UNIVERSIDAD NACIONAL DE INGENIERIA FACULTAD DE …ribuni.uni.edu.ni/601/1/37764.pdf · 2016-07-26 · UNIVERSIDAD NACIONAL DE INGENIERIA FACULTAD DE INGENIERIA QUIMICA TRABAJO MONOGRAFICO

UNIVERSIDAD NACIONAL DE INGENIERIA

FACULTAD DE INGENIERIA QUIMICA

TRABAJO MONOGRAFICO PARA OPTAR AL TITULO DE INGENIERO QUIMICO

Tema:

Validación de proceso del Nausyl 50 mg. Tableta.

Tutor: Msc. Sergio Enrique Salazar. Elaborado por: Br. José María Ortiz Sequeira.

Br. Ninoska Alexandra Cruz Castro Br. Jorge Alejandro Plutin Maltez

Managua, 2011.

UNI

Text Box

Mon 615.19 O77 2011

Validación concurrente del proceso de manufactura de Nausyl 50mg Tab

Elaborado por: Ninoska Cruz Castro, Jorge Plutin Maltez, José Ortiz Sequeira

AGRADECIMIENTO

En primer lugar quiero agradecer a nuestro señor Jesucristo y Dios, por

permitirme culminar mis estudios con éxito, porque es él quien pone en las

personas, El Querer, como el Hacer.

A mi Amado esposo Hebert Ramírez, por su amor y apoyo incondicional.

A mis Amados padres, Teresa Castro y Blass Cruz, por su esfuerzo en la

formación de una hija con principios y valores Cristianos.

A mis hermanos José Javier (q.e.p.d), Sujey, Bismark, Marvin, Darling, Hary,

Blass, Jancel, Scarlet, Nubia, por su amor, admiración y principalmente por la

unidad que siempre ha prevalecido entre nosotros pese a las adversidades.

Agradezco al ingeniero Leonardo Chavarría, por permitirnos que este trabajo se

desarrollara.

A todos mis maestros, por su admirable y tenaz profesión, quienes se

entregaron de forma increíble.

En especial agradezco muchísimo al Licenciado Sergio Salazar, por la gracia que

le fue dada en la enseñanza tanto humanística como secular, por el amor al

trabajo que realiza, su paciencia, elocuencia al explicar y su jovialidad.

Agradezco de manera muy especial a la Lic. Gloria Maltez Gerente General de

Laboratorios Solka S.A. por apoyarnos al permitirnos realizar este trabajo en tan

prestigiosa Empresa.

A todos mis amigos y colegas, Silvia, Lucía, Mariangeles, Ana, Ivania, Reyna,

Valería, Ma. Adela, Gilder, Charlie, Rosaura, Ellin, Elias, Soraya, Oswaldo,

Ernestina, Chema, Plutin, quienes siempre estaban animándome a no desistir en

los momentos más difíciles, aunque algunos se quedaron en el camino, por

diferentes circunstancias, siempre tenían palabras de ánimo, para quienes nos

aferramos en culminar la meta soñada por todos.

A todos ellos mi mayor agradecimiento.

Br. Ninoska Cruz Castro.



DEDICATORIA

Dedico este trabajo monográfico a nuestro creador y salvador Dios, por la

pasión y perseverancia que puso en mí, sé que su misericordia y amor

son incomparables al permitirme cada día contemplar las maravillas de su

creación.

A mi Amado esposo por su amor, entrega e incondicional apoyo, en la

realización de este trabajo.

A mis Amados padres, Teresa Castro y Blass Cruz, por amarme y

enseñarme valores cristianos y sociales.

A ellos dedico este Trabajo.

Br. Ninoska Alexandra Cruz Castro.



DEDICATORIA

Este trabajo monográfico está dedicado a mi preciosa hija, quien es mi

inspiración para salir adelante y superarme cada día. A mi esposa por ser mi

apoyo y mi amiga incondicional. A mi mamá quien me inculcó buenos valores

morales y espirituales, y quien con su esfuerzo me ayudó a culminar mi carrera

universitaria y a mi padre quien me alentó a luchar por mis sueños, a mi

hermano por darme el su apoyo en los momentos más difíciles y a todos mis

compañeros y amigos que conocí en todos estos años.

A todos ellos con mucho amor.

Br. Jorge Alejandro Plutin.



AGRADECIMIENTO

Agradezco principalmente a Dios por haberme permitido culminar mis estudios

universitarios, por brindarme sabiduría y por acompañarme todos los días de mi

vida.

A mi esposa por brindarme siempre su amor y apoyo incondicional.

Al Licenciado Sergio Salazar por transmitirme sin restricción sus valiosos

conocimientos, por su dedicación, paciencia y esmero.

A Laboratorios SOLKA, S.A por brindarme la oportunidad de realizar esta tesis

en sus prestigiosas Instalaciones y por permitirme crecer profesionalmente.

A todos los docentes que con entusiasmo y dedicación impartían sus clases.

A mis amigos con quienes compartí esta inolvidable etapa de la vida por su

amistad y respeto.

A todos ellos, muchas gracias.

Br. Jorge Alejandro Plutin.



DEDICATORIA

Este trabajo monográfico lo dedico a Laboratorios Solka por el apoyo brindado

durante la realización de esta tesis.

A mis queridos padres Jerónima Sequeira López y Edmundo Ortiz Aguirre por

brindarme su apoyo incondicional, por su dedicación y haberme inculcado

buenos valores morales.

Br. José María Ortiz.



AGRADECIMIENTO.

Quiero agradecer primeramente a Dios por regalarme el don de la vida,

por mis padres y por permitirme culminar mi carrera universitaria.

A mis padres Jerónima Sequeira López y Edmundo Ortiz Aguirre por

luchar siempre para que yo tuviera una educación superior y por ser mi

apoyo en todos los momentos de mi vida.

A mis hermanos por brindarme su apoyo y compresión.

Br. José María Ortiz.



RESUMEN

El presente trabajo consiste en la elaboración de la validación del proceso de manufactura del

producto Nausyl 50 mg, en el cual el principio activo es el Dimenhidrinato y su función es

utilizada, para las personas con problemas de mareo y nauseas.

Durante la validación del proceso se elaboraron diferentes ensayos que serán definidos mas

adelante, se desarrollo este tipo de validación por que el proceso no ha tenido cambios y se

determino aplicar una validación concurrente.

Este trabajo monográfico se realizo tomando en cuenta las exigencias que actualmente implica

manufacturar productos para el consumo humano según las BPM. No obstante mantener la

calidad también implica conocer las ventajas y debilidades del proceso para implementar un

programa de mejoras continuas, por tal motivo la validación del proceso de manufactura es

una pieza primordial para posteriores estudios que se pretendan llevar a cabo.

Realizar la validación de manera concurrente en tres lotes a escala industrial fue mas factible

para nuestro caso, ya que los resultados de control de calidad afianzaron la robustez que

empíricamente demostraba el proceso de fabricación. Estos resultados reflejan la capacidad

que tiene el proceso en su totalidad para ser ejecutado tomando en consideración las variables

externas e internas catalogadas en las 5 M (medio ambiente, maquinarias, mano de obra,

materias primas y material de documentación).

La calidad del producto se determino también por el grado de homogeneidad del principio

activo (Dimenhidrinato). En las etapas de granulación y compresión. Las condiciones

ambientales (Temperatura, % de Humedad relativa etc.), determinan también el periodo de

vida del fármaco, por tal razón al ser sometidas las propiedades y alteradas a tal estrés, se

logro predecir el periodo de vida útil de tres años, mediante un estudio de Estabilidad

Acelerado.



INDICE

I. INTRODUCCION…………………………………………………………………………….1

II. ANTECEDENTES……………………………………………………………………………2

III. JUSTIFICACION……………………………………………………………………............3

IV. OBJETIVOS………………………………………………………………………………….4

V. MARCO TEORICO…………………………………………………………………………..5

5.1Validacion…………………………………………………………………………..........5

5.1.1 Validación de Procesos.………………………………………………………………5

5.1.2 Beneficios de la validación…………………………………………………………...5

5.1.3 Requisitos para la validación…………………………………………………………6

5.2 Etapas de la validación………………………………………………………………..6

5.2.1 DQ Calificación de Diseño…………………………………………………………………6

5.2.2 IQ Calificación de Instalación………………………………………………………...6

5.2.3 OQ Calificación de Operación……………………………………………………….7

5.2.4 PQ Calificación de Desempeño……………………………………………………...7

5.3 Tipos de validación…………………………………………………………………….7

5.3.1 Validación prospectiva………………………………………………………………..7

5.3.2 Validación retrospectiva………………………………………………………………7

5.3.3 Revalidación……………………………………………………………………………8

5.3.4 Validación Concurrente……………………………………………………………….9

5.4 Definición de tabletas…………………………………………………………………9

5.4.1 Diferentes tipos de tabletas…………………………………………………………10

5.4.2 Tabletas comprimidas……………………………………………………………….10

5.4.3 Componentes de las tabletas………………………………………………………11

5.5 Métodos generales para la preparación de tabletas…………………………..12

5.5.1 Granulación por vía seca……………………………………………………………12

5.5.2 Método de compresión directa……………………………………………………..13



5.5.3 Métodos de Granulación por vía húmeda…………………………………………13

5.6 Sustancias que conforman un comprimido farmacéutico cuando se usa el

método de granulación por vía húmeda………………………………………………14

5.6.1 Principio activo………………………………………………………………………………..14

5.6.2 Aglutinantes…………………………………………………………………………..14

5.6.3 Desintegrantes……………………………………………………………………….14

5.6.4 Lubricantes……………………………………………………………………………14

5.6.5 Diluyentes…………………………………………………………………………….15

5.6.6 Anti adhesivos………………………………………………………………………..15

5.6.7 Deslizantes……………………………………………………………………………15

5.6.8 Colorantes…………………………………………………………………………….15

5.7 Fórmula Galénica……………………………………………………………………..15

5.7.1 Fórmulas Magistrales………………………………………………………………..15

5.7.2 Fórmulas Oficiales…………………………………………………………………...15

5.8 Descripción y función de materia primas utilizadas en el proceso de

fabricación………………………………………………………………………………….15

5.8.1 Dimenhidrinato……………………………………………………………………….15

5.8.2 Povidona (Plasdone Oral K 30)…………………………………………………….16

5.8.3 Lactosa Monohidrato………………………………………………………………...16

5.8.4 Mezcla de Almidón - Glicolato de sodio…………………………………………..16

5.8.5 Almidón de maíz……………………………………………………………………..16

5.8.6 Dióxido de silicio coloidal (Cab-O-Sil)……………………………………………..16

5.8.7 Estearato de magnesio……………………………………………………………...16

5.9 Estabilidad de productos farmacéuticos…………………………………………17

5.9.1 ¿Que es estabilidad?........................................................................................17



5.9.2 Relación de Estabilidad con Buenas Prácticas de Manufactura………………..17

5.9.3 Fecha de caducidad…………………………………………………………………18

5.9.4 Estabilidad acelerada………………………………….........................................18

5.9.5 Estudios de estabilidad a largo plazo (tiempo real)………………………………18

5.10 Idoneidad de los envases…………………………………………………………19

5.10.1 Empaque primario………………………………………………………………….19

5.10.2 Empaque secundario………………………………………………………………19

5.10.3 Estrategias para el análisis de las causas de inestabilidad de los medicamentos………………………………………………………………………………19

5.10.4 Relación entre estructura química y estabilidad………………………………..21

5.10.4.1 Hidrólisis…………………………………………………………………..........21

5.10.4.2 Amonólisis……………………………………………………………………....21

5.10.4.3 Oxidación……………………………………………………………………….22

5.10.5 Elementos básicos de cinética utilizados en el estudio de estabilidad de un

medicamento………………………………………………………………………………..22

5.10.6 Tipos de reacciones………………………………………………………………..22

5.10.7 Velocidad de reacción……………………………………………………………..23

5.10.8 Factores que inciden en un sistema en equilibrio………………………………25

5.11 Análisis estadísticos………………………………………………………………..26

5.11.1 Estadística Matemática (Análisis numérico)…………………………………….26

5.11.2 Desviación Estándar………………………………………………………………26

5.11.3 Capacidad del proceso…………………………………………………………….27

5.11.4 Estudios de Capacidad…………………………………………………………….27

5.11.4.1 Condiciones y fórmulas para el estudio de capacidad del

proceso………………………………………………………………………………………27



5.11.4.2 Capacidad potencial (dentro) y general………………………………….....28

5.11.4.2.1 Cp y Pp……………………………………………………………………..29

5.11.4.2.2 Cpk, CPU y CPL………………………………………………………......29 5.11.4.2.3 Ppk, PPU y PPL……………………………………………………………30

5.11.4.3 Índice de Taguchi o Capacidad del proceso respecto a la Media

(Cpm)..........................................................................................................................30

5.11.5 Modelos de datos normal y no normal…………………………………………...32

5.11.5.1 Modelo normal……………………………………………………...................32

5.11.5.2 Modelo no normal……………………………………………………………...32

5.12 Estadística Descriptiva…………………………………………………………….33

5.12.1 Cartas de Control……………………………………………………….................33

VI. METODOLOGIA………………………………………………………………………..34

6.1 Técnica de manufactura para el Nausyl 50 mg…………………………………42

6.1.2 Flujograma de las etapas de Manufactura del Nausyl 50 mg tableta…..........43

6.2 Metodología Analítica………………………………………………………………..44

6.2.1 Valoración cuantitativa………………………………………………………………44

6.2.1.1 Preparación del Estándar……………………………………………………….44

6.2.1.2 Cálculo para determinar el contenido de Dimenhidrinato en las tabletas….44

6.3 Prueba de Disolución………………………………………………………………..45

6.3.1. Preparación de la muestra…………………………………………………………45

6.3.2. Preparación del estándar…………………………………………………………..45

6.3.3. Cálculos………………………………………………………………………………46

6.4 Procedimiento para la determinación de dureza de Nausyl 50 mg.

Tabletas……………………………………………………………………………………..47



6.5 procedimiento para determinar la friabilidad de las tabletas de Nausyl 50

mg……………………………………………………………………………………………48

6.6 Procedimiento para el tratamiento de los datos………………………………..49

6.7 Parámetros a evaluar durante el proceso de fabricación……………………..50

6.7.1 Parámetros a controlar en la fase de granulación sin lubricar………………….50

6.7.1.1 Humedad del granulo……………………………………………………………50

6.7.1.2 Granulometría…………………………………………………………………….50

6.7.1.3 Densidad aparente……………………………………………………………….50

6.7.3 Fase de comprimido.........................................................................................50

6.7.3.1 Aspecto (Características Organolépticas).....................................................50

6.7.3.2 Uniformidad de peso……………………………………………………………...50

6.7.3.3 Espesor.........................................................................................................50

6.7.3.4 Dureza……………………………………………………………………………...50

6.7.3.5 Tiempo de desintegración………………………………………………………..50

6.7.3.6 Contenido de principio Activo o disolución……………………………………..50

6.7.3.7 Ensayo de friabilidad……………………………………………………………..50

6.9 Parámetros a evaluar durante el Estudio de Estabilidad Acelerado del

Producto Terminado……………………………………………………………………...51

6.9.1 Aspecto (Características Organolépticas).........................................................51

6.9.2 Uniformidad de peso………………………………………………………………...51

6.9.3 Espesor.............................................................................................................51

6.9.4 Dureza………………………………………………………………………………...51

6.9.5 Tiempo de desintegración…………………………………………………………..51

6.9.6 Contenido de principio Activo o disolución………………………………………..51

6.9.7 Ensayo de friabilidad………………………………………………………………...51

Uniformidad de dosis……………………………………………………………………….51



VII. ELABORACION DEL PROTOCOLO DE VALIDACION………..…………………52

7.1 Procedimiento general………………………………………………………………52

7.1.2 Estudio de parámetros………………………………………………………………52

7.1.2.1 Objetivo…………………………………………………………………………...52

7.1.2.2 Criterios de aceptación………………………………………………………….52

7.1.2.3 Procedimiento……………………………………………………………………52

7.2 Resultados de parámetros físico-químico del granulo sin lubricar………..53

7.3 Tamaño del granulado……………………………………………………………….56

7.4 Densidad aparente……………………………………………………………………57

7.5 % de Humedad………………………………………………………………………...58

7.6 Resultados de parámetros físicos y químicos del granulo lubricado………61

7.7 Tamaño del granulado……………………………………………………………….64

7.8 Densidad aparente……………………………………………………………………65

7.9 % de Humedad………………………………………………………………………...66

7.10 Resultados de las características organolépticas al final del proceso de

granulación…………………………………………………………………………………69

7.11 Resultados de los parámetros físico-Químico durante el proceso de

Compresión………………………………………………………………………………..70

7.11.1Tableteado…………………………………………………………………………..70

7.12 Variación de peso…………………………………………………………………..72

7.13 Dimensiones…………………………………………………………………………75

7.14 Friabilidad…………………………………………………………………………….76

7.15 Dureza…………………………………………………………………………………77

7.16 Desintegración………………………………………………………………………78

7.17 Valoración del principio activo durante la compresión……………………..79

7.18 Disolución…………………………………………………………………………….80



7.19 Informe Técnico……………………………………………………………………..81

7.19.1 Operaciones de validación………………………………………………………..81

7.19.2 Resumen de los resultados obtenidos durante el proceso de fabricación…..81

7.20 Índices de capacidad obtenidos durante el proceso de fabricación en las

etapas de granulación, lubricación y compresión………………………………….83

7.20.1 Tratamiento estadístico para evaluar los índices de capacidad……………...83

7.20.2 Evaluación 1………………………………………………………………………...83

7.20.2.2 Paso 2: Identificación de la distribución……………………………………..84

7.20.2.3 Paso 3: Transformación de potencia y cálculo de los índices de

capacidad utilizando el programa MINITAB 15…………………………………………85

7.20.3 Cálculos matemáticos para evaluar los índices de capacidad (Dentro)……..85

7.20.3.1 Calculo del CPU………………………………………………………………..85

7.20.3.2 Calculo del CPk………………………………………………………………...86

7.20.4 Cálculos matemáticos para evaluar los índices de capacidad (Genera)……86

7.20.4.1 Calculo del PPU……………………………………………………………….86

7.20.4.2 Calculo del PPk………………………………………………………………...86

7.20.5 Evaluación 2………………………………………………………………………...87

7.20.5.1 Paso 1: Comprobación de la estabilidad del proceso…………………….87

7.20.5.2 Paso 2: Identificación de la distribución…………………………………….88

7.20.5.3 Paso 3: Cálculo del índice de capacidad utilizando el programa MINITAB

15…………………………………………………………………………………………….89

7.20.6 Cálculos matemáticos para evaluar los índices de capacidad (Dentro)……89

7.20.6.1 Calculo del Cp………………………………………………………………...89

7.20.6.2 Calculo del CPU………………………………………………………………..90

7.20.6.3 Calculo del CPI…………………………………………………………………90

7.20.6.4 Calculo del CPk………………………………………………………………...90



7.20.7 Cálculos matemáticos para evaluar los índices de capacidad

(General)…………………………………………………………………………………….90

7.20.7.1 Calculo del Pp………………………………………………………………..90

7.20.7.2 Calculo del PPU……………………………………………………………..91

7.20.7.3 Calculo del PPI……………………………………………………………….91

7.20.7.4 Calculo del PPk……………………………………………………………….91

7.20.7.5 Calculo del CPm……………………………………………………………...91

7.20.8 Índices de Capacidad evaluados en la etapa de granulación…………………92

I.20.9 Índices de Capacidad evaluados en la etapa de Lubricación………….........94

I.20.10 Índices de Capacidad evaluados durante la etapa de Compresión…………96

VIII. INFORME DE ESTUDIO DE ESTABILIDAD……………………………………..98

8.1 Generalidades…………………………………………………………………………98

8.2 Lotes estudiados……………………………………………………………………..98

8.2.1 Material de empaque………………………………………………………………..98

8.3 Muestreo……………………………………………………………………………….99

8.4 Condiciones para el estudio………………………………………………………..99

8.5 Parámetros Fisicoquímico……………………………………………………..102

8.6 Identificación del orden cinético de las reacciones………………………104

8.7 Resultados obtenidos en la regresión lineal……………………………….105

8.8 Datos de constante cinética de velocidad……………………………………...105

8.8 Ecuaciones linealizadas………………………………………………………..106

8.10 Resultados obtenidos de las ecuaciones linealizadas…………………..106

IX. DISCUSION DE RESULTADOS DE LA VALIDACION DEL PROCES y

DISCUSION DE RESULTADO DEL ESTUDIO DE ESTABILIDAD……………107

X. CONCLUSIONES…………………………………………………………………….110



XI. RECOMENDACIONES………………………………………………………………112 XII. GLOSARIO…………………………………………………………………………….113

XIII. BIBLIOGRAFIA……………………………………………………………………….116

XIV. ANEXO…………………………………………………………………………………119


Elaborado por: Ninoska Cruz Castro, Jorge Plutin Maltez, José Ortíz Sequeira 1

I. INTRODUCCION.

La vocación de la industria farmacéutica desde siempre ha sido producir medicamentos de calidad y con total garantía de seguridad, cumpliendo de esta manera además con las buenas prácticas de manufactura (B.P.M). Con los años se han ido desarrollando recomendaciones e incorporando requerimientos que han evolucionado hasta una reglamentación estricta1. La industria farmacéutica disfruta de una imagen de calidad excelente, al elaborar sus productos destinados a curar enfermedades, salvar vidas y mejorar la calidad de vida, no puede haber el mínimo margen para el error. Sin embargo a pesar del esfuerzo de control en la fabricación, se exige una mejora continua y máximas garantías de calidad. Y es en el avance para conseguir un total dominio de la calidad cuando surge el concepto de validación. Alcanzar este nivel de calidad en los medicamentos requiere garantizar, que cada una de las etapas llevadas a cabo en la producción se realicen de forma adecuada, cumpliendo con aquellos parámetros de calidad que se han establecido, este máximo grado de seguridad tan solo lo proporcionan los procesos de validación, no hay que olvidar que para obtener medicamentos seguros y eficaces de forma continua, es necesario que su calidad sea constante. Este objetivo solo puede alcanzarse cuando las especificaciones que se aplican están basadas en procedimientos validados y por lo tanto permiten comparar resultados de lotes (de un mismo producto) de reciente fabricación con lotes manufacturados anteriormente. El presente trabajo consiste en trazar las directrices para la validación concurrente del proceso de fabricación de Nausyl 50mg tableta; se realizará un diagnóstico a cada etapa incluida en dicho proceso, según las buenas prácticas de manufactura (B.P.M). También se analizaran las características químicas y físicas del producto cada vez que se realicen los debidos muestreos, estas últimas dan cuenta de la variabilidad intrínseca a la cual está sujeto un proceso de elaboración, por lo que el control estadístico de ellas, permitirá tener una mejor inspección del proceso.



II. ANTECEDENTES.

LABORATORIOS SOLKA S.A ha sido una de de las industrias farmacéuticas pioneras en la manufacturación de medicamentos de calidad en Nicaragua, con más de 80 años de presencia a nivel nacional. Sin embargo en los últimos 30 años el campo de medicamentos ha experimentado grandes cambios, a nivel tecnológico, investigativo, comercial etc. que ha provocado que el estado adopte normativas y guías internacionales, que aseguren la eficacia y calidad de los medicamentos. Por esta razón en Nicaragua se aprobó la ley de Medicamentos y Farmacias, Ley No. 292, Junio 1998, y su Reglamento 6-99, Febrero de 1999. La cual a través del tiempo ha sufrido reformas en algunos artículos. En su última reforma establece que: La industria Farmacéutica se regirá por las normas de Buenas Prácticas de Manufactura de Medicamentos y la Farmacopea vigente, además cada Representante de los Laboratorios Nacionales hará su propio plan de ejecución, sin que exceda al tiempo estipulado (cinco años). (Art.40. Ley de Medicamentos y Farmacias No. 292, febrero 2006)2

LABORATORIOS SOLKA S.A para afianzar la calidad de sus productos ha venido implementando un plan de validación de sus procesos de manufactura, entre estos está Nausyl 50 mg tableta, el cual es uno de los productos líderes en ventas, ante este motivo, existe un compromiso social mayor de fabricar productos que estén bajo sistemas validados.



III. JUSTIFICACION. LABORATORIOS SOLKA S.A ha fabricado desde 1997 el producto Nausyl 50mg tableta. A partir de esta fecha se tienen registros del proceso de fabricación, documentos tales como: órdenes de fabricación, técnicas de fabricación, gráficas de control, datos de parámetros físicos y químicos que demuestran que el proceso ha cumplido con los estándares de calidad. Actualmente para la fabricación de este producto; la adquisición de materias primas en el mercado internacional se está realizando a través de un nuevo proveedor el cual oferta este insumo procedente de diversos fabricantes, esto implica tener materias primas con características físicas diferentes sin embargo, aunque la calidad del producto final se mantiene, se sacrifica tiempo y costos de operación. Por lo tanto para afianzar la calidad del fármaco, mejorar los niveles de producción, cumplir con las B.P.M (según la ley de medicamento y farmacia 292) y alcanzar otros niveles de competencia en el mercado nacional e internacional, se propone en este trabajo implementar una validación concurrente al proceso de manufactura de Nausyl 50 mg Tableta. Se realizaran una serie de pruebas pilotos en diferentes momentos siendo algunos de los objetivos optimizar: fórmula, técnica de fabricación, validación de materias primas (proveedores), maquinarias y operadores, además estos estudios que contemplan variabilidad de un proceso en el tiempo deben apoyarse de herramientas que faciliten la interpretación de ésta. En este caso se utilizaran distintos parámetros estadísticos como la media (x), desviación estándar (s), índices de capacidad (Cp, Cpk, Cpm) y cartas de control.



IV.OBJETIVOS.

4.1 Objetivo General.

Validar el proceso de manufactura del producto farmacéutico Nausyl 50mg Tableta, implementando el tipo de validación concurrente, para demostrar que el proceso de producción cumple según lo especificado en las BPM.

4.2 Objetivo Específicos.

1. Realizar un diagnóstico del proceso de fabricación, mediante la información archivada y bibliografías que hacen referencia al tema.

2. Elaborar un protocolo de validación, para el proceso por vía húmeda del producto Nausyl 50 mg. Tableta, según el procedimiento de la FDA.

