC 40099 ---------------------------------------------------------------------- 84
Tabela 10- Dados espectroscópicos do composto 5a --------------------------------------- 95
Tabela 11- Dados espectroscópicos do composto 5b ------------------------------------- 100
Tabela 12- Dados espectroscópicos do composto 5c ------------------------------------- 105
Tabela 13- Dados espectroscópicos do composto 5d ------------------------------------- 110
Tabela 14- Dados espectroscópicos do composto 5e ------------------------------------- 117
Tabela 15- Dados espectroscópicos do composto 5f -------------------------------------- 124
Tabela 16- Dados espectroscópicos do composto 5g ------------------------------------- 131
Tabela 17- Dados espectroscópicos do composto 6a ------------------------------------- 138
Tabela 18- Dados espectroscópicos do composto 6b ------------------------------------- 145
Tabela 19- Dados espectroscópicos do composto 6c ------------------------------------- 152
Tabela 20- Dados espectroscópicos do composto 6d ------------------------------------- 159
Tabela 21- Dados espectroscópicos do composto 6e. ------------------------------------ 165
Tabela 22- Dados espectroscópicos do composto 6f -------------------------------------- 172
Tabela 23- Dados espectroscópicos do composto 6g ------------------------------------- 179
Tabela 24- Dados espectroscópicos do composto 6h ------------------------------------- 184
Tabela 25- Dados espectroscópicos do composto 6i -------------------------------------- 191
Tabela 26- Dados espectroscópicos do composto 6j -------------------------------------- 197
Tabela 27- Dados espectroscópicos do composto 6k ------------------------------------- 203
Tabela 28- Dados espectroscópicos do composto 6l -------------------------------------- 210
SUMÁRIO
1.INTRODUÇÃO --------------------------------------------------------------------------------------- 17
2.JUSTIFICATIVA ------------------------------------------------------------------------------------- 21
3.REVISÃO BIBLIOGRÁFICA ---------------------------------------------------------------------- 22
3.1.Flavonoides --------------------------------------------------------------------------------- 22
3.1.1.Propriedades Biológicas dos Flavonoides ---------------------------------------- 24
3.2.Síntese e Atividade de Derivados de Flavonoides � Flavanona -------------- 33
3.3.Cicloadição 1,3-dipolar de Huisgen- Click Chemistry ---------------------------- 36
4.OBJETIVOS ------------------------------------------------------------------------------------------ 38
4.1.Objetivo Geral ------------------------------------------------------------------------------ 38
4.2.Objetivos específicos --------------------------------------------------------------------- 38
5.MATERIAIS E MÉTODOS ------------------------------------------------------------------------ 39
5.1.Materiais-------------------------------------------------------------------------------------- 39
5.2.Métodos -------------------------------------------------------------------------------------- 40
5.2.1.Síntese de éteres derivados da 6-hidroxi-flavanona 5a-5g. ----------------- 40
5.2.2.Síntese de triazóis derivados da 6-hidroxi-flavanona 6a-6l. ----------------- 50
5.2.3.Ensaio de atividade antifúngica para os derivados da 6-hidroxi-flavanona.
-------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 67
6.RESULTADOS E DISCUSSÃO ----------------------------------------------------------------- 68
6.1.SÍNTESE DE ÉTERES DERIVADOS DA 6-HIDROXI-FLAVANONA -------- 68
6.2.SÍNTESE DE DERIVADOS TRIAZÓLICOS DA 6-HIDROXI-FLAVANONA 76
6.2.1.PREPARAÇÃO DOS DERIVADOS AZIDOS A PARTIR DE HALETOS DE
ALQUILA FUNCIONALIZADOS. ------------------------------------------------------------------- 76
6.2.2.PREPARAÇÃO DOS COMPOSTOS 6a-6l --------------------------------------- 77
6.3.AVALIAÇÃO DA ATIVIDADE FUNGICIDA DOS DERIVADOS DA 6-
HIDROXI-FLAVANONA FRENTE AO FUSARIUM SOLANI. ------------------------------ 83
7.CONCLUSÕES -------------------------------------------------------------------------------------- 86
8.REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ---------------------------------------------------------- 87
ANEXOS ------------------------------------------------------------------------------------------------- 94
17
1. INTRODUÇÃO
A descoberta de compostos bioativos despertou no homem, através de estudos
com passar dos anos, um interesse pelo conhecimento acerca dos produtos naturais,
por serem fonte de recursos oferecidos para sua sobrevivência e pela curiosidade de
aprendizado adquirido com seu manuseio. A história de civilizações antigas como a
Egípcia, Greco-romana e Chinesa, traz como herança exemplos de aplicação dos
recursos naturais na terapêutica, no controle de pragas e em mecanismos de defesa
de plantas, os quais conduziram ao exercício técnico-científico empregado atualmente
(VIEGAS JR; BOLZANI; BARREIRO, 2006).
As plantas são uma fonte notável de compostos bioativos benéficos para saúde
humana, sendo os flavonoides um grupo importante na classe dos produtos naturais
devido à sua ampla capacidade terapêutica. Esta classe de produtos naturais
comumente encontrada em nozes, frutas, vegetais, e sementes, abrange atividades
biológicas, como anti-inflamatória, antioxidante e antitumorais (KETABFOROOSH et
al., 2014; KUMAR, SHASHANK; MISHRA; PANDEY, 2013; KUMAR, S., PANDEY,
ABHAY K, 2013; LEOPOLDINI et al., 2006).
Os flavonoides compreendem um grande grupo de compostos polifenólicos,
apresentando em sua estrutura um núcleo benzo-!-pirona. Estes produtos naturais
são sintetizados através da via fenilpropanoide, conforme ilustrado na Figura 1
(BEECHER, 2003).
18
Figura 1- Síntese de flavonoide via fenilpropanóide.
Diversos trabalhos descritos na literatura tendem a mostrar que os metabólitos
secundários de natureza fenólica, incluindo os flavonoides, são responsáveis por uma
grande variedade de atividades farmacológicas (MAHOMOODALLY; GURIB-FAKIM;
SUBRATTY, 2005; PANDEY, A. K., 2007). A natureza química dos flavonoides
depende da sua classe estrutural, grau de hidroxilação, substituições e conjugações,
e grau de polimerização (HEIM; TAGLIAFERRO; BOBILYA, 2002). O interesse
recente nestes compostos está baseado nos potenciais benefícios para a saúde
decorrentes das atividades antioxidantes desses compostos polifenólicos. Além disso,
fatores dietéticos desempenham papel importante na prevenção de câncer, descrito
na literatura como agentes quimiopreventivos para diversos tipos de câncer
(BRUSSELMANS et al., 2005; MISHRA, AMITA; SHARMA; et al., 2013). O consumo
de cebolas e/ou maçãs, duas fontes principais do flavonol quercetina (Figura 2), está
associado à redução da incidência de câncer de próstata, pulmão, estômago e mama.
Além disso, o consumo moderado de vinho também possibilita um menor risco para o
desenvolvimento de câncer de pulmão, endométrio, esôfago, estômago e cólon
(BRUSSELMANS et al., 2005).
19
Figura 2- Estrutura da Flavonol Quercetina.
A demanda cada vez maior de novos compostos com propriedades biológicas
resulta na busca contínua de métodos simples e satisfatórios para a síntese de novos
compostos, dentre eles, os heterocíclicos. O núcleo 1,2,3-triazólico é um heterocíclico
pertencente a uma classe de compostos conhecidos como azóis, sendo um anel
aromático di-insaturado de cinco membros. Este farmacóforo é uma estrutura
exclusivamente sintética, ou seja, não é encontrada na natureza. Apresenta em sua
estrutura três nitrogênios adjacentes e podendo ocorrer substituições nas posições,
1, 4 e 5 (Figura 3) (COULIDIATI, 2014; KHARB; SHARMA; YAR, 2011; MAYOT;
GÉRARDIN-CHARBONNIER; SELVE, 2005).
Figura 3- Estrutura básica do 1,2,3-triazol.
O triazol e seus derivados têm chamado atenção para grupos de pesquisas
devido ao seu potencial quimioterápico, possuindo atividades farmacológicas, tais
como, antibacteriana, analgésica, anti-inflamatória, antiviral e anestésica local
(KHARB et al., 2011). Além disto, o heterociclo 1,2,3- triazólico possui baixa
toxicidade, é solúvel em água e estável em sistemas biológicos. Sendo assim, torna-
se relevante a produção e estudo de compostos que apresentam este núcleo em sua
estrutura (COULIDIATI, 2014). Considerando a relevância deste núcleo para a
química medicinal, o presente trabalho desenvolveu sínteses para a formação de
derivados flavonoides contendo este heterocíclico pelo acoplamento entre o alcino
derivado da 6-hidroxi-flavanona (3) e diversos azidos orgânicos funcionalizados, via
20
cicloadição 1,3-dipolar catalisada por Cu(I). Posteriormente os derivados da 6-hidroxi-
flavanona foram submetidos à análise fúngica frente ao Fusarium Solani.
21
2. JUSTIFICATIVA
A aplicação da síntese orgânica associada à modificação da estrutura química
de compostos obtidos a partir de fontes naturais desperta um grande interesse em
grupos de pesquisa, sendo diretamente empregada nas indústrias alimentícias,
farmacológicas e combustíveis. A crescente preocupação do consumidor com a
segurança alimentar impulsionou as industrias a reduzir a utilização de aditivos
sintéticos e substituição por aditivos de origem natural. Desta forma, na agricultura o
consumo de defensivos agrícolas como agentes fungicidas vem crescendo
significativamente em virtude da necessidade de melhoria na produtividade agrícola e
devido ao fato de fungos fitopatogênicos liberarem micotoxinas prejudiciais à saúde
animal e humana.
Os flavonoides são uma classe de produtos naturais que possuem uma ampla
capacidade terapêutica. Além disso, estudos recentes envolvendo a formação de
triazóis, revelam que seus derivados possuem também grande diversidade de
propriedades farmacológicas. Consequentemente, o presente trabalho teve o intuito
de realizar a preparação de derivados flavonoides, utilizando o composto 6-hidroxi-
flavanona como material de partida, através da estratégia de hibridação molecular e
emprego do farmacóforo anel 1,2,3-triazol. Esta abordagem exemplificada pelo
método de alquilação, para formação de éteres, e de cicloadição 1,3-dipolar de
Huisgen, para formação de triazóis, compreende o acoplamento com anéis aromáticos
substituídos com grupos biologicamente ativos e promissores como agentes
fungicidas ativos frente ao Fusarium solani.
22
3. REVISÃO BIBLIOGRÁFICA
3.1. Flavonoides
Os flavonoides pertencem à classe de produtos naturais, possuindo em seu
esqueleto quinze carbonos, sendo dois anéis benzênicos ligados através de um
núcleo pirano heterocíclico (Figura 4). O primeiro anel benzeno (Anel A) é
condensado com o terceiro anel (Anel C), que na posição 2 carrega um grupo fenil
como substituinte (Anel B) (BEECHER, 2003; SANDHAR et al., 2011). Devido a este
terceiro anel apresentar-se na forma de um anel pirona responsável pela formação da
maioria das diferentes classes destes compostos (SANDHAR et al., 2011). Assim,
podem ser divididos em subclasses, sendo as suas principais classes, flavonol,
flavona, flavanonas, flavanas, isoflavonoides e antocianinas (KUMAR, SHASHANK et
al., 2013; MIDDLETON, 1998).
23
Figura 4- Estrutura e classificação de flavonoides.
24
Estes metabólitos secundários, podem ser encontrados como agliconas,
glicosídeos e derivados dimetilados, sendo a estrutura fundamental a aglicona. Com
relação a glicona, está ocorre como um anel de seis membros condensado ao
benzeno ou a !-pirona na estrutura dos flavonoides. A posição do substituinte no
benzenóide caracteriza a classe dos flavonóides em: flavonóides, benzenóide na
posição 2, e isoflavona, benzenóide na posição 3. Os flavonóis se diferem das
flavanonas por possuir em suas estruturas um grupo hidroxila na posição 3
(NARAYANA et al., 2001). Ligações glicosídicas estão normalmente localizadas nas
posições 3 ou 7, quando há formação de glicosídeo (MIDDLETON JR;
KANDASWAMI, 1992)
3.1.1. Propriedades Biológicas dos Flavonoides
Flavonoides são consumidos como alimentos desde a antiguidade, possuem
propriedades biológicas benéficas para saúde em virtude de serem compostos
fenólicos, (KUMAR, SHASHANK et al., 2013; POURMORAD; HOSSEINIMEHR;
SHAHABIMAJD, 2006). Estudos descritos na literatura relatam que o consumo de chá
verde conduz a diminuição dos níveis de colesterol no sangue, tendo como
consequência a minimização da incidência de doenças cardiovasculares (CRAIG,
1999; KUMAR, S et al., 2012). Além disso, os flavonoides são descritos também por
apresentarem resultados significativos frente a doença de Parkinson e hipertensão.
Estes metabólitos secundários possuem ainda grande emprego como corantes de
alimentos, aromatizantes e antioxidantes. A solubilidade desempenha um papel
importante na utilização de flavonoides para fins terapêuticos, uma vez que a baixa
solubilidade em água da aglicona dos mesmos ocasiona a intoxicação em humanos.
Consequentemente, há a necessidade do desenvolvimento de novos compostos
semissintéticos derivados destes flavonoides solúveis em água, como, por exemplo,
os hidroxietilrutosídeos e o inositol-2-fosfatoquercetina, os quais são empregados
para o tratamento da hipertensão (COMMENGES et al., 2000; HAVSTEEN, 2002; LI
et al., 2000).
25
Atividade Antioxidante
Flavonoides possuem a capacidade de atuar como antioxidantes, como
consequência disto, essa atividade está associada a configuração, substituição e a
quantidade de grupos hidroxila ligados ao núcleo principal. As diferentes posições das
hidroxilas substituintes ligadas a estrutura fundamental dos flavonoides influenciam
substancialmente nos diversos mecanismos para atividade antioxidante desta classe
de produtos naturais. Dentre os mecanismos possíveis para atividade antioxidante
estão a eliminação de radicais livres e a capacidade de quelação de íons metálicos
(HEIM et al., 2002; PANDEY, A.; MISHRA; MISHRA, 2012).
Íons metálicos livres aumentam a formação de espécies reativas de oxigênio
(ROS) pela redução de peróxido de hidrogênio e formação de um radical hidroxila
altamente reativo, como consequência disto ocorre a peroxidação lipídica (oxidação).
Na peroxidação lipídica, o flavonoide é responsável pela proteção dos lipídios,
utilizando diversos mecanismos de ação antioxidante, podendo-se citar a supressão
da formação de ROS (espécies reativas de oxigênio), seja pela inibição de enzimas
ou quelação de oligoelementos, que estão diretamente envolvidos na geração de
radicais livres, eliminação de ROS e suprarregulação de defesas antioxidantes
(KUMAR, SHASHANK et al., 2013). Além disso, flavonoides possuem potenciais
redox baixos, sendo capazes de reduzir e inibir a geração de radicais livres altamente
oxidativos pela habilidade de quelação com íons metálicos (MISHRA, AMITA;
KUMAR; PANDEY, 2013; MISHRA, AMITA; SHARMA; et al., 2013).
Atividade antibacteriana
Plantas contendo uma quantidade significativa de flavonoides apresentam
atividade antibacteriana (MISHRA, A et al., 2011; MISHRA, AMITA; SHARMA; et al.,
2013; PANDEY, A. K. et al., 2010). Segundo Cushnie e Lamb (2005), derivados desse
produto natural como apigenina, galangina, flavonol, isoflavonas e flavanonas (Figura
5) apresentaram capacidade de inibição contra infecções microbianas (CUSHNIE;
LAMB, 2005).
26
Figura 5- Derivados com capacidade antibacteriana.
Estes produtos naturais atuando como antibacterianos podem ter diversas
células alvo, ao invés de um local específico de ação, sendo uma de suas ações a
formação de complexos com proteínas. Assim, a capacidade antimicrobiana dos
flavonoides está relacionada à eficácia de inativar as adesinas microbianas (estrutura
superficial das bactérias), através da formação de interações de hidrogênio e ligações
covalente (COWAN, 1999; MISHRA, A. K. et al., 2009).
27
As catequinas (Figura 6) vêm sendo estudadas devido à sua atividade
antimicrobiana in vitro contra as bactérias, Vibrio cholerae (vibrião colérico),
Streptococcus mutans e Shigella (BORRIS, 1996; MOERMAN, 1996). Além disso, as
catequinas inativaram a toxina da cólera de Vibrio cholerae e inibiram as
glucosiltransferases bacterianas isoladas em Streptococcus mutans, provavelmente
devido às suas propriedades complexantes (BORRIS, 1996; NAKAHARA et al.,
1993).
Figura 6- Estrutura da catequina.
Atividade anti-inflamatória
A inflamação é um processo biológico que normalmente é causado pela
migração de células imunes ou liberação de mediadores no local de danos, em
resposta, como, por exemplo, à lesão tecidual e infecção microbiana. Este processo
é seguido pela liberação de espécies reativas de oxigênio (ROS), espécies de
nitrogênio reativas (RNS) e participação de células inflamatórias, como as citocinas,
responsáveis pela reparação de tecidos lesionados (PAN; LAI; HO, 2010).
Flavonoides como hesperidina, epigenina, luteolina e quercetina (Figura 7)
possuem habilidade de inibição de células inflamatórias que afetam o sistema
imunológico. As proteínas tirosina quinases são uma das possíveis causas de geração
do processo inflamatório. A inibição desta enzima ocorre quando o flavonoide em
competição com ATP se liga no sítio catalítico da tirosina quinase, sendo também
capazes de inibir a expressão das isoformas do óxido nítrico sintase, ciclooxigenase
e lipooxigenase. Estas enzimas são responsáveis pela produção de uma grande
quantidade de óxido nítrico, próstanoides, leucotrienos e outros mediadores do
processo inflamatório, tais como, citocinas, quimiocinas ou moléculas de adesão
(GARCÍA-LAFUENTE et al., 2009; HUNTER, 1995; MIDDLETON; KANDASWAMI;
28
THEOHARIDES, 2000; NISHIZUKA, 1988; TUNON et al., 2009). Por fim, os efeitos
anti-inflamatórios desses metabólitos secundários estão relacionados à biossíntese
de citocinas, que são proteínas mediadoras da adesão de leucócitos circulantes nas
regiões lesionadas. Além disso, são importantes inibidores da produção de
prostaglandinas, as quais são um grupo potente de moléculas de sinalização pró-
inflamatória (MANTHEY, 2000).
Figura 7- Flavonoides descritos na literatura com capacidade anti-inflamatória.
Atividade Anticâncer
Frutas, legumes e vegetais contendo flavonóides foram relatados como
importantes agentes na prevenção de câncer (HO, 1994; MISHRA, AMITA; SHARMA;
et al., 2013). A cebola e/ou maçã são duas fontes ricas no flavonol quercetina,
composto relevante no combate ao câncer de próstata, estômago e pulmão. De modo
29
semelhante, o vinho rico em catequinas, auxilia na prevenção do câncer de esôfago,
endométrio e do cólon (BRUSSELMANS et al., 2005).
Alterações na proteína p53 estão entre as principais anomalias responsável
pelos cancros humanos. A inibição da atividade desta proteína pode deter a
proliferação de células cancerígenas na fase G2-M do ciclo celular. Os flavonoides
são empregados na regulação da atividade da proteína p53 para níveis reduzidos em
linhas celulares de câncer mamário. Além disso, os flavonoides possuem a
capacidade de inibição de proteínas de choque térmico, que formam um complexo
com a p53 permitindo a sobrevivência de células cancerosas, no qual após a inibição
das proteínas de choque térmico pela ação dos flavonoides ocorre a morte das células
tumorais (DAVIS et al., 2000; FERRY et al., 1996)
As proteínas tirosina quinases estão localizadas dentro ou perto da membrana
celular e participam na transdução de sinais. Acredita-se que a expressão destas
proteínas esteja diretamente relacionada com a oncogênese, uma vez que possuem
a capacidade de anular o controle de crescimento regulatório normal e, assim,
desencadear um processo de divisão celular descontrolado. Sendo assim, novos
medicamentos que atuem inibindo a atividade tirosina quinase estão em evidência no
processo de pesquisa e desenvolvimento a fim de encontrar possíveis potentes
agentes antitumorais epigenéticos específicos, ou seja, sem o efeito citotóxico
colateral. A quercetina foi o primeiro flavonoide inibidor de tirosina quinase testado
(FERRY et al., 1996).
Estudos demonstraram que a epigalocatequina 3-galato inibiu a atividade da
enzima ácido graxo sintase (FAS) em células de câncer de próstata (BRUSSELMANS
et al., 2003; BRUSSELMANS et al., 2005). A quercetina, a qual possui atividade
antineoplásica, é conhecida por bloquear o ciclo celular de células linfoides em
proliferação e exercer efeitos inibidores em várias linhagens de células tumorais
malignas in vitro. Dentre essas linhagens de células tumorais pode-se inclui células
causadoras de leucemia, câncer gástrico (HGC-27, NUGC-2, NKN-7 e MKN-28),
cancro do cólon (COLON 320DM), câncer de mama, escamosas lipossarcomas e
células de câncer de ovário (DAVIS et al., 2000). Além disso, a inibição de células
tumorais pela quercetina (Figura 2, pg. 19) pode ser devido à sua interação com o
estrogênio nuclear do tipo II, sendo comprovado experimentalmente que o
30
desenvolvimento de transdução de sinais em células de câncer mamária é
significativamente reduzido pela ação deste flavanóide (SINGHAL et al., 1995).
Em estudo realizado para determinar os efeitos das isoflavanonas genisteína,
daidzeína e biocanina A sobre a carcinogênese mamária, a genisteína foi descrita
como supressora do desenvolvimento de câncer mamário quimicamente induzido com
ausência de toxicidades reprodutivas ou endocrinológicas (BARNES, 1995;
LAMARTINIERE et al., 1995).
