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UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO
FACULTAD DE MEDICINA HUMANA
UNIDAD DE SEGUNDA ESPECIALIZACIÓN
“NEFROPATÍA INDUCIDA POR IOPAMIDOL y IOBITRIDOL EN
PACIENTES DIABÉTICOS SOMETIDOS A TOMOGRAFÍA CON
INYECCIÓN DE CONTRASTE”
TESIS:
Para obtener la especialidad en:
RADIOLOGIA
AUTOR:
ANA CECILIA SÁNCHEZ GUTIÉRREZ
ASESOR:
Dr. MIGUEL ARCE MIMBELA
CO-ASESOR:
Dr. DENISE VARGAS LÓPEZ
Trujillo- Perú
2012
Biblioteca Digital. Oficina de Sistemas e Informatica - UNT
Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comecial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/pe/
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AGRADEZCO A MI PADRE QUE SIEMPRE HA SIDO
MI INSPIRACION DE SUPERACIÓN Y DE LUCHA EN ESTA VIDA,
AGRADEZCO A MI MADRE POR SU AMOR Y APOYO INCONDICIONAL Y A
MIS MAESTROS QUE DURANTE LOS TRES AÑOS DE RESIDENCIA
ME BRINDARON SUS CONOCIMIENTOS SIN RECELO.
DIOS LOS GUARDE Y PROTEJA SIEMPRE.
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TABLA DE CONTENIDOS
PORTADA
PAGINA DE AGRADECIMIENTOS ......................................................................... 2
TABLA DE CONTENIDOS ........................................................................................ 3
RESUMEN .................................................................................................................. 4
ABSTRACT ................................................................................................................. 5
I.INTRODUCCION ..................................................................................................... 6
1. Marco teorico ............................................................................................................ 6
2.Problema .................................................................................................................. 10
3.Hipotesis .................................................................................................................. 10
4.Objetivos .................................................................................................................. 11
II.- MATERIAL Y METODOS ................................................................................. 11
1.Poblacion y muestra ................................................................................................ 11
2 Tipo de estudio ........................................................................................................ 14
3Variables y operacionalizacion de variables ............................................................ 15
4 Procedimiento de recoleccion de datos ................................................................... 16
5Analisis estadistico de datos ..................................................................................... 16
6.Aspectos éticos ........................................................................................................ 17
III.- RESULTADOS ................................................................................................... 18
IV.- DISCUSION ....................................................................................................... 26
V.- CONCLUSIONES ............................................................................................... 32
VI.- RECOMENDACIONES ..................................................................................... 33
VII.- REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS .............................................................. 34
ANEXOS .................................................................................................................... 37
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RESUMEN
Objetivo: Determinar si el uso de Iobitridol ofrece mayor seguridad que el uso de
Iopamidol respecto a la aparición de nefropatía en pacientes diabéticos sometidos a
tomografía con inyección de contraste.
Material y Métodos: Se llevó a cabo un estudio de tipo, analítico, observacional,
prospectivo, de cohortes. La población de estudio estuvo constituida por 96 pacientes
diabéticos de ambos sexos según criterios de inclusión y exclusión establecidos
distribuidos en dos grupos según la administración de Iopamidol o Iobitridol. Se
aplicaron los estadísticos chi cuadrado y t de student para la verificación de hipótesis.
Resultados: La incidencia de nefropatía inducida por contraste en el grupo
Iopamidol fue de 10.41% y en el grupo Iobitridol fue de 4.17%. El riesgo relativo de
presentar nefropatia inducida por contraste fue de 2.5 sin significancia estadistica
(p>0.05). La diferencia de promedios de variación de creatinina sérica entre el grupo
Iopamidol respecto a Iobitridol fuede significancia estadística (p<0.05). La reducción
absoluta de riesgo fue de 6.24% y el número de sujetos necesario a tratar para evitar
un episodio de nefropatía con Iobitridol fue de 16.
Conclusiones:El uso de Iobitridol ofrece mayor seguridad respecto al desarrollo de
nefropatía inducida por contraste que el uso de Iopamidol aunque no hay
significancia estadística en esta diferencia.
Palabras Clave:Nefropatía inducida por contraste, Iopamidol, Iobitridol.
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ABSTRACT
Objetive: Determine if Iobitridolgive more security than Iopamidol in the
development of induced contrast nephropathyin diabetic patients under contrast
injection tomography.
Methods: Was conduced a analitic, observational, prospective, cohorts investigation.
The study population was conformed for 96 diabetic patients male and females, by
inclusion and exclusion criteries distributed in 2 groups in order to Iopamidol or
Iobitridol use. The stadistics aplicated were chi cuadrado and t de student tests.
Results: The incidence of induced contrast nephropathy in Iopamidol group was
10.41% and was 4.17% in Iobitridol group. The relative risk to the presence of
induced contrast nephropathy was of 2.5 whithout estadistical significance (p>0.05).
The diference of the averages of serum creatinine variations between Iopamidol
group over Iobitridol group has estadistical significance (p<0.05).The absolute risk
reduction was of 6.24% and the number of subjects need to treat to avoid one episode
of induced contrast nephropathy with Iobitridol was of 16.
Conclusions:The use of Iobitridol give more security respect to induced contrast
nephropathy than Iopamidol but this not has statistical significance.
Kewwords:Induced contrast nephropathy, Iopamidol, Iobitridol.
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I. INTRODUCCION:
1. MARCO TEORICO.-
Los medios de contraste de uso radiológico son sustancias químicas de moléculas
complejas que, inyectadas dentro del torrente sanguíneo, aumentan la densidad
de vasos y de tejidos, permitiendo que contrasten de esta forma con las
estructuras vecinas.
La nefropatía inducida por contraste (NIC) constituye un aumento absoluto de la
creatinina sérica (>0.5 mg) o relativo (>25%) comparado con la creatinina sérica
basal, que ocurre dentro de las 72 horas después de la exposición a un medio de
contraste, si bien suele ser reversible, dista de ser una complicación benigna, ya
que supone una prolongación de la estadía hospitalaria y en algunos casos, en
particular en pacientes de alto riesgo, conlleva al deterioro irreversible de la
función renal 1,2
La nefropatía inducida por contraste es una de las complicaciones de
mayor importancia clínica relacionadas con el uso de medios de contraste
yodados. Durante casi veinte años, se ha mantenido como la tercera causa de
insuficiencia renal aguda en pacientes hospitalizados 1,2. En la población
general, el riesgo de desarrollarla es aproximadamente del 3% en los
pacientes que se someten a procedimientos coronarios 2,3; sin embargo, en
determinados subgrupos de pacientes con alto riesgo, como enfermedad renal
crónica, sobre todo cuando es atribuible a diabetes, la posibilidad de desarrollar
NIC puede llegar al 50% 1,3,4.