3. Realizar Estudio de estabilidad acelerado al producto terminado, (según el R.T.C.A: Reglamento Técnico Centroamericano. vigente 11010406) para predecir si el producto mantendrá la calidad durante el periodo de vida útil.

4. Identificar mediante estrategias de control de las 5M (Maquinaria, Medio

Ambiente, Mano de Obra, Método, Manuales de procedimientos) las variables críticas del proceso.



V. MARCO TEORICO.

5.1 Validación. Consiste en establecer evidencia documentada que proporciona un alto grado de aseguramiento de que un proceso específico producirá consistentemente un producto que cumpla con sus especificaciones y atributos de calidad predeterminados.3

5.1.1 Validación de Procesos.

La validación de proceso es un programa documentado que asegura que un proceso determinado proporciona de forma homogénea y reproducible un producto que cumple con las especificaciones previamente establecidas. Pretende establecer, por medio de evidencia objetiva, que un proceso produce de manera consistente un resultado o que un producto cumple con los requerimientos predeterminados. Como un inicio vale la pena mencionar, que los procesos de validación son un sistema de aseguramiento de la calidad, mediante los cuales se establecen evidencias documentadas, para demostrar que un proceso conduce a resultados de calidad consistentes, dentro de las especificaciones predeterminadas. Es importante validar los procesos para conocerlos, reducir las causas de variabilidad, que pueden ser causantes de accidentes, establecer controles en los puntos críticos, unificar procedimientos de trabajo y asegurar consistencias de las variables del proceso a lo largo del tiempo. Se pueden validar los procesos de manufactura, empaque, limpieza, métodos de análisis en laboratorios, sistemas computarizados etc. 5.1.2 Beneficios de la validación.

- Conocer las desviaciones. - Optimizar el uso de equipos y personal en procesos críticos. - Facilitar el planeamiento y control de la producción. - Eleva en el conocimiento del proceso y del producto. - Verificación de la capacidad del proceso4.



5.1.3 Requisitos para la validación.

Aseguramiento de la calidad: La validación contribuye a garantizar la calidad y asegurar el mantenimiento de las propiedades de la calidad en un producto. Demostración: Este aseguramiento debe ser mostrado mediante la fiabilidad, reproducibilidad del equipo, proceso, etc. Documentación: La demostración debe estar debidamente documentada con las pruebas efectuadas y los datos obtenidos referidos a las pruebas según el Protocolo de Validación.

5.2 Etapas de la validación.

Busca garantizar el cumplimiento de los requerimientos técnicos y de funcionabilidad de los equipos, áreas o sistemas de apoyo crítico para de esta forma asegurar el buen desempeño de los mismos durante el proceso productivo5.

5.2.1 DQ - Calificación de Diseño.

Es la evidencia documentada que en el diseño se incluyeron factores que servirán de apoyo para las etapas posteriores de la validación. En el protocolo de evaluación correspondiente al diseño en proyecto están comprendidos todos los criterios de calidad a cubrir planteados de la manera más objetiva y concreta posible. Una vez que el proyecto quede concluido a nivel de diseño, se documentará en el reporte de validación de manera que los requisitos de calidad queden cubiertos en esa etapa. 5.2.2 IQ - Calificación de Instalación.

Tiene por objeto establecer por medio de una inspección visual que el equipo, área o sistema de apoyo crítico ha sido construido e instalado de acuerdo con las especificaciones de diseño, las recomendaciones del fabricante y con los requerimientos de la empresa. Examina las características de diseño, los componentes mayores y menores del equipo, se verifican los instrumentos de control con su calibración para variables relacionadas con la salud, la seguridad industrial y el medio ambiente; también se verifican los materiales de construcción y los dispositivos de seguridad.



5.2.3 OQ - Calificación de Operación.

Busca establecer mediante pruebas, mediciones y retos que el equipo funciona consistentemente de acuerdo con las especificaciones funcionales cuando opera de la manera prevista. Examina las características eléctricas (voltaje, amperaje, fases), las respuestas a pruebas de funcionabilidad (Velocidades, presiones, temperaturas, etc.), los dispositivos automáticos de parada y dispositivos de seguridad, los instrumentos de medición y control (Rangos-Calibración), los procedimientos de operación, las rutinas y programación del mantenimiento preventivo, el cumplimiento en Buenas Prácticas de Manufactura (BPM) y el entrenamiento de los trabajadores.

5.2.4 PQ - Calificación de Desempeño.

Busca retar al equipo para verificar que este es capaz de responder a los parámetros de operación que controlan los procesos en los cuales interviene. Examina El comportamiento del equipo con el producto, en condiciones normales del proceso y en condiciones extremas (desafío).

5.3 Tipos de validación para un proceso de manufactura. Por naturaleza sabemos que en un proceso en donde interviene directa o indirectamente la mano del hombre siempre tiene variables que son imposibles de eliminar, sin embargo, si es posible controlarlas. Hoy existen básicamente tres aproximaciones a la validación de un proceso de fabricación: validación prospectiva, validación retrospectiva y validación concurrente (revalidación)6

5.3.1 Validación prospectiva. Este tipo de validación se efectúa en la etapa de desarrollo del producto, es decir antes de su fabricación a gran escala y de su comercialización. La validación prospectiva de un proceso de fabricación significa controlar el proceso de fabricación con un mayor número de muestras y ensayos de los productos, en cada una de las operaciones fundamentales o críticas en el proceso 5.3.2 Validación retrospectiva. Es aquella en donde se trabaja con los antecedentes históricos del producto, obtenidos a partir de los registros de producción y control de calidad. Se aplica para productos que ya se encuentran en el mercado y que no han sido validados anteriormente.



A partir de los datos históricos, recopilados del proceso se obtiene documentación útil para la determinación de la reproducibilidad de dicho proceso. Por esto, para la obtención de información no es necesario aplicar ensayos analíticos, ni tampoco se requiere de una supervisión del proceso en forma explícita, lo que la hace una metodología económica en comparación con otros tipos de validación. En la industria farmacéutica existen muchos productos que han sido fabricados por largo tiempo sin presentar problemas de manufactura, análisis u otro. Sin embargo, en la actualidad se exige que esa calidad demostrada en el tiempo sea documentada de manera adecuada. Para estos productos, la validación retrospectiva de sus procesos de manufactura ofrece una excelente alternativa para asegurar la entrega de la misma calidad en el futuro si se mantienen invariables las etapas del proceso validado. Por otra parte, dentro de los aspectos desfavorables que pudiese encontrar esta metodología de trabajo están los inconvenientes en la recolección de datos, puesto que existen empresas que no cuentan con sistemas automatizados que permitan una rápida recopilación de éstos, haciendo larga y engorrosa esta tarea. El trabajar con datos acumulados en el tiempo que contienen el registro de mediciones obtenidas por distintos operarios, da la posibilidad de que esos datos tengan un cierto grado de error, sumado a la variabilidad intrínseca de las mediciones y a la veracidad de estos registros, podrían restarle veracidad de los resultados finales del estudio. A pesar de presentar algunos inconvenientes, esta metodología de trabajo está siendo considerada como una gran alternativa para la optimización de la calidad. 5.3.3 Revalidación. Este tipo de estudio se utiliza cuando se ha introducido alguna variable en algún procedimiento o metodología de un producto ya validado anteriormente, por lo que se alteran las características del producto final. La validación concurrente es muy utilizada cuando se ha variado una etapa del proceso, ante cambios de proveedores de excipientes, cambios en las fórmulas, sustitución o adición de excipientes (ver tabla 5.1). Da una información muy valiosa para modificar y corregir el proceso de fabricación o para cuando aparezcan problemas durante la manufactura del producto. Podría considerarse como una evaluación continua del proceso, mientras se controla al máximo. Procurando que el producto final sea correcto.



Cualquiera de ellas es aceptada y válida para dar evidencia documentada y demostrar que un proceso hace lo que debe hacer. Sin embargo, cada aproximación tiene sus características y limitaciones y por lo tanto, antes de desarrollar una validación deberá evaluarse qué tipo de validación puede dar la mayor información sobre la seguridad y la estabilidad del proceso.

Tabla 5.1

5.3.4 Validación Concurrente. Es el establecimiento de una evidencia documentada de que un proceso específico cumple con su propósito, basados en información obtenida de procesos que se encuentran en marcha, en la cual se ha introducido alguna variación. Para efectos de la validación concurrente se considera lo siguiente: - Se realiza el monitoreo en procesos de las variables críticas que demuestre que el proceso esté bajo control. - Se toma datos sobre la marcha del proceso en estado productivo. - Se necesita como mínimo tres lotes estándares consecutivos

5.4 Definición de tabletas. Las tabletas se pueden definir como formas farmacéuticas sólidas de dosificación que contiene drogas con diluyentes apropiados o sin ellos y que se preparan mediante compresión y moldeado. Las tabletas se usan desde fines del siglo XIX, el termino tableta comprimida habría sido utilizado por primera vez por John Wyeth.7

Cambios o hechos habituales que obligan a revalidar un proceso de Manufactura

Cambios en componentes críticos Calidad materias primas, proveedores.

Cambios o sustituciones de piezas del equipo o de materiales de acondicionado

Cambios en la planta o instalaciones localización o tamaño

Aumento o disminución del tamaño del lote

No conformidad con las especificaciones

si varios lotes secuenciales no cumplen los límites



El enfoque mecánico básico para producir tabletas no ha variado, la tecnología de esta forma farmacéutica ha mejorado por que se han desarrollados muchos esfuerzos para mejorar las características físicas de la compresión de la tableta. Los equipos compresores continúan mejorando en cuanto a velocidad de producción y uniformidad de las tabletas comprimidas. Las mayorías de las veces las tabletas son de formas discoidales, redondas, ovales, oblongas, cilíndricas o triangulares. Pueden diferir mucho en tamaño y peso según la cantidad de droga que contiene y el método de administración, se dividen en dos clases generales, según la preparación mediante compresión o moldeado. Las tabletas comprimidas suelen prepararse en gran escala, en tantos que las tabletas moldeadas suelen hacerse en pequeñas escalas. A continuación enumeramos los distintos tipos de tabletas. 5.4.1 Diferentes tipos de tabletas.

Tabletas Comprimidas

Tabletas Azucarados

Tabletas revestida de películas

Tabletas con cubierta entérica

Tabletas comprimidas múltiples

Tabletas de liberación controladas

Tabletas para disolver

Tabletas efervescentes

Supositorios comprimidos

Tabletas bucales y sublinguales

Tabletas moldeadas o tabletas trituradas

Tabletas para composición

Tabletas hipodérmicas

5.4.2 Tabletas comprimidas. Para poder hacer formas farmacéuticas sólidas de sustancias medicinales, con diluyentes o sin ellos, mediante compresión con los equipos disponibles, es necesario que el material, sea cristalino o en polvo, posea ciertas características físicas. Estas características comprende la aptitud para fluir libremente, cohesividad y lubricación. Como la mayoría de los materiales no tiene ninguna de estas propiedades o solo algunas, se han desarrollado métodos para formular y preparar tabletas que imparten estas características deseables que se ha de comprimir para hacer tabletas8.



Las unidad básica de todas las maquinas para comprimir tableta comprende un punzón inferior que encajan en una matriz abajo y en punzón superior, con una cabeza de las mismas formas y dimensiones, que entra en la cavidad de una matriz en el tope que una vez que el material para tabletear ha llenado la cavidad de la matriz. (Ver Anexo 7). La tableta se forma por la presión aplicada sobre los punzones y después es eyectada por la matriz. El peso de de la tableta esta dado por el volumen del material que llena la cavidad de la matriz. En consecuencia la capacidad de la granulación para pasar libremente a la matriz es importante para asegurar un lleno uniforme y también para el paso incesante de la granulación desde la fuente de la alimentación o tolva. Si la granulación de la tableta no posee propiedades cohesivas, las tabletas comprimidas se pulverizan y se deshacen al manipularla. Como los punzones deben de moverse libremente dentro de la matriz y la tableta debe de eyectarse con facilidad respectos de las caras del punzón, el material debe poseer cierta lubricación para reducir un mínimo la fricción y permitir la extracción de las tabletas comprimidas. Existen tres métodos generales para la preparación de tabletas, método de granulación por vía seca, método de granulación por vía húmeda y método por compresión directa. 5.4.3 Componentes de las tabletas. Las tabletas contiene una cantidad de materiales inertes, estos últimos se conocen como aditivos o excipientes y se les puede clasificar de acuerdo con la función que cumple con la tableta terminada. El primer grupo contiene los materiales que contribuyen a impartir características de procesamiento y compresión satisfactoria a la formulación. Estos materiales son: Diluyentes, cohesivos, deslizantes y lubricantes9. El segundo grupo de sustancias añadidas contribuye a impartir características físicas deseables a la tableta terminada: Desintegrante, colores, sabores y agentes edulcorantes.



5.5 Métodos generales para la preparación de tabletas. 5.5.1 Granulación por vía seca. Cuando se recurre a la acción mecánica o a la presión de una máquina de comprimir y no a un aglutinante se habla de granulación por vía seca. Los granulados se evalúan atendiendo a las características siguientes: propiedades organolépticas (color, olor, sabor, forma redondeada o alargada); dispersión granulométrica que debe ser mínima, con un tamaño homogéneo del grano; densidad aparente y volumen aparente friabilidad es decir, resistencia a la erosión; comportamiento reológico, que se define por la capacidad de deslizamiento y de apilamiento); humedad; capacidad de compresión, que interesa cuando el granulado se destina a la fabricación de comprimidos (se prefiere el granulado plástico, es decir, el que no recupera su forma original tras la deformación a diferencia del elástico)10. Capacidad de disgregación y de disolución, así como relación entre el tamaño del granulado y el peso del comprimido. Este método se basa en la mezcla; la compactación, con una prensa o con rodillos; el troceado o fragmentación, y, por último, la granulación (con tamización). Se aplica cuando los componentes de la mezcla son sensibles a la humedad, no pueden resistir las temperaturas elevadas de secado o no cuentan con suficiente unión o adhesión intrínsecas. Muchas veces, esta técnica recibe también los nombres de pre comprensión o de doble compresión. Con ella se eliminan algunos pasos de la granulación húmeda. Se distinguen dos clases de granulación por vía seca:

a) La pre comprensión o doble compresión

b) La compactación con rodillos En el primer caso se obtienen unas preformas o lingotes, denominados tabloides y en el segundo, unas placas o láminas compactas, llamadas por algunos briquetas



5.5.2 Método de compresión directa.

Consiste en comprimir directamente el principio activo sólo o mezclado con alguna sustancia inocua que permita la fluidez y aumente la cohesividad, manteniendo la forma de la tableta. Esta invención suprime todas las operaciones intermediarias de los procesos de granulación en seco y en húmedo, ya que la mezcla para tabletas es directamente proporcionada a la máquina de comprimir y se obtienen tabletas duras; por lo tanto se trata, de un proceso de compresión directa. El proceso se basa en lograr que el principio activo sea micro encapsulado en un material de revestimiento de acuerdo con técnicas conocidas11. Aunque la razón técnica de la característica de compresibilidad de los agentes micro encapsulado no se conocen en su totalidad, una explicación posible es que los materiales de revestimiento están todos ellos sometidos a fuerzas de valencia secundarias. Estas fuerzas proceden de los grupos hidroxilos, carboxilos, amino, etc. de los compuestos químicos de los materiales de revestimiento. La compactación de los materiales en la máquina de comprimir permite aparentemente que estas fuerzas de valencia secundarias ejerzan realmente su efecto coherente y aglutinen el comprimido12. Las tabletas formadas por compresión directa, poseen la característica adicional de tener una gran resistencia mecánica. Como son duras, presentan una atractiva superficie brillante. A pesar de estas propiedades interesantes, liberan fácilmente el principio activo, esto es debido a que la pared del material microencapsulante es permeable a los fluidos estomacales o intestinales y estos se difunden en la capsula y lixivian la fase interna de esta, de forma que resulte biológicamente asequible. (Ver Anexo 3)

5.5.3 Métodos de Granulación por vía húmeda.

La unión inter particular del granulado se puede lograr de dos formas: con un aglutinante o por la acción mecánica (presión o fuerza) de manera automático o semiautomático. En el primer supuesto, se requiere un líquido —agua u otro— que ligue el aglutinante con la(s) sustancia(s) que se desee granular13. Ésta es la denominada granulación por vía húmeda que, a su vez, se clasifica en: a) acuosa, si se emplea agua b) anhidra, en el caso contrario



5.6 Sustancias que conforman un comprimido farmacéutico cuando se usa el método de granulación por vía húmeda. Las tabletas o comprimidos contienen una cantidad de materiales conocidos como excipientes, los cuales tienen que cumplir con una serie de propiedades como: porosidad, densidad de partículas, propiedad de flujo, compactación, y otros. Este grupo de características juega un papel importante dentro de la formulación de comprimidos y en especial en la compresión directa donde los excipientes cumplen funciones básicas como compactación, fluidez, lubricación, desintegración y disolución. (Ver Anexo 4) 5.6.1 Principio activo: Es la sustancia que ejerce la acción farmacológica una vez que es administrado al paciente14.

5.6.2 Aglutinantes: Son los que imparten a la formulación de la tableta una cohesividad, que asegura que la tableta se mantenga intacta después de comprimirla y mejora las cualidades de fluidez, mediante la formulación de gránulos de la dureza y tamaño que se desea15.

5.6.3 Desintegrantes: Son sustancias o mezclas de ellas, que promueven en un comprimido su disgregación en un medio acuoso, incrementando su superficie y permitiendo la rápida liberación de la sustancia activa16. Las sustancias activas deben liberarse de la matriz del comprimido, tan efectivamente como sea posible, rompiéndose las uniones formadas durante la compresión como las fuerzas de Van der Waals, uniones capilares, puentes de hidrógeno, uniones de fusión o disolución parcial de superficie, con re cristalización. Dentro del mecanismo de acción de un desintegrante, existen las siguientes hipótesis: intercambio de calor producido durante el proceso de hidratación, hinchamiento, porosidad, deformación y rotura de uniones físico químicas17. 5.6.4 Lubricantes: Reduce la fricción entre las partículas durante la compresión y facilitan la salida de la tableta. Son sustancias que mejoran las características de flujo de una mezcla de polvos, donde es importante optimizar el orden de la adición y el proceso de mezclado de estos materiales con el objeto de maximizar su efecto. Los deslizantes se diferencian según sus propiedades como: reguladores de flujo o deslizantes, Con antiadherente y lubricantes18. Respecto al caso específico de los reguladores de flujo, su uso se hace casi imprescindible en la compresión directa. Suelen presentar un tamaño de partícula pequeño y de forma esférica, siendo clasificados según su mecanismo de acción, en dos tipos: los que hacen las superficies de las partículas del polvo más regulares y aquellos que forman una capa protectora sobre las partículas, oponiéndose a la fricción durante el flujo.



5.6.5 Diluyentes: Con frecuencia, la dosis única del componente activo es pequeña y la sustancia inerte se agrega para aumentar el volumen, con el propósito de que la tableta tenga un tamaño práctico para la compresión. Es fundamental, por consiguiente, que el diluyente presente unas adecuadas características de

compresión, las cuales van a depender de numerosos factores, tales como cristalinidad, agua de cristalización estructuras macromoleculares y microscópicas19.

Muchos de los diluyentes clásicos para tabletas han sido modificados actualmente para proveer fluidez y compresibilidad, lo cual permite tener una deformación plástica en muchos casos como el tamaño del granulo formado durante la tradicional granulación húmeda.

5.6.6 Anti adhesivos: evitan la adhesión del material que se tabletea a las paredes de la matriz y a los punzones20. 5.6.7 Deslizantes: mejoran la fluidez de los gránulos en la tolva21. 5.6.8 Colorante: Ayudan a mejorar la presentación pública de un medicamento22.

5.7 Fórmula Galénica. Son las disposiciones individualizadas a las que se adaptan las sustancias medicinales (principios activos) y excipientes para constituir un medicamento, empleando los procedimientos introducidos por el formulador.

5.7.1 Fórmulas Magistrales: Es el medicamento destinado a un paciente individualizado, preparado por el farmacéutico, o bajo su dirección, para complementar expresamente una prescripción facultativa detallada de las sustancias medicinales que incluye, según las normas técnicas y científicas del arte farmacéutico, dispensado en su farmacia o servicio farmacéutico y con la debida información al usuario.

5.7.2 Fórmulas Oficiales: Aquellas cuya fórmula, proceso de preparación y las características del producto final, figuran en formularios o farmacopeas oficiales.

5.8 Descripción y función de materia primas utilizadas en el proceso de fabricación del Nausyl 50 mg tableta. 5.8.1 Dimenhidrinato Descripción: polvo cristalino blanco, inodoro. Poco soluble en agua; fácilmente soluble en alcohol y en cloroformo; moderadamente soluble en éter Función: Es un antihistamínico utilizado para la prevención y tratamiento de las nauseas, vómitos, mareos y vértigo, causado por el síndrome de Maniere23.

http://wapedia.mobi/es/Farmac%C3%A9utico

http://wapedia.mobi/es/Prescripci%C3%B3n

http://wapedia.mobi/es/Medicina



5.8.2 Povidona (Plasdone Oral K 30) Descripción: Polvo higroscópico fino blanco o ligeramente crema, inodoro o casi inodoro. Fácilmente soluble en agua en metanol y en alcohol; poco soluble en acetona; prácticamente insoluble en éter24. Función: Es utilizado como aglutinante en la fabricación de tabletas por vía húmeda. 5.8.3 Lactosa Monohidrato Descripción: polvos o partículas cristalinas blancas, inodora y ligeramente dulce Función: Diluyente o material de relleno utilizado en la fabricación de tabletas y capsulas. Usualmente la Lactosa es utilizada en la fabricación de tabletas por vía húmeda ya que el tamaño de la partícula fina permite una mejor mezcla con el resto de materias primas y facilita la acción del aglutinante25. 5.8.4 Mezcla de Almidón - Glicolato de sodio

Descripción: Polvo blanco, inodoro e insípido, de fluidez relativamente libre; disponible en distintos grados de viscosidad. Una dispersión al 2% (P/V) en agua fría sedimenta, en reposo, en forma de una capa altamente hidratada. Función: Desintegrante de capsulas y tabletas. Es comúnmente utilizado para la preparación de tabletas por compresión directa y granulación por vía húmeda, la desintegración ocurre por la rápida absorción, incorporación del agua seguida de una hinchazón de la tableta lo que provoca la liberación del principio activo26.

5.8.5 Almidón de maíz

Descripción: polvo fino o masas irregulares, angulares, de color blanco. Es inodoro y tiene un sabor leve característicos, insoluble en agua fría y en alcohol Función: Diluyente, desintegrante y aglutinante de tabletas27. 5.8.6 Dióxido de silicio coloidal (Cab-O-Sil)

Descripción: Es una silícea submicroscopica con un tamaño de partículas de aproximadamente 15 nm de diámetro. Polvo amorfo liviano de color blanco azulado, inodoro e insípido. Función: Absorbente y deslizante28. 5.8.7 Estearato de magnesio

Descripción: polvo impalpable de baja densidad, fino, blanco que tiene un leve olor característico a acido esteárico. Función: Lubricante de tabletas29. .



5.9 Estabilidad de productos farmacéuticos

5.9.1 ¿Que es estabilidad?

Es la propiedad de un medicamento (contenido en un envase de determinado material), para mantener durante el tiempo de almacenamiento y uso las características físicas, químicas, fisicoquímicas, microbiológicas y biológicas entre los límites especificados. La estabilidad de los medicamentos depende en buena parte de las condiciones de almacenamiento30.

La exposición a la luz, así como cambios importantes de temperatura y humedad son factores que conspiran contra una estabilidad óptima.

Los estudios de estabilidad se desarrollan pensando en la comercialización y, por tanto, conservación de medicamentos. A la hora de proponer un período de validez se consideran como condiciones de conservación las más extremas y las condiciones de almacenamiento de las muestras de los estudios de estabilidad a largo plazo se establecen de acuerdo a estas condiciones de conservación, esto es, una temperatura constante de 25° C ± 2° C y una humedad relativa ambiental constante del 60 %, ± 5 %.

5.9.2 Relación de Estabilidad con Buenas Prácticas de Manufactura

Durante el diseño de una forma farmacéutica deben realizarse los siguientes estudios de calidad: en primer lugar es necesario lograr una composición cuidadosamente balanceada, cualitativa y cuantitativamente, a fin de mantener las propiedades terapéuticas deseadas durante toda la vida útil del producto. Pequeñas variaciones en la pureza, contenido del principio activo u otros ingredientes o en el proceso de elaboración, pueden alterar significativamente el efecto del producto final.

Una vez completado el desarrollo de la forma farmacéutica se procede a estandarizar la calidad de la droga activa y de los otros componentes auxiliares de fabricación, así como los procesos de elaboración. Sólo así es posible garantizar la reproducción de la calidad del diseño.

Concomitantemente se realiza la selección y desarrollo de métodos químicos, físicos y biológicos adecuados que posean una buena correlación con el efecto biológico en humanos, y que puedan ser utilizados para determinar la calidad del producto lote a lote y asegurar la reproducibilidad de las características fundamentales del mismo.



El control sobre el producto final es insuficiente para garantizar la calidad del medicamento, para asegurar que el proceso de elaboración se encuentra bajo control, actualmente se emplean controles durante el proceso.

La fabricación de un producto farmacéutico comprende varias etapas, algunas de las cuales, por su complejidad, requieren personal altamente calificado y estricto cuidado en las condiciones de tiempos, temperatura, humedad, etc. Dado que los métodos utilizados para analizar la calidad del producto sobre todas y cada una de las etapas de la elaboración casi siempre implican la destrucción de las muestras, lo cual limita la cantidad de muestras a ensayar debido al alto costo que esto representa, se acepta la aplicación de métodos estadísticos, haciendo la extracción de muestras en puntos críticos del proceso. Estas muestras son sometidas a ensayos, generalmente rápidos y sencillos, que permiten comprobar si el producto cumple con las especificaciones correspondientes a la etapa que se está llevando a cabo.