Atividade antiviral
Os compostos naturais são importantes fontes para descobertas de novos
fármacos antivirais. Flavonoides são compostos naturais de capacidade antivirais
reconhecidos desde a década de 40 e possuem muitos relatos sobre essa
capacidade. A maioria dos estudos voltados para a pesquisa de novas drogas tem
relação com a inibição de várias enzimas associadas ao desenvolvimento de vírus.
Flavan-3-ol demonstrou eficiência em comparação com flavonas e flavanonas na
inibição seletiva de HIV-1, HIV- 2 e outras infecções do vírus da imunodeficiência.
Além disso, a Baicalina, que é um flavonoide isolado de Scutellaria baicalensis
(Lamiaceae) inibiu a infecção e a replicação do HIV-1 (CUSHNIE; LAMB, 2005).
A inibição da entrada de HIV-1 nas células, expressando CD4 (grupamento de
diferenciação 4 ou cluster of differentation) e quimiocinas e a oposição da
transcriptase reversa do HIV-1 pelo G- glicosídeo de flavona (LI et al., 2000). Também
foi relatado que os flavonoides, crisina e/ ou apigenina evitam a ativação do HIV- 1 a
partir de um mecanismo inovador (CRITCHFIELD; BUTERA; FOLKS, 1996).
Estudos descrevem as propriedades da quercetina, hesperetina, naringina e
daidzeína contra o vírus da dengue em diferentes fases da infecção por DENV-2 (vírus
da dengue do tipo 2) e ciclo de replicação. Dentre estes compostos, a quercetina
apresentou maior eficácia contra a DENV-2 em células (ZANDI et al., 2011).
Atividade Antifúngica
O crescente aumento de novas infecções fúngicas devido ao desenvolvimento
de doenças oncológicas e infecciosas, resultou na descoberta de novas classes de
31
produtos de origem natural (derivados) para a utilização como possíveis agentes
antifúngicos (ARIF et al., 2009; SALAS, 2011; SERPA et al., 2012). Flavonoides
possuem a capacidade de inibir a germinação de esporos patogênicos em plantas,
que também tem sido proposta para combater infeções causadas por fungos no
homem (SALAS, 2011).
Provavelmente a atividade antifúngica desta classe de produtos naturais deve-
se à capacidade de complexar com proteínas solúveis presentes nas paredes das
células fúngicas. A atividade antifúngica de uma série de flavonas preniladas extraídas
e purificadas a partir de cinco diferentes plantas da família Moraceae foi descrita como
potentes antifúngicas contas C. albicans e S. cerevisiae (ARIF et al., 2009).
Amentoflavona (Figura 8) extraída da Selaginella tamariscina exibiu atividade
antifúngica potente (com valor de IC50 de 18,3 µg / mL) contra várias linhagens
fúngicas patogênicas e possui um efeito hemolítico muito baixo nos glóbulos humanos
(ARIF et al., 2009).
Figura 8- Estrutura da Amentoflavona.
Os compostos (Figura 9) eupomatenoid-5 (1), conocarpan (2) e orientina (3),
contidos na Piper solmsianum exibiram ação antifúngica contra todos os dermatófitos
testados, com valores de CIM na faixa de 2,0-60,0 µg/mL e com um potencial de
inibição alto quanto ao medicamento padrão antifúngico cetoconazol (ARIF et al.,
2009; JUNG et al., 2006).
32
Figura 9- Estruturas dos Flavonoides 1-3.
3.2. Fusariose na pimenta-do-reino (Piper nigrum L.)
A pimenta-preta (Piper nigrum L.) é um produto de alto valor agregado para a
agroindústria em todo o mundo, sendo o Vietnã o maior produtor e exportador, seguido
pela Índia, Brasil e Indonésia. Inúmeras doenças causadas por vírus, fungos, algas e
nematoides afetam a cultura da pimenta-preta. Na década de 80, os principais
Estados produtores de primenta-do-reino no Brasil apresentaram um significativo
declínio da produção devido ao desenvolvimento de fusariose (Nectria haematococca
Berk & Br. f. sp. piperis Albuq., anamorfo Fusarium solani Mart. (Sacc.) f. sp. piperis
Albuq.) (BASTOS, 2005; KIMATI et al., 1997)
Fusarium solani (Mart.) Sacc. f. sp. piperis Albuq. produz toxinas capazes de
matar a célula hospedeira ou desativar as funções celulares, e sua infecção se inicia
nas raízes, prosseguindo de sintomas como o de podridão do colo observado no
estádio avançado (TREMACOLDI, 2010). O controle geralmente aplicado para F.
solani f. sp. piperis está focado na prevenção, utilizando mudas de alto padrão
fitossanitário, o monitoramento em campo, identificação e erradicação de plantas
33
sintomáticas (OLIVEIRA; NETO; DA SILVA, 2011; TREMACOLDI, 2010). No entanto,
devido à ausência de agroquímicos eficazes e seguros contra esta doença, é
necessária uma pesquisa mais aprofundada por entidades moleculares novas e mais
seguras, a fim de levar a uma melhoria da potência à duração da ação e diminuir seus
efeitos tóxicos.
3.3. Síntese e Atividade de Derivados de Flavonoides � Flavanona
Ketabforoosh et al. (2014), sintetizaram uma série de chalconas e flavanonas
inéditas, as quais se diferenciam estruturalmente pela presença da fração 3,4-
dimetoxifenilo. A citotoxidade destes compostos foi observada pelo ensaio metabólico
colorimétrico de redução do MTT e posteriormente avaliada a indução da apoptose
pelos compostos mais potentes (KETABFOROOSH et al., 2014).
A síntese destes derivados foi realizada via condensação de Claisen-Schmidt
entre derivados de acetofenona e benzaldeídos substituídos, na presença de
hidróxido de sódio, para a obtenção das chalconas (1a-f). A partir desta série de
compostos, foram preparadas, por ciclização dos derivados chalcona, as flavanonas
2a-e, em etanol sob refluxo e na presença de acetato de sódio (Esquema 1)
(KETABFOROOSH et al., 2014; SAFAVI et al., 2012).
34
Esquema 1- Síntese de Chalcona e derivados de flavanona (KETABFOROOSH et al., 2014).
35
Os produtos gerados foram confirmados por espectroscopia FT-IR
(Espectroscopia na Região do Infravermelho) e RMN 1H (Ressonância Magnética
Nuclear de Hidrogênio). Posteriormente a atividade citotóxica dos compostos
sintetizados foi avaliada, por meio de ensaio MTT, contra três linhagens de células de
câncer humano, incluindo MCF-7, MDA-MB-231 e SK-N-MC. As duas primeiras
linhagens celulares são de adenocarcinoma de mama humano, sendo a última de
neuroblastoma humano. Os valores de IC50 mostraram boa atividade contra as células
cancerígenas. (KETABFOROOSH et al., 2014).
Em trabalho envolvendo derivados de flavanona realizado por Szliszka et al.
(2012) foi descrito que os derivados sintéticos 6-hidroxi-flavanona (6-HF) e 6-
propionoxi-flavanona (6-PF) foram analisados com relação aos seus efeitos
citotóxicos e apoptóticos em células tumorais de cólon de útero. Além disso, foi
descrito o mecanismo potencial dessas duas flavanonas sintéticas (Esquema 2)
(SZLISZKA et al., 2012).
Esquema 2- Estrutura química dos derivados de flavanona: 6-hidroxi-flavanona (6-HF)
(3) e 6-propionoxi-flavanona (6-PF) (4) (SZLISZKA et al., 2012).
A 6- HF (3) é um composto sintético, com grupo hidroxila (OH) na posição C-6,
que apresenta efeitos citotóxicos e apoptóticos significativos contra células tumorais.
A hidroxila em C-6 apresenta um papel importante na atividade antioxidativa e no
potencial indutor de apoptose das flavanonas (LIU et al., 2011). A 6-PF (4) é um
derivado sintético de 3 com um grupo propionil (C2H5COO) na posição C6. Os
resultados da análise desses compostos contra a linhagem de célula tumoral de cólon
de útero estão diretamente relacionados aos grupos hidroxila ou propionilo localizados
36
na posição C-6 que são determinantes nas atividades citotóxicas e apoptóticas
(BRONIKOWSKA et al., 2012).
3.4. Cicloadição 1,3-dipolar de Huisgen- Click Chemistry
Sharpless (2001), desenvolveu reações termodinamicamente favoráveis, as
quais, experimentalmente, são capazes de acoplar duas moléculas de forma simples,
obtendo altos rendimentos e com ampla aplicação. Essas reações ocorrem
rapidamente, sendo conhecidas como �Click Chemistry�, são estereoespecíficas e
produzem subprodutos em pequenas quantidades e de baixa toxicidade, os quais
podem ser removidos utilizando métodos simples como cristalização e/ou destilação
(DE OLIVEIRA FREITAS et al., 2011; KOLB; FINN; SHARPLESS, 2001).
Dentre as reações propostas por Sharpless, a mais comumente utilizada como
uma reação �click�, é a cicloadição 1,3- dipolar, que se trata da junção de alcino
terminal e uma azida orgânica catalisada por cobre (Cu(I)). Estas reações conduzem
a formação de triazóis, 1,2,3-triazóis-1,4-dissubstituídos, sendo também conhecidas
como reações CuAAC, (CuAAC: �copper(I)-catalyzed alkyne-azide cycloaddition�).
(ARAGÃO-LEONETI et al., 2010; DE OLIVEIRA FREITAS et al., 2011).
O anel 1,2,3-triazólico é um heterocíclico sintético, sendo sua preparação
realizada pela reação térmica de cicloadição 1,3-dipolar, envolvendo alcinos terminais
e azidas orgânicas. A reações de cicloadição foram desenvolvidas por Huisgen, em
1967, as quais experimentalmente não apresentaram grandes rendimentos devido
aos vários problemas encontrados ao longo dos trabalhos laboratoriais (HUISGEN;
SZEIMIES; MÖBIUS, 1967; MELO et al., 2006). Esses rendimentos começaram a ser
satisfatórios, em 2002, com novos estudos publicados por Meldal (2002) e Sharpless
(2002), os quais demonstraram que a utilização do (Cu(I)) como catalisador, acelerava
a reação de forma surpreendente (ROSTOVTSEV et al., 2002; TORNØE;
CHRISTENSEN; MELDAL, 2002). Com esse aperfeiçoamento, a síntese de 1,2,3-
triazóis 1,4-substituído se tornou então conhecida como �click chemistry�, uma das
reações mais utilizadas atualmente (Esquema 3) (COULIDIATI, 2014; LUNDBERG et
al., 2008).
37
Esquema 3- Cicloadição de Huisgen, �Click Chemistry�.
Além disso, o núcleo triazólico pode ser utilizado para a combinação com
diferentes fragmentos farmacóforos para a produção de diversos novos fármacos com
perfis bifuncionais, proporcionando uma via conveniente e eficaz para a evolução de
várias moléculas bioativas e funcionais (COULIDIATI, 2014; H ZHOU; WANG, 2012;
ZONG; THOMPSON, 2006).
38
4. OBJETIVOS
4.1. Objetivo Geral
Síntese de novos derivados éteres e triazólicos da 6-hidroxi-flavanona pelo
acoplamento deste protótipo com haletos de alquila/arila e diversas azidas
funcionalizadas comerciais respectivamente, bem como análise de atividade
antifúngica para Fusarium Solani.
4.2. Objetivos específicos
- Síntese de éteres (5a-5g) e triazóis (6a-6l) derivados da 6-hidróxi-flavanona
obtidos por reação de substituição nucleofílica (SN2) e reações de cicloadição 1,3-
dipolar de Huisgen respectivamente;
- Análise das estruturas dos compostos propostos, utilizando as técnicas
espectroscopia de RMN 1H e 13C.
- Avaliação da atividade fungicida para Fusarium solani.
39
5. MATERIAL E MÉTODOS
5.1. Material
Aparelhagem Analítica
Os espectros de Ressonância Magnética Nuclear de Hidrogênio (RMN de 1H),
Espectroscopia Heteronuclear de Coerência de Quantum Simples (HSQC),
Espectroscopia Heteronuclear de Correlação entre Múltiplas Ligações (HMBC) e
Espectroscopia de Correlação (COSY) foram registrados a 400 MHz, e os de
Ressonância Magnética Nuclear de Carbono (RMN de 13C) a 100 MHz, em
espectrômetro Varian VNMRS-400, utilizando como solvente Dimetilsulfóxido-d6
((CD3)2SO) ou Clorofórmio deuterado (CDCl3). Os deslocamentos químicos (!) foram
expressos em partes por milhão (ppm) em relação ao tetrametilsilano (TMS), aplicado
como padrão interno, e as constantes de acoplamento (J) em Hertz (Hz).
A reação em micro-ondas foi realizada no reator Discover SP da CEM, que
opera a uma frequência de 2,45 GHz e potência máxima de 300W. O equipamento
pode realizar reações em temperaturas variando de -80 até 300ºC e pressão máxima
de 300 psi.
As Cromatografias em Camada Delgada (CCD) foram realizadas utilizando
placas de sílica-gel 60 GF 254 da Mercherey-Nagel. A revelação foi feita utilizando
Luz ultravioleta MARCONI MA 544.
As Cromatografias em Coluna Clássica (CCC) foram realizadas utilizando
Sílica-gel 60 �flash� (40-63 "m) ou �comum� (63-200 "m), ambas da MERCK.
40
5.2. Métodos
5.2.1. Síntese de éteres derivados da 6-hidroxi-flavanona 5a-5g.
2-fenil-6-(prop-2-in-1-iloxi)croman-4-ona (5a)
A um balão de 50 mL contendo solução de 6-hidroxi-flavanona (0,05 g; 0,2
mmol), foi adicionado 5 mL de DMF (dimetilformamida) e carbonato de potássio (0,043
g; 0,312 mmol), sendo mantida sob agitação em banho de gelo durante 25 minutos.
Após, acrescentou-se à solução resultante, 27 µL de 3-bromoprop-1-ino (0,300 mmol).
A mistura reacional foi mantida durante 4 horas sob agitação em temperatura
ambiente. Finalmente, uma coluna cromatográfica foi realizada para purificação da
solução resultante proveniente da reação, utilizando como fase estacionária sílica gel
e fase móvel hexano/acetato de etila (10:1 v/v).
Característica: óleo amarelo
Rendimento: 59,3 % (33,8 mg; 0,121 mmol).
CCD: Rf = 0,33 (hexano-acetato de etila 10:1 v/v).
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) H: 7,49-7,37 (6H, m, H-2�, H-3�, H-4�, H-5�, H-6�
e H-5); 7,19 (1H, dd, J7,8 9,0 Hz, J7,5 3,2 Hz, H-7); 7,01 (1H, d, J7,8 9,0 Hz, H-8); 5,45
(1H, dd, J2,3a 13,4 Hz, J2,3b 2,8 Hz, H-2); 4,69 (2H, d, J1�,3� 2,2 Hz, CH2-1�); 3,06 (1H,
dd, J3a,2 13,4 Hz, J3a,3b 16,8 Hz, H-3a); 2,88 (1H, dd, J3b,2 2,8 Hz, J3b,3a 16,8 Hz, H-3b);
2.53 (1H, t, J3�,1� 2,2 Hz, H-3�). O espectro é representado na Figura 1.a (Anexo, pg.
97).
RMN de 13C (100 MHz, CDCl3) C: 44, 70 (C-3); 56,47 (CH2-1��); 75,84 (C-2��);
78,20 (C-3��); 79,74 (C-2); 109,40 (C-5); 119,57 (C-8); 120,81 (C-10); 125,93 (C-1� e
41
C-4�); 126,15 (C-7); 128,78 (C-3� e C-5�); 138,77 (C-2� e C-6�); 152,11 (C-6); 156,80
(C-9); 191,78 (C-4). O espectro é representado na Figura 1.b (Anexo, pg. 98).
Os éteres 5b-5g foram sintetizados utilizando a mesma metodologia e
proporção de reagentes descrita para o preparo do composto 5a, pois todas as
reações foram realizadas com uma quantidade de 0,05g de 6-hidroxi-flavanona. Na
Tabela 1 (pg. 42) estão presentes informações pertencentes aos compostos 5b-5g
necessárias para a produção e síntese das reações.
42
Tabela 1- Informações relativas às reações realizadas para o preparo dos éteres 5a-5g
Compostos R Quantidade de
Haleto (g)
Solvente utilizado
(5 mL)
Massa do
produto (g) Rendimento (%)
5a
0,0370
DMF
0,0334
59,3
5b
0,0370
DMF
0,0341
58,8
5c
0,0580
DMF
0,0173
48,0
43
5d
0,0670
Acetona
0,0439
56,3
5e
0,0470
Acetona
0,0378
42,5
5f
0,1020
DMF
0,0352
48,9
5g
0,0720
Acetona
0,0143
17,4
44
As estruturas dos compostos 5b-5g foram sintetizadas e analisadas
espectroscopicamente pelos dados apresentados a seguir:
2-((4-oxo-2-fenilcroman-6-il)oxi)acetonitrila (5b)
Característica: pó amarelo claro
Rendimento: 58,8 % (34,1 mg; 0,122 mmol).
CCD: Rf = 0,53 (hexano/ acetato de etila 7:3 v/v)
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) H: 7,50-7,38 (6H, m, H-2�, H-3�, H-4�, H-5�, H-
6� e H-5); 7,22 (1H, dd, J7,8 9,0 Hz, J7,5 3,2 Hz, H-7); 7,07 (1H, d, J7,8 9,0 Hz, H-8); 5,47
(1H, dd, J2,3a 13,4 Hz, J2,3b 3,1 Hz, H-2); 4,69 (2H, s, CH2-1�); 3,09 (1H, dd, J2,3a 13,4
Hz, J3b,3a 16,8 Hz, H-3a); 2,91 (1H, dd, J2,3b 3,1 Hz, J3b,3a 16,8 Hz, H-3b). O espectro
é representado na Figura 2.a (Anexo, pg. 102).
RMN de 13C (100 MHz, CDCl3) C: 44, 35 (C-3); 54,29 (CH2-1��); 79,85 (C-2);
109,85 (C-5); 114,76 (C-2��); 120,22 (C-8); 120,95 (C-10); 125,88 (C-1� e C-4�); 126,15
(C-7); 128,90 (C-3� e C-5�) 138,46 (C-2� e C-6�); 151,06 (C-6); 157,70 (C-9); 191,35 (C-
4). O espectro é representado na Figura 2.b (Anexo, pg. 103).
45
6-((4-fluorobenzil)oxi)-2-fenilcroman-4-ona (5c)
Característica: sólido amarelo
Rendimento: 48,0 % (17,3 mg; 0,049 mmol).
CCD: Rf = 0,62 (hexano/ éter etílico 10:1 v/v).
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) H: 7,48 (2H, d, J3���,2��� 8,6 Hz, J5���,6��� 8,6 Hz H-3��
e H-5��); 7,45-7,36 (6H, m, H-2�, H-3�, H-4�, H-5�, H-6� e H-5); 7,18 (1H, dd, J7,8 9,0 Hz,
J7,5 3,1 Hz, H-7); 7,07 (2H, t, J2���,3��� 8,6 Hz, J6���,5��� 8,6 Hz, H-2� e H-6��); 7,00 (1H, d, J7,8
9,0 Hz, H-8); 5,44 (1H, dd, J2,3a 13,4 Hz, J2,3b 3,1 Hz, H-2); 5,02 (2H, s, CH2-1�); 3,06
(1H, dd, J2,3a 13,4 Hz, J3b,3a 16,8 Hz, H-3a); 2,88 (1H, dd, J2,3b 3,1 Hz, J3b,3a 16,8 Hz,
H-3b). O espectro é representado na Figura 3.a (Anexo, pg. 107).
RMN de 13C (100 MHz, CDCl3) C: 44,56 (C-3); 69,95 (CH2-1��); 79,74 (C-2);
108,84 (C-5); 115,46 (C-1���); 119,57 (C-8); 120,82 (C-10); 125,98 (C-1� e C-4�); 126,15
(C-7); 128,77 e 128,85 (C-3� e C-5�); 129,41 e 129,48 (C-3��� e C-5���); 132,39 (C-2��� e
C-6���); 138,81 (C-2� e C6�); 153,19 (C-6); 156,50 (C-9); 163,56 (C-4���); 191,35 (C-4).
O espectro é representado na Figura 3.b (Anexo, pg. 108).
46
6-((4-nitrobenzil)oxi)-2-fenilcroman-4-ona (5d)
Característica: pó amarelo claro
Rendimento: 56,3 % (43,9 mg; 0,117 mmol).
CCD: Rf = 0,38 (hexano/ éter etílico 8:2 v/v).
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) H: 8,25 (2H, d, J3���,2��� 8,6 Hz, J5���,6��� 8,6 Hz, H-3��
e H-5��); 7,62 (2H, d, J2���,3��� 8,6 Hz, J6���,5��� 8,6 Hz, H-2�� e H-6��); 7,50 -7,40 (6H, m, H-2�,
H-3�, H-4�, H-5�, H-6� e H-5); 7,22 (1H, dd, J7,8 9,0 Hz, J7,5 3,1 Hz, H-7); 7,04 (1H, d,
J7,8 9,0 Hz, H-8); 5,46 (1H, dd, J2,3a 13,4 Hz, J2,3b 3,1 Hz, H-2); 5,18 (2H, s, CH2-1�);
3,07 (1H, dd, J2,3a 13,4 Hz, J3b,3a 16,8 Hz, H-3a); 2,89 (1H, dd, J2,3b 3,1 Hz, J3b,3a 16,8
Hz, H-3b). O espectro é representado na Figura 4.a (Anexo, pg. 112).