La incidencia de NIC ha aumentado significativamente en los últimos años a
consecuencia del creciente número de procedimientos intervencionistas
diagnósticos y terapéuticos realizados en pacientes con patologías cardíacas o
extra cardíacas2,3.
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Puede presentarse de forma asintomática, con disfunción transitoria no oligúrica,
como falla renal aguda oligúrica con requerimiento de diálisis o llevar a
enfermedad renal crónica terminal con diálisis que no resultan efectivas,
provocando 40% de mortalidad intrahospitalaria y 19% de sobrevida a los 2
años 2,4.En los pacientes que sufren nefropatía inducida por contraste después de
la exposición a un medio de contraste presentan una importante repercusión en
sus pronósticos; aparte de las complicaciones renales, pueden presentar
complicaciones generales y cardiacas; se han descrito prolongación de la
estancia hospitalaria y aumento de la tasa de mortalidad hospitalaria en
pacientes que sufren una nefropatía inducida por contraste en comparación
con los que no 5. Además, los pacientes que reciben el alta del hospital tras
una NIC presentan tasas de mortalidad significativamente mayores que los
pacientes sin esta complicación.4,5
Aunque la diabetes por sí misma, sin deterioro de la función renal, no se
considera un factor de riesgo de NIC, los pacientes diabéticos pueden tener cierto
grado de insuficiencia renal pese a concentraciones séricas de creatinina
normales.En el estudio de Warren, la tasa general de NIC, en pacientes con
enfermedad renal crónica y diabetes, sometidos a procedimientos angiográficos
coronarios fue del 10,5%,no habiendo diferencia significativa entre un contraste
isoosmolar y uno hiposmolar.6
El presente estudio fue diseñado para evaluar la frecuencia de nefropatía inducida
por contraste (NIC) y variaciones de la creatinina sérica tras la administración de
contrastes hiposmolares, como Iopamidol y Iobitridol en una población de
pacientes diabéticos sometidos a tomografía, así se evaluaron dos productos que
fueron diariamente usados; demostrando así, cuál ofreció mayor seguridad
respecto a la aparición de nefropatía.
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Briguori en Italia en el 2005 desarrolló una investigación con el objeto de
evaluar la nefrotoxicidad de 2 agentes: Iodixanol un agente de contraste
isosmolar y Iobitridol un agente de contraste hiposmolar en un grupo de
pacientes en quienes se les aplicó una estrategia profiláctica en base a hidratación
y n-acetilcisteina; se realizó el seguimiento de 225 pacientes con insuficiencia
renal crónica (creatinina sérica mayor a 1.5 mg/dl o filtrado glomerular menor a
60 ml/min) tributarios de procedimientos coronarios y periféricos distribuidos en
2 grupos según el contraste administrado; la incidencia de nefropatía fue de 3.5%
en el grupo que recibió Iobitridol en tanto que, ésta fue de 2.7% en el grupo que
recibió Iodixanol (RR : 0.78 p=1); en el subgrupo de pacientes con diabetes las
incidencias fueron mayores con 4.1% y 5.5% (RR: 1.34 p=1) respectivamente,
invirtiéndose el riesgo; aun así, no tuvo significancia estadística.7
Barret en el 2006 en Canadá realizó una comparación entre el medio de
contraste Iodixanol, medio isotónico, respecto al Iopamidol y sus efectos sobre la
función renal en pacientes con daño renal crónico previo tributarios de
tomografía con inyección de contraste a través de un diseño multicéntrico, doble
ciego y randomizado; en un total de 153 pacientes quienes recibieron los
fármacos por aplicación intravenosa; encontrando que en el grupo que recibió
Iopamidol no se describieron casos de nefropatía según la variación absoluta de
la creatinina en tanto que el grupo de Iodixanol, ésta se presentó en el 2.6%;
tomando como referente la variación relativa la incidencia de nefropatía fue de
4% en ambos grupos de estudio; no existiendo finalmente diferencia significativa
en la aparición de esta complicación al emplear uno u otro medio de contraste.8
Solomon en el 2007 publicó una investigación con la finalidad de realizar una
comparación entre 2 medios de contraste: Iopamidol y Iodixanol aplicados en
pacientes con enfermedad renal crónica(depuración de creatinina entre 20 a 59
ml/min) quienes eran tributarios de procedimientos de intervencionismo
coronario; respecto al desarrollo de nefropatía inducida por contraste a través de
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un estudio multicéntrico, randomizado y doble ciego; se evaluaron un total de
414 pacientes encontrándose que la nefropatía estuvo presente en 9 de los 204
pacientes que recibieron Iopamidol (4.4%) y en 14 de los 210 pacientes que
recibieron Iodixanol (6.7%)al usar el incremento absoluto de creatinina sérica;
mientras que tomando el incremento relativo de la misma, las incidencias fueron
de 9.8% y 12.4% respectivamente; en ninguno de los casos estas diferencias
presentaron significancia estadística.9
En el subanálisis de los pacientes diabéticos del estudio las incidencias de
nefropatía según la variación absoluta de creatinina sérica fue de 5.1% y 13%, en
tanto que considerando la variación relativa de la creatinina fue de 10.3% y
15.2% respectivamente sin encontrar diferencias significativas en este subgrupo;
en donde si se describe una variación significativa fue en la correspondiente a los
promedios de elevación de creatinina que fue menor en los que recibieron
Iopamidol: 0.07 mg/dl vs 0.12 mg/dl en todos los pacientes (p=0.03) y 0.07
mg/dl vs 0.16 mg/dl en el subgrupo de pacientes diabéticos(p=0.01).9
Alexopoulos en el 2010 en Grecia desarrollo un estudio con el objeto de
determinar la seguridad del uso de medios de contraste hiposmolares e
isosmolares en el desarrollo de nefropatía inducia por contraste para lo cual se
realizó el seguimiento de 222 pacientes con valores basales promedio de
creatinina de 1.2 mg/dl quienes estuvieron expuestos a procedimientos
coronarios se distinguieron 2 grupos: 144 pacientes quienes recibieron el agente
isosmolar Iodixanol y 78 pacientes quienes utilizaron un grupo de agentes
hiposmolares dentro de los cuales se incluía el Iobitridol; encontrando que la
incidencia de nefropatía inducida valorada por la variación de la creatinina fue de
hasta 14.6% en el grupo usuario de Iodixanol y de solo 10% en el grupo usuario
de Iobitridol, resultando en que estas diferencias no fueron significativas.10
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Zoo en Francia en el 2011 publicó una investigación con la finalidad de
comparar la incidencia de nefropatía asociada al uso de contraste en pacientes
pediátricos quienes eran tributarios de aplicación de medios de contraste
intravenosos como parte de estudios tomográficos; los pacientes fueron
distribuidos en grupos según el uso de contraste hiposmolar Iobitridol o
contraste isosmolar Iodixanol; la dosis aplicada fue de 2 ml/kg. Se evaluaron 146
niños con función renal normal valorándose la variación de creatinina basal hasta
el control efectuado 48 a 72 horas luego de la aplicación; finalmente se
consideraron a 62 niños en e l primer grupo y a 66 niños en el segundo grupo,
observándose una incidencia de solo 4.8% en el grupo con Iobitridol y de hasta
10.6% en el grupo con Iodixanol; aun con esa diferencia, no fue estadísticamente
significativa (p>0.05), incluso a pesar de que el riesgo relativo de desarrollar
nefropatía inducida por contraste al utilizar Iodixanol fue de 2.21 respecto al uso
de Iobitridol.11
2. PROBLEMA:
¿El uso de Iobitridol ofrece mayor seguridad que el uso de Iopamidol respecto a
la aparición de nefropatía en pacientes diabéticos sometidos a tomografía con
inyección de contraste?