5.9.3 Fecha de caducidad

Fecha que se indica en el material de envase primario y/o secundario, que determina el periodo de vida útil del medicamento siempre y cuando este se conserve bajo condiciones de almacenamientos normales o particulares. Se calcula a partir de la fecha de fabricación, y se toma en cuenta el periodo de caducidad. Este periodo no debe exceder de 5 años31.

5.9.4 Estabilidad acelerada.

Prueba que se efectúan a un medicamento para determinar el periodo de caducidad en condiciones de almacenamiento extremas durante un periodo de 6 meses, en donde se comprueba si sus características físicas, químicas, fisicoquímicas, microbiológicas y biológicas permanecen dentro de límites especificados, bajo la influencia de diversos factores ambientales como temperatura, humedad y luz32.

5.9.5 Estudios de estabilidad a largo plazo (tiempo real).

Son aquellos en los que se evalúan las características físicas, químicas, fisicoquímicas, biológicas o microbiológicas del medicamento durante el periodo de caducidad bajo condiciones de almacenamiento normal o particular.

Se deben llevar a cabo en tres lotes piloto o de producción a 30° C + 2° C o a las condiciones particulares, por un periodo mínimo o igual al periodo de caducidad tentativo, para confirmarlo. Analizar cada tres meses durante el primer año, cada seis meses durante el segundo año y después anualmente.



5.10 Idoneidad de los envases.

5.10.1 Empaque primario.

Recipiente o material (Vidrio, plástico, metales, etc.) que está en contacto con el medicamento. El empaque primario de un fármaco fotosensible, debe proporcionarle protección a la luz, humedad, no reaccionar con el fármaco etc. y para demostrar que el producto es estable: Evaluar un lote conservado bajo condiciones de luz natural o de luz artificial que semejen las condiciones naturales, durante un periodo de tres meses con análisis inicial y final

5.10.2 Empaque secundario.

Material de empaque (Cajas de cartulina impresas) dentro del cual se coloca el envase primario. El acondicionamiento de los medicamentos reviste tanta importancia como otros pasos de la producción y la firma productora se auto obliga a que en todas circunstancias, llegue el fármaco al consumidor en las mejores condiciones de conservación y estabilidad. El primer requerimiento para cualquier envase es que proporcione un adecuado nivel de protección a favor del contenido, preservándolo de los factores adversos del medio que lo rodean. Además el envase mismo debe mantener su integridad frente al contenido.

5.10.3 Estrategias para el análisis de las causas de inestabilidad de los medicamentos.

En la investigación de las posibles causas de la inestabilidad de los medicamentos, se suelen presentar situaciones bastantes conflictivas y por demás confusas , pues es tal la multitud de variables que intervienen y tan diverso su tipo que muchas de ellas pueden afectar y desde variadas circunstancias y por difentes mecanismos, la estabilidad de un medicamento. Hay variables que indudablemente van a depender del diseño del producto, y dentro de ellas debemos destacar el tipo de D.F.M, sus componentes, el proceso productivo. Además existen otros factores dependientes de las condiciones y tipo de envase: almacenamiento, transporte y en ultimo termino de la forma de empleo por parte del usuario33. En el análisis de los problemas de inestabilidad de medicamentos una de las estrategias que mejores resultados pude dar, es el empleo de las técnicas de análisis de CAUSA—EFECTO de Ishikawa, también llamado diagrama de causa y efecto.



USO

EMPA QUE

ENVA SE Y

MA T ERIA LES

A LMA CENA MIENT O

PROCESA MIENT O

S.E.N.F

Posibles causas de la inestabilidad de un medicamento

ESTABILIDAD

ALMACENAMIENTO 2PROCESAMIENTO 1D.F.M 1

USO 3ENVASE Y EMPAQUE 1

PRIMAS

MATERIAS 1

1- Causas o factores controlables D.F.M : Diseño y formulación

2- Causas o factores medianamente controlables de medicamentos

3- Causas o factores no controlables

Figura 1.

EMPAQUE

ENVABSE Y

TO

ALMACENAMIEN

MATERIALES

S

U

PROCESAMIENTO

Posibles causas de la inestabilidad de una forma farmaceutica solida

Granulacion

Compresion

Dosificado

Mezcla

Secado

Tamizado

Exipientes

Esenciales

Optativos

Activo

Principio

TemperaturaHumedad

cierre

Tipo de

Material

dosis

N° de

forma sólida

Inestabilidad

Materia Primas Proceso

Empaque

Envase y Almacenamiento Uso



Figura 2.

D.F.M

AUXILIARES

TIPO DE INTERACCION

Física

Químicas

Farmacológica

Prop. farmacotecnica

Prop. Físico-Químico

Proporción

Tipo

DISPERSION

TIPO DE

Soli-LiqLiq-Liq

Solid-Solid

FARMACO Prop. fisica

Farmacotecnicas

PropiedadesF.Q

Prop.

Inestabilidad

( Diseño y formulación de medicamentos )

Desglose de las causas D.F.M

5.10.4 Relación entre estructura química y estabilidad

La estructura química de un principio activo o de un excipiente juega un papel importante en la predicción de su estabilidad frente a diferentes moléculas. Es asi que se puede fácilmente al observar los grupos funcionales presente en un determinado compuesto, predecir con elevado nivel de certeza, las posibles degradaciones que pueden sufrir este tipo de compuesto. Por ejemplo34: Los procesos de degradación de un compuesto involucran diferentes tipos de reacciones, tal es el caso del Dimenhidrinato (principio activo), cuya inestabilidad puede deberse a varios tipos de reacciones, siendo las más relevantes: 5.10.4.1 Hidrólisis : Es una de las reacciones mas común de

descomposición que sufren los fármacos, este tipo de reacción involucra la presencia de grupos funcionales susceptibles , dentro de los cuales pueden mencionarse : esteres, ácidos carboxílicos , cloruros de ácidos ,amidas ,lactamas ,iminas etc. Este tipo de reacciones puede estar catalizada por un acido o una base.

Dimenhidrinato

5.10.4.2 Amonólisis: Es aquella que ocurre al estar presente en el medio una amina y un agente acilante .Tomando en cuenta que la mayoría de los



fármacos son bases débiles, esta descomposición ocurre de, manera frecuente.

5.10.4.3 Oxidación: La gran mayoría de los fármacos son compuestos que se encuentran en su forma reducida y por lo tanto son susceptible de sufrir diversos procesos de oxidación .La oxidación de estos procesos se ve influenciada por factores como puede ser: luz, presencia de iones metálicos y por supuesto la presencia de oxigeno o sustancias oxidantes.La velocidad del proceso va a depender de una serie de factores: temperatura, radiaciones, oxigeno, concentración del principio activo etc. La mayoría de las reacciones de oxidación que ocurren en los fármacos son de tipos autoxidativo, aunque también existen los fotoxidativos y como se trata de reacciones en cadenas, se requiere de una cantidad mínima de oxigeno para iniciar la reacción. 5.10.5 Elementos básicos de cinética utilizados en el estudio de estabilidad de un medicamento.

Es importante que un medicamento mantenga una estabilidad adecuada, desde el punto de vista químico, físico, microbiológico, terapéutico y toxicológico durante un determinado tiempo. Para ello es necesario determinar la vida útil del medicamento, mediante un estudio cinético del principio activo .El objetivo de un estudio cinético es examinar el o los factores que afectan la estabilidad de los medicamentos. Un factor es una variable a controlar por el experimentador, con el objetivo de evaluar su efecto sobre la respuesta, para así establecer un modelo de comportamiento del fenómeno en estudio .Generalmente dichos estudios se realizan evaluando los factores uno a un tiempo es decir, los factores se modifican separadamente; por ejemplo se evalúa el efecto de la temperatura manteniendo constante las otras variables (% húmeda relativa, Ph, oxigeno etc.)

5.10.6 Tipos de reacciones.

Una reacción es un proceso de transformación de moléculas en otras que originalmente no estaban presentes. Las posibilidades bajo las cuales esta puede ocurrir, corresponden a los siguientes tipos generales de reacción:

Adición AB + C ------ ABC Eliminación AB + X -------- A‘ + B‘ Sustitución AB + C -------- A‘C‘ + B‘



Toda reacción implica la manifestación de uno o más de estos tipos fundamentales, pues todo proceso ocurrirá a través de ellos. Toda reacción, puede ser descrita utilizando para ello un conjunto de procesos elementales, los cuales corresponden a una sucesión de pasos sencillos en los que cada uno específica alguna parte de la transformación global .El conjunto de todos los pasos elementales se denomina mecanismo de reacción. En donde la velocidad de la reacción global estará siempre limitada y será exactamente igual a la velocidad del proceso elemental más lento.

5.10.7 Velocidad de reacción.

Como toda reacción implica la desaparición de reactivos y la aparición de productos, a la expresión del cambio de la concentración de uno de los reacionantes en función del tiempo, se le denomina velocidad de reacción. Experimentalmente es posible demostrar que la velocidad de reacción de un proceso sencillo, es proporcional al producto de las actividades de los reacionantes, elevada cada una, a una potencia igual al número de moles que intervienen en la ecuación balanceada35. Ejemplo:

yA + zB Productos La velocidad de reacción (V) en términos de la constante de velocidad o velocidad específica (K) y de las concentraciones de los reactivos. Ecuación: 5.10.1 velocidad de reacción

V = K [A]y[B]z

A partir de la expresión matemática de la velocidad es posible definir el orden de la reacción, como la suma de los exponentes a que debe elevarse las concentraciones de los reacionantes .Para el ejemplo citado ,la reacción será de orden (y) respecto al componente (A) ,orden (z) respecto a (B) y de orden (y + z) para la reacción global. Como la fuerza que conduce una reacción química, corresponde con el cambio del potencial químico que acompaña la reacción, este será una medida de la tendencia del proceso a completarse. Así cuando la magnitud de esta cantidad sea muy grande y su signo negativo , la reacción prácticamente se completara en el proceso directo , pero si su valor es pequeño y negativo , la reacción directa puede ocurrir solo en un poco extensión y con un ligero cambio en las condiciones de reacción ,puede desencadenarse el proceso inverso .En este caso se tratará de una reacción reversible o proceso según el cual los productos pueden a su vez , reaccionar para generar los reactivos de los cuales se obtuvieron36.



Debido a que ambos procesos se desarrollan continuamente, hasta que el equilibrio dinámico es alcanzado, solo en este momento las velocidades del proceso directo y del inverso se hacen iguales. Para una reacción general de la forma:

mA +nB yC +zD Se ha propuesto teóricamente y se ha encontrado experimentalmente, que en el equilibrio, las concentraciones s que existen satisfacen la relación. Ecuación 5.10.2 Constante de equilibrio.

K = Constante de equilibrio En los casos simples en que los reactivos interactúan directamente en un proceso elemental para formar los productos sin la intervención de compuestos intermedios, la velocidad de cada reacción particular es proporcional al producto de las concentraciones de los participantes, cada una elevada a una potencia numérica igual a los coeficiente de la ecuación balanceada, de esta manera podrían plantearse las siguientes expresiones. Velocidad de reacción directa V1= K1 [A]m[B]n

Velocidad de reacción inversa V2= K2 [C]y[D]z

En el equilibrio V1=V2, por lo cual igualando las dos ecuaciones se alcanza la expresión general, para la que el valor de la constante de equilibrio, corresponde a la relación de las constantes de velocidad para el proceso inverso y directo respectivamente. Ecuación 5.10.3 Balance en el equilibrio.



En el caso de reacciones en equilibrio es muy útil el poder predecir como se afectaría su estado, por el efecto de condiciones externas que incidan sobre el sistema, el principio de LE CHATELIER establece que: ―si una perturbación incide sobre un sistema en equilibrio, se desencadenara un proceso que desplaza el equilibrio, en la dirección que tienda a anular el efecto producido ― 5.10.8 Factores que inciden en un sistema en equilibrio.

1. Efecto de cambio de temperatura: si la temperatura de un sistema en equilibrio es aumentada, el sistema responde desplazando el equilibrio en la dirección en que se absorbe calor, es decir favorece a la semireacción endotérmica.

2. Efecto de cambio de presión: Si la presión de un, sistema en equilibrio es incrementada, el equilibrio se desplazara en la dirección en que el volumen sea lo mas pequeño posible. Este efecto es muy marcado en procesos que intervienen fases gaseosas, pero en el caso de sólidos o de líquidos, el efecto de la presión es muy pequeño.

3. Efecto de cambio en la cantidad de disolvente: Cuando en un proceso de

dilución se aumenta la cantidad de disolvente, el equilibrio se desplaza en la dirección en que más cantidad de soluto se disuelva. En el caso en que el número de moléculas de reactivos disueltas sea igual al número de moléculas del producto un cambio en la cantidad de disolvente no afectaran el equilibrio.

4. Efecto de cambios de concentración: El incrementar la concentración de

cualquiera de los participantes en la reacción, promueve el proceso que tienda a consumir el exceso adicionado.

5. Efecto de catalizadores: Por la presencia de un catalizador se acelera tanto

la reacción directa como la inversa por .igual entonces aumenta la velocidad con la cual se alcanza el equilibrio, pero las concentraciones del equilibrio no se modifican.

La cinética tiene como finalidad introducir el factor tiempo en los resultados obtenidos , ya que si bien es cierto que esta es capaz de predecir cual será el estado en equilibrio de un sistema en evolución, no proporciona indicación alguna respecto al tiempo necesario para alcanzarlo .De hecho la velocidad de una reacción depende de un gran numero de factores , tales como : composición química del sistema ,concentración de los participantes , temperatura ,presión, luz etc37.



5.11 Análisis estadísticos. 5.11.1 Estadística Matemática. Media (x) Se define como un valor representativo de una serie de mediciones de un parámetro determinado. Estas mediciones deben ser tomadas bajo las mismas condiciones de modo tal que el valor resultante represente en forma objetiva dicho parámetro. Este concepto señala la tendencia de centralización de los datos con respecto al valor nominal de la especificación. Numéricamente se obtiene del cociente entre la sumatoria de todos los valores de la serie, y el número total de mediciones, es decir38

:

Ecuación 5.11.1 Media muestrear.

Donde x = valor de cada medición de la serie, y n = número de mediciones.

Existe una diferencia conceptual entre la Media de la Muestra (Ẋ) y la Media de la población (μ), basada principalmente en la cantidad de mediciones realizadas, las cuales en la práctica tienden a despreciarse.

5.11.2 Desviación estándar (S) Es una medida de la dispersión de una serie de mediciones de un determinado parámetro, esto significa que nos da la idea de la variación entre cada valor y la media. Tanto este concepto como el concepto de media, se visualizan mejor cuando se presentan los datos en forma de una Distribución de Frecuencia, es decir, ordenados por clase según su magnitud. La representación gráfica de esta distribución de frecuencia se le llama Histograma. Numéricamente, la desviación estándar se obtiene de la raíz cuadrada de la sumatoria de los cuadrados de la diferencia entre cada valor de la serie y su media, dividido por el número total de mediciones menos 1, es decir39:



5.11.2 Ecuación Desviación estándar.

s=

También existe una diferencia conceptual entre la Desviación Estándar de la Muestra (s) y Desviación Estándar de la Población (σ). En el presente estudio se utilizará la desviación estándar muestreal para determinar la variabilidad del proceso, además de establecer los límites de control que evaluarán el proceso.

5.11.3 Capacidad del proceso.

Es la aptitud del proceso para producir productos dentro de los límites de especificaciones de calidad, la habilidad de fabricar productos o proveer servicios que satisfagan las especificaciones definidas por las necesidades del cliente.

5.11.4 Estudios de Capacidad. 5.11.4.1 Condiciones y fórmulas para el estudio de capacidad del proceso.

Para realizar un estudio de capacidad es necesario que se cumplan los siguientes supuestos. El proceso se encuentre bajo control estadístico, es decir sin la influencia de fuerzas externas o cambios repentinos. Si el proceso está fuera de control la media y/o la desviación estándar del proceso no son estables y, en consecuencia, su variabilidad será mayor que la natural y la capacidad potencial estará infravalorada, en este caso no es conveniente hacer un estudio de capacidad40.

Se recolectan suficientes datos durante el estudio de habilidad para minimizar el error de muestreo para los índices de habilidad. Si los datos se componen de menos de 100 valores, entonces deben calcularse los límites de confianza inferiores.

Los datos se recolectan durante un periodo suficientemente largo para asegurar que las condiciones del proceso presentes durante el estudio sean representativas de las condiciones actuales y futuras. En el caso de la industria automotriz se especifican 300 partes mínimo.

El parámetro analizado en el estudio sigue una distribución de probabilidad normal, de otra manera, los porcentajes de los productos asociados con los índices de capacidad son incorrectos y solo se podrán determinar los índices de desempeño del proceso, que no toma en cuenta si el proceso está en control o no.



5.11.4.2 Capacidad potencial (dentro) y general

La mayoría de las evaluaciones de capacidad se pueden agrupar en una de dos categorías: Capacidad potencial (dentro) y general. Cada una representa una medida única de capacidad del proceso. La capacidad potencial es comúnmente llamada la "acreditación" de su proceso: ignora diferencias entre subgrupos y representa cómo podría funcionar el proceso si se eliminaran los cambios rápidos y graduales entre los subgrupos. La capacidad general, por otro lado, es lo que el cliente experimenta; representa las diferencias entre subgrupos. Los índices de capacidad que evalúan la capacidad potencial dentro incluyen: CP (capacidad potencial), CPL (capacidad potencial superior), CPL (capacidad potencial inferior) y Cpk. Los índices de capacidad que evalúan la capacidad general incluyen Pp, PPU, PPL, Ppk y Cpm.

Cuando comparamos la capacidad de nuestro proceso con las especificaciones que hay que cumplir, nos encontraremos siempre con alguna de las cuatro siguientes situaciones:

El proceso está bajo control y el % de producto defectuoso esta dentro del criterio de aceptación.

El proceso está bajo control y el % de producto defectuoso esta fuera del criterio de aceptación.

El proceso está fuera de control y el % de producto defectuoso esta dentro del criterio de aceptación.

El proceso está fuera de control y también el % de producto defectuoso esta fuera del criterio de aceptación.

Para nuestro caso corresponde la primera situación es decir, un proceso en estado controlado que se desenvuelve correctamente dentro de los límites especificados, el Índice de capacidad del Proceso deberá ser superior a 1.33, esto indica que la variabilidad en la mediciones del proceso debe ser menor que la tolerancia establecida, por lo que el proceso deberá tener capacidad de cumplirlas41.

En las industrias se utilizan valores de referencia de 1.33, si los valores de sus índices son menores que el valor de referencia, debe tomar acciones para mejorar su proceso42.

5.11.4.2.1 Cp y Pp

Índices de capacidad que miden si un proceso puede cumplir con las especificaciones, al calcular una relación entre la dispersión de la especificación y la dispersión del proceso. En general, mientras mayores sean sus valores de Cp y Pp, más capacidad tendrá su proceso. Para calcular los valores de Cp y Pp, debe conocer los límites de especificación superior e inferior.



Los índices de Cp reconocen el hecho de que sus muestras representan subgrupos racionales, lo que indica cómo se comportaría el proceso si se pudieran eliminar los cambios rápidos y graduales entre subgrupos. Por lo tanto, calcula la dispersión del proceso utilizando la variación dentro del subgrupo.

Pp, por su parte, ignora los subgrupos y considera la variación general de todo el proceso. Esta variación general explica los cambios rápidos y graduales que pueden ocurrir entre subgrupos y, por lo tanto, es útil al medir la capacidad en el tiempo. Si su valor de Pp difiere considerablemente de su valor de Cp, puede concluir que existe una variación significativa de un subgrupo a otro. 5.11.4.2.2 Cpk, CPU y CPL

Medidas de capacidad del proceso potencial que se calculan con los datos de los subgrupos incluidos en el estudio. Miden la distancia entre el promedio del proceso y los límites de especificación, comparado con la dispersión del proceso43:

CPL: mide la distancia entre la media del proceso y el límite de especificación inferior

CPU: mide la distancia entre la media del proceso y el límite de especificación superior

Cpk: es igual al valor más bajo entre CPU y CPL.

Si Cpk, CPU y CPL son iguales, el proceso se centra en el punto medio exacto de los límites de especificación. Se debe de comparar los valores de Cpk, CPU y CPL con los valores de referencia para determinar si debe mejorar su proceso.

Ecuación 5.11.3 Capacidad de proceso. Cp =

Ecuación 5.11.4 Capacidad de proceso media. CPU =

Ecuación 5.11.5 Capacidad de proceso del limite inferior. CPL =

Ecuación 5.11.6 Capacidad de proceso media. Cpk =

LES = Límite de Especificación Superior LEI = Límite de Especificación Inferior. MC=Es el valor más pequeño entre (LES-ẋ) y (ẋ-LEI). Si la media del proceso corresponde al valor nominal de la especificación, Nota: Estos índices de capacidad son análogos a Ppk, PPL y PPU, que evalúan las mismas propiedades utilizando la información de los subgrupos



5.11.4.2.3 Ppk, PPU y PPL

Medidas de capacidad del proceso general que se calculan con la desviación estándar del proceso general. Miden la distancia entre el promedio del proceso y los límites de especificación, comparado con la dispersión del proceso:

PPL: mide la distancia entre la media del proceso y el límite de especificación inferior

PPU: mide la distancia entre la media del proceso y el límite de especificación superior.

Ppk: es igual al valor más bajo entre PPU y PPL.

5.11.4.3 Índice de Taguchi o Capacidad del proceso respecto a la Media (Cpm).

Cpm: Índice de capacidad general que mide si el proceso satisface la especificación y si se encuentra dentro del objetivo. El Cpm compara la dispersión de las especificaciones con la dispersión de sus datos, tomando en cuenta la desviación de los datos con respecto al objetivo en vez de su desviación de la media del proceso. Las distancias grandes entre el objetivo y sus observaciones resultan en un valor Cpm pequeño. En la medida en que su proceso mejora y se acerca al objetivo, aumenta el valor del índice Cpm. Si Ppk, PPU y PPL son iguales, el proceso se centra en el punto medio exacto de los límites de especificación

Ecuación 5.11.6 Capacidad de proceso general. Cpm= (LES – LEI) / 6 τ

Ecuación 5.11.7 T2 = S2 + (ẋ – valor nominal)2.

En este caso, T corresponde a un factor de corrección que considera tanto la variabilidad del proceso, como también su centralización.



Tabla5.4 Resumen de Índices de Capacidad del Proceso.

Dentro de los parámetros elegidos para realizar el estudio, se le dará un tratamiento más riguroso a la valoración del principio activo (variable crítica), por la importancia que reviste en la calidad y posterior efecto farmacológico que producirá el medicamento. Para los casos en que se cuenta con una sola especificación, los valores de Cp corresponden al Índice de Capacidad del Proceso Superior (CPU) e Inferior (CPL), según corresponda. No es posible calcular Cpk y Cpm en estos casos, ya que la definición de estos índices incluye ambas especificaciones. Estos índices ayudan a comprender mejor el comportamiento de las etapas estudiadas a lo largo del proceso.

VALOR ÍNDICE CONDICIÓN Cp > 1.33

Cp < 1.33

CPL< CPU CPL> CPU

El proceso cumple con las especificaciones No adecuado, el proceso requiere un análisis y/o modificaciones El proceso no está centrado. Es más probable producir unidades defectuosas que violen el límite de especificación inferior.

El proceso no está centrado. Es más probable producir unidades defectuosas que violen el límite de especificación superior.

Cpk = Cp

Cpk < Cp

CpK=CPU=CPL

El proceso está centrado El proceso no está centrado

El proceso se centra en el punto medio exacto de los límites de especificación.

Estos índices de capacidad son análogos a Pp, Ppk, PPL y PPU, que evalúan las mismas propiedades utilizando la información de los subgrupos

Cpm > 1.33

Cpm <1.33

PpK =Cpm

El proceso se encuentra dentro del objetivo El proceso no se encuentra dentro del objetivo El proceso está exactamente centrado en el objetivo.



5.11.5 Modelos de datos normal y no normal

5.11.5.1 Modelo normal.

Utiliza los datos reales o transformados para el histograma

Calcula la capacidad dentro de, entre/dentro de (sólo cuando exista variación dentro de y entre subgrupos) y general

Dibuja una curva normal sobre el histograma para ayudar a determinar si la transformación hizo que los datos fueran "más normales"

5.11.5.2 Modelo no normal.

Utiliza las unidades de datos reales para el histograma

Sólo calcula la capacidad general

Dibuja la curva de distribución no normal elegida sobre el histograma para ayudar a determinar si los datos ajustan la distribución especificada



5.12 Estadística Descriptiva. 5.12.1 Cartas de Control. Esta herramienta permite observar en forma gráfica si el proceso está bajo control estadístico, es decir, estimar si el proceso está sujeto sólo a variables fortuitas (aquellas que son imposibles de eliminar). Para ello se establecen límites de control, los cuales pueden ser determinados por la distribución de frecuencia de cada característica observada. En este estudio se estimarán los límites de control (LCS y LCI) para cada característica, que corresponden al rango de la media +/- 3σ, en donde se encontrará el 99,73 % de la mediciones. Cuando el proceso cumple estas condiciones entonces se puede concluir que está bajo control estadístico43. . Existen algunas características, tales como la valoración de principios activos, que deben cumplir con Límites de Especificación de Farmacopea USP 31. Por políticas internas y con el fin de asegurar una variación lo más reducida posible, en Laboratorios SOLKA, S.A se establece el rango de aceptación de acuerdo a los límites de control determinados mediante la distribución de frecuencia, los cuales generalmente son más estrechos que los anteriores.