RMN de 13C (100 MHz, CDCl3) C: 44,44 (C-3); 69,16 (CH2-1��); 79,74 (C-2);
108,76 (C-5); 119,78 (C-8); 120,79 (C-10); 123,82 (C-3��� e C-5���); 125,78 (C-1� e C-
4�); 126,09 (C-7); 127,62 (C-2��� e C-6���); 128,78 e 128,82 (C-3� e C-5�); 138,61 (C-2� e
C6�); 144,01 (C-1���); 147,61 (C-4���); 152,65 (C-6); 156,71 (C-9); 191,80 (C-4). O
espectro é representado na Figura 4.b (Anexo, pg. 113).
47
2-cloro-3-((4-oxo-2-fenilcroman-6-il)oxi)naftaleno-1,4-diona (5e)
Característica: pó laranja
Rendimento: 42,5 % (37,8 mg; 0,167 mmol).
CCD: Rf = 0,42 (hexano/ acetato de etila 7:3 v/v)
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) H: 8,23 (1H, dd, J6��,5�� 7,8 Hz, J6��,4�� 1,6 Hz H-6�);
8,04 (1 H, dd, J3��,4�� 7,8 Hz, J3��,5�� 1,6 Hz, H-3�); 7,79 (2H, m, H-4�� e H-5��); 7,49 -7,36
(7H, m, H-2�, H-3�, H-4�, H-5�, H-6�, H-5 e H-7); 7,11 (1H, d, J8,7 9,0 Hz, H-8); 5,47 (1H,
dd, J2,3a 13,6 Hz, J2,3b 3,1 Hz, H-2); 3,07 (1H, dd, J2,3a 13,6 Hz, J3b,3a 16,8 Hz, H-3a);
2,87 (1H, dd, J2,3b 3,1 Hz, J3b,3a 16,8 Hz, H-3b). O espectro é representado na Figura
5.a (Anexo, pg. 119).
RMN de 13C (100 MHz, CDCl3) C: 44,34 (C-3); 79,81 (C-2); 112,57 (C-5);
120,01 (C-8); 120,94 (C-10); 126,10 (C-1� e C-4�); 126,13 (C-7); 127,17 e 127,44 (C-
3�� e C-6��); 128,86 e 128,87 (C-3� e C-5�); 131,18 (C-2�� e C-7��); 134,43 e 134,64 (C-
4�� e C-5��); 138,39 (C-2� e C6�); 150,91 (C-6); 158,12 (C-9); 177,93 (C-1��); 178,21 (C-
8��); 191,32 (C-4). O espectro é representado na Figura 5.b (Anexo, pg. 120).
48
2-fenil-6-((2-((fenilsulfonil)metil)benzil)oxi)croman-4-ona (5f)
Característica: pó amarelo claro
Rendimento: 48,9 % (35,2 mg; 0,101 mmol).
CCD: Rf = 0,52 (hexano/acetato de etila 8:2 v/v)
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) H: 7,70-7,63 (3H, m, J3����,4���� 7,4 Hz, J7����,6���� 7,4
Hz, J5����,6���� 7,4 Hz, J5����,4���� 7,4 Hz, H-3���, H-5��� e H-7����); 7,52 -7,33 (10H, m, H-2�, H-3�,
H-4�, H-5�, H-6�, H-5, H-5���, H-6���, H-4���� e H-6����); 7,27 (1H, m, H-4���); 7,11 (2H, dd,
J7,8 9,0 Hz, J7,5 3,1 Hz, H-7 e H-3���); 7,00 (1H, d, J7,8 9,0 Hz, H-8); 5,46 (1H, dd, J2,3a
13,6 Hz, J2,3b 3,1 Hz, H-2); 4,86 (2H, s, CH2-1��); 4,53 (2H, s, CH2-1����); 3,08 (1H, dd,
J2,3a 13,6 Hz, J3b,3a 16,8 Hz, H-3a); 2,89 (1H, dd, J2,3b 3,1 Hz, J3b,3a 16,8 Hz, H-3b). O
espectro é representado na Figura 6.a (Anexo, pg. 126).
RMN de 13C (100 MHz, CDCl3) C: 44,53 (C-3); 59,56 (C-1����); 68,75 (C-1��);
79,71 (C-2); 109,12 (C-5); 119,55 (C-8); 120,82 (C-10); 125,56 (C-1� e C-4�); 126,11
(C-2���); 127,04 (C-6���); 128,74 e 128,82 (C-3� e C-5�); 128,59 (C-3���� e C-7����); 129,14
e 129,25 (C-4���� e C-6����); 129,92 (C-5���); 132,75 (C-3���); 133,97 (C-5����); 136,41 (C-
1���); 138,19 (C-2� e C6�); 138,72 (C-2����); 152,91 (C-6); 156,52 (C-9); 191,76 (C-4). O
espectro é representado na Figura 6.b (Anexo, pg. 127).
49
2-(((4-oxo-2-fenilcroman-6-il)oxi)metil)isoindolina-1,3-diona (5g)
Característica: cristal amarelo
Rendimento: 17,4 % (14,3 mg; 0,035 mmol).
CCD: Rf = 0,45 (Hexano/Acetato de etila 8:2 v/v)
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) H: 7,91 (2H, dd, J3���,4��� 5,4 Hz, J3���,5��� 3,1 Hz, H-
3�� e H-6��); 7,76 (2 H, dd, J4���,5��� 5,4 Hz, J4���,6��� 3,1 Hz, H-4�� e H-5��); 7,62 (1H, d, J5,7
3,1 Hz, H-5); 7,50 -7,36 (5H, m, H-2�, H-3�, H-4�, H-5� e H-6�); 7,23 (1H, dd, J7,8 9,0 Hz,
J7,5 3,1 Hz, H-7); 7,01 (1H, d, J7,8 9,0 Hz, H-8); 5,64 (2H, s, CH2-1�); 5,45 (1H, dd, J2,3a
13,3 Hz, J2,3b 3,1 Hz, H-2); 3,07 (1H, dd, J2,3a 13,3 Hz, J3b,3a 16,8 Hz, H-3a); 2,88 (1H,
dd, J2,3b 3,1 Hz, J3b,3a 16,8 Hz, H-3b). O espectro é representado na Figura 7.a (Anexo,
pg. 133).
RMN de 13C (100 MHz, CDCl3) C: 44,49 (C-3); 65,97 (C-1��); 79,71 (C-2);
111,87 (C-5); 119,58 (C-8); 120,92 (C-10); 123,94 (C-3��� e C-6���); 126,10 (C-1� e C-
4�); 126,57 (C-7); 128,74 e 128,80 (C-3� e C-5�); 131,75 (C-2��� e C-7���); 134,56 (C-4���
e C-5���); 138,67 (C-2� e C6�); 151,00 (C-6); 157,21 (C-9); 167,06 (C-1��� e C-8���); 191,76
(C-4). O espectro é representado na Figura 7.b (Anexo, pg. 134).
50
5.2.2. Síntese de triazóis derivados da 6-hidroxi-flavanona 6a-6l.
2-fenil-6-((1-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)croman-4-
ona (6a)
A um tubo para micro-ondas contendo 2-fenil-6-(prop-2-in-1-iloxi)croman-4-ona
(5a) (0,05 g; 0,17 mmoL) em 1,0 mL de DMF, foram adicionados 1,4 mL de 1-azido-
4-(trifluorometil)benzeno (0,71 mmoL), ascorbato de sódio (3,4 mg; 0,017 mmoL) e 51
µL de uma solução de CuSO4 0,1 M (1,27 mg; 0,0051 mmoL). Posteriormente, o tubo
foi selado e irradiado com MW (micro-ondas) a 150W, 70ºC, durante 10 minutos.
Finalmente, uma coluna cromatográfica foi realizada para purificação da solução
resultante proveniente da reação, utilizando como fase estacionária sílica gel e fase
móvel hexano/ acetato de etila (7:3 v/v).
Característica: cristal marrom claro
Rendimento: 22,4 % (18,8 mg; 0,040 mmol)
CCD: Rf = 0,28 (hexano/ acetato de etila 7:3 v/v)
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) H: 8,12 (1H, s, H-3��); 7,90 (2H, d, J3���,2��� 8,6 Hz,
J5���,6��� 8,6 Hz H-3�� e H-5��); 7,80 (2H, d, J2���,3��� 8,6 Hz, J6���,5��� 8,6 Hz H-2�� e H-6��); 7,50
(1H, d, J5,7 3,1 Hz, H-5); 7,48-7,35 (5H, m, H-2�, H-3�, H-4�, H-5�, H-6�); 7,20 (1H, dd,
J7,8 9,0 Hz, J7,5 3,1 Hz, H-7); 7,01 (1H, d, J7,8 9,0 Hz, H-8); 5,44 (1H, dd, J2,3a 13,4 Hz,
J2,3b 3,1 Hz, H-2); 5,28 (2H, s, CH2-1�); 3,06 (1H, dd, J2,3a 13,4 Hz, J3b,3a 16,8 Hz, H-
3a); 2,88 (1H, dd, J2,3b 3,1 Hz, J3b,3a 16,8 Hz, H-3b). O espectro é representado na
Figura 8.a (Anexo, pg. 140).
RMN de 13C (100 MHz, CDCl3) C: 44,50 (C-3); 62,34 (CH2-1��); 79,73 (C-2);
109,12 (C-5); 119,69 (C-8); 120,50 (C-3��� e C-5���); 120,79 (C-3��); 120,85 (C-10);
125,58 (C-1� e C-4�); 126,10 (C-7); 127,11 e 127,15 (C-2��� e C-6���); 128,76 e 128,82
51
(C-3� e C-5�); 138,65 (C-2� e C-6�); 139,29 (C-4���); 145,02 (C-2��); 152,65 (C-6); 156,67
(C-9); 191,82 (C-4). O espectro é representado na Figura 8.b (Anexo, pg. 141).
Os triazóis 6b-6l foram sintetizados utilizando a mesma metodologia e
proporção de reagentes descrita para o preparo do composto 6a, pois todas as
reações foram realizadas com a quantidade de 0,05g de 2-fenil-6-(prop-2-in-1-
iloxi)croman-4-ona (5a). Na Tabela 2 (pg.52) estão presentes informações
pertencentes aos compostos 6a-6l necessárias para a produção e síntese das
reações para formação dos derivados triazólicos.
52
Tabela 2- Informações relativas às reações realizadas para o preparo dos triazóis, utilizando estratégia de �click chemistry�, 6a-6l.
Compostos R Quantidades de azidas
utilizadas (g) Massa do produto (g) Rendimento (%)
6a
0,132
0,0188
22,4
53
6b
0,120
0,0221
25,7
6c
0,140
0,0360
42,4
6d
0,140
0,0281
33,1
6e
0,130
0,0162
20,5
54
6f
0,132
0,0800
96,4
6g
0,200
0,0800
78,4
6h
0,125
0,0470
57,6
6i
0,132
0,0180
22,0
55
6j
0,125
0,0815
99,4
6k
0,125
0,0805
98,2
6l
0,140
0,0123
14,5
56
As estruturas dos compostos 6b-6l foram sintetizadas e analisadas
espectroscopicamente pelos dados apresentados a seguir:
6-((1-(2-metoxifenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2-fenilcroman-4-ona (6b)
Característica: pó amarelo claro
Rendimento: 25,7 % (22,1 mg; 0,045 mmol)
CCD: Rf = 0,23 (hexano/ acetato de etila 7:3 v/v)
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) H: 8,19 (1H, s, H-3��); 7,78 (1H, dd , J6���,5��� 7,8
Hz, J6���,4��� 1,5 Hz, H-6��); 7,51 (1H, d, J5,7 3,1 Hz, H-5); 7,48-7,34 (6H, m, H-2�, H-3�, H-
4�, H-5�, H-6� e H-4���); 7,22 (1H, dd, J7,8 9,0 Hz, J7,5 3,1 Hz, H-7); 7,09 (2H, m, H-3��� e
H-5���); 7,00 (1H, d, J7,8 9,0 Hz, H-8); 5,44 (1H, dd, J2,3a 13,4 Hz, J2,3b 3,1 Hz, H-2); 5,26
(2H, s, CH2-1�); 3,88 (3H, s, OCH3); 3,06 (1H, dd, J2,3a 13,4 Hz, J3b,3a 16,8 Hz, H-3a);
2,87 (1H, dd, J2,3b 3,1 Hz, J3b,3a 16,8 Hz, H-3b). O espectro é representado na Figura
9.a (Anexo, pg. 147).
RMN de 13C (100 MHz, CDCl3) C: 44,54 (C-3); 55,96 (O-CH3); 62,52 (CH2-1��);
79,69 (C-2); 109,24 (C-5); 112,23 (C-3���); 119,52 (C-8); 120,81 (C-10); 121,21 (C-5���);
125,12 (C-1� e C-4�); 125,44 (C-3��); 125,79 (C-4��� e C-6���); 126,10 (C-7); 128,72 e
128,80 (C-3� e C-5�); 130,15 (C-1���); 138,75 (C-2� e C6�); 142,90 (C-2��); 151,05 (C-2���);
152,92 (C-6); 156,53 (C-9); 191,86 (C-4). O espectro é representado na Figura 9.b
(Anexo, pg. 148).
57
6-((1-(4-bromofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2-fenilcroman-4-ona (6c)
Característica: pó amarelo
Rendimento: 42,4 % (36,0 mg; 0,075 mmol)
CCD: Rf = 0,44 (hexano/ acetato de etila 7:3 v/v)
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) H: 8,12 (1H, s, H-3��); 7,68-7,61 (4H, m, J3���,2���
6,6 Hz, J5���,6��� 6,6 Hz, H-2��, H-3���, H-5��� e H-6��); 7,50 (1H, d, J5,7 3,1 Hz, H-5); 7,49-
7,35 (5H, m, H-2�, H-3�, H-4�, H-5�, H-6�); 7,20 (1H, dd, J7,8 9,0 Hz, J7,5 3,1 Hz, H-7);
7,01 (1H, d, J7,8 9,0 Hz, H-8); 5,45 (1H, dd, J2,3a 13,4 Hz, J2,3b 3,1 Hz, H-2); 5,27 (2H,
s, CH2-1�); 3,07 (1H, dd, J2,3a 13,4 Hz, J3b,3a 16,8 Hz, H-3a); 2,88 (1H, dd, J2,3b 3,1 Hz,
J3b,3a 16,8 Hz, H-3b). O espectro é representado na Figura 10.a (Anexo, pg. 154).
RMN de 13C (100 MHz, CDCl3) C: 44,51 (C-3); 62,37 (CH2-1��); 79,72 (C-2);
109,12 (C-5); 119,65 (C-8); 120,79 (C-3��); 120,84 (C-10); 121,97 (C-2��� e C-6���);
122,57 (C-1���); 125,59 (C-1� e C-4�); 126,10 (C-7); 128,79 e 128,82 (C-3� e C-5�);
132,93 (C-3��� e C-5���); 135,87 (C-4���); 138,68 (C-2� e C-6�); 144,72 (C-2��); 152,69 (C-
6); 156,63 (C-9); 191,82 (C-4). O espectro é representado na Figura 10.b (Anexo, pg.
155).
58
6-((1-(2-bromofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2-fenilcroman-4-ona (6d)
Característica: cristal transparente
Rendimento: 33,1 % (28,1 mg; 0,058 mmol)
CCD: Rf = 0,28 (hexano/ acetato de etila 7:3 v/v)
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) H: 8,64 (1H, s, H-3��); 7,90 (1H, dd, J3���,4��� 7,8
Hz, H-3��); 7,65 (1H, dd, J4���,3��� 7,8 Hz, J4���,5��� 7,8 Hz, H-4��); 7,61 (1H, td, J5���,4��� 7,8 Hz,
J4���,6��� 7,8 Hz, H-5��); 7,57-7,52 (3H, m, H-2�, H-4� e H-6���); 7,44-7,37 (4H, m, H-3�, H-
5�, H-6� e H-5); 7,32 (1H, dd, J7,8 9,0 Hz, J7,5 3,1 Hz, H-7); 7,07 (1H, d, J7,8 9,0 Hz, H-
8); 5,61 (1H, dd, J2,3a 12,9 Hz, J2,3b 3,1 Hz, H-2); 5,25 (2H, s, CH2-1�); 3,22 (1H, dd,
J2,3a 12,9 Hz, J3b,3a 16,8 Hz, H-3a); 2,82 (1H, dd, J2,3b 3,1 Hz, J3b,3a 16,8 Hz, H-3b). O
espectro é representado na Figura 11.a (Anexo, pg. 161).
RMN de 13C (100 MHz, CDCl3) : 43,89 (C-3); 62,09 (CH2-1��); 79,32 (C-2);
109,73 (C-5); 119,89 (C-8); 121,11 (C-10); 125,70 (C-7); 127,04 (C-1� e C-4�); 127,23
(C-3��); 128,96 (C-3� e C-5�); 129,15 (C-4���); 129,41 (C-5���); 132, 45 (C-6���); 134,07 (C-
3���); 136,56 (C-1���); 139,42 (C-2� e C-6�); 143,10 (C-2��); 152,84 (C-6); 156,33 (C-9);
162,73 (C-2���); 191,86 (C-4). O espectro é representado na Figura 11.b (Anexo, pg.
162).
59
4-(4-(((4-oxo-2-fenilcroman-6-il)oxi)metil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)acido
benzoico (6e)
Característica: pó amarelo
Rendimento: 20,5 % (16,2 mg; 0,036 mmol)
CCD: Rf = 0,09 (hexano/ acetato de etila 7:3 v/v)
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) H: 8,25 (1H, s, H-3��); 7,89 (2H, d, J3����,2���� 8,2 Hz,
J5����,6���� 8,2 Hz, H-3��� e H-5����); 7,50 (2H, d, J6����,5���� 8,2 Hz, J2����,3���� 8,2 Hz, H-2��� e H-6����);
7,42-7,31 (6H, m, H-2�, H-3�, H-4�, H-5�, H-6� e H-5); 7,24 (1H, dd, J7,8 9,0 Hz, J7,5 3,1
Hz, H-7); 7,02 (1H, d, J7,8 9,0 Hz, H-8); 5,66 (2H, s, CH2-1���); 5,56 (1H, dd, J2,3a 13,3
Hz, J2,3b 3,1 Hz, H-2); 5,12 (2H, s, CH2-1�); 3,18 (1H, dd, J2,3a 13,3 Hz, J3b,3a 16,8 Hz,
H-3a); 2,79 (1H, dd, J2,3b 3,1 Hz, J3b,3a 16,8 Hz, H-3b). O espectro é representado na
Figura 12.a (Anexo, pg. 167).
RMN de 13C (100 MHz, CDCl3) C: 43,83 (C-3); 52,83 (CH2-1���); 62,10 (CH2-
1��); 79,30 (C-2); 109,55 (C-5); 119,86 (C-8); 121,00 (C-10); 125,37 (C-3��); 125,69 (C-
7); 127,01 (C-2���� e C-6����); 128,92 e 128,97 (C-3� e C-5�); 130,17 (C-3���� e C-5����);
139,33 (C-2� e C-6�); 141,14 (C-1����); 143,39 (C-2��); 152,72 (C-6); 156,23 (C-9); 167,35
(C-OOH); 191,91 (C-4). O espectro é representado na Figura 12.b (Anexo, pg. 168).
60
2-fenil-6-((1-(3-(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)croman-4-
ona (6f)
Característica: sólido amarelo
Rendimento: 96,4 % (80,0 mg; 0,171 mmol)
CCD: Rf = 0,48 (hexano/ acetato de etila 7:3 v/v)
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) H: 9,10 (1H, s, H-3��); 8,27 (2H, t, J4���,5��� 7,8 Hz,
H-4�� e H-2���); 7,84 (2H, m, J5���,4��� 7,8 Hz, J5���,6��� 7,8 Hz H-5�� e H-6��); 7,52 (2H, d, J2�,3�
7,0 Hz, J4�,3� 7,0 Hz, H-4� e H-2� ); 7,43-7,33 (4H, m, H-3�, H-5�, H-6� e H-5); 7,30 (1H,
dd, J7,8 9,0 Hz, J7,5 3,1 Hz, H-7); 7,01 (1H, d, J7,8 9,0 Hz, H-8); 5,60 (1H, dd, J2,3a 12,9
Hz, J2,3b 3,1 Hz, H-2); 5,26 (2H, s, CH2-1�); 3,21 (1H, dd, J2,3a 12,9 Hz, J3b,3a 16,8 Hz,
H-3a); 2,81 (1H, dd, J2,3b 3,1 Hz, J3b,3a 16,8 Hz, H-3b). O espectro é representado na
Figura 13.a (Anexo, pg. 174).
RMN de 13C (100 MHz, CDCl3) C: 43,88 (C-3); 62,14 (CH2-1��); 79,31 (C-2);
109,63 (C-5); 117,24 (C-2���); 119,91 (C-8); 121,12 (C-10); 123,60 (C-3��); 124,50 (C-
4���); 125,53 (C-7); 125,73 (C-6���); 127,08 (C-1� e C-4�); 128,95 (C-3� e C-5�); 131,79
(C-5���); 137,35 (C-3���); 139,41 (C-2� e C-6�); 144,59 (C-2��); 152,76 (C-6); 156,24 (C-
9); 191,85 (C-4). O espectro é representado na Figura 13.b (Anexo, pg. 175).