3. HIPÓTESIS:
Hipotesis alterna: El uso de Iopamidol ofrece mayor seguridad que el uso de
Iobitridol respecto a la aparición de nefropatía en pacientes diabéticos sometidos
a tomografía con inyección de contraste
Hipotesis nula: El uso de Iobitridol ofrece mayor seguridad que el uso de
Iopamidol respecto a la aparición de nefropatía en pacientes diabéticos
sometidos a tomografía con inyección de contraste
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4. OBJETIVO.-
4.1 Objetivo general:
Demostrar que el uso de Iobitridol ofrece mayor seguridad que el uso de
Iopamidol respecto a la aparición de nefropatía en pacientes diabéticos
sometidos a tomografía con inyección de contraste.
4.2 Objetivos específicos:
- Determinar la incidencia de nefropatía inducida por Iobitridol en
pacientes diabéticos sometidos a tomografía con inyección de contraste.
- Determinar la incidencia de nefropatía inducida por Iopamidol en
pacientes diabéticos sometidos a tomografía con inyección de contraste.
- -Comparar las incidencias de nefropatía inducida por Iobitridol y
Iopamidol y determinar el riesgo relativo.
- -Comparar los promedios de las variaciones de creatinina sérica entre
ambos grupos de estudio.
- -Determinar la reducción absoluta del riesgoy el número de sujetos
necesario a tratar para evitar un episodio de nefropatía inducida por
contraste.
II. MATERIAL Y METODOS
1. POBLACION Y MUESTRA
- Universo: Pacientes diabéticos sometidos a una tomografía con inyección de
Iopamidol o Iobitridol.
- Población de estudio:Pacientes diabéticos que cumplan con los criterios de
inclusión y no presenten alguno de exclusión, hospitalizados en el
Departamento de medicina del Hospital Víctor Lazarte Echegaray y que por
indicación de médico tratante acuden al área de tomografía del servicio de
radiología del hospital Víctor Lazarte Echegaray para la realización de una
tomografía con inyección del contraste, pudiendo ser éste, Iopamidol o
Iobitridol.
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- Muestra:
2
2
2
2
1 2
Z Z pqn
p p
Dónde:
2
Z= 1.96 Coeficiente de confiabilidad para = 0.05
Z = 0.84 Coeficiente de confiabilidad para = 0.20
pq= 175 (p1-p2) valor asumido por no haber estudios similares.
Con estos datos se determinó una muestra de 48 pacientes para cada grupo 13
n = 48
nA = 48 para el grupo A
nB = 48 para el grupo B
- Criterios de Inclusión:
o Paciente mayor de 18 años que después de acceder a participar en el
presente estudio, firmó su consentimiento informado.12
o Paciente diabético con creatinina sérica menor o igual a 2.5mg/dl.3
o Paciente que se realizó una tomografía con inyección de contraste, que
fue Iopamidol o Iobitridol.
o Paciente que cumplió con el protocolo de tomografía con inyección de
contraste, incluyendo la hidratación con solución salina (1 ml / kg
durante 12 horas antes y 12 horas después del procedimiento) y la
suspensión de metformina 48 horas antes del estudio.
o Mujeres que presentaba esterilidad quirúrgica (ooforectomía bilateral),
menopausia o resultado negativo para gestación degonadotropina
coriónica humana, antes de la tomografía con inyección de contraste.12
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- Criterios de Exclusión:
o Paciente con enfermedad renal crónica que presentaba una creatinina
sérica mayor a 2.5mg/dl 3
o El pacientehabía recibidoun medio de contraste yodado en el plazo de 7
días antes de estudiar la administración de Iopamidol o Iobitridol.
o Paciente presentaba historial de reacción de hipersensibilidad grave a
medio de contraste yodadas.
o Paciente presentaba patologías graves de hígado o enfermedad
hematológica, como mieloma múltiple, feocromocitoma o tirotoxicosis.
o Paciente presentaba insuficiencia cardíaca severa, que requiere terapia
intravenosa con diuréticos, fármacos inotrópicos, y / o vasodilatadores.
o El paciente recibía un diurético por vía intravenosa o manitol previo al
estudio tomográfico con inyección de contraste.
o El paciente se encontraba hemodinámicamente inestable 72 horas previas
al estudio (es decir, presión arterial sistólica menor a 90 mm Hg) .
o El paciente era sometido a hemodiálisis o diálisis peritoneal.
o El paciente presentaba trasplante renal.
o El paciente recibíaalgún fármaco de los siguientes, con potencial de
nefroprotector en el plazo de 3 días antes o 3 días después del estudio;
como,dopamina (poco usado por su potencial toxicidad), N-acetilcisteína
(cuya efectividad es controversial), fenoldopam, hidratación con
bicarbonato de sodio, bloqueadores de canales de calcio y/o teofilina.13,14
o El paciente había recibido o iba a recibir en el plazo de 7 días antes o 3
días después del estudio, cualquiera de los siguientes fármacos
nefrotóxicos: aminoglucósidos, vancomicina, anfotericina B, ciclosporina,
metotrexato y/o cisplatino. 2
o El paciente recibía o estaba previsto recibir esteroides (glucocorticoides)
omedicamentos antiinflamatorios al menos de 3 días antes o 3 días
después del estudio, con excepción de dosis bajas de ácido acetil salicílico
(hasta a 325 mg / d).4
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o El paciente presentó algún tipo de reacción adversa al Iobitridol o
Iopamidol, presentando las atenciones de emergencia correspondientes.