LCS= Límite de Control Superior LCI= Límite de Control Inferior



VI. METODOLOGIA Para llevar a cabo la validación concurrente del proceso de fabricación del producto Nausyl 50 mg Tableta, tenemos que tomar en cuenta varios aspectos fundamentales tanto en la materia prima como en la maquinaria, ya que el proceso ha tenido diferentes materia prima y eso ha ocasionado algunos cambios en el proceso de manufactura, por eso se llevara a cabo la validación del proceso que se realizara en los LABORATORIOS SOLKA S.A en los departamentos de formulación, control de calidad y comprimidos. Para el análisis del proceso se requieren tres lotes consecutivos con resultados aceptables para considerar validado el procedimiento de fabricación; si alguno de los tres lotes no es conforme, se repetirá hasta tres veces más para tratar de obtener resultados consecutivos aceptables; en caso contrario, no se proseguirán las pruebas hasta la revisión del proceso de fabricación. Los lotes a controlar serán los siguientes: 090020, 100010 y 110050. Los ensayos se realizaran con muestras tomadas de cada uno de los lotes, durante el proceso de preparación. En general se realizará para cada parámetro, la toma de muestra que se indica en cada ensayo, pero dividida en tres tomas (arriba, centro y abajo del contenedor o mezclador); para el granulado sin lubricante y para el granulado con lubricante se realizara diez tomas iguales, repartidas a lo largo del tiempo de preparación de cada lote; La primera toma de muestra en la fase de comprimido; se realizará, después de 10 minutos de haber regulado y puesto en marcha la máquina, las siguientes tomas serán hechas de igual manera cada 10 minutos, mientras dura el proceso de compresión. El estudio de estabilidad acelerado estará diseñado para incrementar la velocidad de degradación química y/o biológica o el cambio físico del medicamento, por medio del empleo de condiciones extremas en el almacenamiento (temperatura y humedad relativa). Este estudio se realizará en tres lotes de producción, durante 6 meses, con la formulación y el material de empaque; con el cual el producto se comercializa.

El tiempo de conservación se determinará siempre en relación con la temperatura de almacenamiento. Si los lotes seleccionados presentan diferentes características de estabilidad, el tiempo de caducidad, deberá basarse en el lote menos estable, a menos que haya razones de peso para hacerlo de otra manera.



Los parámetros físico-químicos a evaluar en el Estudio de Estabilidad parámetros físico-químicos a evaluar en el Estudio de Estabilidad. Los parámetros químicos se realizaran empleando luz de absorción UV (ultravioleta-Visible) a la longitud de onda de máxima absorbancia aproximadamente a 276 nm, (nanómetros) con una concentración conocida en comparación con un Estándar de referencia. Los datos recolectados serán procesados con el software estadístico MINITAB - 15.



Tabla 6.1. Equipos y Materiales a Utilizar en la Etapa de granulación y compresión del Nausyl 50 mg Tabletas.

Maquina o equipo Marca o modelo FOTO

Molino de martillo y cuchillas

ZUMA

Agitador Eléctrico

STIR PAK

Tamiz N0. 10, 18, 30

N/A



Maquina o equipo

Marca o Modelo

FOTO

Mezclador

DAY

Horno

AEROMATIC

Durómetro

STOKES



Maquina o Equipo

Marca o Modelo

FOTO

Desintegrador

ERWEKA

Friabilizador

ERWEKA

Balanza Analítica

METTLER AE160

Muestreador

GDER



Tableteadora

KILLIAM ‗‘A‘‘

Balanza infrarroja OHAUS

Guantes de latex --

Platos desechables de aluminio

AGFER

Hoja de Control --

Frascos plásticos --



Tabla 6.2 Equipos a utilizar para controlar los parámetros físico-químicos durante el proceso de Tableteado y en el Estudio de Estabilidad Acelerado.

Materiales y∕o

Equipo Marca o modelo

FOTO

Espectrofotómetro uv/vis

AGILENT 8453

Disolutor

ERWEKA

Disoluto

Balanza analítica METTLER

Agitador IKA-WERK

Lupa KOIU

Algodón --

Cronometro FRWU

Calibrador TEWQUI

Durómetro MDERT

Desintegrador ERWEKA

Friabilometro ERWEKA

Papel filtro -

Espátula -

TERMOSTATO

PALETAS

CRONÓMETRO

VASOS

BANO MARIA

CONTROL DE

VELOCIDAD



Tabla 6.3 Cristalería a utilizar para controlar los parámetros físico-químicos

durante el proceso de Tableteado y en el Estudio de Estabilidad Acelerado.

Tipo Capacidad Cantidad

Balón volumétrico 100 ml 6

Beaker 100 ml 2

Beaker 250 ml 1

Tubo de ensayo 15ml 1

Pipeta graduada 1 ml 2

Pipeta volumétrica 6 ml 1

Balón volumétrico 10 ml 6

Pipeta volumétrica 5 ml 1

Tubo de ensayo 20ml 6

Beaker 50 ml 6

Beaker - 6.0 l

Celda de cuarzo1cm - 1

Platos petry Pyrex 50ml

Tabla 6.4: Reactivos a utilizar

Nombre Concentración Cantidad

Acido Sulfúrico 36 N 2.0 ml

Acido Nítrico GR 14 N 0.5 ml

Solución Acido Sulfúrico 0.1 N 500 ml

Agua destilada - 6,500 ml

Tabla 6.5 Fórmula Galénica para la Manufactura del Nausyl 50 mg.

MATERIA PRIMA FUNCION CANTIDAD

Dimenhidrinato Principio Activo A

Almidón de Maíz Diluyente B

Colorante Amarillo Tartrazina Colorante C

Colorante Rojo Nº 40 Colorante D

Almidón Glicolato de Sodio (A) Desintegrante (fase interna) E

Almidón Glicolato de sodio (B) Desintegrante (fase externa) F

Estearato de Magnesio Lubricante G

Plasdone Oral K-30 Aglutinante H

Cab-o-sil (A) Absorbente (fase interna) I

Cab-o-sil (B) Absorbente (fase externa) J

Lactosa Monohidrato Material de relleno K

Agua destilada Disolvente L



6.1 Técnica de manufactura para el Nausyl 50 mg

1. Dosificar las materias primas (principio activo y excipientes) y llevarlas al área de preparación.

2. Tamizar por malla No 30 (equivalente a 600 micrones ), con el fin de lograr

una mejor uniformidad en la granulometría, mayor área de contacto del material, eliminación de partículas extrañas y uniformidad en el secado del material), recolectando en un recipiente de acero inoxidable las siguientes materias primas:

Activo (Dimenhidrinato)

Material de relleno (Celulosa Micro cristalina)

Absorbente en la fase interna (Cab-o- sil ‗‘A‘‘)

Desintegrante en la fase interna (Almidón Glicolato de Sodio ‗‘A‘‘)

3. Colocar los polvos tamizados en el mezclador DAY y darle tres minutos de pre-mezcla.

4. Disolver en agua destiladas los colorantes (Amarillo Tartrazina y Rojo N0. 40) y agitar, con el agitador STIR PAK; hasta disolverlos. Luego, adicionar el agente Aglutinante (Plasdone oral K-30) hasta completar disolución.

5. Humectar los polvos con la solución anterior de forma lenta para aglomerar

las partículas que se encuentran en el mezclador DAY, para obtener una masa homogéneamente coloreada.

6. Finalizada la etapa de humectación, tamizar el producto obtenido, por malla

No10 (equivalente a 2000 micrones) para formar gránulos homogéneos.

7. Luego de haber formado granulo secar en el horno AEROMATIC a 60oC con una presión de 3 a 4 Psi durante 20 minutos, Dejar enfriar el producto durante 30 minutos y repetir este pasó tres veces continuas. Esta operación persigue eliminar el líquido que se añadió en la humectación y evitar que el producto se degrade.

8. Concluido el tiempo de secado tomar muestra para determinar la humedad la

cual debe de realizarse en la balanza de humedad OHAUS, con el programa 1.4 (el producto se someterá a 93oC por 7 minutos y a 80oC por un tiempo de 2 minutos) el dato de humedad deberá ser menor de 1%.

9. Una vez obtenido el dato de humedad deseado, tamizar el producto seco con el absorbente de la fase externa (Cab-o-sil ‗‘B‘‘) por malla No18 (equivalente a 1000 micrones) recolectando el producto en el recipiente de acero inoxidable y mezclar en el mezclador DAY durante 6 minutos.



10. Adicionar al granulo obtenido previamente tamizado por malla No30 (equivalente a 600 micrones) las siguientes materias primas:

Lubricante ( Estearato de Magnesio)

Desintegrante ( Almidón Glicolato de Sodio ‗‘B‘‘)

11. Colocar el producto en el mezclador DAY y mezclar durante 5 minutos,

finalizado el tiempo de mezclado; determinar la humedad en la balanza OHAUS con el programa 1.4 (el producto se someterá a 93oC por 7 minutos y a 80oC por 2 minutos); cuyo dato de humedad debe encontrarse entre 1 y 1.2%.

12. Llevar una muestra representativa de 30 g. a Control de Calidad, para que verifiquen la homogeneidad del principio activo en la mezcla, mediante una cuantificación espectrofotométrica, la cual debe contener no menos del 90% y no mas 110% de la cantidad declarada de principio activo.

13. Aprobado por Control de Calidad, colocar el granulado en bolsas dobles de polietileno dentro de un contenedor con tapa debidamente rotulado y trasladar al área de compresión.

14. Tabletear el granulado final, con punzones cóncavos lisos de 8 mm. 6.1.2 Flujograma de las etapas de Manufactura del Nausyl 50 mg tableta.

% HUMEDAD < 1 %

% HUMEDA 1 - 1.2

ADICIÓN DE SOLUCIÓN

AGLUTINANTE.

TAMIZADO DE MATERIAS PRIMA

MALLA # 30

MEZCLADO SIN

LUBRICANTE

HUMECTADO TAMIZADO

MALLA #10

SECADO

60 0C

MEZCLADO CON

LUBRICANTE COMPRIMIDO LIMPIEZA DE

LAS

TABLETAS

ADICIÓN AGENTES LUBRICANTES Y

DESINTEGRANTES

DOSIFICADO DE MATERIAS

PRIMAS



6.2 Metodología Analítica 6.2.1 Valoración cuantitativa. Pesar con exactitud 100mg del producto granulado o tableta, previamente pulverizado, equivalente a 50mg de DIMENHIDRINATO (Principio Activo) y transferir cuantitativamente a un balón volumétrico de 100ml. Agregar aproximadamente 80ml de Acido Sulfúrico 0.1N y agitar por 5 minutos. Aforar hasta volumen con el mismo solvente y filtrar, descartando los primeros 10ml del filtrado. Tomar una alícuota (cantidad de muestra) de 6ml con pipeta volumétrica de la solución filtrada y transferir cuantitativamente a un balón volumétrico de 100ml, agregar aproximadamente 80ml de Acido Sulfúrico 0.1N y agitar fuertemente por 3 minutos. Aforar hasta volumen con el mismo solvente y agitar44. 6.2.1.1 Preparación del Estándar Pesar con exactitud 50mg de DIMENHIDRINATO (Principio Activo), transferir a un balón volumétrico de 100ml, Agregar aproximadamente 80ml de Acido Sulfúrico 0.1N y agitar por 5 minutos. Tomar una alícuota de 6ml con pipeta volumétrica y transferir cuantitativamente a un balón volumétrico de 100ml, agregar aproximadamente 80ml de Acido Sulfúrico 0.1N, aforar hasta volumen con el mismo solvente y agitar. La concentración Final será de 30 µg/ml.

6.2.1.2 Cálculo para determinar el contenido de Dimenhidrinato en las tabletas.

% Dimenhidrinato = AbsM x 100 % AbsEst

Donde: AbsM = Promedio de la Absorbancia de la Muestra

AbsEst = Promedio de la Absorbancia del Estándar

Especificación: Las tabletas de Dimenhidrinato contienen no Menos de 90% equivalente a 45 mg. y no Más de 110% equivalente a 55 mg. de la cantidad declarada de principio Activo. USP 31 PAG. 1166



6.3 Prueba de Disolución

Tabla 6.6 Condiciones del Método

MEDIO DE DISOLUCION AGUA DESTILADA. VOLUMEN POR BEAKER 900 ml APARATO 2 (PALETAS) VELOCIDAD 50 r.p.m. TIEMPO PARA TOMA DE MUESTRAS 45 MINUTOS. TEMPERATURA 37 °C ± 0.5 0C REALIZAR CONTROL DE PESO 6 MUESTRAS

1. Pese 6 tableta de forma individual y depositarlas en cada uno de los basos

del disolutor, una vez alcanzadas las condiciones, para realizar la prueba de Disolución

2. Finalizado el tiempo de disolución establecido por el método, tomar 20ml de

cada muestra de manera rápida y colocar en cada tubo de ensayo, previamente identificados.

6.3.1. Preparación de la muestra. Filtrar con papel filtro Whatman N0. 1 cada una de las seis muestras, recolectando las mismas en beaker de 50ml previamente identificados. Tomar de cada una de las soluciones filtradas con pipeta volumétrica, una alícuota de 5.0ml y transferir cuantitativamente a un balón volumétrico de 10 ml previamente identificados, aforar con agua destilada cada balón volumétrico y agitar por 1 minuto45. 6.3.2. Preparación del estándar. Pesar con exactitud 55.6 mg de DIMENHIDRINATO (PRINCIPIO .ACTIVO), transferir cuantitativamente a un balón volumétrico de 100ml, agregar aproximadamente 80ml de agua destilada y agitar por 3 minutos. Luego aforar con el mismo solvente y agitar fuertemente por 1 minuto. Tomar con pipeta volumétrica una alícuota de 5ml y transferir cuantitativamente a un balón volumétrico de 100ml, agregar aproximadamente 80ml de agua destilada y agitar por 3 minutos, luego aforar con agua destilada y agitar fuertemente. La concentración final será de 27.8 µg/ml.



Tabla 6.7 Condiciones del Equipo.

CONDICIONES DEL EQUIPO (Espectrofotómetro)

1- Rango del espectro 240 – 340 nm

2- Longitud de Onda 276nm

3- Modo ABSORBANCIA

Utilizando como blanco la Solución de Acido Sulfurico 0.1N.

6.3.3. CALCULOS

% Dimenhidrinato = AbsM x 100 % AbsEst

Donde: AbsM = Promedio de la Absorbancia de la Muestra

AbsEst = Promedio de la Absorbancia del Estándar

Especificación: No menos del 75 % de la cantidad de Dimenhidrinato es disuelta en 45 minutos. Según USP 31 pag. 2,166



Tabla 6.8 Especificaciones del producto terminado: Nausyl 50 mg Tableta.

Principio Activo Dimenhidrinato

Color Anaranjado

Olor Inodoro

Sabor Ligeramente amargo

Dureza Mayor de 2kgf

Friabilidad Menor de 1%

Desintegración Menor de 30min

Peso Teórico en mg 150 mg +/- 11.25 mg

Valoración cuantitativa Las tabletas de Dimenhidrinato contienen no Menos de 90% equivalente a 45 mg. y no Más de 110% equivalente a 55 mg. de la cantidad declarada de Principio Activo en su empaque.

Test Disolución No menos del 75 % de la cantidad de Dimenhidrinato es disuelta en 45 minutos.

6.4 Procedimiento para la determinación de dureza de Nausyl 50 mg. Tabletas.

1. Tomar 10 tabletas.

2. Colocar una tableta de forma vertical dentro del durómetro Stokes. 3. Ajustar el tamaño de la tableta al aparato de tal modo que no se resbale

de este. 4. Aplicar presión sobre la tableta, haciendo girar el resorte del durómetro,

este generará una fuerza diametral sobre la tableta, provocando que esta se rompa.

5. Anotar el valor de la dureza en kilogramos fuerza; Según el dato que indica la escala del durómetro al momento de rompimiento de la tableta.

Observación: realizar la misma operación para cada una del resto de tabletas, luego sacar el valor promedio de los datos obtenidos, este representará la dureza de las tabletas. Especificación: la dureza debe ser mayor de 2 kgf. Según USP 31 pag. 744



6.5 procedimiento para determinar la friabilidad de las tabletas de Nausyl 50 mg.

1. Pesar 10 tabletas juntas y anotar el dato del peso.

2. Colocar las tabletas en el aparato volteador.

3. Programar un tiempo de 4 minutos.

4. Poner en marcha el Friabulador.

5. Finalizado los 4 minutos, limpiar bien las tabletas del polvo que se genero durante las vueltas y pesar nuevamente, anotar el dato.

6. Determinar el % de friabilidad según la fórmula:

En donde: PI: corresponde al peso inicial PF: corresponde al peso final Especificación: el % de Friabilidad debe ser menor del 1%, según USP 31, pag. 743



6.6 Procedimiento para el tratamiento de los datos. Recolectar en las hojas de control la cantidad de datos necesarios según el plan de muestreo especificado para cada parámetro. De cada 10 datos recolectados se deberá obtener el promedio y la desviación estándar. Representar los datos promedios y desviaciones estándar de las mediciones en gráficos de control, analizarlos y asegurar que el proceso se comporta de manera estable o que está bajo control. Al comprobar que el proceso está bajo control se prosigue a realizar un análisis de capacidad utilizando el programa estadístico MINITAB 15. Identificar mediante un histograma que tipo de distribución describen los datos, si es normal o no normal. Si la distribución es normal, el programa brinda un informe que incluye un histograma de capacidad sobrepuesto con dos curvas normales y una tabla completa de estadísticas de capacidad general y ―dentro de cada sub grupo‖. Las dos curvas normales se generan utilizando la media del proceso y la desviación estándar ―dentro de cada sub grupo‖ y la media del proceso y la desviación estándar general El informe también incluye estadísticas de los datos del proceso, como el objetivo (si se ingresó), la desviación estándar ―dentro de cada subgrupo‖ y general y las especificaciones del proceso, el desempeño observado, rendimiento dentro de y general esperado. Por lo tanto, el informe también se puede utilizar para evaluar visualmente si el proceso está centrado en el objetivo y si es capaz de satisfacer consistentemente las especificaciones del proceso. En los casos en que los datos no sean normales; se aplicará una función para hacer que los datos sean aproximadamente normales. Minitab ofrece dos métodos para transformar los datos: Transformación de Box-Cox y Transformación de Johnson. Cuando no se encuentre una transformación apropiada se realizará una identificación particular de la distribución para poder producir resultados más exactos Dentro de estos modelos se encuentran:

Log.normal

Log.normal de 3 parámetros

exponencial

exponencial de 2 parámetros

Weibull

Weibull de 3 parámetros



6.7 Parámetros a evaluar durante el proceso de fabricación. El proceso de fabricación se divide en cuatro fases, dentro de las cuales se estudiaran los siguientes parámetros: 6.7.1 Parámetros a controlar en la fase de granulación sin lubricar.

6.7.1.1 Humedad del granulo. 6.7.1.2 Granulometría.

6.7.1.3 Densidad aparente.

6.7.2 Fase de granulado lubricado.

6.7.2.1 Humedad del granulo. 6.7.2.2 Granulometría. 6.7.2.3 Densidad aparente. 6.7.2.4 Concentración del principio activo. 6.7.3 Fase de comprimido. 6.7.3.1 Aspecto (Características Organolépticas). 6.7.3.2 Uniformidad de peso.

6.7.3.3 Espesor. 6.7.3.4 Dureza. 6.7.3.5 Tiempo de desintegración. 6.7.3.6 Contenido de principio Activo o disolución.

6.7.3.7 Ensayo de friabilidad.



6.8 Parámetros a evaluar durante el Estudio de Estabilidad Acelerado del Producto Terminado. 6.8.1 Aspecto (Características Organolépticas). 6.8.2 Uniformidad de peso. 6.8.3 Espesor. 6.8.4 Dureza. 6.8.5 Tiempo de desintegración. 6.8.6 Contenido de principio Activo o disolución.

6.8.7 Ensayo de friabilidad. 6.8.8 Uniformidad de dosis.



VII. Elaboración del protocolo de validación. 7.1 Procedimiento general Los ensayos se realizan con muestras tomadas de cada uno de los lotes de la Nausyl 50 mg tableta cuyo proceso se está validando. En general se realizara para cada parámetro la toma de muestras que se indica en cada ensayo. En la fase de granulado sin y con lubricante la toma de muestras se dividirá en tres, (Inicio, Medio y Final del mezclador), en el caso del tableteado muestras se dividen en diez tomas iguales repartidas a lo largo del tiempo de compresión. 7.1.2 Estudio de parámetros.

Pruebas realizadas en la fase de granulado sin lubricar. Mezcla del principio activo y de los excipientes.

7.1.2.1 Objetivo: Obtención de una mezcla homogénea del polvo en el tiempo especificado. 7.1.2.2 Criterios de aceptación: El tiempo especificado para la mezcla es de 15 minutos en el cual el contenido de Dimenhidrinato (principio activo del Nausyl) debe encontrarse dentro de en un rango de 90% a 110%. 7.1.2.3 Procedimiento: Para determinar el tiempo de mezcla óptimo para una distribución homogénea del principio activo con los excipientes se toman tres muestras en tres puntos diferentes del mezclador (Inicio, Medio y Final) cada 5 minutos hasta llegar a completar los 15 minutos de la mezcla. En cada muestra se analiza el contenido de Dimenhidrinato por el método de valoración que se determina en la USP 31, ya especificado anterior mente.



7.2 Resultados de parámetros físico-químico del granulo sin lubricar

Tabla 7.1 muestras de la parte superior del tacho Valoración Química (%)

Muestra Lote 090020

Lote 100010

Lote 110050

Tiempo de mezcla (min)

1 98.00% 97.40% 98.71%

2 97.50% 96.10% 97.50% 05:00

3 98.34% 98.20% 97.40%

4 99.80% 99.63% 98.56%

5 98.92% 98.51% 99.82% 05:00

6 99.56% 99.32% 98.42%

7 101.50% 100.125% 101.20%

8 101.23% 102.12% 100.00%

9 100.10% 100.00% 102.10% 05:00

10 99.80% 100.23% 99.10% Total : 15min

_ X

99.47%

98.92%

99.21%

Criterio de

aceptación : 90%- 110%

(45mg - 55mg ) cantidad de

Dimenhidrinato disuelta

s 1.311 1.824 1.377

n 3.162 3.162 3.162

t97.5% 2.262 2.276 2.262

∆x 0.937 1.30 0.985



Tabla 7.2 muestras parte media del tacho Valoración Química (%)

Muestra Lote 090020

Lote 100010

Lote 110050


1 98.10% 98.23% 98.71%

2 97.10% 97.45% 99.36% 05:00

3 96.52% 97.23% 99.10%

4 99.80% 100.33% 100.32%

5 99.60% 99.61% 100.52% 05:00

6 99.56% 99.33% 99.84%

7 101.41% 102.12% 102.20%

8 102.45% 100.11% 101.00%

9 100.20% 100.00% 101.50% 05:00

10 99.80% 100.23% 101.10% Total :15min

_ X

99.45%

99.46%

100.36%

Criterio de aceptación

90%- 110% (45mg - 55mg )

cantidad de Dimenhidrinato

disuelta

s 1.856 1.479 1.118

n 3.162 3.162 3.162

t97.5% 2.262 2.276 2.262

∆x 1.327 1.058 0.799



Tabla 7.3 muestras de la parte inferior del tacho Valoración Química (%)

Conclusiones: En los análisis realizados en el granulado sin lubricar se observa que el contenido de Dimenhidrinato se encuentra entre 96.10% a 102.45 y la Desviación estándar se encuentra entre 1.118 a 1.85 por lo que cumplen con lo especificado por la USP 31.

Muestra Lote 090020

Lote 100010

Lote 110050


1 97.00% 96.50% 97.71%

2 98.20% 98.22% 98.56% 05:00

3 98.14% 98.23% 97.40%

4 98.80% 99.54% 100.56%

5 99.54% 99.51% 100.82% 05:00

6 99.98% 99.12% 99.42%

7 102.30% 101.12% 101.20%

8 99.98% 102.12% 102.00%

9 101.10% 102.00% 101.20% 05:00

10 100.80% 99.23% 100.10% Total :15 min

_ X

99.58%

99.56%

99.89%

Criterio de aceptación :

90%- 110% (45mg - 55mg )


disuelta

s 1.591 1.769 1.570

n 3.162 3.162 3.162

t97.5% 2.262 2.276 2.262

∆x 1.138 1.265 1.123



7.3 Tamaño del granulado. Objetivo: Comprobar que el tamaño del gránulo corresponda a las especificaciones establecidas. Criterios de aceptación: El tamaño del granulado debe corresponder a lo especificado y en las proporciones de tamaño establecidas en todas las muestras analizadas, Criterio de aceptación: ≤ 3.0 %. Procedimiento:

Se utiliza un agitador tamiz eléctrico con las mallas especificadas, con una frecuencia de oscilación 270 ciclos por minuto en un tiempo máximo de 10 minutos. Se toman tres muestras de cada lote (Inicio, Medio y Final).

Tabla 7.4 muestras al final del mezclado

Granulometría (%)

Conclusiones: En los análisis realizados se observa que el granulado sin lubricante cumple con lo especificado.

Muestra Lote 090020

Lote 100010

Lote 110050

N° de malla

1 0.52% 0.62% 0.59%

2 0.54% 0.56% 0.56% 16

3 0.60% 0.59% 0.61%

4 1.02% 1.10% 1.13%

5 1.12% 1.12% 1.04% 20

6 1.15% 1.00% 1.02%

7 2.01% 2.14% 2.14%

8 2.12% 2.00% 2.01% 40

9 2.31% 2.01% 2.01%

10 2.41% 2.45% 2.50%

11 2.51% 2.51% 2.48% 50

12 2.52% 2.45% 2.51%

_ X

1.57%

1.54%

1.55%

Criterio de aceptación : ≤ 3.0 %

s 0.810 0.783 0.795

n 3.464 3.464 3.464

t97.5% 2.201 2.201 2.201

∆x 0.514 0.497 0.505



7.4 Densidad aparente. Objetivo: Comprobar que la densidad del granulado sin lubricar corresponda con lo especificado. Criterios de aceptación: La densidad especificada según las Normas Internas para la mezcla se encuentra en un rango de menor de 1%. Este método consiste en introducir en una probeta calibrada de 100ml, luego pesar la probeta calibrada y agregar lentamente el granulo a la probeta hasta el afore de 100ml, se pesa la probeta con el gránulo y por diferencia de peso se determina el peso del gránulo, luego se somete a vibración por 5 minuto, después de haber terminado el tiempo de vibración se determina el desplazamiento que se obtuvo del granulo en la probeta. Se procede a dividir el peso del granulo entre el volumen obtenido del gránulo después de la vibración, obteniéndose a si la densidad aparente. Procedimiento: Cada una de las muestras seleccionadas se analiza por el método de la probeta.

Tabla 7.5 Densidad aparente

Conclusiones: En los ensayos realizados en el granulado sin lubricante se observa que los resultados cumplen con las especificaciones establecidas, obteniéndose densidades desde 0.55 g/cc hasta 0.63 g/cc.