61
2-fenil-6-((1-(2-((fenilsulfonil)metil)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-
il)metoxi)croman-4-ona (6g)
Característica: pó branco
Rendimento: 78,4 % (80,0 mg; 0,140 mmol)
CCD: Rf = 0,15 (hexano/ acetato de etila 7:3 v/v)
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) H: 8,17 (1H, s, H-3��); 7,80 (2H, d, J3�����,4����� 7,4
Hz, J7�����,6����� 7,4 Hz, H-3����� e H-7�����); 7,75 (1H, t, J5�����,4����� 7,4 Hz, J5�����,6����� 7,4 Hz, H-5����);
7,62 (2H, t, J4�����,5����� 7,4 Hz, J6�����,5����� 7,4 Hz H-4���� e H-6����); 7,50 (2H, d, J2�,3� 7,0 Hz, J4�,3�
7,0 Hz, H-4� e H-2� ); 7,42-7,28 (5H, m, H-3�, H-5�, H-6�, H-5 e H-4����); 7,25-7,20 (2H,
m, J7,8 9,0 Hz, J7,5 3,1 Hz, J5����,6���� 7,4 Hz, J5����,4���� 7,4 Hz, H-7 e H-5����); 7,09 (1H, d, J6����,5����
7,4 Hz, H-6����); 7,05-7,01 (2H, m, J7,8 9,0 Hz, J3����,4���� 7,8 Hz, H-8 e H-3����); 5,66 (2H, s,
CH2-1��); 5,57 (1H, dd, J2,3a 12,9 Hz, J2,3b 3,1 Hz, H-2); 5,11 (2H, s, CH2-1�); 4,90 (2H,
s, CH2-1����); 3,18 (1H, dd, J2,3a 12,9 Hz, J3b,3a 17,2 Hz, H-3a); 2,80 (1H, dd, J2,3b 3,1
Hz, J3b,3a 17,2 Hz, H-3b). O espectro é representado na Figura 14.a (Anexo, pg. 181).
RMN de 13C (100 MHz, CDCl3) C: 43,86 (C-3); 50,47 (CH2-1���); 58,15 (CH2-
1�����); 62,12 (CH2-1��); 79,29 (C-2); 109,51 (C-5); 119,83 (C-8); 121,04 (C-10); 125,28
(C-3��); 125,60 (C-7); 127,08 (C-1����); 128,56 (C-4����� e C-6�����); 128,90 (C-5����); 128,95
(C-6����); 129,18 (C-4����); 129,74 (C-3����� e C-7�����); 133,56 (C-3����); 134,59 (C-5�����);
136,83 (C-2����); 138,85 (C-2� e C-6�); 139,39 (C-2�����); 143,47 (C-2��); 152,77 (C-6);
156,23 (C-9); 191,84 (C-4). O espectro é representado na Figura 14.b (Anexo, pg.
182).
62
6-((1-(3-nitrofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2-fenilcroman-4-ona (6h)
Característica: cristal amarelo
Rendimento: 57,6 % (47,0 mg; 0,103 mmol)
CCD: Rf = 0,13 (hexano/ acetato de etila 7:3 v/v)
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) : 8,33 (1H, s, H-3��); 8,17 (2H, d, J4����,5���� 7,8 Hz,
H-4��� e H-2����); 7,75 (1H, d, J6����,5���� 7,8 Hz, H-6����); 7,66 (1H, t, J5����,4���� 7,8 Hz, J5����,6���� 7,8
Hz, H-5����); 7,51 (2H, d, J2�,3� 7,0 Hz, J4�,3� 7,0 Hz, H-2� e H-4�); 7,42-7,33 (4H, m, H-3�,
H-5�, H-6� e H-5); 7,24 (1H, dd, J7,8 9,0 Hz, J7,5 3,1 Hz, H-7); 7,03 (1H, d, J7,8 9,0 Hz,
H-8); 5,76 (2H, s, CH2-1���); 5,58 (1H, dd, J2,3a 13,3 Hz, J2,3b 3,1 Hz, H-2); 5,14 (2H, s,
CH2-1�); 3,19 (1H, dd, J2,3a 13,3 Hz, J3b,3a 16,8 Hz, H-3a); 2,80 (1H, dd, J2,3b 3,1 Hz,
J3b,3a 16,8 Hz, H-3b). O espectro é representado na Figura 15.a (Anexo, pg. 186).
RMN de 13C (100 MHz, CDCl3) : 43,87 (C-3); 52,21 (CH2-1���); 62,11 (CH2-1��);
79,30 (C-2); 109,47 (C-5); 119,84 (C-8); 121,04 (C-10); 123,26 (C-2����); 123,59 (C-
4����); 125,38 (C-3��); 125,58 (C-1� e C-4�); 127,01 (C-7); 128,95 (C-3� e C-5�); 130,87
(C-5����); 135,18 (C-6����); 138,49 (C-2� e C-6�); 139,41 (C-1����); 143,47 (C-2��); 148,31
(C-3����); 152,76 (C-6); 156,24 (C-9); 191,82 (C-4). O espectro é representado na
Figura 15.b (Anexo, pg. 187).
63
2-fenil-6-((1-(2-(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)croman-4-
ona (6i)
Característica: sólido amarelo
Rendimento: 22,0 % (18,0 mg; 0,040 mmol)
CCD: Rf = 0,45 (hexano/ acetato de etila 7:3 v/v)
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) : 8,61 (1H, s, H-3��); 8,01 (1H, d, J3���,4��� 7,8 Hz,
H-3��); 7,91 (1H, t, J5���,4��� 7,4 Hz, J5���,6��� 7,8 Hz H-5��); 7,84 (1H, t, J4���,5��� 7,4 Hz, J4���,3���
7,4 Hz H-4���); 7,71 (1H, d, J6���,5��� 7,8 Hz H-6��); 7,52 (2H, d, J2�,3� 7,0 Hz, J4�,3� 7,0 Hz, H-
4� e H-2�); 7,43-7,35 (4H, m, H-3�, H-5�, H-6� e H-5); 7,30 (1H, dd, J7,8 9,0 Hz, J7,5 3,5
Hz, H-7); 7,06 (1H, d, J7,8 9,0 Hz, H-8); 5,59 (1H, dd, J2,3a 12,9 Hz, J2,3b 2,7 Hz, H-2);
5,24 (2H, s, CH2-1�); 3,21 (1H, dd, J2,3a 12,9 Hz, J3b,3a 16,8 Hz, H-3a); 2,81 (1H, dd,
J2,3b 2,7 Hz, J3b,3a 16,8 Hz, H-3b). O espectro é representado na Figura 16.a (Anexo,
pg. 193).
RMN de 13C (100 MHz, CDCl3) : 43,88 (C-3); 62,00 (CH2-1��); 79,32 (C-2);
109,72 (C-5); 119,87 (C-8); 121,10 (C-10); 125,64 (C-7); 127,03 (C-1� e C-4�); 127,87
(C-3��); 127,91 (C-3���); 128,96 (C-3� e C-5�); 129,79 (C-6���); 131,66 (C-4���); 134,47 (C-
5���); 139,40 (C-2� e C-6�); 143,21 (C-2��); 152,81 (C-6); 156,31 (C-9); 191,85 (C-4). O
espectro é representado na Figura 16.b (Anexo, pg. 194).
64
6-((1-(2-nitrofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2-fenilcroman-4-ona (6j)
Característica: cristal amarelo claro
Rendimento: 99,4 % (81,5 mg; 0,178 mmol)
CCD: Rf = 0,27 (hexano/ acetato de etila 7:3 v/v)
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) H: 8,23 (1H, s, H-3��); 8,12 (1H, d, J3����,4���� 7,8 Hz,
H-3���); 7,71 (1H, t, J4����,3���� 7,8 Hz, J4����,5���� 7,8 Hz, H-4���); 7,61 (1H, t, J5����,4���� 7,8 Hz, J5����,6����
7,8 Hz, H-5���); 7,51 (2H, d, J2�,3� 7,0 Hz, J4�,3� 7,0 Hz, H-2� e H-4�); 7,46-7,33 (4H, m, H-
3�, H-5�, H-6�, H-5); 7,25 (1H, dd, J7,8 9,0 Hz, J7,5 3,1 Hz, H-7); 7,03 (2H, dd, J7,8 9,0
Hz, J6����,5���� 7,8 Hz, H-8 e H-6����); 5,95 (2H, s, CH2-1���); 5,58 (1H, dd, J2,3a 12,9 Hz, J2,3b
3,1 Hz, H-2); 5,15 (2H, s, CH2-1�); 3,19 (1H, dd, J2,3a 12,9 Hz, J3b,3a 16,8 Hz, H-3a);
2,80 (1H, dd, J2,3b 3,1 Hz, J3b,3a 16,8 Hz, H-3b). O espectro é representado na Figura
17.a (Anexo, pg. 199).
RMN de 13C (100 MHz, CDCl3) C: 43,86 (C-3); 50,39 (CH2-1���); 62,12 (CH2-
1��); 79,30 (C-2); 109,58 (C-5); 119,84 (C-8); 121,05 (C-10); 125,52 (C-3����); 125,65 (C-
7); 125,88 (C-3��); 127,02 (C-1� e C-4�); 128,96 (C-3� e C-5�); 130,12 (C-5����); 130,51
(C-6����); 131,19 (C-1����); 134,79 (C-4����); 139,39 (C-2� e C-6�); 143,32 (C-2��); 147,99
(C-2����); 152,76 (C-6); 156,24 (C-9); 191,85 (C-4). O espectro é representado na
Figura 17.b (Anexo, pg. 200).
65
6-((1-(4-nitrofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2-fenilcroman-4-ona (6k)
Característica: pó amarelo
Rendimento: 98,2% (80,5 mg; 0,176 mmol)
CCD: Rf = 0,12 (hexano/ acetato de etila 7:3 v/v)
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) H: 8,31 (1H, s, H-3��); 8,21 (2H, d, J3����,2���� 9,0 Hz,
J5���,6��� 9,0 Hz, H-3���� e H-5����); 7,53-7,49 (4H, m, H-2�, H-4�, H-2���� e H-6����); 7,42-7,32
(4H, m, H-3�, H-5�, H-6� e H-5); 7,25 (1H, dd, J7,8 9,0 Hz, J7,5 3,1 Hz, H-7); 7,04 (1H, d,
J7,8 9,0 Hz, H-8); 5,77 (2H, s, CH2-1��); 5,58 (1H, dd, J2,3a 12,9 Hz, J2,3b 2,7 Hz, H-2);
5,15 (2H, s, CH2-1�); 3,19 (1H, dd, J2,3a 12,9 Hz, J3b,3a 16,8 Hz, H-3a); 2,80 (1H, dd,
J2,3b 2,7 Hz, J3b,3a 16,8 Hz, H-3b). O espectro é representado na Figura 18.a (Anexo,
pg. 205).
RMN de 13C (100 MHz, CDCl3) C: 43,86 (C-3); 52,36 (CH2-1���); 62,18 (CH2-
1��); 79,30 (C-2); 109,54 (C-5); 119,86 (C-8); 121,04 (C-10); 124,35 (C-3���� e C-5����);
125,52 (C-3��); 125,63 (C-7); 127,01 (C-1� e C-4�); 128,90 e 128,95 (C-3� e C-5�); 129,46
(C-2���� e C-6����); 139,39 (C-2� e C-6�); 143,49 (C-1����); 143,81 (C-2��); 147,68 (C-4����);
152,76 (C-6); 156,25 (C-9); 191,85 (C-4). O espectro é representado na Figura 18.b
(Anexo, pg. 206).
66
6-((1-(3-bromofenill)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2-fenilcroman-4-ona (6l)
Característica: pó amarelo
Rendimento: 14,5 % (12,3 mg; 0,026 mmol)
CCD: Rf = 0,54 (hexano/ acetato de etila 7:3 v/v)
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) : 8,99 (1H, s, H-3��); 8,16 (1H, t, J2���,4��� 3,9 Hz,
J2���,6��� 3,9 Hz, H-2���); 7,95 (1H, d, J4���,5��� 8,2 Hz, H-4���); 7,68 (1H,d, J6���,5��� 8,2 Hz, H-6���);
7,57-7,50 (3H, m, H-2�, H-4� e H-5���); 7,43-7,34 (4H, m, H-3�, H-5�, H-6� e H-5); 7,30
(1H, dd, J7,8 9,0 Hz, J7,5 3,1 Hz, H-7); 7,07 (1H, d, J7,8 9,0 Hz, H-8); 5,60 (1H, dd, J2,3a
13,3 Hz, J2,3b 3,1 Hz, H-2); 5,24 (2H, s, CH2-1�); 3,31 (1H, dd, J2,3a 13,3 Hz, J3b,3a 16,8
Hz, H-3a); 2,80 (1H, dd, J2,3b 3,1 Hz, J3b,3a 16,8 Hz, H-3b). O espectro é representado
na Figura 19.a (Anexo, pg. 212).
RMN de 13C (100 MHz, CDCl3) : 43,88 (C-3); 62,12 (CH2-1��); 79,31 (C-2);
109,63 (C-5); 119,56 (C-4���); 119,90 (C-8); 121,11 (C-10); 122,89 (C-2���); 123,13 (C-
1���); 123,43 (C-3��); 125,54 (C-7); 127,03 (C-1� e C-4�); 128,91 e 128,95 (C-3� e C-5�);
131,94 (C-6���); 132,30 (C-5���); 138,09 (C-3���); 139,41 (C-2� e C-6�); 144,44 (C-2��);
152,76 (C-6); 156,33 (C-9); 191,85 (C-4). O espectro é representado na Figura 19.b
(Anexo, pg. 213).
67
5.2.3. Ensaio de atividade antifúngica para os derivados da 6-hidroxi-flavanona.
O ensaio foi realizado de acordo com o protocolo CLSI M38-A2 (Instituto de
Padrões Clínicos e Laboratoriais) para a cepa fusarium ATCC 40099. O inóculo foi
preparado para obter uma concentração final de 0,4 × 104 UFC / mL e 5 × 104 UFC /
mL pelo método espectrofotométrico (530 nm e DO 0,15 a 0,17).
O pesticida comercial tebuconazol foi incluído no teste como controle. As CIM�s
foram definidas após 48 h de incubação a 35°C por leitura visual com o auxílio de um
espelho de leitura. A menor concentração que resultou em inibição completa do
crescimento de microrganismos em comparação ao controle (microrganismo não
farmacológico) foi considerada MIC (concentração inibitória mínima). Os resultados
foram validados com a estirpe ATCC 40014 de A. fumigatus. As experiências foram
realizadas em duplicado.
A fim de melhorar a identificação da CIM, o ensaio foi corado pela adição de 30
"L de 0,01 g/100 mL de solução de resazurina (Sigma-Aldrich). As placas foram
incubadas novamente por mais 24 horas a 37 ° C. Uma mudança na cor de azul
(estado oxidado) para rosa (estado reduzido) indicou crescimento de fungos
(CLINICAL; INSTITUTE, 2012).
68
6. RESULTADOS E DISCUSSÃO
Para a discussão dos resultados do presente trabalho, foi elaborado um
planejamento sintético, o qual na primeira parte é abordada a produção de éteres (5a-
5g) derivados da 6-hidroxi-flavanona (3) pelo método de alquilação, via substituição
nucleofílica bimolecular (SN2). E, na segunda parte é descrita a síntese de derivados
triazólicos a partir do composto (3), obtidos pela reação de cicloadição azido-alcino
catalisada por Cu(I), (CuAAC: �copper(I)-catalyzed alkyne-azide cycloaddition�),
utilizando como proposta principal o método conhecido como �click chemistry�.
6.1. Síntese de éteres derivados da 6-hidroxi-flavanona
Os compostos 2-fenil-6-(prop-2-in-1-ilóxi)croman-4-ona (5a), 2-((4-oxo-2-
fenilcroman-6-il)oxi)acetonitrila (5b), 6-((4-fluorobenzil)oxi)-2-fenilcroman-4-ona (5c),
6-((4-nitrobenzila)oxi)-2-fenilcroman-4-ona (5d), 2-cloro-3-((4-oxo-2-fenilcroman-6-
il)oxi)naftalene-1,4-diona (5e), 2-fenil-6-((2-((fenilsulfonil)metil)benzil)oxi)croman-4-
ona (5f), 2-(((4-oxo-2-fenilcroman-6-il)oxi)metil)isoindolina-1,3-diona (5g), foram
preparados (Esquema 4), e confirmada a obtenção dos mesmos pelas análises de
Ressonância Magnética Nuclear (RMN) de 1H e 13C, e as bidimensionais:
Espectroscopia Heteronuclear de Coerência de Quantum Simples (HSQC),
Espectroscopia Heteronuclear de Correlação entre Múltiplas Ligações (HMBC) e
Espectroscopia de Correlação (COSY).
Esquema 4- Retrossíntese para preparação dos éteres 5a-5g.
69
O método alquilação, via SN2, foi realizado para produção dos éteres através
do tratamento da 6-hidroxi-flavanona (3), em DMF ou acetona, na presença de
carbonato de potássio e haletos de alquila/arila comerciais. O carbonato de potássio
(K2CO3) atua como base, favorecendo a retirada do próton da hidroxila fenólica em C-
6 de 3 formando um fenóxido que atua como um nucleófilo. O nucleófilo (fenóxido)
ataca o carbono ligado ao haleto, que possui carga parcial positiva (um eletrófilo)
formando uma nova ligação (reação de substituição) enquanto há a quebra da ligação
carbono-halogênio. A ligação carbono-halogênio é uma ligação polar, sendo o
halogênio o mais eletronegativo desta ligação, e consequentemente realiza um
compartilhamento maior de elétrons, apresentando carga parcial negativa, e o
carbono carga parcial positiva. Esse mecanismo ocorre em uma única etapa, sem
intermediário (Esquema 5). Além disso, reações de substituição nucleofílica
bimolecular, são favorecidas na presença de haletos primários, sem impedimento
estérico, pois um substituinte volumoso no substrato reduz a reatividade pelo aumento
da energia do estado de transição e dificultando o ataque do nucleófilo pelo lado
aposto à ligação do halogênio (BRUICE, 2006; CONSTANTINO, 2008).
70
Esquema 5- Mecanismo de alquilação para formação do produto 2-fenil-6-(prop-2-in-1-ilóxi)croman-4-ona (5a).
71
A preparação do composto 2-fenil-6-(prop-2-in-1-ilóxi)croman-4-ona (5a) foi
sintetizada pelo tratamento de 3, em DMF, na presença de carbonato de potássio e
3-bromoprop-1-ino (Esquema 5). Posteriormente, foi realizada a purificação utilizando
coluna cromatográfica clássica com fase estacionária sílica gel.
A partir da análise de RMN 1H do 5a (Anexo, pg. 98), o duplo dupleto referente
a H-3b, observado em !H 2,88, apresentou acoplamentos com os hidrogênios, o H-2,
J2,3b 2,8 Hz, e o H-3a, J3b,3a 16,8 Hz. Em !H 3,06, tem um duplo dupleto relativo a H-
3a que se acopla com os H-2, J2,3a 13,4 Hz, e H-3b, J3b,3a 16,8 Hz. O H-2 apresenta-
se no espectro com um deslocamento em !H 5,45, um duplo dupleto como
multiplicidade, se acoplando com os hidrogênios H-3a e H-3b, atribuindo valores de
constante de acoplamento J2,3a 13,4 Hz, J2,3b 2,8 Hz. Em !H 7,01 tem um dupleto
referente a H-8, o qual acopla com H-7 apresentando uma constante de J8,7 9,0 Hz.
Sucessivamente o H-7 apresenta um sinal em !H 7,19 como duplo dupleto se
acoplando com os H-8 e H-5, com constantes de acoplamento, J8,7 9,0 Hz, J7,5 3,1 Hz,
respectivamente. Posteriormente no espectro é possível observar um multipleto !H
7,37-7,49, com a presença de 6 hidrogênios que são relativos aos H-2�, H-3�, H-4�, H-
5�, H-6�, H-5. Esses hidrogênios aromáticos são pertencentes ao bloco de construção
flavanona (3), sendo esses valores de deslocamento (!H) observados
semelhantemente nos espectros de RMN de 1H dos demais derivados éteres (5b-5g)
preparados (Tabela 3, pg. 72).
72
Tabela 3- Deslocamentos químicos ( ) dos hidrogênios apresentados nos espectros dos derivados de 6-hidroxi-flavanona (5a-5g).
Deslocamentos 5a 5b 5c 5d 5e 5f 5g
H-2 5,45 5,47 5,44 5,46 5,47 5,46 5,45
H-3a 3,06 3,09 3,06 3,07 3,07 3,08 3,07
H-3b 2,88 2,91 2,88 2,89 2,87 2,89 2,88
H-5 7,49-7,37 7,50-7,38 7,45-7,36 7,50 -7,40 7,49 -7,36 7,52 -7,33 7,62
H-7 7,19 7,22 7,18 7,22 7,49 -7,36 7,11 7,23
H-8 7,01 7,07 7,00 7,04 7,11 7,00 7,01
H-2� 7,49-7,37 7,50-7,38 7,45-7,36 7,50 -7,40 7,49 -7,36 7,52 -7,33 7,50 -7,36
H-3� 7,49-7,37 7,50-7,38 7,45-7,36 7,50 -7,40 7,49 -7,36 7,52 -7,33 7,50 -7,36
H-4� 7,49-7,37 7,50-7,38 7,45-7,36 7,50 -7,40 7,49 -7,36 7,52 -7,33 7,50 -7,36
H-5� 7,49-7,37 7,50-7,38 7,45-7,36 7,50 -7,40 7,49 -7,36 7,52 -7,33 7,50 -7,36
H-6� 7,49-7,37 7,50-7,38 7,45-7,36 7,50 -7,40 7,49 -7,36 7,52 -7,33 7,50 -7,36
CH2-1�� 4,69 4,69 5,02 5,18 - 4,53 5,64
73
A confirmação da formação do derivado alquinil (5a) pela análise de RMN 1H,
é possível devido à presença de um tipleto mais blindado em !H 2,53, correspondendo
ao H-3�� que se acopla com os hidrogênios metilênicos do CH2-1�� com constante de
acoplamento J1�,3� 2,2 Hz. Por fim, em !H 4,69 estão presentes os hidrogênios
metilênicos CH2-1��, como um dupleto devido ao acoplamento com o H-3�� e constante
J3�,1� 2,2 Hz (Tabela 4).