2. TIPO DE ESTUDIO:
Diseño de Contrastación: Se resolvió el problema de investigación mediante un
diseño analítico, observacional prospectivo, de cohortes.
G1 X1
G2 X1
G1: Usuarios de Iopamidol.
G2: Usuarios de Iobitridol.
X1: Nefropatía inducida por contraste.
PASADO PRESENTE
IOPAMIDOL
(COH EXP)
MUESTR
A
IOBITRIDOL
(COH NO EXP)
MUESTR
A
NIC PRES NIC AUSEN
NIC PRES NIC AUSEN
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3. VARIABLES.-
VARIABLE
RELACION DE
DEPENDENCIA
TIPO
ESCALA DE
MEDICIÓN
Tipo de contraste Independiente Cualitativa Nominal
Nefropatía inducida por
contraste Dependiente Cualitativa Nominal
DEFINICIONES OPERACIONALES
VARIABLE DEFINICIÓN FACTUAL DEFINICIÓN OPERACIONAL
INDEPENDIENTE
Tipo de contraste
Sustancias químicas de
moléculas complejas que,
inyectadas dentro del torrente
sanguíneo, aumentan la
densidad de vasos y de
tejidos, permitiendo que
contrasten de esta forma con
las estructuras vecinas en
estudios radiológicos.
Se usó Iopamidol en el grupo A y
Iobitridol, en el grupo B como
medios de contraste para la
realización de tomografía
contrastada en pacientes
diabéticos que participen en el
presente estudio.
DEPENDIENTE
Nefropatía inducida
por contraste
Incremento absoluto (>0.5
mg) o relativo (>25%) de la
creatinina sérica comparado
con el basal, que ocurre a las
72 horas después de la
exposición a un medio de
contraste, en ausencia de otra
causa de lesión renal aguda.
Incremento absoluto (>0.5 mg) o
relativo (>25%) de la creatinina
sérica comparadocon el basal, que
ocurrió a las 72 horas después de
la exposición a Iopamidol o
Iobitridol en pacientes diabéticos
que participaron en el presente
estudio.
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4. PROCEDIMIENTO DE RECOLECCION DE DATOS:
Para registrar la información para el presente estudio se utilizó la ficha de
recolección de datos (ANEXO N°1), donde se registraron los datos obtenidos de
las historias clínicas de los pacientes que cumplieron con los criterios de
inclusión y no los de exclusión, previa firma del consentimiento informado
(ANEXO N °2).
En la ficha se registraron los valores de creatinina sérica previo al estudio
tomográfico con inyección de contraste, el cual podría ser Iobitridol o Iopamidol,
según su disponibilidad;el medio de contraste fue administrado por vía
endovenosa a través de un inyector automáticoen una dosis de 1-3mg/kg de peso,
que varía según el tipo de estudio;para luego registrar el valor de creatinina sérica
a las 72 horas después de la tomografía con inyección del contraste.
Los pacientes que presentaron algún tipo de reacción adversa al medio de
contraste yodado, recibieron el tratamiento correspondiente y fueron excluidos de
la muestra.
5. ANÁLISIS ETAÍSTICO DE DATOS:
El registro de datos que fueron consignados en las correspondientes hojas de
recolección y fueron procesados utilizando el paquete estadístico SPSS 18 los
que luego fueron presentados en cuadros y en gráficos de relevancia.15
Estadística Descriptiva:
Se obtuvieron datos de promedios, desviación estándar, mediana para las
variables cuantitativas en estudio.
Se obtuvieron datos de distribución de frecuencias para las variables cualitativas
en estudio (Incidencias de nefropatía inducida por contraste en ambos grupos).15
Estadística analítica:
Se aplicó el test de chi cuadrado para establecer la relación entre los medios de
contraste empleados y el desarrollo de NIC en los pacientes ingresados al
estudio.
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Se aplicó la prueba t de student para verificar las diferencias entre los promedios
de las variaciones absolutas de creatinina entre ambos grupos del estudio, las
asociaciones fueron consideradas significativas, si la posibilidad de equivocarse
es menor al 5% (p < 0.05).15
Estadígrafo de estudio:
Dado que el estudio evalúa la asociación a través de un diseño de cohortes
prospectivas, se calcularon entre las variables cualitativas el riesgo relativo (RR)
del contraste más nefrotóxico respecto al contraste menos nefrotóxico para el
desarrollo de NIC en los pacientes del estudio. Si el riesgo relativo fue superior a
1 se procedió al cálculo del intervalo de confianza al 95%.
Se determinaron; en base a las incidencias encontradas, la reducción absoluta del
riesgo por parte del contraste menos nefrotóxico y el número de pacientes
necesario a tratar con el fármaco menos nefrotóxico para evitar un evento de
NIC.16
6. ASPECTOS ÉTICOS:
El estudio fue efectuado bajo los estándares éticos de la Declaración de Helsinki
II (principios 17, 20, 21 y 22) y el Reporte Belmont, respetando los principios
de beneficencia, autonomía, justicia y no maleficencia. 12
Se mantuvo el anonimato de los pacientes y los datos de los informes de
laboratorio fueron solo utilizados para fin de la investigación y sólo entregados a
solicitud de la paciente como participante de dicho estudio.12
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III. RESULTADOS
Tabla N° 01. Características de los pacientes incluidos en el estudio.
Características Cohorte Iopamidol Cohorte Iobitridol
Sociodemográficas
42 % (n = 20)
58 % (n = 28)
61.6
39
81
48 % (n = 23)
52 % (n = 25)
62.8
42
83
Sexo:
- Masculino
- Femenino
Edad (Años):
- Promedio
- Mínimo
- Máximo
Creatinina
Basal
- Promedio
Variación absoluta
- Promedio
1.22
0.38
1.08
0.13
Nefropatía inducida por
contraste
Si
No
10 % (n = 5)
90 % (n = 43)
4 % (n = 2)
96 % (n = 46)
FUENTE: HVLE-TRUJILLO-Historias clínicas-2010-2012
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Tabla N° 02. Comparación entre promedios de creatinina basal y variación de
creatinina a las 72 horas del procedimiento entre ambos grupos de estudio.