Toma de

muestras

Lote 090020

Lote 100010

Lote 110050

Arriba 0.58g/ml 0.60g/ml 0.59g/ml

Medio 0.55g/ml 0.57g/ml 0.54g/ml

Abajo 0.55g/ml 0.56g/ml 0.63g/ml

_

X

0.56g/ml 0.57g/ml 0.586g/ml

s 0.015 0.020 0.045

4.303 4.303 4.303

t97.5% 1.732 1.732 1.732

ΔX 0.039 0.054 0.11

Criterio de aceptación: la densidad aparente debe ser

menor del 1%.



7.5 % de Humedad. Objetivo: Comprobar el porcentaje de humedad del granulo sin lubricar, corresponda con lo especificado. Criterios de aceptación: La humedad del granulo sin lubricar debe ser menor del 1%.

Procedimientos: Este análisis es realizado en la balanza de humedad OHAUS, con el programa 1.4 (el producto se someterá a 93oC por 7 minutos y a 80oC por un tiempo de 2 minutos), en la cual el producto será muestreados en tres partes, en la parte inferior, media y superior del tacho y el tiempo de muestreo será cada 20 minutos en un total de 60 minutos durante el tiempo de secado.

Tabla 7.6 muestras de la parte superior del tacho Humedad

Muestra Lote 090020

Lote 100010

Lote 110050

Tiempo de Secado (min)

1 0.60% 0.61 % 0.60%

2 0.62% 0.62% 0.61% 20:00

3 0.63% 0.61% 0.62%

4 0.59% 0.59% 0.58%

5 0.60% 0.59% 0.60% 20:00

6 0.60% 0.58% 0.61%

7 0.58% 0.57% 0.59%

8 0.55% 0.58% 0.60%

9 0.59% 0.60% 0.57% 20:00

10 0.59% 0.57% 0.57% Total :60min

_ X

0.60%

0.59%

0.59%

Criterio de

aceptación :

< 1.0%

S 0.017 0.019 0.024

n 3.162 3.162 3.162

t97.5% 2.262 2.276 2.262

∆x 0.012 0.013 0.017



Tabla 7.7 muestras tomadas de la parte media del tacho Humedad

Muestra Lote 090020

Lote 100010

Lote 110050

Tiempo de Secado

(min)

1 0.71% 0.75% 0.73%

2 0.72% 0.74% 0.74% 20:00

3 0.70% 0.75% 0.73%

4 0.69% 0.72% 0.69%

5 0.70% 0.71% 0.68% 20:00

6 0.70% 0.73% 0.68%

7 0.64% 0.66% 0.64%

8 0.65% 0.65% 0.64%

9 0.66% 0.66% 0.65% 20:00

10 0.65% 0.66% 0.66% Total 60min

_ X

0.68%

0.70%

0.68%

Criterio de

aceptación :

< 1.0%

s 0.028 0.043 0.039

n 3.162 3.162 3.162

t97.5% 2.262 2.276 2.262

∆x 0.020 0.030 0.027



Tabla 7.8 muestras de la parte inferior del tacho Humedad

Muestra Lote 090020

Lote 100010

Lote 110050

Tiempo de Secado

(min)

1 0.62% 0.62% 0.61%

2 0.61% 0.62% 0.61% 20:00

3 0.61% 0.61% 0.62%

4 0.59% 0.60% 0.59%

5 0.61% 0.59% 0.60% 20:00

6 0.60% 0.58% 0.59%

7 0.59% 0.58% 0.56%

8 0.58% 0.57% 0.57% 20:00

9 0.59% 0.56% 0.57%

10 0.59% 0.57% 0.56% Total: 60min

_ X

0.60%

0.59%

0.59%

Criterio de

aceptación :

< 1.0%

S 0.019 0.020 0.022

n 3.162 3.162 3.162

t97.5% 2.262 2.276 2.262

∆x 0.013 0.014 0.015

Conclusiones: Como se puede observar los datos de humedad de los lotes en análisis, sus valores oscilan entre (0.563% a 0.758%) y la desviación es de 0.017 a 0.043. Determinando que el gránulo sin lubricar se encuentra dentro del rango especificado.



7.6 Resultados de parámetros físicos y químicos del granulo lubricado

Pruebas realizadas en la fase de granulado lubricado. Mezcla del principio activo con los excipiente y el lubricante (Estearato de magnesio). Objetivo: Obtención de una mezcla homogénea del polvo en el tiempo especificado. Criterios de aceptación: El tiempo especificado para la distribución homogénea del lubricante es de 15 minutos en el cual el contenido de Dimenhidrinato debe encontrarse en un 90% a 110%. Procedimiento: Para determinar el tiempo de mezcla óptimo para una distribución homogénea del lubricante se toman tres muestras en tres puntos diferentes del mezclador (Inicio, Medio y Final del tacho) cada 5 minutos de realizada la mezcla final, hasta completar los 15 minutos. En cada muestra se analiza el contenido de Dimenhidrinato según lo especificado en la USP 31. Resultados: Tabla 7.9 muestras de la parte superior del tacho

Valoración Química (%)

Muestra Lote 090020

Lote 100010

Lote 110050


1 99.00% 99.50% 99.71%

2 99.10% 100.10% 99.76% 05:00

3 100.34% 99.23% 99.60%

4 99.80% 99.63% 100.56%

5 98.80% 99.51% 99.82% 05:00

6 99.56% 99.32% 99.42%

7 102.50% 100.12% 101.20%

8 99.83% 99.81% 101.00%

9 101.10% 101.00% 100.40% 05:00

10 99.80% 100.23% 99.80% Total 15min

_ X

99.98%

99.96%

100.12%


90%- 110% (45mg - 55mg )


disuelta

s 1.112 0.526 0.620

n 3.162 3.162 3.162

t97.5% 2.262 2.276 2.262

∆x 0.795 0.376 0.443



Tabla 7.10 muestras de la parte media del tacho

Muestra Lote 090020

Lote 100010

Lote 110050


1 99.56% 99.50% 99.71%

2 99.50% 99.10% 99.56% 05:00

3 100.25% 99.23% 99.402

4 100.23% 100.63% 100.56%

5 100.00% 100.51% 100.82% 05:00

6 99.86% 100.32% 99.42%

7 101.50% 101.12% 101.20%

8 100.23% 101.12% 100.00%

9 100.30% 100.00% 100.40% 05:00

10 99.90% 100.23% 99.10% Total 15min

_ X

100.13%

100.29%

100.02%

Criterio de aceptación 90%- 110%

(45mg - 55mg ) cantidad de

Dimenhidrinato disuelta

s 0.557 0.651 0.697

n 3.162 3.162 3.162

t97.5% 2.262 2.276 2.262

∆x 0.398 0.465 0.498



Tabla 7.11 muestras de la parte inferior del tacho

Conclusiones: El contenido de Dimenhidrinato en cada una de las muestras tomadas se encuentra entre 98.8% a 102.50% y la desviación estándar entre 0.526 a 1.12 por lo tanto cumplen con lo especificado en la USP 31.

Muestra Lote 090020

Lote 100010

Lote 110050


1 99.45% 99.10% 99.73%

2 99.10% 100.30% 99.54% 05:00

3 99.52% 99..23% 99.10%

4 100.80% 99.63% 100.36%

5 100.20% 99.51% 100.62% 05:00

6 99.98% 99.45% 99.62%

7 99.62% 101.12% 100.70%

8 99.76% 102.12% 101.00%

9 99.87% 100.00% 100.40% 05:00

10 100.80% 100.23% 99.20% Total 15min

_ X

99.91%

100.16%

100.02%

Criterio de aceptación :

90%- 110% (45mg - 55mg )


disuelta

s 0.557 0.981 0.669

n 3.162 3.162 3.162

t97.5% 2.262 2.276 2.262

∆x 0.398 0.701 0.478



7.7 Tamaño del granulado. Objetivo: Comprobar que el tamaño del gránulo corresponda a las especificaciones establecidas del granulo lubricado. Criterios de aceptación:

El tamaño del granulado debe corresponder a lo especificado y en las proporciones de tamaño establecidas en todas las muestras analizadas.

Procedimiento: Se utiliza un agitador tamiz eléctrico con las mallas especificadas, con una frecuencia de oscilación 270 ciclos por minuto en un tiempo máximo de 10 minutos.

Se toman tres muestras de los tres lotes: 090020, 100010, 110050 (Inicio, Medio y Final) y se pasan por los números de malla especificados.

Tabla 7.12 muestras al final del proceso de mezclado

Granulometría

Conclusiones. En los análisis realizados en el granulado lubrificado cumplen con lo especificado

para la granulometría de la mezcla.

Muestra Lote 090020

Lote 100010

Lote 110050

N° de malla

1 0.52% 0.63% 0.59%

2 0.58% 0.56% 0.56% 16

3 0.62% 0.59% 0.61%

4 1.04% 1.10% 0.13%

5 1.14% 1.12% 1.05% 20

6 1.16% 1.00% 1.02%

7 2.02% 2.14% 2.15%

8 2.12% 2.00% 2.01% 40

9 2.31% 2.01% 2.02%

10 2.41% 2.45% 2.50%

11 2.51% 2.51% 2.48% 50

12 2.52% 2.45% 2.51%

_ X

1.58%

1.55%

1.55%

Criterio de aceptación : ≤ 3.0 %

S 0.0080 0.0075 0.0076

n 3.464 3.464 3.464

t97.5% 2.201 2.201 2.201

∆x 0.0051 0.0047 0.0048



7.8 Densidad aparente. Objetivo: Comprobar que la densidad del granulado lubricado corresponda con lo especificado. Criterios de aceptación: La densidad especificada según las Normas Internas para la mezcla se encuentra en un rango de menor de 1%. Este método consiste en introducir en una probeta calibrada de 100ml, luego pesar la probeta calibrada y agregar lentamente el granulo a la probeta hasta el afore de 100ml, se pesa la probeta con el gránulo y por diferencia de peso se determina el peso del gránulo, luego se somete a vibración por 5 minuto, después de haber terminado el tiempo de vibración se determina el desplazamiento que se obtuvo del granulo en la probeta. Se procede a dividir el peso del granulo entre el volumen obtenido del gránulo después de la vibración, obteniéndose a si la densidad aparente.

Procedimiento: Cada una de las muestras seleccionadas se analiza por el método de la probeta; las muestras fueron muestreadas de los tres lotes a analizar.

Tabla 7.13 Densidad aparente

Conclusiones:

En los ensayos realizados en el granulado lubricado se observa que los resultados cumplen con las especificaciones establecidas, obteniéndose densidades desde 0.55 g/cc hasta 0.63 g/cc.

Toma de

muestras

Lote 090020

Lote 100010

Lote 110050

Arriba 0.580% 0.600% 0.590%

Medio 0.550% 0.570% 0.540%

Abajo 0.556% 0.560% 0.630%

_

X

0.562%

0.576%

0.586%

s 0.0158 0.02081 0.045%

n 4.303 4.303 4.303

t97.5% 1.732 1.732 1.732

ΔX 0.039 0.051 0.11

Criterio de aceptación: la densidad aparente debe ser

menor del 1%.



7.9 % de Humedad.

Objetivo: Comprobar el porcentaje de humedad del granulo lubricado, corresponda con lo especificado, durante la agregación de Estearato de Magnesio. Criterios de aceptación: La humedad especificada del granulo sin lubricar, según los rasgos internos del laboratorio son de 1% a 1.2% Procedimientos: Este análisis es realizado en la balanza de humedad OHAUS, con el programa 1.4 (el producto se someterá a 93oC por 7 minutos y a 80oC por un tiempo de 2 minutos), en la cual el producto será muestreados en tres partes, en la parte inferior, media y superior del tacho y el tiempo de muestreo será cada 5 minutos en un total de15 minutos durante el tiempo de secado.

Tabla 7.14 muestras dela parte superior del tacho Humedad

Muestra Lote 090020

Lote 100010

Lote 110050

Tiempo de Mezcla

(min)

1 1.10% 1.08% 1.08%

2 1.11% 1.09% 1.10% 05:00

3 1.10% 1.13% 1.11%

4 1.13% 1.11% 1.06%

5 1.08% 1.09% 1.13% 05:00

6 1.09% 1.10% 1.10%

7 1.10% 1.12% 1.10%

8 1.11% 1.13% 1.1%

9 1.10% 1.09% 1.11% 05:00

10 1.11% 1.11% 1.11% Total 15min

_ X

1.11%

1.10%

1.10%

Criterio de aceptación : 1.0%--1.2%

s 0.007 0.01 0.018

n 3.162 3.162 3.162

t97.5% 2.262 2.276 2.262

∆x 0.005 0.013 0.012



Tabla 7.15 muestras parte media del tacho

Muestra Lote 090020

Lote 100010

Lote 110050

Tiempo de Secado

(min)

1 1.10% 1.09% 1.12%

2 1.09% 1.10% 1.11% 05:00

3 1.11% 1.14% 1.13%

4 1.09% 1.11% 1.10%

5 1.07% 1.07% 1.09% 05:00

6 1.09% 1.09% 1.08%

7 1.10% 1.10% 1.10%

8 1.10% 1.09% 1.12%

9 1.12% 1.08% 1.11% 05:00

10 1.11% 1.06% 1.13% Total 15min

_ X

1.10%

1.09%

1.11%


s 0.015 0.022 0.014

n 3.162 3.162 3.162

t97.5% 2.262 2.276 2.262

∆x 0.010 0.017 0.009



Tabla 7.16 muestras tomadas en la parte inferior del tacho

Muestra Lote 090020

Lote 100010

Lote 110050

Tiempo de Secado(min)

1 1.100% 1.100% 1.080%

2 1.110% 1.100% 1.110% 05:00

3 1.100% 1.110% 1.096%

4 1.130% 1.100% 1.100%

5 1.080% 1.110% 1.080% 05:00

6 1.099% 1.120% 1.100%

7 1.100% 1.096% 1.110%

8 1.115% 1.075% 1.100%

9 1.100% 1.100% 1.070% 05:00

10 1.110% 1.100% 1.120% Total 15min

_ X

1.110%

1.101%

1.096%


S 0.014 0.011 0.015

n 3.162 3.162 3.162

t97.5% 2.262 2.276 2.262

∆x 0.009 0.013 0.014

Conclusiones: Los ensayos realizados del granulo lubricado, se observa que los resultados cumplen con lo establecido de la humedad, cuyos datos oscilan entre 1.07% a 1.13%, cumpliendo con el criterio especificado y la desviación va de 0.007 a 0.022.



7.10 Resultados de las características organolépticas al final del proceso de granulación.

Tabla 7.17 características organolépticas del granulado

Características Organolépticas del Granulado

Característica Lote 090020

Lote 100010

Lote 110050

Especificación

Arriba

Aspecto Cumple Cumple Cumple Granulado

Color Cumple Cumple Cumple Anaranjado

Olor Cumple Cumple Cumple Inodoro

Sabor Cumple Cumple Cumple Amargo



Lote 100010

Lote 110050

Especificación

Medio Aspecto Cumple Cumple Cumple Granulado






Lote 100010

Lote 110050

Especificación

Abajo

Aspecto Cumple Cumple Cumple Granulado




Criterio de aceptación: Las características del granulado deben corresponder a lo especificado.

Conclusión: El granulo al final del proceso de fabricación cumple con lo especificado, de acuerdo con las características organolépticas del producto



7.11 Resultados de los parámetros físico-Químico durante el proceso de Compresión.

7.11.1Tableteado. Verificar que el área de tableteado se encuentre con una temperatura entre 20 a 25°C y con una humedad relativa entre 45 a 65%. Tabletear la mezcla obtenida en la Tableteadora rotatoria ―KILLIAM A‖ utilizando un punzón de diámetro de 8mm cóncavos. La velocidad a utilizar será 70000 tab/hora. 7.11.2 Aspecto.

Objetivo: Comprobar que el aspecto de las tabletas corresponda con las especificaciones establecidas. Criterios de aceptación: La tableta tiene que ser de forma cóncava, de color anaranjado y lisa en ambas caras la clasificación de defectos en las tabletas durante el proceso de manufactura son: Defectos críticos:

Evidencia de partículas metálicas y/o sustancias consideradas tóxicas (grasas, colorantes extraños a la fórmula, etc.).

Evidencia de presencia de material extraño que afecte la pureza, seguridad y potencia del producto.

Tabletas con manchas o marcas en la superficie mayores de 1 mm. Tabletas rotas, laminadas, partidas, con puntos negros (de aproximadamente

0.5mm a 1.0 mm), tabletas muy frágiles. Defectos mayores.

Tabletas con bordes irregulares, superficie ligeramente agrietada porosa, raspada.

Tabletas con marcas, manchadas, moteadas, puntos negros o con defectos significativos en su superficie (tamaño entre 0.3 mm y 0.5 mm).

Defectos menores.

Tabletas con manchas (puntos negros) menores de 0.3 mm. Tabletas con bordes defectuosos apenas perceptibles.

De 100 tabletas inspeccionadas deben de cumplir con la siguiente tabla: D. críticos: Ninguna unidad defectuosa. D. Mayor: No más de 2.5% de unidades defectuosas.



D. Menor: No más de 7.0 % de unidades defectuosas. D. Mayor + Menor: No más de 5.0% de unidades defectuosas. Si no se cumplen las especificaciones para un mínimo de 100 tabletas, repetir el ensayo con 200 unidades más. Los porcentajes señalados no se pueden exceder. No debe haber más de una unidad con defectos críticos, ni más del 1.0% con defectos mayores; en estos casos se procede a revisar todo el lote Procedimiento:

Tomar 50 unidades de la máquina Tableteadora en operación.

Se observa visualmente cada tableta y se anotaran los defectos encontrados comparándolos frente a las especificaciones establecidas.

Registrar la información obtenida en el registro de manufactura y en el formato

respectivo. Frecuencia: mínimo 2 veces al día. Una muestra se toma al inicio del

tableteado y otra en la mitad del proceso del tableteado.

Resultados: Tabla 7.18 aspecto del producto tableteado

Lote Tamaño de

muestra

Defecto Critico

Defecto Mayor I

Defecto Mayor II

Defecto Menor

Aprobado

090020 inicio

50 0 0 0 0 Cumple

090020 mitad

50 0 0 0 0 Cumple

100010 inicio

50 0 0 0 0 Cumple

100010 mitad

50 0 0 0 0 Cumple

110050 inicio

50 0 0 0 0 Cumple

110050 mitad

50 0 0 0 0 Cumple

Conclusión: Las tabletas empleadas para el ensayo del aspecto cumplen con las especificaciones establecidas, en el proceso de tableteado.



7.12 Variación de peso. Objetivo: Comprobar que el peso de las tabletas corresponde con el peso establecido en las especificaciones. Criterio de aceptación: Las tabletas pesadas deben de tener un peso de 150mg +/- 7.5% que equivale entre los limites de 161.25mg a 138.75mg.

El peso individual de no más de 2 unidades se puede desviar del peso promedio en un 7.5%, pero el peso de ninguna unidad puede desviarse en más del doble de este porcentaje. Procedimiento:

Muestrear 10 unidades de la máquina Tableteadora en operación. Pesar cada tableta en la balanza analítica modelo METTLER AE 160 cuya

sensibilidad es de0.001 g y capacidad de 209.900 g. Calcular el promedio. Registrar la información en el formato respectivo Frecuencia: realizar este procedimiento cada 10 minutos durante el proceso

del tableteado. Tabla 7.19 hoja de peso del lote: 090020

No Tiempo en min.

1 151 152 152 143 149 151 151 152 152 153 10

2 145 150 145 149 148 150 153 151 153 152 20

3 150 148 152 152 146 150 151 147 150 151 30

4 148 147 146 150 149 153 150 149 150 152 40

5 149 148 150 148 150 148 150 153 154 150 50

6 151 144 151 146 151 153 152 150 154 153 60

7 146 146 148 154 149 149 149 148 153 152 70

8 150 146 151 152 148 153 150 153 150 151 80

9 149 145 148 149 150 150 153 147 151 150 90

10 146 149 150 149 150 149 152 150 152 147 100

_ X

148.77

147.5

0

149.30

149.20

149.00

150.60

151.10

150.00

151.90

151.10

Ẋ=148.77

s 2.108

2.415

2.451

1.414

1.414

1.370

1.370

2.260

1.595

1.791

s=2.108

10

10

10

10

10

10

10

10

10

10

n =10

t 1.987 1.987 1.987 1.987 1.987 1.987 1.987 1.987 1.987 1.987 t=1.987

Δx 0.418 0.479 0.487 0.281 0.281 0.272 0.272 0.449 0.316 0.355 Δx=0.418

Criterio de aceptación: Las tabletas deben pesar 150 mg ± 11.25 mg



Resultados Tabla 7.20 hoja de peso del lote: 100010

No Tiempo en min.

1 155 151 150 151 150 153 143 148 150 150 10

2 148 152 150 152 151 146 151 147 153 148 20

3 147 150 150 144 147 148 149 146 149 147 30

4 149 149 152 153 146 153 152 147 147 148 40

5 150 150 151 151 149 151 145 150 145 154 50

6 148 153 150 153 154 150 149 150 148 149 60

7 149 149 146 155 146 149 150 149 150 149 70

8 148 147 153 145 149 146 150 143 154 150 80

9 150 145 149 148 146 146 154 147 154 151 90

10 147 148 150 150 149 152 147 149 152 146 100

_ X s

149.10 2.330

149.40 2.366

150.10

1.852

150.20 3.552

148.70 2.584

149.40

2.836

149.00 2.265

147.60 2.118

150.20

3.047

149.20

2.250

_ X=149.3 s=2.52

n 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 n =10

t975 1.987 1.987 1.987 1.987 1.987 1.987 1.987 1.987 1.987 1.987 t=1.987

∆ x 0.462 0.470 0.367 0.705 0.513 0.563 0.450 0.420 0.605 0.447 ∆x=0.500




Tabla 7.21 hoja de peso del lote: 110050

Conclusión: Los pesos obtenidos fueron muestreados cada 10 minutos durante todo el proceso de tableteado, que tiene un tiempo total de 100 minutos, que equivale a 1 hora y 40 minutos. Se observan que todos los datos cumplen con lo especificado cuyos datos en los tres lotes oscilan entre (143mg a 155mg), cumpliendo con el criterio establecido de 138.75mg a161.25mg.

No Tiempo en min.

1 155 151 150 151 150 153 152 151 148 150 10

2 153 145 145 145 143 150 149 149 147 148 20

3 151 146 152 144 147 148 146 152 150 151 30

4 150 149 152 145 150 146 150 145 147 148 40

5 153 150 151 151 149 151 145 149 150 154 50

6 148 153 150 153 154 150 151 150 150 149 60

7 150 150 146 155 146 149 144 150 149 149 70

8 148 147 154 152 150 146 149 152 150 150 80

9 154 154 150 148 146 150 149 147 147 152 90

10 154 148 150 150 149 145 145 150 149 151 100

_ X s

151.60 2.547

149.30

2.907

150.00

2.708

149.40

3.747

148.40 3.025

148.80 2.529

148.00 2.788

149.50

2.173

148.70 1.337

150.20

1.873

_ X=149.39 s=2.56

n 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 n =10

t975 1.987 1.987 1.987 1.987 1.987 1.987 1.987 1.987 1.987 1.987 t=1.987

∆ x 0.506 0.577 0.538 0.744 0.601 0.553 0.553 0.431 0.265 0.372 ∆x=0.509




7.13 Dimensiones.

Objetivo: Comprobar que las dimensiones de los núcleos cumplan con las especificaciones establecidas. Criterios de aceptación: Las dimensiones establecidas para el núcleo de las tabletas son:

Diámetro:7.98 mm a 8 mm

Altura: 3.317 mm a 3.776mm Procedimiento:

Tomar 50 unidades de la máquina Tableteadora en operación.

La medida de los núcleos se realizará con el calibrador Pie de rey de un rango de medición de 150 mm, división mínima de 0.05 mm

Registrar la información obtenida en el registro de manufactura y en el formato respectivo.

Resultados: Tabla 7.22 dimensiones de las tabletas

Dimensiones 090020 100010 110050

Min – Max Min - Max Min - Max

Diámetro(mm) 7.98mm-8mm 7.98mm-8mm 7.98mm-8mm

Alto(mm) 3.317mm-3.776mm 3.317mm- 3.776mm 3.317mm-3.776mm

Conclusiones: Las tabletas muestreadas para el ensayo, se observan que las

dimensiones cumplen con lo establecido de acuerdo a las especificaciones.



7.14 Friabilidad.

Objetivo: Comprobar que el núcleo es capaz de soportar el desgaste y cumpla con lo especificado. Criterio de aceptación: Según la USP 31 la pérdida de peso de las tabletas no debe ser mayor a 1%. Si la pérdida de peso es mayor a 1% la prueba debe repetirse 2 veces a más. El promedio de las tres determinaciones no debe ser mayor a 1%. Procedimiento:

Se realiza por el método de friabilidad según USP 31

Se registra la información en el registro de manufactura y en el formato

Frecuencia: Mínimo dos veces durante el proceso. Las muestras se realizan durante todo el proceso de tableteado que equivale a 1hora con 40 minutos, muestreándola cada 10 minutos la cantidad de 10 tabletas.

Tabla 7.23 % de Friabilidad

Muestra Lote 090020

Lote 100010

Lote 110050

Tiempo de muestreo

(min)

1 0.38% 0.29% 0.42% 10:00

2 0.12% 0.31% 0.48% 20:00

3 0.55% 0.27% 0.38% 30:00

4 0.35% 0.18% 0.57% 40:00

5 0.40% 0.15% 0.38% 50:00

6 0.20% 0.43% 0.45% 60:00

7 0.49% 0.30% 0.28% 70:00

8 0.55% 0.18% 0.34% 80:00

9 0.32% 0.51% 0.38% 90:00

10 0.28% 0.15% 0.22% 100:00

_ X

0.36%

0.27%

0.39%

Criterio de

aceptación : < 1.0%

s 0.149 0.276 0.104

n 3.162 3.162 3.162

t97.5% 2.262 2.276 2.262

∆ x 0.106 0.198 0.074

Conclusiones: Los valores de friabilidad oscilan entre 0.120% a o.570% cumpliendo con lo especificado.