Tabela 4- Deslocamentos químicos ( ) dos hidrogênios CH2-1��, H-3�� relativo
substituinte alquinil 5a.
Deslocamentos 5a
H-3�� 2,53
CH2-1�� 4,69
Além disso, é importante ressaltar que a substituição nucleofílica bimolecular
via fenóxido é facilmente confirmada principalmente devido à presença do sinal do
grupo metileno CH2-1�� nos espectros de RMN 1H dos produtos 5a, 5b, 5c, 5d, 5f e 5g
nas respectivas regiões de deslocamento químico ! 4,69 (d), 4,69 (s), 5,02 (s), 5,18
(s), 4,53 (s) e 5,64 (s), conforme ilustrado na Tabela 3 (pag. 72).
No espectro de RMN de 13C do composto 5a (Anexo, pg. 98), observam-se os
deslocamentos químicos respectivos dos carbonos do núcleo fundamental da 6-
hidroxi-flavanona (3) (Tabela 6, pg. 75), cujos valores de deslocamento químico vão
aparecer de modo semelhante nos espectros dos demais éteres derivados (pg. 100-
137). Os sinais atribuídos ao anel benzênico B são observados no espectro de 13C
em ! 125,93 para C-1� e C-4�; ! 128,78 para C-3� e C-5�; ! 138,77 para C-2� e C6�.
Considerando o anel benzênico A, tem ! 109,40 para C-5; ! 119,57 para C-8;
!C120,81 para C-10; ! 126,15 para C-7; ! 152,11 para C-6; ! 156,80 para C-9. Estes
deslocamentos químicos observados são característicos para carbonos em anéis
aromáticos os quais são comumente vistos na faixa de 100 a 175 ppm. Com relação
aos carbonos do anel C, o sinal referente ao C-3 surge em !C 44,70, pois carbonos
saturados exibem deslocamentos de 8 a 60 ppm; o C-2 em !C 79,74, em que carbonos
saturados ligados a átomos eletronegativos possuem sinais entre 40 a 80 ppm; e, por
74
fim, o sinal referente ao C-4 é encontrado em !C 191,32, uma vez que carbonos de
carbonila são observados entre 155 a 220 ppm (Figura 11) (PAVIA et al., 2010).
Figura 10- Valores de deslocamentos dos éteres ( ) de RMN 1H e 13C para os
carbonos do núcleo fundamental da 6-hidroxi-flavanona (3).
Ainda sobre as análises de espectroscópicas, o RMN 13C do composto 5a
(Anexo, pg. 98) apresentou sinais de carbonos característicos para a molécula 3
(Tabela 5), e dos carbonos C-1��,! C-2��! e! C-3�� pertencentes ao substituinte, com
valores correspondentes aos descritos na literatura, os quais são observados na faixa
de 65 a 90 ppm (PAVIA et al., 2010).
Tabela 5- Deslocamentos químicos ( ) dos carbonos C-1��, C-2�� e C-3�� relativos ao
substituinte alquinil em 5a.
Deslocamentos 5a
C-1�� 56,47
C-2�� 75,84
C-3�� 78,20
75
Tabela 6- Deslocamentos químicos ( ) dos carbonos apresentados nos espectros dos derivados de 6-hidroxi-flavanona (5a-5g).
Deslocamentos 5a 5b 5c 5d 5e 5f 5g
C-2 79,74 79,85 79,74 79,74 79,81 79,71 79,71
C-3 44,70 44,35 44,56 44,44 44,34 44,53 44,49
C-4 191,78 191,35 191,35 191,80 191,32 191,76 191,76
C-5 109,40 109,85 108,84 108,76 112,57 109,12 111,87
C-6 152,11 151,06 153,19 152,65 150,91 152,91 151,00
C-7 126,15 126,15 126,15 126,09 126,13 - 126,57
C-8 119,57 120,22 119,57 119,78 120,01 119,55 119,58
C-9 156,80 157,70 156,50 156,71 158,12 156,52 157,21
C-10 120,81 120,95 120,82 120,79 120,94 120,82 120,92
C-1� 125,93 125,88 125,98 125,78 126,10 125,56 126,10
C-2� 138,77 138,46 138,81 138,61 138,39 138,19 138,67
C-3� 128,78 128,90 128,77-128,85 128,78-128,82 128,86-128,87 128,74-128,82 128,74-128,80
C-4� 125,93 125,88 125,98 125,78 126,10 125,56 126,10
C-5� 128,78 128,90 128,77-128,85 128,78-128,82 128,86-128,87 128,74-128,82 128,74-128,80
C-6� 138,77 138,46 138,81 138,61 138,39 138,19 138,67
CH2-1�� 56,47 54,29 69,95 69,16 - 68,75 65,97
76
6.2. Síntese de derivados triazólicos da 6-hidroxi-flavanona
Inicialmente para a preparação dos triazóis derivados do composto 3, foi
proposta uma rota sintética, utilizando o método de cicloadição 1,3-dipolar, que
acontece pelo acoplamento de um alcino (5a) e uma azida orgânica, catalisada por
Cu (I), gerado a partir de sais de Cu (II) na presença de ascorbato de sódio como
agente redutor, o qual permite um aumento da velocidade da reação.
6.2.1. Preparação dos derivados azidos a partir de haletos de alquila
funcionalizados
Foram formados derivados azidos funcionalizados a partir dos brometos
comerciais, 1-(bromometil)-2-((fenilsulfonil)metil)benzeno, 1-(bromometil)-2-
nitrobenzeno, 1-(bromometil)-3-nitrobenzeno, 1-(bromometil)-4-nitrobenzeno e ácido
4-(bromometil) benzoico (Esquema 6). Posteriormente, a presença do grupo azido foi
confirmada por espectroscopia de Infravermelho (BRITTO et al.). Nos espectros de IV
obtidos para estes compostos observa-se uma banda característica de estiramento
do grupamento azido (N3) na região de 2100 cm-1 (SILVERSTEIN, 2006).
Esquema 6- Síntese de substituição do brometo por azido para formação do reagente
azido. Reagentes e condições para síntese: (a) NaN3, acetona, água, 3 horas.
Cabe ressaltar que a escolha dos haletos de alquila/arila e azidos comerciais
foi baseada em substituintes com interessante potencial biológico como halogênios,
grupamento nitro, sulfa, ácido carboxílico e núcleo de produto natural como a
77
naftoquinona 5e, sendo descritos na literatura em relação às suas propriedades
biológicas.
6.2.2. Preparação dos compostos 6a-6l
A partir da síntese do composto 2-fenil-6-(prop-2-in-1-ilóxi)croman-4-ona (5a)
descrita anteriormente (pg. 73) e da funcionalização dos brometos comerciais e
derivados azidos, foram realizadas as reações de cicloadição 1,3-dipolar catalisada
por cobre (I) (CuAAC), na presença de ascorbato de sódio.
A condensação entre os grupos alcino e azido, na presença de CuSO4.5H2O e
ascorbato de sódio, para geração do catalisador Cu(I) in situ, em DMF e irradiação
por micro-ondas a 150W, 70ºC, por 10 minutos, forneceu os compostos triazólicos: 2-
fenil-6-((1-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)croman-4-ona (6a), 6-((1-
(2-metoxifenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2-fenilcroman-4-ona (6b), 6-((1-(4-
bromofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2-fenilcroman-4-ona (6c), 6-((1-(2-
bromofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2-fenilcroman-4-ona (6d), 4-(4-(((4-oxo-2-
fenilcroman-6-il)oxi)metil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)acido benzoico (6e), 2-fenil-6-((1-(3-
(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)croman-4-ona (6f), 2-fenil-6-((1-(2-
((fenilsulfonil)metil)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)croman-4-ona (6g), 6-((1-(3-
nitrofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2-fenilcroman-4-ona (6h), 2-fenil-6-((1-(2-
(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)croman-4-ona (6i), 6-((1-(2-nitrofenil)-
1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2-fenilcroman-4-ona (6j), 6-((1-(4-nitrofenil)-1H-1,2,3-
triazol-4-il)metoxi)-2-fenilcroman-4-ona (6k) e 6-((1-(3-bromofenill)-1H-1,2,3-triazol-4-
il)metoxi)-2-fenilcroman-4-ona (6l) (ARAGÃO-LEONETI et al., 2010; BEW et al.,
2007). As análises de RMN de 1H e 13C, bidimensionais de COSY, HSQC e HMBC,
confirmaram a obtenção dos compostos citados anteriormente.
A cicloadição azido-alcino catalisada por Cu (I), gerado a partir de sais de Cu
(II) na presença de ascorbato de sódio como agente redutor, acontece a uma
velocidade muito maior em relação à cicloadição 1,3-dipolar não catalisada, em
grande variedade de temperatura, além de ser aplicável a diversos grupos funcionais.
A cicloadição 1,3-dipolar é uma reação que envolve um dipolarófilo, neste caso, o
alcino terminal, com um composto 1,3-dipolar, grupo azido, que resulta em um
heterociclo de 5-membros (triazol). O mecanismo desta reação envolve a participação
78
de 2 elétrons # do grupo alcino e 4 elétrons do azido em um periciclo consertado.
Sendo assim, esta reação de adição é dita uma cicloadição [2s+4s], quando se
relaciona com o número de elétrons envolvidos, ou [2+3], quando o número de átomos
participantes. O mecanismo desta reação envolve a coordenação do Cu (I) ao alcino
(A), com posterior ligação do grupo azido ao cobre (B), formando um metalociclo de
seis membros (C). A contração do anel a um derivado Cu-triazolila (D) é seguida por
uma protonólise que libera o produto triazol (E) completando o ciclo catalítico
(Esquema 7) (ARAGÃO-LEONETI et al., 2010).
Esquema 7- Mecanismo de cicloadição 1,3-dipolar de Huisgen, catalisada por Cu(I).
Ln:ligante.
A análise de RMN 1H do triazol 6a (Anexo, pg. 140) apresentou deslocamentos
( ) característicos paras os hidrogênios da molécula principal 3 (Tabela 7, pg. 80),
sendo esses valores de deslocamentos observados semelhantes aos éteres 5a-5g
(Tabela 3, pg. 72) e que sucessivamente irão se exibir também para os demais triazóis
6b-6l. O que os difere são os valores observados dos substituintes triazólicos,
proveniente da reação de cicloadição 1,3-dipolar. A azida do composto 6a está
localizada no espectro com o menor deslocamento químico em !H 7,80 como um duplo
dupleto, relativos aos hidrogênios H-2��� e H-6���, acoplando com os H-3���, J2���,3��� 8,6 Hz,
79
e o H-5���, J6���,5��� 8,6 Hz. Posteriormente, é possível observar um dupleto em !H 7,90
dos hidrogênios H-3��� e H-5���, que se acoplam com os H-2��� e H-6��� possuindo
constante de acoplamento iguais (J) de 8,6 Hz. Esses hidrogênios são mais
desblindados devido à maior proximidade ao grupo CF3 presentes na estrutura, uma
vez que elementos mais eletronegativos na molécula tendem a diminuir a densidade
eletrônica em volta do núcleo de hidrogênio, deslocando sua absorção para
frequências maiores (CONSTANTINO, 2008). Consequentemente, quanto menor a
blindagem, maior é o campo efetivo no próton e assim maior o sinal da frequência
(SILVERSTEIN, 2006). Por fim, o único hidrogênio do anel triazólico, H-3��, no qual
surge em ! 8,12, se mostra como singleto, por não realizar nenhum acoplamento e se
apresenta mais desblindado, devido à presença dos elementos eletronegativos do
anel triazólico (CONSTANTINO, 2008).
Com relação à purificação destes derivados triazólicos, tem-se que foram
purificados por cromatografia em coluna. Entretanto, os compostos 6f, 6g, 6i, 6j, 6k e
6l os quais foram inicialmente purificados por coluna cromatográfica com rendimentos
de 96,4%, 78,4%, 22,0%, 99,4%, 98,2% e 14,5%, respectivamente, foram também
submetidos à cristalização fracionada. Utilizando-se desse método de purificação os
rendimentos para estes compostos foram aprimorados, por apresentarem um
rendimento de 99,4% do produto 6j. Os produtos do 6a ao 6e foram submetidos a uma
segunda purificação utilizando cromatografia em coluna e observaram-se rendimentos
inferiores a 50%, concluindo que essa perda de produto pode estar relacionada à
degradação do produto em contato com o caráter ácido da sílica. O método de
cristalização fracionada se baseia na evaporação de um líquido que apresenta dois
ou mais sólidos dissolvidos. Como cada sólido apresenta um coeficiente de
solubilidade em cada um dos solventes utilizados, à medida que o líquido evapora um
sólido cristaliza-se enquanto os outros permanecem dissolvidos. Foi utilizada para a
cristalização dos compostos citados uma mistura de solventes com
clorofórmio/metanol na proporção de 1:2. Deixou-se a solução em repouso, à
temperatura ambiente, para a evaporação dos solventes e, por fim, os cristais foram
lavados com etanol gelado.
80
Tabela 7- Deslocamentos químicos ( ) dos hidrogênios apresentados nos espectros dos derivados de 6-hidroxi-flavanona (6a-6l).
6a 6b 6c 6d 6e 6f 6g 6h 6i 6j 6k 6l
H-2 5,44 5,44 5,45 5,43 5,56 5,60 5,57 5,58 5,59 5,58 5,58 5,60
H-3a 3,06 3,06 3,07 3,05 3,18 3,21 3,18 3,19 3,21 3,19 3,19 3,31
H-3b 2,88 2,87 2,88 2,87 2,79 2,81 2,80 2,80 2,81 2,80 2,80 2,80
H-5 7,50 7,51 7,50 7,49 7,42-7,31 7,43-7,33 7,42-7,28 7,42-7,33 7,43-7,35 7,46-7,33 7,42-7,32 7,43-7,34
H-7 7,20 7,22 7,20 7,21 7,24 7,30 7,25-7,20 7,24 7,30 7,25 7,25 7,30
H-8 7,01 7,00 7,01 7,00 7,02 7,01 7,05-7,01 7,03 7,06 7,03 7,04 7,07
H-2� 7,48-7,35 7,48-7,34 7,49-7,35 7,48/7,35 7,42-7,31 7,52 7,50 7,51 7,52 7,51 7,53-7,49 7,57-7,50
H-3� 7,48-7,35 7,48-7,34 7,49-7,35 7,48/7,35 7,42-7,31 7,43-7,33 7,42-7,28 7,42-7,33 7,43-7,35 7,46-7,33 7,42-7,32 7,43-7,34
H-4� 7,48-7,35 7,48-7,34 7,49-7,35 7,48/7,35 7,42-7,31 7,52 7,50 7,51 7,52 7,51 7,53-7,49 7,57-7,50
H-5� 7,48-7,35 7,48-7,34 7,49-7,35 7,48/7,35 7,42-7,31 7,43-7,33 7,42-7,28 7,42-7,33 7,43-7,35 7,46-7,33 7,42-7,32 7,43-7,34
H-6� 7,48-7,35 7,48-7,34 7,49-7,35 7,48/7,35 7,42-7,31 7,43-7,33 7,42-7,28 7,42-7,33 7,43-7,35 7,46-7,33 7,42-7,32 7,43-7,34
CH2-1�� 5,28 5,26 5,27 5,29 5,12 5,26 5,11 5,14 5,24 5,15 5,15 5,24
H-3�� 8,12 8,19 8,12 8,01 8,25 9,10 8,17 8,33 8,61 8,23 8,31 8,99
81
Para o RMN de 13C do composto 6a (Anexo, pg 141) também observaram-se
valores característicos de deslocamentos químicos dos carbonos do núcleo
fundamental 3, cujos valores de deslocamento químico apareceram de modo
semelhante nos espectros dos éteres derivados 5a-5g (Tabela 6, pg. 75) e dos demais
triazóis 6b-6l (Tabela 8, pg. 82). Os sinais observados para os carbonos do anel
aromático do triazol 6a, estão dentre a faixa de deslocamentos químicos descritos na
literatura para anéis aromáticos (100 a 175 ppm), apresentando picos em !C 120,50
referente aos C-3��� e C-5���; !C 127,11 e 127,15 para os C-2��� e C-6���; e !C 139,29 para
o C-4���. Além disso, é importante ressaltar sobre os carbonos C-2��, !C 145,02, e C-
3��, !C 120,77, do núcleo triazólico, estando em concordância com as informações na
literatura (Figura 12) (PAVIA et al., 2010).
Figura 11- Valores de deslocamentos dos triazóis ( ) de RMN 1H e 13C para os
carbonos do núcleo fundamental da 6-hidroxi-flavanona (3).
82
Tabela 8- Deslocamentos químicos ( ) dos carbonos apresentados nos espectros dos derivados de 6-hidroxi-flavanona (6a-6l).
C 6a 6b 6c 6d 6e 6f 6g 6h 6i 6j 6k 6l
C-2 79,73 79,69 79,72 79,32 79,30 79,31 79,29 79,30 79,32 79,30 79,30 79,31
C-3 44,50 44,54 44,51 43,89 43,83 43,88 43,86 43,87 43,88 43,86 43,86 43,88
C-4 191,82 191,86 191,82 191,86 191,91 191,85 191,84 191,82 191,85 191,85 191,85 191,85
C-5 109,12 109,24 109,12 109,73 109,55 109,63 109,51 109,47 109,72 109,58 109,54 109,63
C-6 152,65 152,92 152,69 152,84 152,72 152,76 152,77 152,76 152,81 152,76 152,76 152,76
C-7 126,10 126,10 126,10 125,70 125,69 125,53 125,60 127,01 125,64 125,65 125,63 125,54
C-8 119,69 119,52 119,65 119,89 119,86 119,91 119,83 119,84 119,87 119,84 119,86 119,90
C-9 156,67 156,53 156,63 156,33 156,23 156,24 156,23 156,24 156,31 156,24 156,25 156,33
C-10 120,85 120,81 120,84 121,11 121,00 121,12 121,04 121,04 121,10 121,05 121,04 121,11
C-1� 125,58 125,12 125,59 127,04 - 127,08 - 125,58 127,03 127,02 127,01 127,03
C-2� 138,65 138,75 138,68 139,42 139,33 139,41 138,85 138,49 139,40 139,39 139,39 139,41
C-3� 128,76/128,82 128,72/128,80 128,79/128,82 128,96 128,92/128,97 128,95 - 128,95 128,96 128,96 128,90/128,95 128,91/128,95
C-4� 125,58 125,12 125,59 127,04 - 127,08 - 125,58 127,03 127,02 127,01 127,03
C-5� 128,76/128,82 128,72/128,80 128,79/128,82 128,96 128,92/128,97 128,95 - 128,95 128,96 128,96 128,90/128,95 128,91/128,95
C-6� 138,65 138,75 138,68 139,42 139,33 139,41 138,85 138,49 139,40 139,39 139,39 139,41
CH2-1�� 62,34 62,52 62,37 62,09 62,10 62,14 62,12 62,11 62,00 62,12 62,18 62,12
C-3�� 120,79 125,44 120,79 127,23 125,37 123,60 125,28 125,38 127,87 125,88 125,52 123,43
83
6.3. Avaliação da atividade fungicida dos derivados da 6-hidroxi-flavanona
frente ao Fusarium solani.
Os derivados éteres e triazóis foram submetidos à análise de atividade fúngica
frente ao Fusarium Solani (Tabela 9). O controle utilizado para o teste dos compostos
derivados da 6-hidroxi-flavanona foi Tebuconazol e Tiabendazol, dois defensivos
agrícolas, fungicidas, que apresentam em sua estrutura química um núcleo triazólico.
O Tebuconazol não inibiu o crescimento do fungo em nenhuma das
concentrações testadas (250 µg/mL a 0,1 µg/mL).
84
Tabela 9- Atividade antifúngica para novos compostos e pesticidas comerciais para
Fusarium solani ATCC 40099
Fusarium solani ATCC 40099
Compostos MIC (µg/mL)
5b 2-((4-oxo-2-fenilcroman-6-il)oxi)acetonitrila -
5c 6-((4-fluorobenzil)oxi)-2-fenilcroman-4-ona -
5d 6-((4-nitrobenzila)oxi)-2-fenilcroman-4-ona -
5e 2-cloro-3-((4-oxo-2-fenilcroman-6-il)oxi)naftalene-1,4-
diona
-
5f 2-fenil-6-((2-((fenilsulfonil)metil)benzil)oxi)croman-4-
ona
-
6a 2-fenil-6-((1-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-
il)metoxi)croman-4-ona
-
6b 6-((1-(2-metoxifenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2-
fenilcroman-4-ona
-
6f 2-fenil-6-((1-(3-(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-
il)metoxi)croman-4-ona
-
6g 2-fenil-6-((1-(2-((fenilsulfonil)metil)fenil)-1H-1,2,3-
triazol-4-il)metoxi)croman-4-ona
-
6h 6-((1-(3-nitrofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2-
fenilcroman-4-ona
-
6i 2-fenil-6-((1-(2-(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-
il)metoxi)croman-4-ona
250
6j 6-((1-(2-nitrofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2-
fenilcroman-4-ona
-
6k 6-((1-(4-nitrofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2-
fenilcroman-4-
-
Controle Tebuconazol -
Controle Tiabendazol 7
Diante das análises do efeito fungicida frente ao Fusarium Solani destaca-se
que apenas o composto 2-fenil-6-((1-(2-(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-
85
il)metoxi)croman-4-ona (6i) apresentou capacidade inibitória ao crescimento do fungo.
A concentração de inibição deste composto (6i) foi 250 µg/mL (concentração de
inibição= MIC (minimum inhibitory concentration) sendo mais potente que o
Tebuconazol (controle), que não apresentou capacidade de inibir o crescimento do
fungo. Entretanto, comparado ao outro controle Tiabendazol, o 6i apresentou um
resultado de inibição não muito satisfatório, uma vez que a concentração de inibição
do Tiabendazol (7µg/mL) é muito menor que a do composto 6i (250 µg/mL).