Promedios
Iopamidol Iobitridol
Creatinina basal 1.22 1.08
Variación de
creatinina
0.38 0.13
FUENTE: HVLE-TRUJILLO-Historias clínicas-2010-2011
Creatinina basal:
T de student: 0.84.
p>0.05.
Variación de creatinina:
T de student: 2.36
p<0.01.
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Tabla N° 03: Incidencia de nefropatía inducida por contraste en diabéticos que
recibieron Iopamidol:
NIC
Total Si No
IOPAMIDOL 5 43 48
FUENTE: HVLE-TRUJILLO-Historias clínicas-2010-2012
La incidencia de nefropatia inducida por contraste en el grupo de diabeticos que recibieron
el medio de contraste Iopamidol fue de 5/48 : 10.4%.
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Gráfico N° 01: Incidencia de nefropatía inducida por contraste en diabéticos
que recibieron Iopamidol:
En el grupo que correspondió a la cohorte expuesta (Iopamidol): 5 pacientes (10.4%)
presentaron nefropatía inducida por contraste; mientras que 43 pacientes (89.6%) no
presentaron nefropatía inducida por contraste.
2
46
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
CON NIC SIN NIC
CON NIC
SIN NIC
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Tabla N° 04 : Incidencia de nefropatía inducida por contraste en diabéticos
que recibieron Iobitridol:
NIC
Total Si No
IOBITRIDOL 2 46 48
FUENTE: HVLE-TRUJILLO-Historias clínicas-2010-2012
La incidencia de nefropatia inducida por contraste en el grupo de diabeticos que recibieron
el medio de contraste Iopamidol fue de 2/48 : 4.16%.
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Gráfico N° 02: Incidencia de nefropatía inducida por contraste en diabéticos
que recibieron Iobitridol:
En el grupo que correspondió a la cohorte expuesta (Iobitridol): 2 pacientes (4.17%)
presentaron nefropatía inducida por contraste; mientras que 46 pacientes (95.83%) no
presentaron nefropatía inducida por contraste.
2
46
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
CON NIC SIN NIC
CON NIC
SIN NIC
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Tabla N° 05:Seguridad de Iopamidol respecto de Iobitridol en el desarrollo de
Nefropatía inducida por contraste en pacientes diabéticos tributarios de
Tomografía con inyección de contraste:
Medio de contraste
Nefropatía inducida por contraste
Total Si No
IOPAMIDOL 5 43 48
IOBITRIDOL 2 46 48
Total 7 89 96
FUENTE: HVLE-TRUJILLO-Historias clínicas-2010-2012
o Riesgo relativo: 2.5
o Chi Cuadrado: 1.76
o p>0.05.
o Intervalo de confianza al 95%: (0.86:4.26)
Calculo de RAR y NNT para Iobitridol :
Reducción absoluta de riesgo con el uso de Iobitridol : 10.41% - 4.17% = 6.24%
Numero de sujetos necesario a tratar con Iobitridol para evitar 1 episodio de NIC :
100/ 10.4 – 4.17 = 100/6.24 = 16 pacientes.
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GráficoN° 03: Seguridad de Iopamidol respecto de Iobitridol en el desarrollo de
Nefropatía inducida por contraste en pacientes diabéticos tributarios de
Tomografía con inyección de contraste:
En el grupo que correspondió a la cohorte IOPAMIDOL: 5 pacientes (10.4%) presentaron
nefropatía inducida por contraste; mientras que en el grupo que correspondió a la cohorte
IOBITRIDOL: 2 pacientes (4.17%) presentaron nefropatía inducida por contraste.
5
43
2
46
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
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SIN CON
IOPAMIDOL
IOBITRIDOL
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IV. DISCUSION:
En el primer cuadro podemos observar algunos datos representativos de los grupos en
comparación respecto a ciertas variables intervinientes en la presente investigación;
cabe resaltar respecto a la distribución por sexo que existió una distribución muy
uniforme en ambas cohortes ; así en el grupo que recibió Iopamidol el 58% fueron
mujeres en tanto que 42% fueron varones mientras que en el grupo querecibió
Iobitridol, el 52% fueron mujeres y el 48% fueron varones;es decir el hecho que en
ambos grupos haya predominado un género determinado resulta un criterio a tomar
en cuenta para afirmar que ambos grupos presentaban homogeneidad respecto a esta
variable, condición de suma importancia al realizar un estudio analítico-comparativo.
Respecto a la variable edad encontramostambién una distribución uniforme de la
misma en ambas cohortes comparadas ; lo que se pone de manifiesto al observar en
primer término los promedios de edades en el grupo que recibió Iopamidoly Iobitridol
respectivamente (61.6 y 62.8 años) con una diferencia de poco más de un año entre
los mismos; y esto tiene su correlato en los rangos de valores entre los cuales se
ubicaron las edades de los pacientes en ambos grupos, los que vienen siendo bastante
similares y esto nuevamente condiciona un contexto apropiado para efectuar
comparaciones; considerando que en el análisis estadístico, la diferencia mencionada
en términos de esta variable no tuvo significancia estadística.17
En el siguiente cuadro se comparan los promedios obtenidos respecto a los valores
basales de creatinina sérica encontrados en dada grupo, en este momento del análisis
cabe recordar que los pacientes del estudio presenta una patología como la diabetes
mellitus que es potencialmente deletérea para la función renal; así que bajo esta
consideración resultaba de utilidad conocer si la misma era homogénea en el
momento previo a la administración de los medios de contraste ; es por ello que al
calcular los promedios de este marcador analítico, estos fueron de 1.22 para el grupo
de Iopamidol y de 1.08 para el grupo de Iobitridol, necesitamos verificar
estadísticamente si esta diferencia es significativa puesto quepodría influir en la
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aparición del evento desfavorable en estudio en uno de los 2 grupos. Así al aplicar la t
de student no identificamos diferencia significativa en estos promedios y esto hace
posible que la comparación pueda desarrollarse sin la interposiciónde sesgo alguno.