7.15 Dureza. Objetivo: Comprobar que la dureza de la tableta cumpla con las especificaciones establecidas. Criterios de aceptación: Según lo especificado la dureza se encuentra mayor de 2kgf. Procedimiento:

Se muestrean 10 tabletas.

Con ayuda de una pinza metálica colocar una tableta en el Durómetro.

Medir la fuerza requerida para romper la tableta.

Proceder y calcular el promedio.

Registrar los resultados en el formato.

Frecuencia: Realizar esta prueba cada 10 minutos durante el proceso de tableteado.

Tabla 7.24 Dureza (Kgf)

Conclusiones: Las durezas de las tabletas muestreadas se encuentran dentro de lo especificado, con datos que oscilan entre 5.50Kgf a 6.52Kgf.

Muestra Lote 090020

Lote 100010

Lote 110050

Tiempo de muestreo

(min)

1 6.52 6.00 5.90 10:00

2 6.00 6.23 6.00 20:00

3 5.95 5.90 5.70 30:00

4 6.00 6.20 5.50 40:00

5 6.00 7.00 6.12 50:00

6 5.50 6.50 6.50 60:00

7 6.10 6.00 5.85 70:00

8 5.85 5.92 6.00 80:00

9 6.00 5.50 6.00 90:00

10 6.00 6.00 6.12 100:00

_ X

5.99

6.125

5.969

Criterio de aceptación : > 2kgf

s 0.248 0.418 0.267

n 3.162 3.162 3.162

t97.5% 2.262 2.262 2.262

∆ x 0.177 0.299 0.191



7.16 Desintegración. Objetivo: Comprobar que el tiempo requerido para la desintegración de las tabletas no sea mayor al tiempo especificado (< 30 minutos)

Criterios de aceptación: Según la USP 31 el tiempo especificado para la desintegración es menor a 30 minutos. Si de un análisis de 6 tabletas 1 ó 2 no se desintegran se repite la prueba con 12 unidades. De las 18 tabletas 16 tienen que haberse desintegrado, muestreándose durante todo el proceso de tableteado. Procedimiento:

Se realiza por el Método de desintegración según USP 31<701>.

Anotar el tiempo de desintegración en el registro de manufactura y en el formato respectivo.

Tabla 7.25 Tiempo de Desintegración (min)

Conclusión: El tiempo de desintegración de las tabletas van de 4.12 minutos a 6.54 minutos cumpliendo con lo especificado.

Muestra Lote 090020

Lote 100010

Lote 110050

Tiempo de muestreo

(min)

1 5´50´´ 6´00 5´52´´ 10:00

2 5´00 5´42´´ 5´23´´ 20:00

3 5´23´´ 5´23´´ 6´28´´ 30:00

4 4´45´´ 5´50´´ 6´35´´ 40:00

5 6´28´´ 5´41´´ 5´13´´ 50:00

6 5´23´´ 6´54´´ 4´53´´ 60:00

7 4´42´´ 5´50´´ 5´13´´ 70:00

8 5´23´´ 4´50´´ 5´42´´ 80:00

9 6´12´´ 5´51´´ 5´21´´ 90:00

10 5´00 4´12´´ 6´12´´ 100:00

_ X

5´24´´

5´37´´

5´41´´

Criterio de aceptación : > 30min

s 0.023 0.029 0.024

n 3.162 3.162 3.162

t97.5% 2.262 2.262 2.262

∆ x 0.016 0.020 0.017



7.17 Valoración del principio activo durante la compresión. Objetivo: Comprobar que la concentración de Dimenhidrinato corresponda con las especificaciones establecidas en cada una de las tabletas. Criterio de aceptación: De acuerdo con la USP 31indica que el contenido de Dimenhidrinato en la tableta de Nausyl, debe de contener un porcentaje de valoración entre el rango de 90% a 110%. Procedimiento:

Se realiza un muestreo de 10 tabletas cada 10 minutos, durante el proceso del tableteado

Se realiza por el Método de espectrofotómetro uv según procedimiento interno de valoración del laboratorio SOLKA.

El resultado obtenido se registra en el formato

Tabla 7.26 valoración Química (%)

Conclusión: Los datos obtenidos en la valoración cumplen con lo especificado en la USP 31 y en el procedimiento interno del laboratorio cuyo datos oscilan entre 98% a 102.23%.

Muestra Lote 090020

Lote 100010

Lote 110050

Tiempo de muestreo

(min)

1 98.00% 100.50% 100.12% 10:00

2 100.24% 100.10% 99.56% 10:00

3 102.23% 101.23% 98.53% 10:00

4 98.80% 99.63% 100.56% 50:00

5 96.57% 98.45% 100.82% 50:00

6 100.23% 99.32% 99.42% 50:00

7 98.80% 99.12% 100.20% 100:00

8 98.00% 99.12% 100.00% 100:00

9 100.23% 100.00% 100.40% 100:00

10 101.12% 100.23% 99.10% 100:00

_ X

99.425%

99.77%

99.87%

Criterio de

aceptación : 90%- 110%

(45mg - 55mg) cantidad de

Dimenhidrinato disuelta.

s 1.689 0.805 0.716

n 3.162 3.162 3.162

t97.5% 2.262 2.262 2.262

∆x

1.128

0.575

0.512



7.18 Disolución. Objetivo: Comprobar que la velocidad de disolución de los núcleos de las tabletas corresponda a lo especificado. Criterios de aceptación: De acuerdo a la USP 31 indica que en un análisis de 6 tabletas las 6 deben liberar no menos de 75% (Q) de Dimenhidrinato en 45 minutos. Procedimiento:

Se realiza por el Método de disolución según USP 31 y el ensayo de disolución del laboratorio SOLKA, S.A.

El resultado obtenido se registra en el formato.

Tabla 7.27 test de Disolución (%)

Muestra Lote 090020

Lote 100010

Lote 110050

Tiempo de muestreo

(min)

1 99.00% 100.50% 99.71% 10:00

2 101.10% 100.10% 99.56% 10:00

3 103.34% 101.23% 99.40% 10:00

4 100.20% 102.23% 99.52% 10:00

5 101.23% 101.25% 100.24% 10:00

6 99.45% 100.45% 101.23% 10:00

7 98.80% 99.63% 100.56% 50:00

8 98.60% 99.51% 100.82% 50:00

9 99.56% 99.32% 99.42% 50:00

10 101.23% 102.53% 100.12% 50:00

11 102.24% 100.12% 102.52% 50:00

12 101.45% 102.53% 101.42% 50:00

13 99.50% 99.12% 100.20% 100:00

14 99.23% 99.12% 100.00% 100:00

15 100.10% 100.00% 100.40% 100:00

16 99.80% 100.23% 99.10% 100:00

17 100.23% 102.23 102.52% 100:00

18 99.53% 101.45% 99.85% 100:00

_ X

100.26% 100.64% 100.37%

S 1.293 1.173 1.155 Criterio de aceptación :

No menos del 75% de

Dimenhidrinato Disuelta en 45

min

n 4.242 4.242 4.242

t97.5% 2.110 2.110 2.110

∆ x

0.643

0.583

0.574



Conclusión: Las tabletas de Nausyl liberan el principio activo entre 98.6% a 103.34% en menos de 45 minutos, cumpliendo con lo especificado.

7.19 Informe Técnico. 7.19.1 Operaciones de validación. Las operaciones de validación del proceso de fabricación de las tabletas de Nausyl 50 mg han sido verificadas siguiendo cada uno de los pasos que indica el protocolo. 7.19.2 Resumen de los resultados obtenidos durante el proceso de fabricación.

Tabla 7.28 parámetros Físico-químicos del granulo sin lubricar

Densidad aparente 0.562%±0.039 0.576%±0.054 0.586%±0.11 ≤ 1%

1-Parte superior del tacho 2-Parte media del tacho 3-parte inferior del tacho

Tabla 7.29 parámetros Fisicoquímico del grano lubricado


Parámetro

Lote: 090020

Lote: 100010

Lote: 110050


% De Humedad 1 0.601%±0.012 0.592%±0.013 0.595%±0.017 0.5%-1.0%

% De Humedad 2 0.685%±0.020 0.707%±0.030 0.688%±0.027 0.5%--1.0%

% De Humedad 3 0.605%±0.013 0.594%±0.014 0.591%±0.015 0.5%--1.0%

Granulometría 1.57%±0.514 1.548%±0.497 1.55%±0.505 ≤ 3.0 %

Valoración Química 1 99.476%±0.937 98.92%±1.30 99.21%±0.985 90%--110%



Parámetro Lote: 090020

Lote: 100010

Lote: 110050


% De Humedad 1 1.11%±0.005 1.115%±0.013 1.10%±0.012 1.0%--1.2%

% De Humedad 2 1.107%±0.01 1.109%±0.017 1.11%±0.009 1.0%--1.2%

% De Humedad 3 1.11%±0.009 1.107%±0.013 1.11%±0.014 1.0%--1.2%

Granulometría 1.57%±0.514 1.548%±0.497 1.55%±0.505 ≤ 3.0 %

Valoración Química 1

99.98%±0.79 99.96%±0.376 100.12%±0.44 90%--110%


100.13%±0.8 100.29%±0.46 100.0%±0.498 90%--110%


99.91%±0.39 100.16%±0.70 100.02%±0.47 90%--110%



Tabla 7.30 Parámetros Fisicoquímico durante el proceso de compresión.

Parámetro Lote: 090020

Lote: 100010

Lote: 110050


% Friabilidad 0.36%±0.106 0.27%±0.198 0.39%±0.074 < 1.0%

Dureza 5.99±0.177 6.125±0.299 5.969±0.191 > 2 Kgf

Tiempo de desintegración

05:24±0:016

05:37±0:020

05:41±0:017

< 30:00 min

Peso promedio 148.77 ± 0.418 149.290±0.50 149.390±0.509 138.75mg—161.25mg

Valoración Química

98.94%±1.128 99.77%±0.575 99.87%±0.512 90%--110%

Test de Disolución

100.13%±0.398 100.29%±0.465 100.0%±0.498 >75%



7.20 Índices de capacidad obtenidos durante el proceso de fabricación en las etapas de granulación, lubricación y compresión

7.20.1 Tratamiento estadístico para evaluar los índices de capacidad 7.20.2 Evaluación 1 Parámetro: % de Humedad Lote: 090020

Lugar de muestreo: Parte superior del tacho

7.20.2.1 Paso 1: Comprobación de la estabilidad del proceso

% DE HUMEDAD

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

N° DE MUESTRAS

% D

E H

UM

ED

AD

Tabla 7.30 comprobación de estabilidad del proceso %

0.609

0.627

0.632

0.595

0.601

0.605

0.592

0.583

0.572

0.595

_ X

0.601

N° 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 S 0.017

El proceso está bajo control, ningún dato está fuera del LCS



7.20.2.2 Paso 2: Identificación de la distribución

0.640.620.600.580.56

3.0

2.5

2.0

1.5

1.0

0.5

0.0

C5

Fre

cu

en

cia

Media 0.6011

Desv.Est. 0.01836

N 10

Histograma de C5

Con lo observado en el histograma nos demuestra que los datos se encuentran dentro de los límites establecidos aunque no describen una distribución normal



7.20.2.3 Paso 3: Transformación de potencia y cálculo de los índices de capacidad utilizando el programa MINITAB 15

0.960.900.840.780.720.660.600.54

datos transformados

LSE*

LSE* 1

Medida de la muestra* 0.586657

Desv .Est. (Dentro)* 0.0170985

Desv .Est. (General)* 0.0228553

LIE *

O bjetiv o *

LSE 1

Medida de la muestra 0.5988

Número de muestra 10

Desv .Est. (Dentro) 0.0167821

Desv .Est. (General) 0.0224391

LIE* *

O bjetiv o* *

Después de la transformación

Procesar datos

C p *

C PL *

C PU 8.06

C pk 8.06

Pp *

PPL *

PPU 6.03

Ppk 6.03

C pm *

C apacidad general

C apacidad (dentro) del potencial

PPM < LIE *

PPM > LSE 0.00

PPM Total 0.00

Desempeño observ ado

PPM < LIE* *

PPM > LSE* 0.00

PPM Total 0.00

Exp. Dentro del rendimiento

PPM < LIE* *

PPM > LSE* 0.00

PPM Total 0.00

Exp. Rendimiento general

Dentro de

General

Capacidad de proceso de C1Utilizando la transformación de Box-Cox con Lambda = 1

La transformación de Box-Cox utiliza el hecho de que los datos se encuentran en subgrupos (cuando los subgrupos > 1); Por esa razón, el análisis "dentro del subgrupo" está disponible sólo cuando se utiliza la transformación de Box-Cox o cuando los datos se distribuyen de manera normal. Para datos no normales solo se puede calcular la capacidad general.



7.20.3 Cálculos matemáticos para evaluar los índices de capacidad (Dentro).

7.20.3.1 Calculo del CPU

7.20.3.2 Calculo del CPk

CPUCPICPk

Para el CPk se toma el valor más bajo entre el CPI y el CPU .Como el parámetro solo tiene un límite de especificación LES, entonces CPk = CPU

06.8CPk

7.20.4 Cálculos matemáticos para evaluar los índices de capacidad (Genera).

7.20.4.1 Calculo del PPU

7.20.4.2 Calculo del PPk

PPUPPIPPk

Para el PPk se toma el valor más bajo entre el PPI y el PPU .Como el parámetro solo tiene un límite de especificación LES, entonces PPk = PPU

028.6PPk

s

xLESCPU

3

)0170985.0(3

586657.01CPU 06.8

0512955.0

413343.0CPU

s

xLESPPU

3

)0228553.0(3

586657.01PPU

028.60685659.0

413343.0PPU



7.20.5 Evaluación 2 Parámetro: Valoración Química Lote: 110050

Lugar de muestreo: Parte superior del tacho

7.20.5.1 Paso 1: Comprobación de la estabilidad del proceso

VALORACION QUIMICA

90

100

110

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

N° DE MUESTRA

% D

E V

AL

OR

AC

ION

%

91.71

97.56

97.40

98.56

99.82

98.42

101.20

100.00

102.10

99.10

_ X

99.2

N° 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 S 1.37

El proceso está bajo control, ningún dato está fuera del criterio de aceptación.



7.20.5.2 Paso 2: Identificación de la distribución

10210110099989796

3.0

2.5

2.0

1.5

1.0

0.5

0.0

C2

Fre

cu

en

cia

Media 99.29

Desv.Est. 1.511

N 10

Histograma de C2Normal

Los datos se encuentran dentro de los límites establecidos Y describen una distribución normal



7.20.5.3 Paso 3: Calculo de los índice de capacidad utilizando el programa MINITAB 15

10810510299969390

LIE Objetivo LSE

LIE 90

O bjetiv o 100

LSE 110

Medida de la muestra 99.219

Número de muestra 10

Desv .Est. (Dentro) 1.377

Desv .Est. (General) 1.51139

Procesar datos

C p 2.42

C PL 2.23

C PU 2.61

C pk 2.23

Pp 2.21

PPL 2.03

PPU 2.38

Ppk 2.03

C pm 1.98

C apacidad general

C apacidad (dentro) del potencial

PPM < LIE 0.00

PPM > LSE 0.00

PPM Total 0.00

Desempeño observ ado

PPM < LIE 0.00

PPM > LSE 0.00

PPM Total 0.00

Exp. Dentro del rendimiento

PPM < LIE 0.00

PPM > LSE 0.00

PPM Total 0.00

Exp. Rendimiento general

Dentro de

General

Capacidad de proceso de C2

Los índices de capacidad (Dentro y General) cumplen con el criterio de aceptación > 1.33

7.20.6 Cálculos matemáticos para evaluar los índices de capacidad (Dentro)

7.20.6.1 Calculo del Cp

s

LEILESCP

6

)377.1(6

90110CP

42.2262.8

20CP



7.20.6.2 Calculo del CPU

7.20.6.3 Calculo del CPI

CPI=

7.20.6.4 Calculo del CPk

CPUCPICPk

Para el CPk se toma el valor más bajo entre el CPI y el CPU .Como

23.2

CPk

CPICPk

7.20.7 Cálculos matemáticos para evaluar los índices de capacidad (General)

7.20.7.1 Calculo del Pp

s

LEILESPp

6

)51139.1(6

90110Pp

21.206834.9

20Pp

s

xLESCPU

3

)377.1(3

219.99110CPU

61.2131.4

781.10CPU

23.2131.4

90219.99

CPI



7.20.7.2 Calculo del PPU

7.20.7.3 Calculo del PPI

PPI=

7.20.7.4 Calculo del PPk

PPUPPIPPk

Para el PPk se toma el valor más bajo entre el PPI y el PPU. PPk = PPI

03.2PPk

7.20.7.5 Calculo del CPm

valorxST (22 Nominal) 2

222 100219.9951139.1 T

89426073.22 T

70.1T

98.1CPm

s

xLESPPU

3

)51139.1(3

219.99110PPU

38.253417.4

786.10PPU

03.253417.4

90219.99

PPI

T

LEILESCPm

6

)70.1(6

90110CPm

10.10

20CPm



7.20.8 Índices de Capacidad evaluados en la etapa de granulación.

Tabla 7.31 lote: 090020


*: Distribución estadística no normal

Índice de Capacidad

Dentro de Cada Subgrupo

General Criterio Desviación Estándar

Parámetros Cp CPL CPU CpK Pp PPL PPU PpK Cpm S(D) S(G)

% De Humedad 1

* * 8.06 8.06 * * 6.03 6.03 * > 1.33 0.017 0.022

% De Humedad 2

* * * * * * 3.49 3.49 * > 1.33 * *

% De Humedad 3

* * * * * * 2.45 2.45 * > 1.33 * *


2.54 2.41 2.68 2.41 2.54 2.41 2.68 2.41 2.34 > 1.33 1.311 1.311


1.8 1.7 1.89 1.7 1.84 1.74 1.94 1.74 1.75 > 1.33 1.856 1.814


2.1 2.01 2.18 2.01 2.1 2.01 2.18 2.01 2.02 > 1.33 1.591 1.591



Tabla 7.32 lote 100010



con un limite de especificación .

Tabla 7.33 lote110050








% De Humedad 1

* * 7.16 7.16 * * 8.27 8.27 * > 1.33 0.019 0.0164

% De Humedad 2

* * * * * * 3.50 3.50 * > 1.33 * *

% De Humedad 3

* * * * * * 6.29 6.29 * > 1.33 * *


1.83 1.63 2.02 1.63 1.98 1.77 2.19 1.77 1.98 > 1.33 1.679 1.685


2.25 2.13 2.37 2.13 2.25 2.13 2.37 2.13 2.25 > 1.33 1.824 1.480


1.88 1.80 1.97 1.80 1.88 1.80 1.96 1.80 1.88 > 1.33 1.479 1.773





% De Humedad 1

* * 5.63 5.63 * * 7.50 7.50 * > 1.33 0.024 0.017

% De Humedad 2

* * 2.66 2.66 * * 2.01 2.01 * > 1.33 1.523 2.020

% De Humedad 3

* * 2.50 2.50 * * 1.97 1.97 * > 1.33 1.743 2.209


2.42 2.23 2.61 2.23 2.21 2.03 2.38 2.03 1.98 > 1.33 1.377 1.377


2.98 3.09 4.87 2.87 2.98 3.09 2.87 2.87 2.82 > 1.33 1.118 1.118


2.12 2.10 2.14 2.10 2.12 2.10 2.14 2.10 2.12 > 1.33 1.570 1.570



7.20.9 Índices de Capacidad evaluados en la etapa de Lubricación.

Tabla 7.34 lote: 09002






% De Humedad 1

4.76 5.24 4.29 4.29 2.55 2.81 2.30 2.30 2.41 > 1.33 0.007 0.0130

% De Humedad 2

2.22 2.38 2.07 2.07 2.51 2.69 2.34 2.34 2.51 > 1.33 0.015 0.0132

% De Humedad 3

2.38 2.62 2.14 2.14 2.55 2.81 2.30 2.30 2.41 > 1.33 0.014 0.0130


3.00 2.99 3.00 2.99 2.67 2.67 2.68 2.67 2.66 > 1.33 1.112 1.2470


6.08 7.94 4.21 4.21 5.05 6.60 3.49 3.49 3.48 > 1.33 0.012 0.013


6.64 8.53 4.75 4.75 6.62 8.25 4.60 4.60 4.47 > 1.33 0.0029 0.003














% De Humedad 1

1.96 2.10 1.82 1.82 1.93 2.07 1.80 1.80 1.77 > 1.33 0.017 0.0172

% De Humedad 2

1.52 1.41 1.62 1.41 1.51 1.40 1.61 1.40 1.44 > 1.33 0.022 0.0221

% De Humedad 3

3.03 3.06 3.00 3.00 2.85 2.88 2.82 2.82 2.84 > 1.33 0.011 0.0116


6.34 6.18 6.50 6.18 5.01 4.88 5.13 4.88 4.87 > 1.33 0.526 0.665


3.28 3.33 3.23 3.23 3.28 3.33 3.22 3.22 3.23 > 1.33 1.017 1.0175


5.22 5.14 5.31 5.14 4.11 4.04 4.17 4.04 3.78 > 1.33 0.638 0.8110





% De Humedad 1

1.85 1.87 1.83 1.83 1.78 1.79 1.76 1.76 1.77 > 1.33 0.018 0.0187

% De Humedad 2

2.37 2.62 2.14 2.14 1.69 1.86 1.52 1.52 1.66 > 1.33 0.014 0.0196

% De Humedad 3

2.22 2.13 2.31 2.13 2.13 2.05 2.22 2.05 2.08 > 1.33 0.015 0.0156


4.96 5.00 4.92 4.92 4.96 5.00 4.92 4.92 4.92 > 1.33 0.672 0.6726


4.92 4.81 5.04 4.81 4.92 4.81 5.04 4.81 4.63 > 1.33 0.6772 0.6780


4.51 4.41 4.60 4.41 4.50 4.41 4.60 4.41 4.30 > 1.33 0.7399 0.7400



7.20.10 Índices de Capacidad evaluados durante la etapa de Compresión. Tabla 7.37 lote: 09002

1-Inicio del tableteado 2-Mitad del tableteado 3-final del tableteado


Con un límite de especificación.





% Friabilidad * * 1.42 1.42 * * 1.50 1.50 * > 1.33 0.149 0.1414

Dureza * * * * * 5.88 5.88 * * > 1.33 0.014 0.0196


* * 12.3 12.3 * * 13.5 13.5 * > 1.33 * 2.366

Peso promedio

1.78 1.58 1.97 1.58 1.58 1.41 1.76 1.41 1.58 > 1.33 2.108 0.6895


1.97 1.86 2.09 1.86 1.97 1.86 2.09 1.86 1.86 > 1.33 1.689 *

Test de disolución

* * * * * * 17.93 17.93 * > 1.33 * 0.1414






Con un límite de especificación.



*: Distribución estadística no normal con un límite de especificación.


Dentro de Cada Subgrupo General Criterio Desviación Estándar


% Friabilidad * * * * * * 1.36 1.36 * > 1.33 0.14 0.1414

Dureza * * * * * 5.66 * 5.66 * > 1.33 0.01 0.0196

Tiempo de desintegració

n

* * 11.52 11.5 * * 11.23 11.2 * > 1.33 * *

Peso promedio

1.49 1.39 1.58 1.39 1.41 1.33 1.50 1.33 1.36 > 1.33 2.52 2.656


4.14 4.05 4.24 4.05 4.14 4.04 4.23 4.04 3.97 > 1.33 0.80 0.8055

Test de disolución

* * * * * 15.9 * 15.9 * > 1.33 * *


Dentro de Cada Subgrupo General Criterio Desviación Estándar


% Friabilidad * * 1.96 1.96 * * 2.05 2.05 * > 1.33 0.104 0.0991

Dureza * * * * * 5.30 * 5.30 * > 1.33 0.014 0.0196


* * 15.11 15.11 * * 14.23 14.23 * > 1.33 * *

Peso promedio

1.53 1.38 1.67 1.38 1.53 1.39 1.68 1.39 1.44 > 1.33 2.563 2.552


4.66 4.60 4.71 4.60 4.69 4.63 4.75 4.63 4.61 > 1.33 0.805 0.8055

Test de disolución

* * * * * 16.12 * 16.12 * > 1.33 * *



VIII. Informe de Estudio de Estabilidad

8.1 Generalidades:

El producto Nausyl 50mg tableta, cuyo nombre genérico es el ―Dimenhidrinato‘‘. La cual tiene una forma farmacéutica tableta, cuya concentración es de 50mg tableta, como el estudio de estabilidad es un estudio acelerado y es un parámetro que se realiza para determinar que el producto al someterlo a un cambio de temperatura mayor a la habitual, el estudio de estabilidad acelerado seda en un periodo de 12 semanas bajos condiciones establecidas según Reglamento técnico Centro Americano (R.T.C.A 11010405).El estudio de estabilidad se realizo en el Lab. SOLKA, S.A, el estudio inicio el 01/09/10 y finalizo el 30/01/11. Dando los siguientes resultados.

8.2 Lotes estudiados: Peso teórico de la tableta: 150mg±7.5%

Datos Fecha de Fab. 30/08/10 29/09/10 30/10/10 Tam. Lote 20 kg 20 kg 20 kg N° Lote 090020 100010 110050



8.2.1 Material de empaque:

Tipo de Empaque Primario Secundario

Característica del Material Aluminio impreso + PVC color ámbar

Caja cartulina impresa

8.3 Muestreo.

N° de Lote 090020 100010 110050

Temperatura Humedad relativa

40°C± 2 °C 75% ± 5 %

40°C ± 2 °C 75% ± 5 %

40°C ± 2°C 75% ± 5%

Muestreo Fecha Fecha Fecha

Inicio 01/09/10 01/10/10 01/11/10

2 Semanas 19/09/10 19/10/10 19/11/10

4 Semanas 30/09/10 30/10/10 30/11/10

6 Semanas 12/10/10 12/11/10 12/12/10

8 Semanas 30/10/10 30/11/10 30/12/10

10Semanas 12/11/10 12/12/10 12/01/10

12 Semanas 30/11/10 30/12/10 30/01/11

8.4 Condiciones para el estudio: Se realizara un muestreo aleatorio por cuarteo para seleccionar de cada lote 210 tabletas las cuales se someterán a 40°C bajo una humedad relativa de 75% ± 5%.Las tabletas deberán de ir contenidas en su empaque primario y secundario. El muestreo y los análisis físicos y químicos se realizaran según las fechas estipuladas en el cuadro de muestreo 8.1. Al concluir el periodo de análisis el producto debe de mantener la calidad, según las especificaciones de los parámetros físicos y químicos establecidos para la tableta comprimida. Los resultados obtenidos de las valoraciones químicas son los que se utilizaran para evaluar el estudio de estabilidad del producto,

Con los datos suministrados, se determina el orden cinético a que se ajusta el deterioro del producto, empleando para ello el método grafico46



Se debe determinar el orden cinético a que se ajusta el deterioro del producto (orden 0, orden 1, orden 2), mediante el uso de una regresión lineal o mínimos cuadrados.