86
7. CONCLUSÕES
O sucesso na execução dos métodos propostos no presente trabalho foi
fundamental para o cumprimento dos objetivos inicialmente descritos, permitindo a
formação de compostos inéditos com uma significativa diversidade estrutural
derivados da 6-hidroxi-flavanona (3). Frente aos poucos obstáculos encontrados para
a obtenção desses derivados, ressalta-se que o método de síntese de Williamson,
para preparação dos éteres derivados de 3, mostrou-se dependente da escolha do
solvente a ser utilizado, como, por exemplo para preparação de 5e. Desta forma,
foram sintetizados, purificados e caracterizados por espectroscopia de RMN 1H e 13C,
COSY, HMQC e HSQC 19 compostos inéditos, sendo 7 éteres e 12 triazóis derivados
de 3. Os triazóis sintetizados foram purificados por cromatografia em coluna. No
entanto, os compostos 6f, 6g, 6i, 6j, 6k, 6l, os quais foram inicialmente purificados por
coluna cromatográfica com rendimentos 96,4%, 78,4%, 22,0%, 99,4%, 98,2% e 14,5%
respectivamente, foram também submetidos à cristalização fracionada. Utilizando-se
desse método de purificação os rendimentos para estes compostos foram
aprimorados, por apresentarem um rendimento de 99,4% do produto 6j.
Os compostos, 5b, 5c, 5d, 5e, 5f, 6a, 6b, 6f, 6g, 6h, 6i, 6j, 6k foram submetidos
à avaliação de atividade fungicida frente ao Fusarium Solani, o qual apenas o
composto 6i apresentou um valor de concentração inibitória.
87
8. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
ARAGÃO-LEONETI, V.; CAMPO, V. L.; GOMES, A. S.; FIELD, R. A.; CARVALHO, I. Application of copper (I)-catalysed azide/alkyne cycloaddition (CuAAC)�click chemistry�in carbohydrate drug and neoglycopolymer synthesis. Tetrahedron, v. 66, n. 49, p. 9475-9492, 2010. ARIF, T.; BHOSALE, J.; KUMAR, N.; MANDAL, T.; BENDRE, R.; LAVEKAR, G.; DABUR, R. Natural products�antifungal agents derived from plants. Journal of Asian Natural Products Research, v. 11, n. 7, p. 621-638, 2009. BARNES, S. Effect of genistein on in vitro and in vivo models of cancer. The Journal of Nutrition, v. 125, n. suppl_3, p. 777S-783S, 1995. BASTOS, T. Sistema de Produção da Pimenteira-do-reino. Sistemas de Produção, EMBRAPA. Versão Eletrônica Dez, 2005. BEECHER, G. R. Overview of dietary flavonoids: nomenclature, occurrence and intake. The Journal of Nutrition, v. 133, n. 10, p. 3248S-3254S, 2003. BEW, S. P.; BRIMAGE, R. A.; L'HERMIT, N.; SHARMA, S. V. Upper rim appended hybrid calixarenes via click chemistry. Organic Letters, v. 9, n. 19, p. 3713-3716, 2007. BORRIS, R. P. Natural products research: perspectives from a major pharmaceutical company. Journal of Ethnopharmacology, v. 51, n. 1-3, p. 29-38, 1996. BRITTO, K. B.; FRANCISCO, C. S.; FERREIRA, D.; BORGES, B. J.; CONTI, R.; PROFETI, D.; RODRIGUES, L. R.; LACERDA JR, V.; MORAIS, P. A.; BORGES, W. S. Identifying New Isatin Derivatives with GSK-3$ Inhibition Capacity Through Molecular Docking and Bioassays. Sociedade Brasileira de Química, V. 00, N. 00, p. 1-12, 2019. BRONIKOWSKA, J.; SZLISZKA, E.; JAWORSKA, D.; CZUBA, Z. P.; KROL, W. The coumarin psoralidin enhances anticancer effect of tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL). Molecules, v. 17, n. 6, p. 6449-6464, 2012. BRUICE, P. Y. Quimica orgânica. 4ª edição. Hall, São Paulo, 2006. BRUSSELMANS, K.; DE SCHRIJVER, E.; HEYNS, W.; VERHOEVEN, G.; SWINNEN, J. V. Epigallocatechin 3 gallate is a potent natural inhibitor of fatty acid synthase in intact cells and selectively induces apoptosis in prostate cancer cells. International Journal of Cancer, v. 106, n. 6, p. 856-862, 2003. BRUSSELMANS, K.; VROLIX, R.; VERHOEVEN, G.; SWINNEN, J. V. Induction of cancer cell apoptosis by flavonoids is associated with their ability to inhibit fatty acid synthase activity. Journal of Biological Chemistry, v. 280, n. 7, p. 5636-5645, 2005.
88
CLINICAL; INSTITUTE, L. S. Reference method for broth dilution antifungal susceptibility testing of yeasts: fourth informational supplement M27-S4: CLSI Wayne, PA, USA 2012. COMMENGES, D.; SCOTET, V.; RENAUD, S.; JACQMIN-GADDA, H.; BARBERGER-GATEAU, P.; DARTIGUES, J.-F. Intake of flavonoids and risk of dementia. European Journal of Epidemiology, v. 16, n. 4, p. 357-363, 2000. CONSTANTINO, M. G. Química Orgânica: Curso Básico Universitário. Livros Técnicos e Científicos, 2008. ISBN 8521615922. COULIDIATI, T. H. Avaliação dos efeitos anticancerígenos dos 1, 2, 3-triazóis derivados do núcleo 1, 4-naftoquinona em linhagens leucêmicas humanas. 2014. COWAN, M. M. Plant products as antimicrobial agents. Clinical Microbiology Reviews, v. 12, n. 4, p. 564-582, 1999. CRAIG, W. J. Health-promoting properties of common herbs. The American Journal of Clinical Nutrition, v. 70, n. 3, p. 491s-499s, 1999. CRITCHFIELD, J. W.; BUTERA, S. T.; FOLKS, T. M. Inhibition of HIV activation in latently infected cells by flavonoid compounds. AIDS Research and Human Retroviruses, v. 12, n. 1, p. 39-46, 1996. CUSHNIE, T. T.; LAMB, A. J. Antimicrobial activity of flavonoids. International Journal of Antimicrobial Agents, v. 26, n. 5, p. 343-356, 2005. DAVIS, W.; LAMSON, M.; MATTHEW, S.; BRIGNALL, N. Antioxidants and cancer III: quercetin. Altern Med Rev, v. 5, n. 3, p. 196-208, 2000. DE OLIVEIRA FREITAS, L. B.; RUELA, F. A.; PEREIRA, G. R.; ALVES, R. B.; DE FREITAS, R. P.; DOS SANTOS, L. J. A reação �click� na síntese de 1, 2, 3-triazóis: aspectos químicos e aplicações. Quim. Nova, v. 34, n. 10, p. 1791-1804, 2011. FERRY, D. R.; SMITH, A.; MALKHANDI, J.; FYFE, D. W.; ANDERSON, D.; BAKER, J.; KERR, D. J. Phase I clinical trial of the flavonoid quercetin: pharmacokinetics and evidence for in vivo tyrosine kinase inhibition. Clinical Cancer Research, v. 2, n. 4, p. 659-668, 1996. GARCÍA-LAFUENTE, A.; GUILLAMÓN, E.; VILLARES, A.; ROSTAGNO, M. A.; MARTÍNEZ, J. A. Flavonoids as anti-inflammatory agents: implications in cancer and cardiovascular disease. Inflammation Research, v. 58, n. 9, p. 537-552, 2009. H ZHOU, C.; WANG, Y. Recent researches in triazole compounds as medicinal drugs. Current Medicinal Chemistry, v. 19, n. 2, p. 239-280, 2012. HAVSTEEN, B. H. The biochemistry and medical significance of the flavonoids. Pharmacology e Therapeutics, v. 96, n. 2-3, p. 67-202, 2002.
89
HEIM, K. E.; TAGLIAFERRO, A. R.; BOBILYA, D. J. Flavonoid antioxidants: chemistry, metabolism and structure-activity relationships. The Journal of Nutritional Biochemistry, v. 13, n. 10, p. 572-584, 2002. HO, C.-T. Food Phytochemicals For Cancer Prevention II. American Chemical Society, 1994. ISBN 0841227691. HUISGEN, R.; SZEIMIES, G.; MÖBIUS, L. 1.3 Dipolare Cycloadditionen, XXXII. Kinetik der Additionen organischer Azide an CC Mehrfachbindungen. Chemische Berichte, v. 100, n. 8, p. 2494-2507, 1967. HUNTER, T. Protein kinases and phosphatases: the yin and yang of protein phosphorylation and signaling. Cell, v. 80, n. 2, p. 225-236, 1995. JUNG, H. J.; SUNG, W. S.; YEO, S.-H.; KIM, H. S.; LEE, I.-S.; WOO, E.-R.; LEE, D. G. Antifungal effect of amentoflavone derived fromSelaginella tamariscina. Archives of Pharmacal Research, v. 29, n. 9, p. 746, 2006. KETABFOROOSH, S. H.; KHEIROLLAHI, A.; SAFAVI, M.; ESMATI, N.; ARDESTANI, S. K.; EMAMI, S.; FIROOZPOUR, L.; SHAFIEE, A.; FOROUMADI, A. Synthesis and Anti Cancer Activity Evaluation of New Dimethoxylated Chalcone and Flavanone Analogs. Archiv der Pharmazie, v. 347, n. 11, p. 853-860, 2014. KHARB, R.; SHARMA, P. C.; YAR, M. S. Pharmacological significance of triazole scaffold. Journal of Enzyme Inhibition And Medicinal Chemistry, v. 26, n. 1, p. 1-21, 2011. KIMATI, H.; AMORIM, L.; BERGAMIN FILHO, A.; CAMARGO, L. E. A.; REZENDE, J. A. M. Manual de Fitopatologia: Doenças Das Plantas Cultivadas. Agronômica Ceres São Paulo, 1997. KOLB, H. C.; FINN, M.; SHARPLESS, K. B. Click chemistry: diverse chemical function from a few good reactions. Angewandte Chemie International Edition, v. 40, n. 11, p. 2004-2021, 2001. KUMAR, S.; MISHRA, A.; PANDEY, A. K. Antioxidant mediated protective effect of Parthenium hysterophorus against oxidative damage using in vitro models. BMC Complementary And Alternative Medicine, v. 13, n. 1, p. 120, 2013. KUMAR, S., PANDEY, ABHAY K. Phenolic content, reducing power and membrane protective activities of Solanum xanthocarpum root extracts. Vegetos-An International Journal of Plant Research, v. 26, n. 1, p. 301-307, 2013. KUMAR, S.; SHARMA, U.; SHARMA, A.; PANDEY, A. Protective efficacy of Solanum xanthocarpum root extracts against free radical damage: phytochemical analysis and antioxidant effect. Cellular and Molecular Biology, v. 58, n. 1, p. 171-178, 2012.
90
LAMARTINIERE, C. A.; MOORE, J.; HOLLAND, M.; BARNES, S. Neonatal genistein chemoprevents mammary cancer. Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine, v. 208, n. 1, p. 120-123, 1995. LEOPOLDINI, M.; RUSSO, N.; CHIODO, S.; TOSCANO, M. Iron chelation by the powerful antioxidant flavonoid quercetin. Journal of Agricultural And Food Chemistry, v. 54, n. 17, p. 6343-6351, 2006. LI, B. Q.; FU, T.; DONGYAN, Y.; MIKOVITS, J. A.; RUSCETTI, F. W.; WANG, J. M. Flavonoid baicalin inhibits HIV-1 infection at the level of viral entry. Biochemical and Biophysical Research Communications, v. 276, n. 2, p. 534-538, 2000. LIU, C.; WANG, Y.; XIE, S.; ZHOU, Y.; REN, X.; LI, X.; CAI, Y. Liquiritigenin induces mitochondria mediated apoptosis via cytochrome c release and caspases activation in heLa Cells. Phytotherapy Research, v. 25, n. 2, p. 277-283, 2011. LUNDBERG, P.; HAWKER, C. J.; HULT, A.; MALKOCH, M. Click assisted one pot multi step reactions in polymer science: accelerated synthetic protocols. Macromolecular Rapid Communications, v. 29, n. 12 13, p. 998-1015, 2008. MAHOMOODALLY, M. F.; GURIB-FAKIM, A.; SUBRATTY, A. H. Antimicrobial activities and phytochemical profiles of endemic medicinal plants of Mauritius. Pharmaceutical Biology, v. 43, n. 3, p. 237-242, 2005. MANTHEY, J. A. Biological properties of flavonoids pertaining to inflammation. Microcirculation, v. 7, n. sup1, p. S29-S34, 2000. MAYOT, E.; GÉRARDIN-CHARBONNIER, C.; SELVE, C. Highly fluoroalkylated amphiphilic triazoles: Regioselective synthesis and evaluation of physicochemical properties. Journal of Fluorine Chemistry, v. 126, n. 5, p. 715-720, 2005. MELO, J. O.; DONNICI, C. L.; AUGUSTI, R.; FERREIRA, V. F.; DE SOUZA, M.; FERREIRA, M. L. G.; CUNHA, A. C. Heterociclos 1, 2, 3-triazólicos: histórico, métodos de preparação, aplicações e atividades farmacológicas. Química Nova, v. 29, n. 3, p. 569-579, 2006. MIDDLETON, E. Effect of plant flavonoids on immune and inflammatory cell function. In: (Ed.). Flavonoids in the Living System: Springer, 1998. p.175-182. MIDDLETON, E.; KANDASWAMI, C.; THEOHARIDES, T. C. The effects of plant flavonoids on mammalian cells: implications for inflammation, heart disease, and cancer. Pharmacological Reviews, v. 52, n. 4, p. 673-751, 2000. MIDDLETON JR, E.; KANDASWAMI, C. Effects of flavonoids on immune and inflammatory cell functions. Biochemical Pharmacology, v. 43, n. 6, p. 1167-1179, 1992.
91
MISHRA, A.; KUMAR, S.; BHARGAVA, A.; SHARMA, B.; PANDEY, A. Studies on in vitro antioxidant and antistaphylococcal activities of some important medicinal plants. Cell Mol Biol, v. 57, n. 1, p. 16-25, 2011. MISHRA, A.; KUMAR, S.; PANDEY, A. K. Scientific validation of the medicinal efficacy of Tinospora cordifolia. The Scientific World Journal, v. 2013, 2013. MISHRA, A.; SHARMA, A. K.; KUMAR, S.; SAXENA, A. K.; PANDEY, A. K. Bauhinia variegata leaf extracts exhibit considerable antibacterial, antioxidant, and anticancer activities. BioMed Research International, v. 2013, 2013. MISHRA, A. K.; MISHRA, A.; KEHRI, H.; SHARMA, B.; PANDEY, A. K. Inhibitory activity of Indian spice plant Cinnamomum zeylanicum extracts against Alternaria solani and Curvularia lunata, the pathogenic dematiaceous moulds. Annals of Clinical Microbiology and Antimicrobials, v. 8, n. 1, p. 9, 2009. MOERMAN, D. E. An analysis of the food plants and drug plants of native North America. Journal of Ethnopharmacology, v. 52, n. 1, p. 1-22, 1996. NAKAHARA, K.; KAWABATA, S.; ONO, H.; OGURA, K.; TANAKA, T.; OOSHIMA, T.; HAMADA, S. Inhibitory effect of oolong tea polyphenols on glycosyltransferases of mutans Streptococci. Appl. Environ. Microbiol., v. 59, n. 4, p. 968-973, 1993. NARAYANA, K. R.; REDDY, M. S.; CHALUVADI, M.; KRISHNA, D. Bioflavonoids classification, pharmacological, biochemical effects and therapeutic potential. Indian Journal of Pharmacology, v. 33, n. 1, p. 2-16, 2001. NISHIZUKA, Y. The molecular heterogeneity of protein kinase C and its implications for cellular regulation. Nature, v. 334, n. 6184, p. 661-665, 1988. OLIVEIRA, B. S.; NETO, A. P. D.; DA SILVA, M. B. Pimenta-do-reino: importância da defesa fitossanitária para a sustentabilidade da atividade na região norte do Espírito Santo. Revista Brasileira de Agropecuária Sustentável, 2011. PAN, M.-H.; LAI, C.-S.; HO, C.-T. Anti-inflammatory activity of natural dietary flavonoids. Food e Function, v. 1, n. 1, p. 15-31, 2010. PANDEY, A.; MISHRA, A.; MISHRA, A. Antifungal and antioxidative potential of oil and extracts derived from leaves of Indian spice plant Cinnamomum tamala. Cell Mol Biol, v. 58, n. 1, p. 142-147, 2012. PANDEY, A. K. Anti-staphylococcal activity of a pan-tropical aggressive and obnoxious weed Parthenium histerophorus: an in vitro study. National Academy Science Letters, v. 30, n. 11/12, p. 383-386, 2007. PANDEY, A. K.; MISHRA, A. K.; MISHRA, A.; KUMAR, S.; CHANDRA, A. C. zeylanicum. Int J Biol Med Res, v. 1, n. 4, p. 228-233, 2010.
92
PAVIA, D. L.; LAMPMAN, G. M.; KRIZ, G. S.; VYVYAN, J. R. Introdução à Espectroscopia. Cengage Learning, 2010. ISBN 8522107084. POURMORAD, F.; HOSSEINIMEHR, S.; SHAHABIMAJD, N. Antioxidant activity, phenol and flavonoid contents of some selected Iranian medicinal plants. African Journal of Biotechnology, v. 5, n. 11, 2006. ROSTOVTSEV, V. V.; GREEN, L. G.; FOKIN, V. V.; SHARPLESS, K. B. A stepwise huisgen cycloaddition process: copper (I) catalyzed regioselective �ligation� of azides and terminal alkynes. Angewandte Chemie International Edition, v. 41, n. 14, p. 2596-2599, 2002. SAFAVI, M.; ESMATI, N.; ARDESTANI, S. K.; EMAMI, S.; AJDARI, S.; DAVOODI, J.; SHAFIEE, A.; FOROUMADI, A. Halogenated flavanones as potential apoptosis-inducing agents: synthesis and biological activity evaluation. European Journal of Medicinal Chemistry, v. 58, p. 573-580, 2012. SALAS, M. P. Antifungal activity of natural and enzymatically-modified flavonoids isolated from citrus species. Food Chemistry, v. v. 124, n. no. 4, p. pp. 1411-1415-2011 v.124 no.4, 2011-02-15 2011. SANDHAR, H. K.; KUMAR, B.; PRASHER, S.; TIWARI, P.; SALHAN, M.; SHARMA, P. A review of phytochemistry and pharmacology of flavonoids. Internationale Pharmaceutica Sciencia, v. 1, n. 1, p. 25-41, 2011. SERPA, R.; FRANÇA, E. J.; FURLANETO-MAIA, L.; ANDRADE, C. G.; DINIZ, A.; FURLANETO, M. C. In vitro antifungal activity of the flavonoid baicalein against Candida species. Journal of Medical Microbiology, v. 61, n. 12, p. 1704-1708, 2012. SILVERSTEIN, R. Webster, FX: Kiemle, DJ. Identificação Espectrométrica de Compostos Orgânicos, 2006. SINGHAL, R. L.; YEH, Y. A.; PRAJDA, N.; OLAH, E.; SLEDGE, G.; WEBER, G. Quercetin down-regulates signal transduction in human breast carcinoma cells. Biochemical and Biophysical Research Communications, v. 208, n. 1, p. 425-431, 1995. SZLISZKA, E.; KOSTRZEWA-SUS%OW, E.; BRONIKOWSKA, J.; JAWORSKA, D.; JANECZKO, T.; CZUBA, Z. P.; KROL, W. Synthetic flavanones augment the anticancer effect of tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL). Molecules, v. 17, n. 10, p. 11693-11711, 2012. TORNØE, C. W.; CHRISTENSEN, C.; MELDAL, M. Peptidotriazoles on solid phase:[1, 2, 3]-triazoles by regiospecific copper (I)-catalyzed 1, 3-dipolar cycloadditions of terminal alkynes to azides. The Journal of Organic Chemistry, v. 67, n. 9, p. 3057-3064, 2002.
93
TREMACOLDI, C. R. Principais doenças fúngicas da pimenteira-do-reino no Estado do Pará e recomendações de controle. Embrapa Amazônia Oriental-Documentos (INFOTECA-E), 2010. TUNON, M.; GARCIA-MEDIAVILLA, M.; SANCHEZ-CAMPOS, S.; GONZALEZ-GALLEGO, J. Potential of flavonoids as anti-inflammatory agents: modulation of pro-inflammatory gene expression and signal transduction pathways. Current Drug Metabolism, v. 10, n. 3, p. 256-271, 2009. VIEGAS JR, C.; BOLZANI, V. D. S.; BARREIRO, E. J. Os produtos naturais e a química medicinal moderna. Química Nova, v. 29, n. 2, p. 326-337, 2006. ZANDI, K.; TEOH, B.-T.; SAM, S.-S.; WONG, P.-F.; MUSTAFA, M. R.; ABUBAKAR, S. Antiviral activity of four types of bioflavonoid against dengue virus type-2. Virology Journal, v. 8, n. 1, p. 560, 2011. ZONG, W.-X.; THOMPSON, C. B. Necrotic death as a cell fate. Genes e Development, v. 20, n. 1, p. 1-15, 2006.