Posteriormente en el mismo cuadro se realizó la comparación de los promedios del
incremento de creatinina con cada fármaco ; cuya diferencia es bastante evidente,
notoriamente mayor para el grupo que utilizó Iopamidol sin embargo el análisis debe
hacerse a la luz de elementos de naturaleza estadística, así a través de la prueba t de
studentse obtiene un valor que permite concluir; a diferencia delanálisis
anterior,que la posibilidad de error estadístico de tipo 1 es menor al 5% en esta
comparación y asíafirmar que existe diferencia de significancia estadísticaen la
intensidad con que el Iopamidol incrementa los valores de creatinina sérica respecto
a como lo hace el Iobitridol en este tipo de pacientes, y la lectura de este hallazgo
recomendaría el uso de este último medio de contraste en este tipo de pacientes.18
En el tercer cuadro observamos la distribución del grupo de pacientes que conforman
el grupo expuesto a Iopamidol según la presencia o ausencia del evento o desenlace
final en este caso la nefropatía inducia por el fármaco; tomando en cuenta que el
criterio que se utilizó para asignar esta condición a los pacientes del estudio fue tanto
la variación absoluta como la relativa de los valores de creatinina sérica partiendo de
un estado basal previo al contacto con el fármaco y tras un periodo de 72 horas
posterior a su administracion; encontrando que de los 48 pacientes que recibieron
este medio de contraste, 5 de ellos presentaron nefropatía inducida por contraste lo
que expresa una incidencia de 10.41% para esta cohorte.
En el cuarto cuadro se describe la distribución de los integrantes del grupo expuesto a
Iobitridol, siempre utilizando los mismos criterios para detectar la nefropatía es decir
a través del dosaje sérico de creatinina y su variación; encontramos que en este grupo
solo 2 de los 48 pacientes experimentaron este evento desfavorable de la funcion
renal constituyendo una incidencia de 4.17 % . También es necesario mencionar que
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de los 7 casos de nefropatía identificados en los 96 pacientes incluidos en la presente
investigación ; la mayoría cumplieron esta condición a través del criterio de la
variación porcentual del 25% de la creatinina basal.
En el siguiente cuadro se confrontan las distribuciones de los pacientes que
conforman ambas cohortes y al realizar esta comparacion a traves de los estadigrafos
y estadisticos correspondientes que son los medios que nos van a permitir cumplir
con el objetivo principal de la presente investigacion, nos encontramos en primer
termino con el riesgo relativo calculado que le corresponde por ser un estudio de
cohortes prospectivas y en donde el valor encontrado que fue de 2.5 significa que
aquellos pacientes diabeticos expuestos a Iopamidol tendran 2 veces y medio mas
posibilidad de desarrollar nefropatia inducida por contraste respecto a aquellos que
recibieron Iobitridol por motivo del estudio imagenológico correspondiente, siendo
este riesgo aplicable únicamente a los 96 pacientes pacientes que integraron la
presente investigación.16
Este riesgo muestral asociado al Iopamidol debe sin embargo ser verificado a través
de un filtro estadístico que permita extrapolar esta conclusión a la población a la cual
pertenece este grupo e estudio, es en este sentido que se aplica el estadistico chi
cuadrado siendo el valor encontrado de 1.76, insuficiente para poder afirmar que el
valor de este riesgo relativo tiene significancia estadistica; esto es que el mayor riesgo
encontrado en quienes reciban este medio de contraste para desarrollar la
complicación evaluada ; tiene mas del 5% de posibilidad de ser resultado de la
intervención del azar (p>0.05).15,16
Esto viene a confirmarse cuando definimos el intervalo de confianza del riesgo
relativo; que vienen a ser los límites entre los cuales se ubicarían los riesgos relativos
de otros estudios idénticos al nuestro pero que utilizarán diferentes muestras
manteniendo la misma población de estudio; y conforme se observa,éste intervalo
oscila desde 0.86 a 4.26 lo que significa que si desarrollaramos un estudio de
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similares caracteristicas con las mismas variables utilizadas pero en otra muestra
representativa tomando como base a la misma población; los valores de riesgo
relativo no siempre serán mayores a la unidad, es decir no siempre expresarán riesgo
muestral y esto asigna a la exposición al Iopamidol como una circunstancia de riesgo
que no podrá reproducirse y generalizarse a toda la poblacion estudiada.
Finalmente se realiza una valoración adicional que es más característica de los
ensayos clínicos; pero que sin embargo es aplicable en nuestro diseño de cohortes
prospectivas por cuanto permite una lectura adicional a los resultados ofrecidos por el
análisis estadístico hecho hasta el momento; esto consiste en el cálculo de la
reducción absoluta del riesgo que debe entenderse como la porción del riesgo de
nefropatia que evitaría si en lugar de aplicar Iopamidol utilizo Iobitridol; el cual fue
de 6.24% que aun siendo una reducción modesta, nos decanta al empleo de este
último medio de contraste en la práctica diaria.
Y esta interpretación clínica se complementa con el cálculo de otro indicador como
es el número de sujetos que tendríamos que tratar en este caso con el contraste
Iobitridolpara ahorrarnos un episodio de nefropatía inducida por contraste puesto que
si a éste mismo número de pacientes los trataramos con Iopamidol tendríamos que
enfrentar un caso de nefropatía inducida por contraste; asi tenemos que este número
es de 16 pacientes y esto debería inclinar nuestra decisión hacia el Iobitridol a la hora
de escoger el fármaco más seguro; aun cuando en este caso para completar esta
información resultaría de utilidad desarrollar un análisis costo beneficio, situación
que escapa a los objetivos de la presente investigación.16
Dentro de los antecedentes encontrados tenemos el estudio de Briguori en Italia en el
2005 quien comparó Iodixanol y Iobitridol en 225 pacientes con insuficiencia renal crónica
tributarios de procedimientos coronarios;siendo la incidencia de nefropatía de 3.5% en el
grupo que recibió Iobitridol y de 2.7% en el grupo que recibió Iodixanol.Evidenciando
incidencias mayoresen el subgrupo de pacientes con diabetes, 4.1% y 5.5% respectivamente,
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sin significancia estadística(RR: 1.34 p=1).7 Vemos que la muestra utilizada en este caso
fueron pacientes con una nefropatía previamente establecida, esto lo asemeja a la nuestra por
cuanto trabajamos con diabéticoscondición de potencial riesgo para nefropatía, aun cuando
no se compararon los mismos fármacos y esto no permite realizar comparaciones directas al
menos observamos la tendencia del Iobitridol con una incidencia muy similar a la encontrada
en nuestra serie y el detalle de que éstas se incrementan en el subgrupo de diabéticos en
donde la incidencia de nefropatía es prácticamenteidéntica a la encontrada por nosotros para
iobitridol.