Se representa la concentración en el eje de las ordenadas (Eje Y) y el tiempo en eje de las abscisas (Eje X).Si el ajuste de los datos a la recta da un coeficiente de correlación (r) superior a 0.9778, se concluye que el orden de la reacción es cero.

ktCC 0

0C Concentración inicial (Intercepto de la recta)

k Constante cinética de degradación (Pendiente de la recta) t = Tiempo (Variable independiente)

C Concentración final (Variable dependiente)

Si los datos describen una curva cóncava, indica que el orden es superior al ensayado anteriormente. Por lo tanto se prosigue a representar el logaritmo de

la concentración Clog o LnC en el eje de las ordenadas y el tiempo (t) en el

eje de las abscisas. Si el ajuste de los datos a la recta da un coeficiente de correlación (r) superior a 0.9778, se concluye que el orden de la reacción es 1.

ktCC 0lnln



C Concentración final (Variable dependiente)

En el caso de que los datos continuasen describiendo una curva cóncava,

indica que el orden es superior al ensayado anteriormente. Por lo tanto se

prosigue a representar el inverso o reciproco de la concentración

C

1 en el

eje de las ordenadas y el tiempo (t) en el eje de las abscisas. Si el ajuste de los datos a la recta da un coeficiente de correlación (r) superior a 0.9778, se concluye que el orden de la reacción es 2.

ktCC 1

0

1

1



1C Concentración final (Variable dependiente



Mediante estas ecuaciones se puede estimar la degradación del principio activo para cada lote, dentro de un rango (0 a 12 semanas), teniendo en cuenta que Según el R.T.C.A: 11010406 cuatro semanas de degradación equivalen a 1 año de vida útil del medicamento bajo las condiciones ( 40°C ±2°C con 75%±5% de humedad relativa ). El producto no debe perder más del 5% de su concentración inicial.

Para la identificación y cuantificación del principio activo, se aplicarán métodos directo de espectroscopia UV/ VIS, y cromatografía de capa fina usando reveladores químicos y luz UV para la determinación de los posibles productos de degradación.



8.5 Parámetros Fisicoquímicos. Temperatura: 40oC ± 2oC

Humedad Relativa: 75% ± 5 %

Tabla 8.1 lote: 090020 parámetros de estabilidad

Parámetros Semanas 1(S) 2(S) 4(S) 6(S) 8(S) 10(S) 12(S) Especificación

Disolución 102.52 101.41 100.22 99.23 99 98.41 98 Q>75%

Dureza 6.50 6.50 6.50 6.5 6.5 6 6 > 2kgf

Friabilidad 0.32 0.3 0.3 0.28 0.25 0.25 0.2 <1%

Desintegración 5´00´´ 5´43 5´35´´ 6´15´´ 6´20´´ 6´20´´ 7´18´´ <15min

Sustancias Relacionadas

Cumple Cumple Cumple Cumple Cumple Cumple Cumple sin manchas secundarias

Color Cumple Cumple Cumple Cumple Cumple Cumple Cumple Anaranjado

Olor Cumple Cumple Cumple Cumple Cumple Cumple Cumple Inodoro

Sabor Cumple Cumple Cumple Cumple Cumple Cumple Cumple Ligeramente Amargo






Disolución 101.52 101.00 100.98 100.01 99.52 98.78 97.42 Q>75%

Dureza 6.50 6.50 6.50 6.50 6.50 6.00 5.90 > 2kgf

Friabilidad 0.41 0.38 0.35 0.30 0.28 0.26 0.24 <1%








Disolución 102.00 101.58 101.00 100.056 99.98 99.01 99.42 Q>75%

Dureza 6.50 6.50 5.80 5.80 5.60 5.50 5.50 > 2kgf

Friabilidad 0.28 0.26 0.25 0.20 0.18 0.15 0.11 <1%









8.6 Identificación del orden cinético de las reacciones

Tabla 8.5 identificación de los ordenes cinéticos

Tiempo Lote :090020 Lote:100010 Lote:110050

Semanas Amb. 40°C Amb. 40°C Amb. 40°C

Inicial 101.62 102.45 100.85

2 101.13 101.80 100.30

4 100.22 100.30 99.80

6 99.52 99.70 99.42

8 99.02 98.56 99.12

10 98.55 98.12 98.75

12 98.12 97.50 98.51

Lote : 100010

96

97

98

99

100

101

102

103

0 2 4 6 8 10 12 14

Tiempo ( Semanas )

% V

alo

racio

n

Lote : 090020

97.5

98

98.5

99

99.5

100

100.5

101

101.5

102

0 2 4 6 8 10 12 14

Tiempo (Semanas )

% V

alo

racio

n

Lote : 110050

98

98.5

99

99.5

100

100.5

101

0 2 4 6 8 10 12 14

Tiempo ( Semanas )

% V

alo

racio

n



8.7 Resultados obtenidos en la regresión lineal.

Tabla 8.6 Regresión lineal

8.8 Datos de constante cinética de velocidad.

Tabla 8.7 constante cinética

Lote : 090020 Lote: 100010 Lote:110050

40°C ± 2°C con 75%±5%

40°C ± 2°C con 75%±5% 40°C ± 2°C con 75%±5%

Parámetros Orden Orden Orden

0 1er 2do 0 1er 2do

0 1er 2do

Intercepto (a)

101.546 102.341 100.556

pendiente (b)

-0.3010 -0.4276 -0.1771

Coef. corre- lacion.

( r)

-0.9925 -0.9893 -0.994

Lote : 090020

Lote: 100010

Lote:110050

Constante de velocidad cinética

Ko (%*semana-1)

Ko ( %*semana-1)

Ko ( %*semana-1)

40° 0.3010 0.4276 0.1771



8.9 Ecuaciones linealizadas.

Tabla 8.8 Ecuaciones linealizadas

N° de Lote

Orden (o )

C= C0 – Ko t

Lote : 090020

C=101.546 - 0.3010 t

Lote: 100010

C=102.341 - 0.4276 t

Lote:110050

C=100.556 - 0.1771 t

8.10 Resultados obtenidos de las ecuaciones linealizadas.

Tabla 8.9 resultados de ecuaciones linealizadas

Tiempo (semanas) N° Lote

1

3

5

7

9

11

090020

101.245%

100.643%

100.041%

99.439%

98.837%

98.235%

100010

101.913%

101.058%

100.203%

99.347%

98.492%

97.637%

110050

100.378%

100.024%

99.670%

99.316%

98.962%

98.607%



IX. DISCUSION DE RESULTADOS DE LA VALIDACION DEL PROCESO.

El proceso de fabricación en un conjunto de equipos, materiales, personas y métodos de trabajo que genera el producto fabricado. Para analizar el comportamiento del proceso, se tomaron muestras de producto fabricado y se realizaron los ensayos para determinar que los valores cumplen con los criterios determinados, desde el punto de vista del control estadístico, se incluyeron la etapa de muestreo y ensayo dentro del proceso; conceptualmente se considero que cualquier variación en las condiciones de un proceso (modificación en el equipo, cambio de materias primas, etc.) da lugar al cambio del proceso, dando datos diferentes al proceso anterior. Los ensayos se realizaron en tres etapas de la cual se divide el proceso (proceso de granulación sin lubricar, proceso de granulación lubricado y proceso del tableteado). De acuerdo a los datos obtenidos, durante el proceso de granulación sin lubricar y lubricado en la etapa de mezclado, los datos reflejados en la valoración cumple con lo especificado en los tres lotes a analizar, dando a conocer que el granulo tiene bien definido el tiempo de mezclado. En el parámetro de humedad observamos que los datos están más agrupados en la parte inferior del límite de especificación, determinando que el tiempo de secado está cumpliendo con los criterios determinados en el laboratorio. Con los en sayos de granulometría y densidad aparente no hay mucha diferencias de datos ya que está estipulado el tipo de tamiz a utilizar en los diferentes pasos del proceso, que nos demuestra que el tipo de tamiz que se utiliza en el proceso es de malla #20 y con los datos de densidad aparente, nos demuestra que cumple con los criterios de aceptación, dándonos a conocer que el granulo tiene una buena fluidización en la tolva de la Tableteadora; durante el proceso del tableteado. Observando que el proceso de granulación es estable y tiene una distribución normal.

Materia prima

Medio Ambiente Métodos

Maquinaria Mano de Obra

Proceso



Al hacer el análisis de capacidad del proceso en la etapa de granulación sin lubricar y lubricado en los tres lotes, encontramos que en la fase sin lubricar en la etapa del mezclado, el índice de capacidad (Cp) es > 1.33 demostrándonos que con los datos de valoración de la fase sin lubricar existe una buena homogenización del granulo; en la etapa del secado observamos que en los lotes: 090020 y 100010 solo tenemos los datos de humedad en la parte superior del tacho y en el lote 110050 tenemos los datos de capacidad del límite superior (CPU), en las tres partes del tacho(superior , medio, inferior); observando que con los valores del lote 110050 el granulo sin lubricar están más homogéneos que los demás lotes. En la fase del granulo lubricado, los datos de valoración en los tres lotes y en las tres partes de muestreo, nos demuestran que con el índice de capacidad existe, una buena homogenización en la etapa de mezclado y que el tiempo de mezclado es el adecuado, ya que con los datos del análisis de capacidad nos da mayor que 1.33 demostrándonos que el proceso cumple con las especificaciones. En el proceso del tableteado se determinaron los siguientes ensayos: friabilidad, dureza, peso, test de disolución y valoración, de acuerdo el resultado de todos los datos se determina que el proceso cumple con los datos de capacidad ≥ 1.33. En los datos de dureza, friabilidad y el test de disolución el análisis de capacidad que se elaboro un análisis de capacidad no normal, porque tienen un solo rango de criterio, como lo determinan las tablas de los tres lotes, en la cual se puede observar que en los casos de dureza y test de disolución no demuestran valores en los sub grupos ya que él estudio de capacidad los hace con los datos en general resultando ≥ 1.33. Las gráficas del análisis de capacidad observarlos en los. (Anexos 4)



X. DISCUSION DE RESULTADO DEL ESTUDIO DE ESTABILIDAD. De acuerdo a los resultados obtenidos en la valoración del principio activo durante el estudio de estabilidad acelerado ensayado en los lotes: 090020, 100010 y 110050 se puede observar que el primer lote describe un orden cinético 0, en cambio los dos últimos describe un orden cinético 1, ambos modelos arrojan datos confiables, ya que al linealizar los datos el valor de (r2) para cada lote es superior a 0.9778 (Lote: 090020 =0.9930; Lote100010 = 0.99; Lote 110050 =0.992). El signo negativo de la pendiente (b) indica que la concentración del principio activo va sufriendo degradación con respecto al tiempo y esta es más negativa a medida de que las condiciones ambientales a las cuales es sometido el estudio se hacen más rigurosas. De acuerdo a los modelos cinéticos establecidos es posible predecir esta degradación, siempre y cuando este dentro del periodo estipulado 12 semanas ( 3 meses), cada mes según el Reglamento técnico Centro Americano (R.T.C.A 11010405) es equivalente a 1 año de vida útil del medicamento ,por lo tanto según los resultados de las valoraciones los tres lotes cumplen con el requisito de no perder más del 5% de la concentración inicial de principio activo (Lote: 090020 =98.12% ± 0.0642% ; Lote100010 =97.50% ± 0.030%; Lote 110050 =98.51%±0.010%). Durante este periodo también se evaluaron los parámetros físicos y características organolépticas del fármaco en donde el lote 110050 fue el que presento los valores más bajos en cuanto a Dureza, %Friabilidad y Tiempo de desintegración (5.5 Kgf, 0.11% y 7´10´´) sin embargo ninguno de estos valores muestran cambios significativos que violen los criterios de aceptación. Por lo tanto el producto se mantendrá físicamente y químicamente estable en un periodo no mayor a 3 años.



XI. CONCLUSIONES. De acuerdo al análisis llevado a cabo tanto en los registros archivados del producto como en las mediciones de capacidad de proceso realizadas durante la validación , revelan el grado de confiabilidad del proceso de fabricación, al satisfacer las especificaciones y ofrecer también una visión sobre cómo mejorar el proceso y mantener sus mejoras. Por lo tanto basados en los resultados estadísticos obtenidos en los índices de capacidad evaluados dentro de cada subgrupo y general, se procedió a la elaboración del protocolo de validación al considerarse este un proceso estable, revelado en el comportamiento que presentan las gráficas tanto de control como de capacidad de proceso.

En los tres lotes industriales que se evaluaron (090020:100010 y 110050) se utilizó el mismo procedimiento de manufactura, lográndose cumplir con los criterios de aceptación, la reproducibilidad de resultados en los diferentes parámetros, la robustez del proceso y alcanzar un % de rendimiento de 97 : 97.2 y 96% ,mayor que el esperado 95 %

De acuerdo a la evaluación realizada con las 5M. El tiempo de mezcla y de secado además de la temperatura fueron las variables a controlar durante la etapa de granulación permitiendo obtener un granulo con % de humedad promedio para los tres lotes entre 0.529 y 0.707 en el granulo sin lubricar y de 1.107 a 1.110 lubricado, estos valores y la granulometría fueron los indicadores para demostrar que durante el proceso de compresión el producto no se iba a adherir a los punzones de la tableteadora ni la variabilidad en el peso iba a ser mayor del 5% , así también la prueba de desgaste o de friabilidad no sobrepasaría el 1% ;dando como resultado tabletas con una consistencia optima promedio de 5.99 : 6.12 y 5.96 Kgf de acuerdo al orden de fabricación de los lotes (090020:100010 y 110050 ).

La homogeneidad del principio activo fue el factor relevante que se monitorio a lo largo del proceso de manufactura, de primordial importancia para dictaminar si el proceso era capaz o no. Este monitoreo se realizó a través de la valoración química en la fase de granulación y en la de compresión a partir tanto de la valoración como del Test –Disolución.

Los resultados nos indican, que a medida que aumentaba el tiempo de mezcla en intervalos de 20 minutos la concentración de Dimenhidrinato tanto en la parte superior, media e inferior del tacho se hacía uniforme .Esto se corroboro en el tableteado en donde el Test-Disolución muestra resultados mayores al 75 %, según el criterio de aceptación, lo que indica estadísticamente que cada tableta llevara la concentración adecuada de principio activo entre 90% -110% o sea ninguna tableta podría llevar menos de 45mg ni más de 55mg de Dimenhidrinato.



Para comprobar la calidad del producto fue necesario someterlo a un estudio de estabilidad acelerado variando las condiciones de almacenamiento de 25°C a 40°C y de 45% de humedad relativa a 75%, esto con el objetivo de provocar una degradación en la potencia del principio activo y observar algún cambio en el aspecto de la tableta que no concuerde con las especificaciones. Durante este periodo de estudio, de 12 semanas (3 meses), equivalente a 3 años (Según R.T.C.A: 11010406) la degradación del principio activo para los tres lotes no sobrepasó el 5% de acuerdo al criterio de aceptación. Cambios significativos en el aspecto y consistencia de la tableta que perjudiquen la calidad de la misma no se detectó. Por lo tanto se demuestra que el producto Nausyl 50mg tableta mantendrá su calidad en un periodo de tres años en condiciones de almacenamiento, a una temperatura no mayor a 25°C.



XII.RECOMENDACIONES.

Etapa de granulación.

1. En vista de que el proceso de fabricación es muy extenso y dura aproximadamente 8 horas. Este tiempo se puede reducir eliminando las fases de humectación, secado-enfriado que se realizan en tres intervalos de 50minutos; comprimiendo el producto de una forma directa mezclado y tableteado (compresión directa). De tal manera que la exclusión de estas fases reduciría no solo el tiempo de fabricación sino, eliminaría el uso de agentes aglutinantes, colorante sintéticos y disolventes orgánicos.

2. Para no cambiar la presentación de la tableta, al haber eliminado el colorante rojo N° 40 y amarillo de tartrazina. Es posible pasar las tabletas por el proceso de recubrimiento en donde lo que se pretendería seria enmascarar la tableta con una capa de opadry anaranjado, material menos perjudicial para

la salud que el colorante sintético y dispersarlo en agua envés del disolvente orgánico.

Etapa de Compresión

1. Mantener la humedad relativa del área entre 45% ± 5% para garantizar que la humedad del producto lubricado se mantenga dentro del criterio de aceptación (1.0% - 1.2%).

2. Verificar que la máquina de compresión tenga el número completo de punzones en buen estado, para evitar la perdida de polvo y reducir el % de

merma.

Estabilidad.

Si el proceso se cambia de granular a compresión directa, la estabilidad del activo no se degradaría muy fácil mente, como el proceso solo sería mezclar excipientes con el activo y luego tabletear; no como el proceso actual que se somete a presión y a temperatura, que ya al someterlo sobre esos parámetros pudimos comprobar que no existiría mucha degradación como se comprobó con el estudio de estabilidad acelerado, y si el proceso se cambia a compresión directa las probabilidades de degradación del activo se daría en un lapso de tres años, el cual es el tiempo determinado por el RCTA, sería el mínimo debido a que el proceso no es sometido a cambios; Demostrando una mejor calidad del producto.



XIII. GLOSARIO Atributo: característica de calidad que no puede representarse con un valor numérico y convenientemente se les clasifica como Conforme o Disconforme.

Calibración: Realización de pruebas y pruebas repetidas para garantizar que el equipo de medición empleado en un proceso de fabricación o procedimiento analítico proporcione mediciones que sean correctas dentro de los límites establecidos. Capacidad del Proceso: Es una propiedad medible de un proceso que puede calcularse por medio del índice de capacidad del proceso Cpk. Capacidad o Habilidad: Esta palabra se usa en el sentido de aptitud, basada en el desempeño probado, para lograr resultados que se pueden medir. Capacidad de Proceso: Es la aptitud del proceso para producir productos dentro de los límites de especificaciones de calidad.

Capacidad medida: Esto se refiere al hecho de que la capacidad del proceso se cuantifica a partir de datos que, a su vez, son el resultado de la medición del resultado del trabajo realizado por el proceso. Contaminación Cruzada: Presencia de elementos físicos, químicos o microbiológico en el área de fabricación en cantidad no permitida, esto puede originar que se mezclen dos productos de propiedades diferentes, lo cual ocasionaría una contaminación cruzada. Cualificación: Realización de pruebas documentadas para demostrar que las instalaciones, procesos sistemas o subsistemas funcionan según lo previsto en todos los intervalos de operación. Densidad Aparente: Como su nombre lo indica, esta es la densidad que tiene el polvo en apariencia, esta densidad es menor a la real, ya que existen innumerables huecos o puntos de discontinuidad del polvo, lo cual le confiere un volumen mayor al real43. Disolución: Prueba que se realiza a las tabletas, en donde el fármaco debe liberarse lo más cercano a 100%; esta liberación debe ser uniforme, para que el producto sea clínicamente efectivo. Dureza: Es la resistencia de la tableta a la picadura, abrasión o rotura en condiciones de almacenamiento.



Durómetro: Este instrumento mide la fuerza requerida para romper la tableta, al aplicar diametralmente en ella la fuerza generada por un resorte. La fuerza se mide en kilogramos fuerza (kgf.) 44. Efecto farmacológico: Es la acción que ejerce el preparado farmacéutico en el organismo, siendo esta de alivio prevención y/o diagnostico. Especificación: Descripción de cada característica que conforman el diseño de un sistema, proceso o producto. Estabilidad: propiedad de un medicamento contenido en un envase de determinado material para mantener durante el tiempo de almacenamiento y uso las características físicas, químicas, fisicoquímicas, microbiológicas y biológicas entre los límites especificados.45

Estudio de estabilidad: pruebas que se efectúan para obtener información sobre las condiciones en las que se debe procesar y almacenar, las materias primas o los productos semi-elaborados o terminados, según sea el caso. Las pruebas de estabilidad también se emplean para determinar la vida útil del medicamento en su envase original y en condiciones de almacenamiento especificadas.

Excipiente: Es la materia que incluida en las formas galénicas, se añade a las sustancias medicinales o sus asociaciones, para servirles de vehículo, posibilitar su preparación y estabilidad, modificar sus propiedades organolépticas o determinar las propiedades fisicoquímicas del medicamento y su biodisponibilidad. Fase externa:(sin humectar); compuesta por el Lubricante y el desintegrante

Fase interna: (humectada); compuesta por el principio activo, aglutinante, diluyente, material de relleno. Forma Farmacéutica: Es el medicamento de composición e información definidas, de forma farmacéutica y dosificación determinadas, preparado para su uso medicinal inmediato, dispuesto y acondicionado para su dispensación al público, con denominación, embalaje, envase y etiquetado uniformes según lo dispongan las autoridades sanitarias. Formula Galénica: Son las disposiciones individualizadas a que se adaptan las sustancias medicinales y excipientes para constituir un medicamento, empleando los procedimientos introducidos por el Galeno. Friabilidad: Prueba que garantiza que la tableta mantendrá su integridad física, durante su vida útil, al demostrar resistencia ante el desgaste causado por movimientos bruscos en su traslado y almacenamiento.



Histograma: Gráfica utilizada para evaluar la forma y dispersión de datos de muestra continuos. Podría crear un histograma antes de o conjuntamente con un análisis para ayudar a confirmar supuestos y orientar análisis posteriores.

Medicamento: Toda sustancia o mezcla de sustancias, dotado de propiedades para el tratamiento, alivio, prevención o el diagnostico de enfermedades en el hombre y o en los animales.

Lote: Cantidad determinada de un medicamento que se produce en un ciclo de fabricación. Punto crítico: Son las etapas del proceso más relevantes, que afectan de forma directa al producto. Protocolo: procedimiento que explica con detalle la elaboración de un sistema, proceso o producto. S (D): Desviación estándar dentro de cada subgrupo. S (G): Desviación estándar general. Sustancia Activa o Principio Activo: Sustancia o mezcla de sustancias dotadas de efectos farmacológicos específicos. Técnica de manufactura: procedimiento que detalla paso a paso el método de elaboración de un producto. Uniformidad de Dosis: Es la valoración que se realiza a las tabletas de forma individual, para determinar la uniformidad en la distribución del contenido de principio activo en cada unidad. Validación: Evidencia documentada que proporciona un alto grado de aseguramiento de que un proceso específico producirá consistentemente un producto que cumpla con sus especificaciones y atributos de calidad predeterminados. .



.XIV. BIBLIOGRAFIA.

1. Optimización, validación y modelización de un proceso de fabricación de comprimidos. Universidad de Barcelona, Encarnación Montoya. Tesis Doctoral, pág. 7.

2. Reglamento Técnico Centroamericano de Estabilidad de medicamentos Para Uso Humano. R.T.C.A. 11.03.39:06, pág. 3.

3. www.paho.org/spanish/ad/ths/ev/bpm-validacion-procesos-fda.ppt (última

revisión 6 de Noviembre de 2009), pág. 22. 4. Optimización, validación y modelización de un proceso de fabricación de

comprimidos. Universidad de Barcelona, Encarnación Montoya. Tesis Doctoral, pág. 92.

5. biblioteca.universia.net/htmlbura/ficha/params/id/28703.html.(última revisión Agosto de 2009), pág. 32.

6. www.paho.org/spanish/ad/ths/ev/bpm-validacion-procesos-fda.ppt (última

revisión 6 de Noviembre de 2009), pág. 38.

7. Rémington Farmacia. Dr. Mario Arnaldo Marino y Dra. Lucía Barcelona de

Guerrero. Editorial Médica Panamericana. Argentina.1987.17ª edición. Tomo 2, pág. 2179.

8. Rémington Farmacia. Dr. Mario Arnaldo Marino y Dra. Lucía Barcelona de

Guerrero. Editorial Médica Panamericana. Argentina.1987.17ª edición. Tomo 2, pág. 2180.

9. Rémington Farmacia. Dr. Mario Arnaldo Marino y Dra. Lucía Barcelona de Guerrero. Editorial Médica Panamericana. Argentina.1987.17ª edición. Tomo 2, pág. 2181.




13. Farmacopea de Los Estados Unidos de América, USP 31, Compendios de Normas Oficiales, Volumen I, Edición en Español. pág.55.

14. Handbook of Pharmaceutical excipients. American Pharmaceutical Association. Pharmaceutical Press. London. 2003. Fourth edition. Pág. 161.

15. Handbook of Pharmaceutical excipients. American Pharmaceutical Association. Pharmaceutical Press. London. 2003. Fourth edition. pág. 164.


http://www.paho.org/spanish/ad/ths/ev/bpm-validacion-procesos-fda.ppt






19. Rémington Farmacia. Dr. Mario Arnaldo Marino y Dra. Lucía Barcelona de Guerrero. Editorial Médica Panamericana. Argentina.1987.17ª edición Tomo 2, pág. 2183.

20. Rémington Farmacia. Dr. Mario Arnaldo Marino y Dra. Lucía Barcelona de Guerrero. Editorial Médica Panamericana. Argentina.1987.17ª edición Tomo 2, pág. 2184.

21. Farmacopea de Los Estados Unidos de América, USP 31, Compendios de Normas Oficiales, Volumen I, Edición en Español, pág. 942.


23. Farmacopea de Los Estados Unidos de América, USP 31,Compendios de Normas Oficiales, Volumen I, Edición en Español, pág. 952

24. Farmacopea de Los Estados Unidos de América, USP 31, Compendios de

Normas Oficiales, Volumen I, Edición en Español, pág. 927.


26. Farmacopea de Los Estados Unidos de América, USP 31, Compendios de

Normas Oficiales, Volumen I, Edición en Español, pág. 943.