94
ANEXOS
95
Tabela 10- Dados espectroscópicos do composto 5a
Número H (ppm) C (ppm) Integral relativa Multiplicidade Constante de acoplamento (Hz)
2 5,45 79,74 1 dd J2,3a = 13,4; J2,3b = 2,8
3a 3,06 44,70 1 dd J3a,2 = 13,4; J3a,3b = 16,8
3b 2,88 44,70 1 dd J3b,2 = 2,8; J3b,3a = 16,8
4 - 191,78 - - -
5 7,49-7,37 109,40 6 m -
6 - 152,11 - - -
7 7,19 126,15 1 dd J7,8 = 9,0; J7,5 = 3,2
8 7,01 119,57 1 d J7,8 = 9,0
9 - 156,80 - - -
96
10 - 120,81 - - -
1� - 125,93 - - -
2� 7,49-7,37 138,77 6 m -
3� 7,49-7,37 128,78 6 m -
4� 7,49-7,37 125,93 6 m -
5� 7,49-7,37 128,78 6 m -
6� 7,49-7,37 138,77 6 m -
1�� 4,69 56,47 2 dd J1�,3� = 2,2
2�� - 75,84 - - -
3�� 2,53 78,20 1 t J3�,1� = 2,2
97
Figura 1.a - Espectro de RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) do composto 2-fenil -6-(prop-2-in-1-ilóxi)croman-4-ona (5a).
98
Figura 1.b - Espectro de RMN de 13C (100 MHz, CDCl3) do composto 2-fenil -6-(prop-2-in-1-ilóxi)croman-4-ona (5a).
99
Figura 1.c - Espectro de HMBC (400 MHz, CDCl3) do composto 2-fenil -6-(prop-2-in-1-ilóxi)croman-4-ona (5a).
100
Tabela 11- Dados espectroscópicos do composto 5b
Número H (ppm) C (ppm) Integral relativa Multiplicidade Constante de acoplamento (Hz)
2 5,47 79,85 1 dd J2,3a = 13,4; J2,3b = 2,8
3a 3,09 44,35 1 dd J3a,2 = 13,4; J3a,3b = 16,8
3b 2,91 44,35 1 dd J3b,2 = 2,8; J3b,3a = 16,8
4 - 191,35 - - -
5 7,50-7,38 109,85 6 m -
6 - 151,06 - - -
7 7,22 126,15 1 dd J7,8 = 9,0; J7,5 = 3,2
8 7,07 120,22 1 d J7,8 = 9,0
9 - 157,70 - - -
101
10 - 120,95 - - -
1� - 125,88 - - -
2� 7,50-7,38 138,46 6 m -
3� 7,50-7,38 128,90 6 m -
4� 7,50-7,38 125,88 6 m -
5� 7,50-7,38 128,90 6 m -
6� 7,50-7,38 138,46 6 m -
1�� 4,69 54,29 2 s -
2�� - 114,76 - - -
102
Figura 2.a - Espectro de RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) do composto 2-((4-oxo -2-fenilcroman-6-il)oxi)acetonitrila (5b)
103
Figura 2.b - Espectro de RMN de 13C (100 MHz, CDCl3) do composto 2-((4-oxo -2-fenilcroman-6-il)oxi)acetonitrila (5b)
104
Figura 2.c - Espectro de HMBC (400 MHz, CDCl3) do composto 2-((4-oxo -2-fenilcroman-6-il)oxi)acetonitrila (5b).
105
Tabela 12- Dados espectroscópicos do composto 5c
Número H (ppm) C (ppm) Integral relativa Multiplicidade Constante de acoplamento (Hz)
2 5,44 79,74 1 dd J2,3a = 13,4; J2,3b = 3,1
3a 3,06 44,56 1 dd J3a,2 = 13,4; J3a,3b = 16,8
3b 2,88 44,56 1 dd J3b,2 = 3,1; J3b,3a = 16,8
4 - 191,35 - - -
5 7,45-7,36 108,84 6 m -
6 - 153,19 - - -
7 7,18 126,15 1 dd J7,8 = 9,0; J7,5 = 3,1
8 7,00 119,57 1 d J7,8 = 9,0
9 - 156,50 - - -
10 - 120,82 - - -
106
1� - 125,98 - - -
2� 7,45-7,36 138,81 6 m -
3� 7,45-7,36 128,77-128,85 6 m -
4� 7,45-7,36 125,98 6 m -
5� 7,45-7,36 128,77-128,85 6 m -
6� 7,45-7,36 138,81 6 m -
1�� 5,02 69,95 2 s -
1��� - 115,46 - - -
2��� 7,07 132,39 2 t J2���,3��� = 8,6
3��� 7,48 129,41-129,48 2 d J3���,2��� = 8,6
4��� - 163,56 - - -
5��� 7,48 129,41-129,48 2 d J5���,6��� = 8,6
6��� 7,07 132,39 2 t J6���,5��� = 8,6
107
Figura 3.a - Espectro de RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) do composto 6-((4-fluorobenzila)oxi)-2-fenilcroman-4-ona (5c)
108
Figura 3.b - Espectro de RMN de 13C (100 MHz, CDCl3) do composto 6-((4-fluorobenzila)oxi)-2-fenilcroman-4-ona (5c)
109
Figura 3.c: Espectro de HMBC (400 MHz, CDCl3) do composto 6-((4-fluorobenzila)oxi)-2-fenilcroman-4-ona (5c).
110
Tabela 13- Dados espectroscópicos do composto 5d
Número H (ppm) C (ppm) Integral relativa Multiplicidade Constante de acoplamento (Hz)
2 5,46 79,74 1 dd J2,3a = 13,4; J2,3b = 3,1
3a 3,07 44,44 1 dd J3a,2 = 13,4; J3a,3b = 16,8
3b 2,89 44,44 1 dd J3b,2 = 3,1; J3b,3a = 16,8
4 - 191,80 - - -
5 7,50 -7,40 108,76 6 m -
6 - 152,65 - - -
7 7,22 126,09 1 dd J7,8 = 9,0; J7,5 = 3,1
8 7,04 119,78 1 d J7,8 = 9,0
9 - 156,71 - - -
111
10 - 120,79 - - -
1� - 125,78 - - -
2� 7,50 -7,40 138,61 6 m -
3� 7,50 -7,40 128,78-128,82 6 m -
4� 7,50 -7,40 125,78 6 m -
5� 7,50 -7,40 128,78-128,82 6 m -
6� 7,50 -7,40 138,61 6 m -
1�� 5,18 69,16 2 s -
1��� - 144,01 - - -
2��� 7,62 127,62 2 d J2���,3��� = 8,6
3��� 8,25 123,82 2 d J3���,2��� = 8,6
4��� - 147,61 - - -
5��� 8,25 123,82 2 d J5���,6��� = 8,6
6��� 7,62 127,62 2 d J6���,5��� = 8,6
112
Figura 4.a - Espectro de RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) do composto 6-((4-nitrobenzila)oxi)-2-fenilcroman-4-ona (5d)
113
Figura 4.b - Espectro de RMN de 13C (100 MHz, CDCl3) do composto 6-((4-nitrobenzila)oxi)-2-fenilcroman-4-ona (5d)
114
Figura 4.c. - Espectro de HSQC (400 MHz, CDCl3) do composto 6-((4-nitrobenzila)oxi)-2-fenilcroman-4-ona (5d)
115
Figura 4.d. - Espectro de HMBC (400 MHz, CDCl3) do composto 6-((4-nitrobenzila)oxi)-2-fenilcroman-4-ona (5d)
116
Figura 4.e. - Espectro de COSY (400 MHz, CDCl3) do composto 6-((4-nitrobenzila)oxi)-2-fenilcroman-4-ona (5d)
117
Tabela 14- Dados espectroscópicos do composto 5e
Número H (ppm) C (ppm) Integral relativa Multiplicidade Constante de acoplamento (Hz)
2 5,47 79,81 1 dd J2,3a = 13,6; J2,3b = 3,1
3a 3,07 44,34 1 dd J3a,2 = 13,6; J3a,3b = 16,8
3b 2,87 44,34 1 dd J3b,2 = 3,1; J3b,3a = 16,8
4 - 191,32 - - -
5 7,49 -7,36 112,57 7 m -
6 - 150,91 - - -
7 7,49 -7,36 126,13 7 m -
8 7,11 120,01 1 d J7,8 = 9,0
9 - 158,12 - - -
10 - 120,94 - - -
118
1� - 126,10 - - -
2� 7,49 -7,36 138,39 7 m -
3� 7,49 -7,36 128,86-128,87 7 m -
4� 7,49 -7,36 126,10 7 m -
5� 7,49 -7,36 128,86-128,87 7 m -
6� 7,49 -7,36 138,39 7 m -
1�� - 177,93 - - -
2�� - 131,18 - - -
3�� 8,04 127,17-127,44 1 dd J3��,4�� = 7,8; J3��,5�� = 1,6
4�� 7,79 134,43-134,64 2 m -
5�� 7,79 134,43-134,64 2 m -
6�� 8,23 127,17-127,44 1 dd J6��,5�� = 7,8; J6��,4�� = 1,6
7�� - 131,18 - - -
8�� - 178,21 - - -
119
Figura 5.a - Espectro de RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) do composto 2-cloro-3-((4-oxo-2-fenilcroman-6-yl)oxi)naftalene-1,4-diona (5e)
120
Figura 5.b - Espectro de RMN de 13C (100 MHz, CDCl3) do composto 2-cloro-3-((4-oxo-2-fenilcroman-6-yl)oxi)naftalene-1,4-diona
(5e)
121
Figura 5.c. - Espectro de HSQC (400 MHz, CDCl3) do composto 2-cloro-3-((4-oxo-2-fenilcroman-6-yl)oxi)naftalene-1,4-diona (5e)
122
Figura 5.d. - Espectro de HMBC(400 MHz, CDCl3) do composto 2-cloro-3-((4-oxo-2-fenilcroman-6-yl)oxi)naftalene-1,4-diona (5e)
123
Figura 5.e. - Espectro de COSY (400 MHz, CDCl3) do composto 2-cloro-3-((4-oxo-2-fenilcroman-6-yl)oxi)naftalene-1,4-diona (5e)
124
Tabela 15- Dados espectroscópicos do composto 5f
Número H (ppm) C (ppm) Integral relativa Multiplicidade Constante de acoplamento (Hz)
2 5,46 79,71 1 dd J2,3a = 13,6; J2,3b = 3,1
3a 3,08 44,53 1 dd J3a,2 = 13,6; J3a,3b = 16,8
3b 2,89 44,53 1 dd J3b,2 = 3,1; J3b,3a = 16,8
4 - 191,76 - - -
5 7,52 -7,33 109,12 10 m -
6 - 152,91 - - -
7 7,11 126,11 1 dd J7,8 = 9,0; J7,5 = 3,1
8 7,00 119,55 1 d J7,8 = 9,0
9 - 156,52 - - -
125
10 - 120,82 - - -
1� - 125,56 - - -
2� 7,52 -7,33 138,19-138,72 10 m -
3� 7,52 -7,33 128,74-128,82 10 m -
4� 7,52 -7,33 125,56 10 m -
5� 7,52 -7,33 128,74-128,82 10 m -
6� 7,52 -7,33 138,19-138,72 10 m -
1�� 4,53 59,56 2 s -
3��� 7,52 -7,33 - 10 m -
4��� 7,27 - 1 m -
5��� 7,11 - 2 dd -
6��� 7,52 -7,33 - 10 m -
1���� 4,86 68,75 2 s -
3���� 7,70-7,63 129,14-129,25 3 m J3����,4���� = 7,4
4���� 7,52 -7,33 - 10 m -
5���� 7,70-7,63 133,97 3 m J5����,6���� = 7,4; J5����,4���� = 7,4
6���� 7,52 -7,33 - 10 m -
7���� 7,70-7,63 129,14-129,25 3 m J7����,6���� = 7,4
126
Figura 6.a - Espectro de RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) do composto 2-fenil-6-((2-((fenilsulfonil)metil)benzil)oxi)croman-4-ona (5f)
127
Figura 6.b - Espectro de RMN de 13C (100 MHz, CDCl3) do composto 2-fenil-6-((2-((fenilsulfonil)metil)benzil)oxi)croman-4-ona (5f)
128
Figura 6.c - Espectro de HSQC (400 MHz, CDCl3) do composto 2-fenil-6-((2-((fenilsulfonil)metil)benzil)oxi)croman-4-ona (5f)
129
Figura 6.d. - Espectro de HMBC (400 MHz, CDCl3) do composto 2-fenil-6-((2-((fenilsulfonil)metil)benzil)oxi)croman-4-ona (5f)
130
Figura 6.e. - Espectro de COSY (400 MHz, CDCl3) do composto 2-fenil-6-((2-((fenilsulfonil)metil)benzil)oxi)croman-4-ona (5f)
131
Tabela 16- Dados espectroscópicos do composto 5g
Número H (ppm) C (ppm) Integral relativa Multiplicidade Constante de acoplamento (Hz)
2 5,45 79,71 1 dd J2,3a = 13,3; J2,3b = 3,1
3a 3,07 44,49 1 dd J3a,2 = 13,3; J3a,3b = 16,8
3b 2,88 44,49 1 dd J3b,2 = 3,1; J3b,3a = 16,8
4 - 191,76 - - -
5 7,62 111,87 1 d J5,7 = 3,1
6 - 151,00 - - -
7 7,23 126,57 1 dd J7,8 = 9,0; J7,5 = 3,1
8 7,01 119,58 1 d J7,8 = 9,0
9 - 157,21 - - -
132
10 - 120,92 - - -
1� - 126,10 - - -
2� 7,50 -7,36 138,67 5 m -
3� 7,50 -7,36 128,74-128,80 5 m -
4� 7,50 -7,36 126,10 5 m -
5� 7,50 -7,36 128,74-128,80 5 m -
6� 7,50 -7,36 138,67 5 m -
1�� 5,64 65,97 2 s -
1��� - 167,06 - - -
2��� - 131,75 - - -
3��� 7,91 123,94 2 dd J3���,4��� = 5,4; J3���,5��� = 3,1
4��� 7,76 134,56 2 dd J4���,5��� = 5,4; J4���,6��� = 3,1
5��� 7,76 134,56 2 dd J5���,4��� = 5,4; J5���,3��� = 3,1
6��� 7,91 123,94 2 dd J6���,5��� = 5,4; J6���,4��� = 3,1
7��� - 131,75 - - -
8��� - 167,06 - - -
133
Figura 7.a - Espectro de RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) do composto 2-(((4-oxo-2-fenilcroman-6-yl)oxi)metil)isoindolina-1,3-diona (5g)
134
Figura 7.b - Espectro de RMN de 13C (100 MHz, CDCl3) do composto 2-(((4-oxo-2-fenilcroman-6-yl)oxi)metil)isoindolina-1,3-diona
(5g)
135
Figura 7.c. - Espectro de HSQC (400 MHz, CDCl3) do composto 2-(((4-oxo-2-fenilcroman-6-yl)oxi)metil)isoindolina-1,3-diona (5g)
136
Figura 7.d. - Espectro de HMBC (400 MHz, CDCl3) do composto 2-(((4-oxo-2-fenilcroman-6-yl)oxi)metil)isoindolina-1,3-diona (5g)
137
Figura 7.e. - Espectro de COSY (400 MHz, CDCl3) do composto 2-(((4-oxo-2-fenilcroman-6-yl)oxi)metil)isoindolina-1,3-diona (5g)
138
Tabela 17- Dados espectroscópicos do composto 6a
Número H (ppm) C (ppm) Integral relativa Multiplicidade Constante de acoplamento (Hz)
2 5,44 79,73 1 dd J2,3a = 13,4; J2,3b = 3,1
3a 3,06 44,50 1 dd J3a,2 = 13,4; J3a,3b = 16,8
3b 2,88 44,50 1 dd J3b,2 = 3,1; J3b,3a = 16,8
4 - 191,82 - - -
5 7,50 109,12 1 d J5,7 = 3,1
6 - 152,65 - - -
7 7,20 126,10 1 dd J7,8 = 9,0; J7,5 = 3,1
8 7,01 119,69 1 d J7,8 = 9,0
139
9 - 156,67 - - -
10 - 120,85 - - -
1� - 125,58 - - -
2� 7,48-7,35 138,65 5 m -
3� 7,48-7,35 128,76-128,82 5 m -
4� 7,48-7,35 125,58 5 m -
5� 7,48-7,35 128,76-128,82 5 m -
6� 7,48-7,35 138,65 5 m -
1�� 5,28 62,34 2 s -
2�� - 145,02 - - -
3�� 8,12 120,77 1 s -
2��� 7,80 127,11-127,14 2 dd J2���,3��� = 8,6
3��� 7,90 120,50 2 d J3���,2��� = 8,6
4��� - 139,29 - - -
5��� 7,90 120,50 2 d J5���,6��� = 8,6
6��� 7,80 127,11-127,14 2 d J6���,5��� = 8,6
140
Figura 8.a - Espectro de RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) do composto 2-fenil-6-((1-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-
yl)metoxi)croman-4-ona (6a)
141
Figura 8.b - Espectro de RMN de 13C (100 MHz, CDCl3) do composto 2-fenil-6-((1-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-
yl)metoxi)croman-4-ona (6a)
142
Figura 8.c. - Espectro de HSQC (400 MHz, CDCl3) do composto 2-fenil-6-((1-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-
yl)metoxi)croman-4-ona (6a)
143
Figura 8.d. - Espectro de HMBC (400 MHz, CDCl3) do composto 2-fenil-6-((1-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-
yl)metoxi)croman-4-ona (6a)
144
Figura 8.e. - Espectro de COSY (400 MHz, CDCl3) do composto 2-fenil-6-((1-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-
yl)metoxi)croman-4-ona (6a)
145
Tabela 18- Dados espectroscópicos do composto 6b
Número H (ppm) C (ppm) Integral relativa Multiplicidade Constante de acoplamento (Hz)
2 5,44 79,69 1 dd J2,3a = 13,4; J2,3b = 3,1
3a 3,06 44,54 1 dd J3a,2 = 13,4; J3a,3b = 16,8
3b 2,87 44,54 1 dd J3b,2 = 3,1; J3b,3a = 16,8
4 - 191,86 - - -
5 7,51 109,24 1 d J5,7 = 3,1
6 - 152,92 - - -
7 7,22 126,10 1 dd J7,8 = 9,0; J7,5 = 3,1
8 7,00 119,52 1 d J7,8 = 9,0
146
9 - 156,53 - - -
10 - 120,81 - - -
1� - 125,12 - - -
2� 7,48-7,34 138,75 6 m -
3� 7,48-7,34 128,72-128,80 6 m -
4� 7,48-7,34 125,12 6 m -
5� 7,48-7,34 128,72-128,80 6 m -
6� 7,48-7,34 138,75 6 m -
1�� 5,26 62,52 2 s -
2�� - 142,90 - - -
3�� 8,19 125,44 1 s -
1��� - 130,15 - - -
2��� - 151,05 - - -
3��� 7,09 112,23 2 m -
4��� 7,48-7,34 125,79 6 m -
5��� 7,09 121,21 2 m -
6��� 7,78 125,79 1 dd J6���,5��� = 7,8; J6���,4��� = 1,5
OCH3 3,88 55,96 3 s -
147
Figura 9.a - Espectro de RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) do composto 6-((1-(2-metoxifenil)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)metoxi)-2-fenilcroman-
4-ona (6b)
148
Figura 9.b. - Espectro de RMN de 13C (100 MHz, CDCl3) do composto 6-((1-(2-metoxifenil)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)metoxi)-2-
fenilcroman-4-ona (6b)
149
Figura 9.c. - Espectro de HSQC (400 MHz, CDCl3) do composto 6-((1-(2-metoxifenil)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)metoxi)-2-fenilcroman-4-
ona (6b)
150
Figura 9.d - Espectro de HMBC (400 MHz, CDCl3) do composto 6-((1-(2-metoxifenil)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)metoxi)-2-fenilcroman-4-
ona (6b)
151
Figura 9.e - Espectro de COSY (400 MHz, CDCl3) do composto 6-((1-(2-metoxifenil)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)metoxi)-2-fenilcroman-4-
ona (6b)
152
Tabela 19- Dados espectroscópicos do composto 6c
Número H (ppm) C (ppm) Integral relativa Multiplicidade Constante de acoplamento (Hz)
2 5,45 79,72 1 dd J2,3a = 13,4; J2,3b = 3,1
3a 3,07 44,51 1 dd J3a,2 = 13,4; J3a,3b = 16,8
3b 2,88 44,51 1 dd J3b,2 = 3,1; J3b,3a = 16,8
4 - 191,82 - - -
5 7,50 109,12 1 d J5,7 = 3,1
6 - 152,69 - - -
7 7,20 126,10 1 dd J7,8 = 9,0; J7,5 = 3,1
8 7,01 119,65 1 d J7,8 = 9,0
153
9 - 156,63 - - -
10 - 120,84 - - -
1� - 125,59 - - -
2� 7,49-7,35 138,68 5 m -
3� 7,49-7,35 128,79-128,82 5 m -
4� 7,49-7,35 125,59 5 m -
5� 7,49-7,35 128,79-128,82 5 m -
6� 7,49-7,35 138,68 5 m -
1�� 5,27 62,37 2 s -
2�� - 144,72 - - -
3�� 8,12 120,79 1 s -
1��� - 122,57 - - -
2��� 7,68-7,61 121,97 4 m J2���,3��� = 6,6
3��� 7,68-7,61 132,93 4 m J3���,2��� = 6,6
4��� - 135,87 - - -
5��� 7,68-7,61 132,93 4 m J5���,6��� = 6,6
6��� 7,68-7,61 121,97 4 m J6���,5��� = 6,6
154
Figura 10.a - Espectro de RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) do composto 6-((1-(4-bromofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)metoxi)-2-
fenilcroman-4-ona (6c)
155
Figura 10.b - Espectro de RMN de 13C (100 MHz, CDCl3) do composto 6-((1-(4-bromofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)metoxi)-2-
fenilcroman-4-ona (6c)
156
Figura 10.c - Espectro de HSQC (400 MHz, CDCl3) do composto 6-((1-(4-bromofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)metoxi)-2-fenilcroman-4-
ona (6c)
157
Figura 10.d - Espectro de HMBC (400 MHz, CDCl3) do composto 6-((1-(4-bromofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)metoxi)-2-fenilcroman-4-
ona (6c)
158
Figura 10.e - Espectro de COSY (400 MHz, CDCl3) do composto 6-((1-(4-bromofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)metoxi)-2-fenilcroman-4-
ona (6c)
159
Tabela 20- Dados espectroscópicos do composto 6d
Número H (ppm) C (ppm) Integral relativa Multiplicidade Constante de acoplamento (Hz)
2 5,61 79,32 1 dd J2,3a = 12,9; J2,3b = 3,1
3a 3,22 43,89 1 dd J3a,2 = 12,9; J3a,3b = 16,8
3b 2,82 43,89 1 dd J3b,2 = 3,1; J3b,3a = 16,8
4 - 191,86 - - -
5 7,44-7,37 109,73 4 m -
6 - 152,84 - - -
7 7,32 125,70 1 dd J7,8 = 9,0; J7,5 = 3,1
8 7,07 119,89 1 d J7,8 = 9,0
9 - 156,33 - - -
160
10 - 121,11 - - -
1� - 127,04 - - -
2� 7,57-7,52 139,42 3 m -
3� 7,44-7,37 128,96 4 m -
4� 7,57-7,52 127,04 7 m -
5� 7,44-7,37 128,96 7 m -
6� 7,44-7,37 139,42 7 m -
1�� 5,25 62,09 2 s -
2�� - 143,10 - - -
3�� 8,64 127,23 1 s -
1��� - 136,56 - - -
2��� - 162,73 - - -
3��� 7,90 134,07 1 dd J3���,4��� = 7,8
4��� 7,65 129,15 1 dd J4���,3��� = 7,8; J4���,5��� = 7,8
5��� 7,61 129,41 1 td J5���,4��� = 7,8; J4���,6��� = 7,8
6��� 7,57-7,52 132,45 3 m -
161
Figura 11.a - Espectro de RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) do composto 6-((1-(2-bromofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2-fenilcroman-
4-ona (6d)
162
Figura 11.b - Espectro de RMN de 13C (100 MHz, CDCl3) do composto 6-((1-(2-bromofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2-
fenilcroman-4-ona (6d)
163
Figura 11.c - Espectro de HSQC (400 MHz, CDCl3) do composto 6-((1-(2-bromofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2-fenilcroman-4-
ona (6d)
164
Figura 11.d - Espectro de HMBC (400 MHz, CDCl3) do composto 6-((1-(2-bromofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2-fenilcroman-4-
ona (6d)
165
Tabela 21- Dados espectroscópicos do composto 6e.