En el estudio de Barret en el 2006 comparó Iodixanol sobre Iopamidol en pacientes con
daño renal crónico previo tributarios de procedimiento tomográficos con contraste en 153
pacientes;en el grupo que recibió Iopamidol y en el grupo que recibió Iodixanol la incidencia
de nefropatía fue de 4% detectado a través de la variación porcentual de creatinina; no
existiendo finalmente diferencia significativa en la aparición de esta complicación al emplear
uno u otro medio de contraste. Se observa también una población con daño renal previo una
analogía a nuestra población con diabetes mellitus, un tamaño muestral muy similar al
nuestro y nuevamente solo un fármaco es común a nuestro estudio y es el Iopamidol que en
este caso presenta una incidencia más reducida que la de nuestra serie (4% sobre 10.41%) por
otro lado los casos de nefropatía igual que en nuestra serie solo cumplieron la variación
porcentual de la misma , desconocemos otras condiciones de la muestra de este estudio en
relación por ejemplo a la edad y a los valores basales de creatinina entre uno y otro grupo lo
que podría explicar la diferencia de incidencias encontradas entre estos estudios.8
En cuanto a la serie de Solomon en el 2007 que comparóIopamidol y Iodixanol en pacientes
con enfermedad renal crónica tributarios de procedimientos de intervencionismo coronario
en un total de 414 pacientes; encontrándose que la nefropatía en el grupo de Iopamidol fue de
9.8% y 12.4%, en el grupo de Iodixanol, tomando el incremento relativo de la misma como
elemento diagnóstico; y en el subanálisis de los diabéticos, las incidencias de nefropatía
fueron de 10.3% y 15.2%, sin tener esta diferencia, significancia estadística.9 Igual que en el
estudio anterior, la población presentaba daño renal previo; en este caso, el tamaño muestral
fue claramente superior al nuestro y por el tipo de procedimiento que se aplicó a los
pacientes, nos dá la idea de un estado de mayor severidad y probable inestabilidad; interesa
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en este caso el comportamiento en ambas series del Iopamidol por ser el fármacocomún y se
aprecia que las incidencias de nefropatíainducidas por este fármaco en esta oportunidad son
mucho más semejantes con valores de 10.3% y 10.41%, expresando en este aspecto una
coincidencia interesante con nuestros resultados.
En la serie de Alexopoulos en el 2010 en Grecia en 222 pacientes con valores basales
promedio de creatinina de 1.2 mg/dl expuestos a procedimientos coronarios: 144 recibieron
Iodixanol y 78 utilizaron un grupo de agentes hiposmolares dentro de los cuales se incluía el
Iobitridol; encontrando que la incidencia de nefropatía fue de hasta 14.6% en el grupo
usuario de Iodixanol y de solo 10% en el grupo usuario de Iobitridol, y estas diferencias no
fueron significativas.10 En este caso encontramos valores basales de creatinina en la serie
investigada que son muy similares a los valores basales de nuestra serie ; el tamaño muestral
fue poco más del doble pero los pacientes por ser sometidos a procedimientos coronarios
debe entenderse como que eran pacientes con cierto grado de descompensación
hemodinámica lo que en teoría los vuelve más propensos a desarrollar nefropatía y esto
podría justificar el hecho de que la incidencia para Iobitridol fue de 10% es decir casi el doble
de los encontrado en nuestra serie.
Finalmente la investigación de Zoo en Francia en el 2011 en pacientes pediátricos tributarios
de estudios tomográficos son distribuidos en grupos según el uso de Iobitridol o Iodixanol
en 146 niños con función renal normal; observando una incidencia de solo 4.8% en el grupo
con Iobitridol y de hasta 10.6% en el grupo con Iodixanol sin hallar diferencias
significativamente estadística 11; al respecto existen diferencias fundamentales en las
muestras de ambos estudios en primer término en el hecho de que fueron todos pacientes
pediátricos y con función renal normal mientras que en nuestro caso fueron mayormente
ancianos y todos diabéticos, lo común resulta en el contexto o la indicación en la que fue
usada en ambas muestras el medio de contraste; aun con todo, las incidencias para Iobitridol
resultan muy similares con 4.8% para el estudio de referencia y 4.17% en nuestro estudio.
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V. CONCLUSIONES
La incidencia de nefropatía inducida por contraste en los pacientes diabéticos
tributarios de tomografía con inyección de contraste con Iopamidol fue de 10.41%.
La incidencia de nefropatía inducida por contraste en los pacientes diabéticos
tributarios de tomografía con inyección de contraste con Iobitridol fue de 4.17%.
Existe 2.5 veces más riesgo de desarrollar nefropatía inducida por contraste con el
usode Iopamidol respecto al Iobitridol pero este no es significativamente
estadístico (p>0.05)
La diferencia entre los promedios de las variaciones de creatinina sérica del día 0
al día 3 tras la administración del contraste entre ambos grupos fue
significativamente estadística a favor del Iobitridol (p<0.05).
La reducción absoluta del riesgo de nefropatía inducida por contraste con el uso de
Iobitridol fue de 6.24% y el número de sujetos necesarios a tratar con Iobitridol
para evitar un episodio de nefropatía inducida por contraste fue de 16 pacientes.
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VI. RECOMENDACIONES
Estudios prospectivos, multicéntricos, experimentales y con mayores
tamañosmuestrales debieran realizarse con la finalidad de corroborar las
tendencias encontradas en la presente investigación.
Aun cuando el riesgo para el desarrollo de nefropatía inducida por contraste por
Iopamidol fue superior pero no significativo comparado con el Iobitridol ; el
menor promedio de variaciónde creatinina a favor del grupo que utilizo Iobitridol
expresan un beneficio sobre la función renal que si tuvo significancia estadística.
Cabría tomar en cuenta también los estadígrafosreducción absoluta de riesgo y
numero de sujetos necesario a tratar para evitar un episodio de nefropatía inducida
por contraste; que en el presente estudio también expresarian beneficio con
potencial aplicación en la prácticaclínica diaria al preferir la aplicación de
Iobitridol respecto Iopamidol en este grupo particularmente vulnerable a deterioro
de su función renal.
Nuevas investigaciones con similares objetivos debieran aplicarse para definir los
riesgos de estos medios de contraste y otros de uso habitual, en el contexto de
otras poblaciones con condiciones clínicas que predisponen a nefropatía.