Número H (ppm) C (ppm) Integral relativa Multiplicidade Constante de acoplamento (Hz)
2 5,56 79,30 1 dd J2,3a = 13,3; J2,3b = 3,1
3a 3,18 43,83 1 dd J3a,2 = 13,3; J3a,3b = 16,8
3b 2,79 43,83 1 dd J3b,2 = 3,1; J3b,3a = 16,8
4 - 191,91 - - -
5 7,42-7,31 109,55 6 m -
6 - 152,72 - - -
7 7,24 125,69 1 dd J7,8 = 9,0; J7,5 = 3,1
166
8 7,02 119,86 1 d J7,8 = 9,0
9 - 156,23 - - -
10 - 121,00 - - -
1� - - - -
2� 7,42-7,31 139,33 6 m -
3� 7,42-7,31 128,92-128,97 6 m -
4� 7,42-7,31 - 6 m -
5� 7,42-7,31 128,92-128,97 6 m -
6� 7,42-7,31 139,33 6 m -
1�� 5,12 62,10 2 s -
2�� - 143,39 - - -
3�� 8,25 125,37 1 s -
1��� 5,66 52,83 - s -
1���� - 141,14 - - -
2���� 7,50 127,01 2 d J2����,3���� = 8,2
3���� 7,89 130,17 2 d J3����,2���� = 8,2
4���� - 135,87 - - -
5���� 7,89 130,17 2 d J5����,6���� = 8,2
6���� 7,50 127,01 2 d J6����,5���� = 8,2
167
Figura 12.a - Espectro de RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) do composto 4-(4-(((4-oxo-2-fenilcroman-6-il)oxi)metil)-1H-1,2,3-triazol-1-
il)acido benzoico (6e)
168
Figura 12.b - Espectro de RMN de 13C (100 MHz, CDCl3) do composto 4-(4-(((4-oxo-2-fenilcroman-6-il)oxi)metil)-1H-1,2,3-triazol-1-
il)acido benzoico (6e)
169
Figura 12.c - Espectro de HSQC (400 MHz, CDCl3) do composto 4-(4-(((4-oxo-2-fenilcroman-6-il)oxi)metil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)acido
benzoico (6e)
170
Figura 12.d - Espectro de HMBC (400 MHz, CDCl3) do composto 4-(4-(((4-oxo-2-fenilcroman-6-il)oxi)metil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)acido
benzoico (6e)
171
Figura 12.e - Espectro de COSY (400 MHz, CDCl3) do composto 4-(4-(((4-oxo-2-fenilcroman-6-il)oxi)metil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)acido
benzoico (6e)
172
Tabela 22- Dados espectroscópicos do composto 6f
Número H (ppm) C (ppm) Integral relativa Multiplicidade Constante de acoplamento (Hz)
2 5,60 79,31 1 dd J2,3a = 12,9; J2,3b = 3,1
3a 3,21 43,88 1 dd J3a,2 = 12,9; J3a,3b = 16,8
3b 2,81 43,88 1 dd J3b,2 = 3,1; J3b,3a = 16,8
4 - 191,85 - - -
5 7,43-7,33 109,63 4 m -
6 - 152,76 - - -
7 7,30 125,53 1 dd J7,8 = 9,0; J7,5 = 3,1
8 7,01 119,91 1 d J7,8 = 9,0
173
9 - 156,24 - - -
10 - 121,12 - - -
1� - 127,08 - - -
2� 7,52 139,41 2 d J2�,3� = 7,0
3� 7,43-7,33 128,95 4 m -
4� 7,52 127,08 2 d J4�,3� = 7,0; J4�,5� = 7,0
5� 7,43-7,33 128,95 4 m -
6� 7,43-7,33 139,41 4 m -
1�� 5,26 62,14 2 s -
2�� - 144,59 - - -
3�� 9,10 123,60 1 s -
1��� - - - - -
2��� 8,27 117,24 2 t -
3��� - 137,35 - - -
4��� 8,27 124,50 2 t J4���,5��� = 7,8
5��� 7,84 131,79 2 m J5���,4��� = 7,8; J5���,6��� = 7,8
6��� 7,84 125,73 2 m J6���,5��� = 7,8
174
Figura 13.a - Espectro de RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) do composto 2-fenil-6-((1-(3-(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-
il)metoxi)croman-4-ona (6f)
175
Figura 13.b - Espectro de RMN de 13C (100 MHz, CDCl3) do composto 2-fenil-6-((1-(3-(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-
il)metoxi)croman-4-ona (6f)
176
Figura 13.c - Espectro de HSQC (400 MHz, CDCl3) do composto 2-fenil-6-((1-(3-(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-
il)metoxi)croman-4-ona (6f)
177
Figura 13.d - Espectro de HMBC (400 MHz, CDCl3) do composto 2-fenil-6-((1-(3-(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-
il)metoxi)croman-4-ona (6f)
178
Figura 13.e - Espectro de COSY (400 MHz, CDCl3) do composto 2-fenil-6-((1-(3-(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-
il)metoxi)croman-4-ona (6f)
179
Tabela 23- Dados espectroscópicos do composto 6g
Número H (ppm) C (ppm) Integral relativa Multiplicidade Constante de acoplamento (Hz)
2 5,57 79,29 1 dd J2,3a = 12,9; J2,3b = 3,1
3a 3,18 43,86 1 dd J3a,2 = 12,9; J3a,3b = 17,2
3b 2,80 43,86 1 dd J3b,2 = 3,1; J3b,3a = 17,2
4 - 191,84 - - -
5 7,42-7,28 109,51 5 m -
6 - 152,77 - - -
7 7,25-7,20 125,60 2 m J7,8 = 9,0; J7,5 = 3,1
8 7,05-7,01 119,83 2 m J7,8 = 9,0
9 - 156,23 - - -
10 - 121,04 - - -
180
1� - - - - -
2� 7,50 138,85 2 d J2�,3� = 7,0
3� 7,42-7,28 - 5 m -
4� 7,50 - 2 d J4�,3� = 7,0; J4�,5� = 7,0
5� 7,42-7,28 - 5 m -
6� 7,42-7,28 138,85 5 m -
1�� 5,11 62,12 2 s -
2�� - 143,47 - - -
3�� 8,17 125,28 1 s -
1��� 5,66 50,47 2 s -
1���� - 127,08 - - -
2���� - 136,83 - - -
3���� 7,05-7,01 133,56 2 m J3����,4���� = 7,8
4���� 7,42-7,28 129,18 5 m -
5���� 7,25-7,20 128,90 2 m J5����,4���� = 7,4; J5����,6���� = 7,4
6���� 7,09 128,95 1 d J6����,5���� = 7,4
1����� 4,90 58,15 2 s -
2����� - 139,39 - - -
3����� 7,80 129,74 2 d J3�����,4����� = 7,4
4����� 7,62 128,56 2 t J4�����,3����� = 7,4; J4�����,5����� = 7,4
5����� 7,75 134,59
6����� 7,62 128,56 2 t J6�����,5����� = 7,4; J6�����,7����� = 7,4
7����� 7,80 129,74 2 d J7�����,6����� = 7,4
181
Figura 14.a - Espectro de RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) do 2-fenil-6-((1-(2-((fenilsulfonil)metil)fenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-
il)metoxi)croman-4-ona (6g)
182
Figura 14.b - Espectro de RMN de 13C (100 MHz, CDCl3) do composto 2-fenil-6-((1-(2-((fenilsulfonil)metil)fenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-
il)metoxi)croman-4-ona (6g)
183
Figura 14.c - Espectro de HMBC (400 MHz, CDCl3) do composto 2-fenil-6-((1-(2-((fenilsulfonil)metil)fenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-
il)metoxi)croman-4-ona (6g)
184
Tabela 24- Dados espectroscópicos do composto 6h
Número H (ppm) C (ppm) Integral relativa Multiplicidade Constante de acoplamento (Hz)
2 5,58 79,30 1 dd J2,3a = 13,3; J2,3b = 3,1
3a 3,19 43,87 1 dd J3a,2 = 13,3; J3a,3b = 16,8
3b 2,80 43,87 1 dd J3b,2 = 3,1; J3b,3a = 16,8
4 - 191,82 - - -
5 7,42-7,33 109,47 4 m -
6 - 152,76 - - -
7 7,24 127,01 1 dd J7,8 = 9,0; J7,5 = 3,1
185
8 7,03 119,84 1 dd J7,8 = 9,0
9 - 156,24 - - -
10 - 121,04 - - -
1� - 125,58 - - -
2� 7,51 138,49 2 d J2�,3� = 7,0
3� 7,42-7,33 128,95 4 m -
4� 7,51 125,58 2 d J4�,3� = 7,0; J4�,5� = 7,0
5� 7,42-7,33 128,95 4 m -
6� 7,42-7,33 138,49 4 m -
1�� 5,14 62,11 2 s -
2�� - 143,47 - - -
3�� 8,33 125,38 1 s -
1��� 5,76 52,21 2 s -
1���� - 139,41 - - -
2���� 8,17 123,26 2 d -
3���� - 148,31 - - -
4���� 8,17 123,59 2 d J4����,5���� = 7,8;
5���� 7,66 130,87 1 t J5����,4���� = 7,8; J5����,6���� = 7,8
6���� 7,75 135,18 1 d J6����,5���� = 7,8
186
Figura 15.a - Espectro de RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) do 6-((1-(3-nitrofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2-fenilcroman-4-ona (6h)
187
Figura 15.b - Espectro de RMN de 13C (100 MHz, CDCl3) do composto 6-((1-(3-nitrofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2-fenilcroman-
4-ona (6h)
188
Figura 15.c - Espectro de HSQC (400 MHz, CDCl3) do composto 6-((1-(3-nitrofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2-fenilcroman-4-ona
(6h)
189
Figura 15.d - Espectro de HMBC (400 MHz, CDCl3) do 6-((1-(3-nitrofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2-fenilcroman-4-ona (6h)
190
Figura 15.e - Espectro de COSY (400 MHz, CDCl3) do 6-((1-(3-nitrofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2-fenilcroman-4-ona (6h)
191
Tabela 25- Dados espectroscópicos do composto 6i
Número H (ppm) C (ppm) Integral relativa Multiplicidade Constante de acoplamento (Hz)
2 5,59 79,32 1 dd J2,3a = 12,9; J2,3b = 2,7
3a 3,21 43,88 1 dd J3a,2 = 12,9; J3a,3b = 16,8
3b 2,81 43,88 1 dd J3b,2 = 2,7; J3b,3a = 16,8
4 - 191,85 - - -
5 7,43-7,35 109,72 4 m -
6 - 152,81 - - -
7 7,30 125,64 1 dd J7,8 = 9,0; J7,5 = 3,1
8 7,06 119,87 1 dd J7,8 = 9,0
9 - 156,31 - - -
192
10 - 121,10 - - -
1� - 127,03 - - -
2� 7,52 139,40 2 d J2�,3� = 7,0
3� 7,43-7,35 128,96 4 m -
4� 7,52 127,03 2 d J4�,3� = 7,0; J4�,5� = 7,0
5� 7,43-7,35 128,96 4 m -
6� 7,43-7,35 139,40 4 m -
1�� 5,24 62,00 2 s -
2�� - 143,21 - - -
3�� 8,61 127,87 1 s -
1��� - - - - -
2��� - - - - -
3��� 8,01 127,91 1 d J3���,4��� = 7,8;
4��� 7,84 131,66 1 t J4���,5��� = 7,8; J4���,6��� = 7,8;
5��� 7,91 134,47 1 t J5���,4��� = 7,8; J5���,6��� = 7,8
6��� 7,71 129,79 1 d J6���,5��� = 7,8
193
Figura 16.a - Espectro de RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) do composto 2-fenil-6-((1-(2-(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-
il)metoxi)croman-4-ona (6i)
194
Figura 16.b - Espectro de RMN de 13C (100 MHz, CDCl3) do composto 2-fenil-6-((1-(2-(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-
il)metoxi)croman-4-ona (6i)
195
Figura 16.c - Espectro de HSQC (400 MHz, CDCl3) do composto 2-fenil-6-((1-(2-(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-
il)metoxi)croman-4-ona (6i)
196
Figura 16.d - Espectro de HMBC (400 MHz, CDCl3) do composto 2-fenil-6-((1-(2-(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-
il)metoxi)croman-4-ona (6i)
197
Tabela 26- Dados espectroscópicos do composto 6j
Número H (ppm) C (ppm) Integral relativa Multiplicidade Constante de acoplamento (Hz)
2 5,58 79,30 1 dd J2,3a = 12,9; J2,3b = 3,1
3a 3,19 43,86 1 dd J3a,2 = 12,9; J3a,3b = 16,8
3b 2,80 43,86 1 dd J3b,2 = 3,1; J3b,3a = 16,8
4 - 191,85 - - -
5 7,46-7,33 109,58 4 m -
6 - 152,76 - - -
7 7,25 125,65 1 dd J7,8 = 9,0; J7,5 = 3,1
198
8 7,03 119,87 1 dd J7,8 = 9,0
9 - 156,24 - - -
10 - 121,05 - - -
1� - 127,02 - - -
2� 7,51 139,39 2 d J2�,3� = 7,0
3� 7,46-7,33 128,96 4 m -
4� 7,51 127,02 2 d J4�,3� = 7,0; J4�,5� = 7,0
5� 7,46-7,33 128,96 4 m -
6� 7,46-7,33 139,39 4 m -
1�� 5,15 62,12 2 s -
2�� - 143,32 - - -
3�� 8,23 125,88 1 s -
1��� 5,95 50,39 1 s -
1���� - 131,19 - - -
2���� - 147,99 - - -
3���� 8,12 125,52 1 d J3����,4���� = 7,8;
4���� 7,71 134,89 1 t J4����,5���� = 7,8; J4����,6���� = 7,8;
5���� 7,61 130,12 1 t J5���,4��� = 7,8; J5���,6��� = 7,8
6���� 7,03 120,51 1 d J6���,5��� = 7,8
199
Figura 17.a - Espectro de RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) do composto 6-((1-(2-nitrofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2-fenilcroman-
4-ona (6j)
200
Figura 17.b - Espectro de RMN de 13C (100 MHz, CDCl3) do composto 6-((1-(2-nitrofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2-fenilcroman-
4-ona (6j)
201
Figura 17.c - Espectro de HSQC (400 MHz, CDCl3) do composto 6-((1-(2-nitrofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2-fenilcroman-4-ona
(6j)
202
Figura 17.d - Espectro de HMBC (400 MHz, CDCl3) do composto 6-((1-(2-nitrofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2-fenilcroman-4-ona
(6j)
203
Tabela 27- Dados espectroscópicos do composto 6k
Número H (ppm) C (ppm) Integral relativa Multiplicidade Constante de acoplamento (Hz)
2 5,58 79,30 1 dd J2,3a = 12,9; J2,3b = 2,7
3a 3,19 43,86 1 dd J3a,2 = 12,9; J3a,3b = 16,8
3b 2,80 43,86 1 dd J3b,2 = 2,7; J3b,3a = 16,8
4 - 191,85 - - -
5 7,42-7,32 109,54 4 m -
6 - 152,76 - - -
7 7,25 125,63 1 dd J7,8 = 9,0; J7,5 = 3,1
8 7,04 119,86 1 d J7,8 = 9,0
204
9 - 156,25 - - -
10 - 121,04 - - -
1� - 127,01 - - -
2� 7,53-7,49 139,39 4 m -
3� 7,42-7,32 128,95 4 m -
4� 7,53-7,49 127,01 4 m -
5� 7,42-7,32 128,95 4 m -
6� 7,42-7,32 139,39 4 m -
1�� 5,15 62,14 2 s -
2�� - 143,81 - - -
3�� 8,31 125,52 1 s -
1��� 5,77 52,36 2 s -
1���� - 143,49 - - -
2���� 7,53-7,49 129,46 4 m -
3���� 8,21 124,35 2 d J3����,2���� = 9,0
4���� - 147,68 - - -
5���� 8,21 124,35 2 d J5����,6���� = 9,0
6���� 7,53-7,49 129,46 4 m -
205
Figura 18.a - Espectro de RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) do composto 6-((1-(4-nitrofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2-fenilcroman-
4-ona (6k)
206
Figura 18.b - Espectro de RMN de 13C (100 MHz, CDCl3) do composto 6-((1-(4-nitrofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2-fenilcroman-
4-ona (6k)
207
Figura 18.c - Espectro de HSQC (400 MHz, CDCl3) do composto 6-((1-(4-nitrofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2-fenilcroman-4-ona
(6k)
208
Figura 18.d - Espectro de HMBC (400 MHz, CDCl3) do composto 6-((1-(4-nitrofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2-fenilcroman-4-ona
(6k)
209
Figura 18.e - Espectro de COSY (400 MHz, CDCl3) do composto 6-((1-(4-nitrofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2-fenilcroman-4-ona
(6k)
210
Tabela 28- Dados espectroscópicos do composto 6l
Número H (ppm) C (ppm) Integral relativa Multiplicidade Constante de acoplamento (Hz)
2 5,60 79,31 1 dd J2,3a = 13,3; J2,3b = 3,1
3a 3,31 43,88 1 dd J3a,2 = 13,3; J3a,3b = 16,8
3b 2,80 43,88 1 dd J3b,2 = 3,1; J3b,3a = 16,8
4 - 191,85 - - -
5 7,43-7,34 109,63 4 m -
6 - 152,76 - - -
7 7,30 125,54 1 dd J7,8 = 9,0; J7,5 = 3,1
8 7,07 119,90 1 d J7,8 = 9,0
9 - 156,33 - - -
10 - 121,11 - - -
211
1� - 127,03 - - -
2� 7,57-7,50 139,41 3 m -
3� 7,43-7,34 128,91-128,95 4 m -
4� 7,57-7,50 127,03 3 m -
5� 7,43-7,34 128,91-128,95 4 m -
6� 7,43-7,34 139,41 4 m -
1�� 5,24 62,12 2 s -
2�� - 144,44 - - -
3�� 8,99 123,43 1 s -
1��� - 123,13 - - -
2��� 8,16 122,89 1 t J2���,4��� 3,9; J2���,6��� 3,9
3��� - 138,09 - - -
4��� 7,95 119,56 - - J4���,5��� 8,2
5��� 7,57-7,50 132,30 3 m -
6��� 7,68 131,94 1 d J6���,5��� 8,2
212
Figura 19.a - Espectro de RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) do composto 6-((1-(3-bromofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2-fenilcroman-
4-one (6l)
213
Figura 19.b - Espectro de RMN de 13C (100 MHz, CDCl3) do composto 6-((1-(3-bromofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2-
fenilcroman-4-one (6l)
214
Figura 19.c - Espectro de HSQC (400 MHz, CDCl3) do composto 6-((1-(3-bromofenill)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2-fenilcroman-4-
one (6l)
215
Figura 19.d - Espectro de HMBC (400 MHz, CDCl3) do composto 6-((1-(3-bromofenill)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2-fenilcroman-4-
one (6l)
216
Figura 19.e - Espectro de COSY (400 MHz, CDCl3) do composto 6-((1-(3-bromofenill)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2-fenilcroman-4-
one (6l)