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VII. REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS
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11. Zoo M, Hoermann M, Balassy CRenal safety in pediatric imaging: randomized,
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12. Belmont, el reporte: Principios éticos y directrices para la protección de sujetos
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15. Dawson B, Trapo R. Bioestadística Médica, 4ta edición. México, Editorial
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Tascón.Comparación de Iodixanol frente a Ioversol en la prevención de la
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nefropatía por contraste tras coronariografía o angioplastía en pacientes
diabéticos. Rev Esp Cardiol. 2009;62(12):1373-80
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ANEXOS
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ANEXO N° 1
FICHA DE RECOLECCIÓN DE DATOS
“NEFROPATÍA INDUCIDA POR IOPAMIDOL y IOBITRIDOL EN PACIENTES
DIABÉTICOS SOMETIDOS A TOMOGRAFÍA CON INYECCIÓN DE
CONTRASTE”
I.- DATOS GENERALES.-
NOMBRES: EDAD: SEXO:
FICHA N°: HC:
COMORBILIDAD:
IOPAMIDOL ( )
IOBITRIDOL ( )
II.- DATOS DE LABORATORIO.-
GRUPO Antes de la exposición al
contraste
A las 72 horas post
exposición al contraste
CREATININA SÉRICA
III.- NEFROPATÍA INDUCIDA POR CONTRASTE
SÍ ( )
NO ( )
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ANEXO N° 2
CONSENTIMIENTO INFORMADO PARA PARTICIPAR VOLUNTARIAMENTE
EN LA INVESTIGACIÓN “NEFROPATÍA INDUCIDA POR IOPAMIDOL y
IOBITRIDOL EN PACIENTES DIABÉTICOS SOMETIDOS A TOMOGRAFÍA
CON INYECCIÓN DE CONTRASTE”
Yo ...................................................., certifico que he leído o me han leído los objetivos de
la investigación y la información completa del presente estudio, habiendo recibido
suficiente información por su autora, la Dra. Ana Cecilia Sánchez Gutiérrez, o con el
tecnólogo médico correspondiente; así como de haber realizado las suficientes preguntas
para aclarar las dudas. Comprendo además que mi participación es voluntaria y puedo
abstenerme de participar o abandonar el presente estudio sin tener que dar explicaciones y
sin que ésto repercuta en mis cuidados médicos, por lo que manifiesto mi conformidad para
participar en el presente estudio, colocando mi firma y huella digital seguidamente.
Firma del participante...................................................
D.N.I Nº:.............................
Nombre en imprenta del participante:
Huella digital
Trujillo,….de………………….del 200…
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ANEXO N° 3
EVALUACIÓN DE LA TESIS
El Jurado deberá:
a. Consignar las observaciones y objeciones pertinentes relacionados a los siguientes ítems.
b. Anotar el calificativo final.
c. Firmar los tres miembros del Jurado.
TESIS: ..................................................................................................................................................................
..............................................................................................................................................................................
..............................................................................................................................................................................
1. DE LAS GENERALIDADES:
El Título ................................................................................................................................................................
..............................................................................................................................................................................
Tipo de Investigación: ..........................................................................................................................................
..............................................................................................................................................................................
..............................................................................................................................................................................
2. DEL PLAN DE INVESTIGACIÓN:
Antecedentes: .......................................................................................................................................................
Justificación: .........................................................................................................................................................
Problema: .............................................................................................................................................................
Objetivos: .............................................................................................................................................................
Hipótesis: ..............................................................................................................................................................
Diseño de Contrastación: ......................................................................................................................................
Tamaño Muestral: .................................................................................................................................................
Análisis Estadístico: .............................................................................................................................................
3. RESULTADOS: .........................................................................................................................................
4. DISCUSIÓN: ..............................................................................................................................................
5. CONCLUSIONES: ....................................................................................................................................
6. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS: ....................................................................................................
7. RESUMEN: ................................................................................................................................................
8. RELEVANCIA DE LA INVESTIGACIÓN: ...........................................................................................
9. ORIGINALIDAD: .....................................................................................................................................
10. SUSTENTACIÓN ......................................................................................................................................
10.1 Formalidad: .....................................................................................................................................
10.2 Exposición: ......................................................................................................................................
10.3 Conocimiento del Tema: .................................................................................................................
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CALIFICACIÓN:
(Promedio de las 03 notas del Jurado)
JURADO: Nombre Código Docente Firma
Presidente: Dr……………………… ……………………………. ……………
Grado Académico: ………………………… ……………………………. ……………
Secretario: Dr……………………… ……………………………. ……………
Grado Académico: ………………………… ……………………………. ……………
Miembro: Dr……………………… ……………………………. ……………
Grado Académico: ………………………… ……………………………. ……………
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ANEXO N° 4
RESPUESTAS DE TESISTAS A OBSERVACIONES DEL JURADO
El Tesista deberá responder en forma concreta de las observaciones del jurado a manuscrito en el espacio
correspondiente:
a. Fundamentando su discrepancia.
b. Si está de acuerdo con la observación también registrarla.
c. Firmar.
TESIS: .................................................................................................................................................................
..............................................................................................................................................................................
..............................................................................................................................................................................
1. DE LAS GENERALIDADES:
El Título ................................................................................................................................................................
..............................................................................................................................................................................
Tipo de Investigación: ..........................................................................................................................................
..............................................................................................................................................................................
2. DEL PLAN DE INVESTIGACIÓN:
Antecedentes: .......................................................................................................................................................
Justificación: .........................................................................................................................................................
Problema: .............................................................................................................................................................
Objetivos: .............................................................................................................................................................
Hipótesis: ..............................................................................................................................................................
Diseño de Contrastación: ......................................................................................................................................
Tamaño Muestral: .................................................................................................................................................
Análisis Estadístico: .............................................................................................................................................
3. RESULTADOS: .........................................................................................................................................
4. DISCUSIÓN: ..............................................................................................................................................
.....................................................................................................................................................................
5. CONCLUSIONES: ....................................................................................................................................
6. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS: ....................................................................................................
7. RESUMEN: ................................................................................................................................................
8. RELEVANCIA DE LA INVESTIGACIÓN: ...........................................................................................
9. ORIGINALIDAD: .....................................................................................................................................
10. SUSTENTACIÓN ......................................................................................................................................
10.1 Formalidad: .....................................................................................................................................
10.2 Exposición: ......................................................................................................................................
10.3 Conocimiento del Tema: .................................................................................................................
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