28. Reglamento Técnico Centroamericano de Estabilidad de medicamentos Para

Uso Humano. R.T.C.A. 11.03.39:06, pág. 25. 29. Reglamento Técnico Centroamericano de Estabilidad de medicamentos Para

Uso Humano. R.T.C.A. 11.03.39:06, pág. 32. 30. Reglamento Técnico Centroamericano de Estabilidad de medicamentos Para

Uso Humano. R.T.C.A. 11.03.39:06, pág. 36. 31. Estabilidad de medicamento, Q,F. Alfonso Rodríguez Hernández,

Departamento de farmacia-facultad de ciencias Universidad Nacional de Colombia.

32. Estabilidad de medicamento, Q,F. Alfonso Rodríguez Hernández, Departamento de farmacia-facultad de ciencias Universidad Nacional de Colombia.

33. Estabilidad de medicamento, Q,F. Alfonso Rodríguez Hernández, Departamento de farmacia-facultad de ciencias Universidad Nacional de Colombia.



34. Estabilidad de medicamento, Q,F. Alfonso Rodríguez Hernández, Departamento de farmacia-facultad de ciencias Universidad Nacional de Colombia

35. pág.www.paho.org/spanish/ad/ths/ev/bpm-validacion-procesos-fda.ppt (última

revisión 6 de Noviembre de 2009), pág. 291.

36. biblioteca.universia.net/html_bura/ficha/params/id/28703.html,(última revisión Agosto de 2009), pág.95.

37. www.svshome.com/spanish/svs-visor.php?subtop=servicios&cod

producto,(última revisión Abril 2010), pág. 67.

38. www.ibermutuamur.es/El-proceso-de-validacion-como.html(ultima revisión Noviembre de 2009), pág. 136.

39. Método de análisis Nausyl 50mg tab. Referencias internas Laboratorio

SOLKA, S. A. 40. Método de análisis Nausyl 50mg tab. Referencias internas Laboratorio

SOLKA, S. A.

41. Rémington Farmacia. Dr. Mario Arnaldo Marino y Dra. Lucía Barcelona de Guerrero. Editorial Médica Panamericana. Argentina.1987.17ª edición Tomo 2, pág. 2180

42. Farmacopea de los Estados Unidos de América, Formulario Nacional, voll. II,

Edición en español 2008. pág. 2164.

43. Reglamento Técnico Centroamericano. R.T.C.A. 11.03.39:06. D.H.SHAH. pág. 55.

44. Reglamento Técnico Centroamericano. R.T.C.A. 11.03.39:06. D.H.SHAH.

pág. 55.

45. Estabilidad de medicamentos QF MSc Luisa Fernanda Ponce 2008.

46. Estabilidad de medicamentos QF MSc Luisa Fernanda Ponce 2008.


http://www.svshome.com/spanish/svs-visor.php?subtop=servicios&cod%20producto,(ultima%20revision

http://www.svshome.com/spanish/svs-visor.php?subtop=servicios&cod%20producto,(ultima%20revision

http://www.ibermutuamur.es/El-proceso-de-validacion-como.html(ultima





ANEXO 1

1.1. Etapas previas a la validación del proceso:

Interrelación de las fases y pruebas de validación

CUALIFICACIÓN EQUIPO E INSTALACIONES:

CUALIFICACIÓN INSTALACIÓN, CUALIFICACIÓN OPERACIONAL

Y

CUALIFICACIÓN DE PRESTACIÓN

Procedimientos Normalizados de

Trabajo

Calibraciones Mantenimientos

Programa Control

PRUEBAS PRE- CUALIFICACIÓN DEL

PROCESO

Métodos cualificados

Métodos

CUALIFICACIÓN DE

PRESTACIÓN DEL PROCESO

Proceso de Optimización

CUALIFICACIÓN DEL PRODUCTO Monitorización

Producto y Proceso

PRODUCTO VALIDADO

Programa revalidación Programa mantenimiento

preventivo Programa cambios

calibración Programa de control



ANEXO2

2.1. Flujograma del procedimiento por etapas de granulación por vía seca.

Tamizado

Mezclado

Pre comprimido

Molienda

Tamizado

Mezclado final

Comprimir

Limpieza del producto

final

Dosificado Activos y excipientes



ANEXO 3 3.1. Flujograma del Procedimiento por etapas para la compresión directa.

Dosificado

Activos y excipientes

Tamizado

Pre mezcla

Lubricado

Comprimir




ANEXO 4

4.1. Flujograma de Granulación por vía húmeda.

Etapas del Procedimiento

Dosificado

Activos y excipientes

Tamizado

Mezclado

Tamizado

Lubricar

Humectado

Secado

Tamizar

Mezclar

Comprimir




ANEXO 5

5.1. Equipos utilizados en el proceso de manufactura de comprimidos farmacéuticos. 5.1.1. Mezcladores de sólidos Se puede hablar de dos grandes clases de mezcladores 1. Inmóviles o estáticos. 2. Móviles, de contenedor móvil, giratorios o de caída libre En esta segunda categoría se distinguen por su forma las siguientes clases: A) Mezclador en uve o en V, B) Cúbico, C) Cilíndricos, D) Troncocónicos o bicónicos

Los mezcladores móviles operan sobre todo por difusión. Los troncocónicos se utilizan para la producción industrial, y los mezcladores en V, para trabajos de pequeña o mediana escala. Los otros dos tipos apenas se emplean hoy en la industria farmacéutica. Es costumbre dividir estos aparatos en:



a) simples: No tienen incorporado dispositivos de agitación. b) complejos: si incorporan algún dispositivo agitador como un eje de palas o aspas para agilizar el proceso.

Entre las ventajas de estos aparatos se encuentran la facilidad para la carga y descarga de los componentes, su cómoda limpieza y el mantenimiento mínimo que requieren. La otra categoría de mezcladores, los inmóviles o estáticos, pueden llevar el dispositivo de agitación en posición horizontal o vertical. La mayoría dispone de aspas o palas internas para agilizar la mezcla. En el grupo de los horizontales se encuentran los mezcladores de cintas Ver figura3, llamados así por tener dos cintas helicoidales que giran sobre el mismo eje en el interior de la cámara de mezcla. La primera se mueve despacio en un sentido y la otra gira con rapidez en dirección contraria. Se obtiene así una mezcla convectiva. Este aparato no resulta idóneo para materiales friables, y tiene el inconveniente de dejar zonas muertas, sin mezclar, en los extremos de la cámara. Mezclador de cinta

Otro mezclador de características similares tiene un agitador de aspas con forma de Z y produce, además, un efecto de amasado .Hay modelos con «doble Z» Figura 3 Se utilizan para la pre mezcla de materiales destinados a la granulación por vía húmeda y seca.



Mezclador con aspas en forma de Z

El mezclador estático de contenedor troncocónico Figura5, orbital y con tornillo interno es muy utilizado. Dispone de un recipiente cónico de mezcla, en el que se inserta un tornillo sinfín que efectúa un movimiento planetario. Los componentes se mezclan por difusión y convección. Resulta útil para muchos productos farmacéuticos.

Mezclador estático de contenedor troncocónico



ANEXO 6

6.1. Granuladores Se conocen varios tipos de granuladores o granuladora: rotativo o de húmedos y oscilante. Este segundo tipo de granulador es el más utilizado. Dispone de una barra oscilante y de un tambor semicilíndrico.

Granulador Rotativo



ANEXO 7 7.1. Granulador / mezclador súper cortante de gran velocidad

Se trata de un modelo relativamente nuevo muy rápido y eficaz para la mezcla y granulación de las sustancias farmacéuticas. El recipiente contiene tres paletas adosadas, que se mueven sobre un eje central en el plano horizontal, y una cuchilla o sistema de cuchillas que giran en el plano vertical.

Granuladores Secador súper cortante

Los componentes del granulado se mezclan primeramente por el giro de las paletas; luego se añade el líquido de granulación, que se mezcla con el polvo gracias al movimiento de las aspas. Cuando la masa está bien humectada, se conecta el sistema de cuchillas, cuyo objeto es romper la pasta para producir el granulado. Existen también otros sistemas relacionados con la granulación por vía húmeda, basados, por ejemplo, en la transformación de polvos finos o granulados de fármacos y excipientes voluminosos en unidades más pequeñas y densas, con forma más o menos esférica y buena propiedades de fluidez. Estas unidades se conocen como micro gránulos o micro esferas (pellets), y el proceso se denomina peletización o, mejor aún, esferización.



ANEXO 8

8.1. Prensas o Tableteado

a) excéntricas o alternativas b) rotatorias

Las excéntricas o de tolva móvil) figura 8) cuentan con una sola matriz, dotada de una o más cámaras de compresión e insertada en una pieza llamada platina). La matriz no se mueve, pero la tolva sí lo hace. Con su movimiento facilita el enrasado del material sobrante de la alimentación y la expulsión definitiva del comprimido—a ella contribuye la zapata de la tolva) — una vez eyectado aquel con el ascenso del punzón inferior. Este tipo de prensas tiene un rendimiento bajo (200 comprimidos por minuto); se utiliza para trabajos de investigación y producciones de pequeña escala. Además, la tolva, al desplazarse, genera mucho polvo y no siempre elimina el aire interpuesto, con el riesgo consiguiente de que aparezcan comprimidos defectuosos.

Figura 8 prensas excéntricas o alternativas

Las máquinas rotatorias cuentan con varias matrices y punzones La tolva permanece fija, pero las matrices se mueven dentro de una platina móvil circular de acero. El trabajo de los punzones está controlado por los rodillos de una rueda de oruga metálica. La dureza de los comprimidos se regula ajustando la separación entre los dos rodillos con un tornillo. Estas máquinas son muy productivas y con ellas se ha llegado a fabricar hasta un millón de comprimidos por hora.



Anexo 9

Tableteadora Rotatoria

9.1. Partes fundamentales de una maquina Tableteadora rotatoria

1. Una platina donde se encuentra la matriz que dará la forma y tamaño a la tableta (la matriz es intercambiable). 2. Un punzón inferior, cuya cara superior forma con las paredes de la matriz una cavidad que regula tamaño y peso. 3. Un punzón superior, que penetra en la matriz y ejerce presión sobre el polvo, suficiente para formar el comprimido. Regula la dureza aumentando o disminuyendo la presión. . 4. Tolva de alimentación en la cual se coloca la sustancia o granulado a comprimir, está provista de un dispositivo que facilita el deslizamiento del polvo en la matriz. 5. Dispositivos mecánicos, que dan movimiento que facilita el deslizamiento del polvo en la matriz 6. El punzón inferior desciende al máximo y el punzón superior asciende al máximo, la tolva avanza hasta situarse encima de la matriz y la llena con el polvo o granulado. 7. Compresión: la tolva se retira hacía atrás, el punzón inferior conserva su posición y el punzón superior penetra en la matriz ejerciendo la presión necesaria para formar la tableta.



ANEXO 10

Calificación Operacional: TABLETEADORA KILLIAN A Procedimiento de operación: I-GPR-230 Operación

Especificación Resultado

Verificación de punzones Encaja exactamente con la matriz

Cumple

Encendido general

Botón color verde Cumple

Encendido de tableteadora

Palanca negra hacia arriba Cumple

Regulación de presión de trabajo

Manija parte superior Cumple

Encendido de agitador Manija redonda hacia arriba Cumple

Aumento y disminución de velocidad

Manija jira a la derecha para aumentar y jira a la izquierda para disminuir

Cumple

Regulación de dureza perilla (1)

Debe cumplir Cumple

Regulación del peso perilla (2)

Debe cumplir Cumple

Apagado de tableteadora Botón rojo Cumple

Apagado general Palanca negra hacia abajo Cumple

MEDIDAS DE SEGURIDAD Ventanas de seguridad La máquina deja de

trabajar si las ventanas superiores de seguridad son abiertas

Cumple

Apagado de emergencia Funciona correctamente el interruptor amarillo ubicado en el tablero

Cumple

LUBRICACION DE LA MAQUINA Operación Especificación Resultado

Verificar que los dosificadores de lubricantes funcionan correctamente

Cumple Cumple

Laboratorios: SOLKA S.A. PROCEDIMIENTO

NORMALIZADO DE

TRABAJO

Numero:

Hoja: de:

Título: Protocolo de validación del proceso de

manufactura Nausyl 50 mg tabletas.

Departamento: Control

de calidad



ANEXO 11

Calificación Operacional secador de lecho fluido AERO-MATIC Procedimientos estándar: Procedimiento de operación: P320-19-01 Procedimiento de limpieza: Pruebas realizadas:

Operación


Montaje de mangas Encaja exactamente Cumple

Fijación de la boca de las mangas

Ajuste correcto Cumple

Montaje del tacho dentro del horno


El tacho se eleva por medio de presión en la abertura


El tacho desciende en sentido inverso con acción de la palanca

Debe cumplir Cumple

Cierre hermético Ajuste correcto Cumple

Parámetros correspondientes

Fluidización, presión, aire, temperatura, tiempo de operación, secado y/o mezclado respectivamente

Cumple

Control de fluidización o presión de aire

Debe cumplir Cumple

Control de temperatura por medio del control digital

Debe cumplir Cumple

Control del tiempo de operación o tiempo de secado

Debe cumplir Cumple

Programación del tiempo Debe cumplir Cumple



Operación


Botón- color negro pone en marcha el equipo

Debe cumplir Cumple

Botón- color rojo detiene el proceso antes del tiempo programada

Debe cumplir Cumple

El equipo debe Mantener constante los rangos de medición programados, acorde a lo determinado en la técnica master

Debe cumplir Cumple

El equipo se desactiva automáticamente al finalizar el mezclado o secado

Finalizado el proceso de secado o mezclado

Cumple

Accionar la palanca de cierre hacia arriba y luego halar la puerta hacia afuera

Para abrir la puerta del horno Cumple

Accionar hacia la derecha la palanca en la parte inferior del tacho, la cual acciona el ascensor mecánico del soporte rodante

Desmontaje y extracción del tacho

Cumple

De ser necesario prolongar el proceso de secado o mezclado

Registrar el hecho en los formatos correspondientes

Cumple

Realizar limpieza siguiendo para ello el procedimiento de referencia

Finalizado el proceso Cumple



ANEXO 12 Calificación Operacional EQUIPO MEZCLADOR DAY Procedimientos estándar: Procedimiento de operación: P320-20-01 Procedimiento de limpieza: Pruebas realizadas:

Operación


Conexión del equipo a su fuente de energía

Debe ajustarse correctamente

Cumple

Encendido- pulsor de color negro, identificado con la palabra baja velocidad

Para baja velocidad Cumple

Pulsor color negro identificado con la palabra alta velocidad

Para alta velocidad Cumple

Pulsor rojo identificado con la palabra paro

Detiene la marcha del motor

Cumple

Ajuste del tacho dentro de la plataforma del equipo


Desmontaje del tacho Debe cumplir cumple

Limpieza del equipo siguiendo el procedimiento establecido.

Finalizado el proceso Cumple



ANEXO 13

Calificación Operacional AGITADOR ELECTRICO STIR PAK Procedimientos estándar: Procedimiento de operación: P320-19-01 Procedimiento de Limpieza: Pruebas realizadas:

Operación



Correctamente Cumple

Pulsor gira hacia la derecha encendido

Encendido del equipo Cumple

Controlador de velocidad

Detiene la marcha del motor

Cumple



ANEXO 14

Calificación Operacional MOLINO DE MARTILLO Y CUCHILLAS (ZUMA) Procedimientos estándar: Procedimiento de operación: P320-19-01 Procedimiento de limpieza: Pruebas realizadas:

Operación




Pulsor-color verde Encendido del motor Cumple

Pulsor-color rojo Detiene la marcha del motor

Cumple

Armado y montaje del equipo

Correcto funcionamiento eléctrico y mecánico

Cumple

Ajuste del cedazo de acero inoxidable

correctamente Cumple

Ajuste del empaque de hule


Instalación de tolva correctamente cumple

Cuchillas ajustadas correctamente Cumple

Martillo ajustado correctamente Cumple

Control de velocidad del molino

correctamente Cumple

Limpieza según el procedimiento establecido

Debe cumplir Cumple



ANEXO 15

15.1 Resultados de Materia primas. IR N0.: 12088 N0. Análisis. : 0604037

Principio Activo: Dimenhidrinato

Código: 11-2664 Fecha de Ingreso: 05-08-2010 Vto: 02-2013 Proveedor: CARROUX Fecha de Fab. : 02-2010 Lote Proveedor: 0503011 Certif. Análisis Prov.: SI__ NO__ Cantidad recibida (UM): 45 kg. Embalaje: Barriles Plásticos Cantidad Muestreada en Fcos: 30 g. Fecha de Análisis: 11-08-2010

DETERMINACIONES ESPECIFICACIONES RESULTADOS

Descripción Polvo cristalino, blanco inodoro.

Cumple

Solubilidad Poco soluble en agua, soluble en cloroformo y etanol

Cumple

Identificación Inciso ― A‖ Cumple

Perdida por secado ≤ a 0.5 % 0.16 %

Residuo por Ignición No más de 0.3 % 0.1%

Humedad N/A

Punto de Fusión 102-106 0C 103 0C

pH 7.1-7.6 7.3

Sustancias Relacionadas Conforme a Requerimientos Cumple

Claridad y Color de la Solución

Conforme a los requerimientos

Cumple

Valoración Base seca 44-47 % 45 %

Valoración Base Seca Dimenhidrinato

53%-55.5% 54 %

OTROS ANALISIS

Densidad Aparente 0.50 g/ml +/- 5 % 0.54 g/ml

Granulometría 30-40 % 33.5 %

Velocidad de Desplazamiento

>1.5 g/s 2g/s

Angulo de Flujo 40- 550 49.840

APROBADO_____________ RECHAZADO_____________ ANALISTA: JAP-

01-100-10

ALMACENAMIENTO: PRESERVAR EN CONTENEDORES HERMETICOS ALEJADOS DEL CALOR

LIBRE DE POLVO Y HUMEDAD.

BIBLIOGRAFIA: METODOLOGIA OFICIAL USP 31 (Pág. 2164).



15.1.1. Informe de Análisis Cromatografía en Capa Fina

SUSTANCIAS RELACIONADAS

Principio Activo : Dimenhidrinato No. De IR :

12088

Fecha de Fab. : 02-2010 No. IR P/ST. : 13187

Fecha Vence : 02-2013 No. Análisis : 0604037

Proveedor : CARROUX Lote Prov. : 0503011

Fecha de Análisis : 11-08-2010

FASE MOVIL VOLUMEN CRITERIO DE ACEPTACION

LAS MANCHAS OBTENIDAS EN EL CROMATOGRAMA

DE LA MUESTRA DE REF(STD)TIENEN EL MISMO Diclorometano 18 ML TAMANO E INTENSIDAD QUE LAS MANCHAS Metanol 1.8 ML OBTENIDAS EN EL CROMATOGRAMA DE

LA MUESTRA Etanol 0.2

M1 M2 S1 S2

APROBADO_____________ RECHAZADO_____________ ANALISTA: JAP-01-100-10

BIBLIOGRAFIA: METODOLOGIA OFICIAL USP 31 (Pág. 2164).

OBSERVACIONES: muestras y estándares

presentan igual comportamiento en el

cromatograma dando una mancha principal y otra

secundaria, para cada concentración, para la

siembra se utilizaron capilares y como solvente

Etanol al 96 %, RF1= 0.86

M1= Muestra Concentrada, M2= Muestra Diluida

y S1= Estándar concentrado, S2= Estándar

Diluido.



15.1.2. Informe de Análisis de Materia Prima Del Almidón de Maíz Código: 11-0740 Fecha de Ingreso: 07/09 VTO: 01/12

Proveedor: QUIRSA Lote del proveedor: 50802404

Certif. Anali. Prov.: SI__NO__ Cantidad Recibida:(U/M) 45.3 Kg. Embalaje: bolsa de

papel

Cantidad Muestreada: 0.045 Kg Fecha de Análisis: Fecha de Re análisis:


Descripción Polvo blanco insípido e

inodoro

Cumple

Solubilidad Insoluble en agua fría y

etanol

Cumple

Pérdida por secado Menor de 15 % 12.9 %

pH (5g/25 ml agua.) Entre(4-7)según USP 31 5.27

Acidez Menor de 2 ml de NaOH 0.1

N

0.5 ml

Sustancias oxidantes No debe observarse

coloración azul, café o violeta

Cumple

Dióxido de azufre Menor 2.7 ml de yodo 0.01 N 0.41 ml

Aprobado:_____________ Rechazado:_______________ Analista:_____________________

Almacenamiento: Almacenar en contenedores cerrados, protegidos de la luz y el polvo.

Observación:

Bibliografía: USP 31 pag. 1174; BP 93 Pag. 399.



15.1.3. Informe de Análisis de Materia Prima: Cab-o-Sil

Código: 11-1290 Fecha de Ingreso: 12/05/09 Vencimiento: 01/2010

Proveedor: QNOVA, S.A. Lote del proveedor:

3758122010

Cantidad Recibida:(U/M) 45.3 Kg. Embalaje: bolsa de papel


15/04/2010


Descripción Polvo ligero amorfo, fino de

color blanco e inodoro

Cumple

Solubilidad Soluble en etanol; insoluble

en agua, ácidos minerales

Cumple

Pérdida por secado(2h/1050C Menor de 2.5 % 1.67 %

pH (1g/30 ml agua.) Entre 3.5-5.5 4.63

Acidez

Dióxido de azufre Mayor de 99.8 % 100 %



Observación:




15.1.4. Informe de Análisis de Materia Prima: Plasdone Oral K-30

Código: 11-5661 Fecha de Ingreso: 16/07/10 Vencimiento: 29/11/2013

Proveedor: Sere, S.A. Lote del proveedor: 3D091129451

Cantidad Recibida: (U/M) 45.3 Kg. Embalaje: Bolsa de papel

Cantidad Muestreada: 0.050 Kg Fecha de Análisis: 21/07/10 Fecha de Re análisis:

15/04/2010


Descripción Polvo ligero amorfo, fino de

color blanco e inodoro

Cumple

Solubilidad Soluble en etanol; insoluble

en agua, ácidos minerales

Cumple

Pérdida por secado(2h/1050C Menor de 2.5 % 1.67 %

pH (1g/30 ml agua.) Entre 3.5-5.5 4.63

Dióxido de azufre Mayor de 99.8 % 100 %

Aprobado:____________ Rechazado:_______________

Analista:_____________________


Observación:




15.1.5. Informe de Análisis de Materia Prima: Almidón Glicolato de sodio

Código: 11-6370 Fecha de Ingreso: 16/07/10 Vencimiento: 02/2014

Proveedor: SERE, S.A. Lote del proveedor: 2111001020 Cantidad Recibida: (U/M)

45.3 Kg. Embalaje: Cajas



Descripción Polvo blanco fino inodoro e

insípido.

Cumple

Solubilidad Poco Soluble en agua,

insoluble en etanol.

Cumple

Pérdida por secado(2h/1050C Menor de 10 % (140

0C en 90

min)

1.67 %

pH (1g/30 ml agua.) Rango 5.5-7.5 5.56

Aprobado:______________ Rechazado:_______________ Analista:_____________________

Almacenamiento: Almacenar en recipientes herméticamente cerrados, protegidos de de humedad la

luz y el polvo.

Observación:

Bibliografía: USP 31 pag. 1178.



15.1.6. Informe de Análisis de Materia Prima: Estearato de Magnesio. Código: 11-3380 Fecha de Ingreso: 07/10 Vencimiento: 02/2013

Proveedor: PROQUINFA, S.A. Lote del proveedor: 3387 Cantidad Recibida: (U/M) 161.9

Kg. Embalaje: Bolsas de papel


21/04/10


Descripción Polvo blanco fino untuoso al

tacto e inodoro.

Cumple

Solubilidad Insoluble en agua, insoluble en

etanol.

Cumple

Pérdida por secado

(2h/1050C)

Menor de 10 % (1400C en 90

min)

1.67 %

pH (1g/30 ml agua.) Rango 5.5-7.5 5.56

Aprobado: ______________ Rechazado:_______________ Analista:_____________________

Almacenamiento: Almacenar en recipientes herméticamente cerrados, protegidos de de humedad.

Observación:

Bibliografía: BP 2007 pag.397-398.



15.1.7. Informe de Análisis de Materia Prima: Lactosa Anhidra USP

Código: 11-4601 Fecha de Ingreso: 13/08/08 Vencimiento:

09/2010

Proveedor: Helmuth, Carroux GmbH Lote del proveedor: 623282

Cantidad Recibida: (U/M) 50 Kg. Embalaje: Cajas Cartón


08/2010


Descripción Polvo fino cremoso casi blanco

inodoro ligeramente dulce.

Cumple

Solubilidad Soluble en agua, insoluble en

etanol y éter.

Cumple

Humedad Menor 0.5 % 0.2 %

pH (1g/10 ml agua.) Entre 4-6.5 4.91

Acidez Menor de 0.4 ml NaOH 0.1 N 0.35 ml

Almidón y Dextrina No debe aparecer color rojo,

violeta ni azul.

Cumple


Almacenamiento: Almacenar en recipientes herméticamente cerrados.

Observación:

Bibliografía: Farmacopea Mexicana pag.734, BP 93 Pag. 375.



15.1.8. Informe de Análisis de Materia Prima: Colorante Amarillo Tartrazina

Código: 11-2062 Fecha de Ingreso: 20/12/2008 Vencimiento:

11/2011

Proveedor: COGUMESA ―ASTEK‖ Lote del proveedor: Cantidad Recibida: 1.0 Kg.

Embalaje: Bolsas plásticas

Cantidad Muestreada: 0.015 KG Fecha de Análisis: 22/12/2008 Fecha de Re

análisis: 08/2011


Descripción Polvo fino color rojo vino inodoro

e insípido.

Cumple

Solubilidad Soluble en agua, Hcl diluido ,

NaOH diluido, insoluble en

alcohol.

Cumple

Perdida por secado Menor 13 % 2.68 %

pH (1% en agua.) 6.99

Color de las soluciones

En agua Anaranjado claro Cumple

En Hcl diluido Anaranjado Cumple

NaOH diluido Rojo oscuro Cumple

Aprobado:______________ Rechazado:_______________ Analista: JAP-12-078-09

Almacenamiento: Almacenar en recipientes herméticamente, protegidos de la luz y el polvo.

Observación:

Bibliografía: Análisis anteriores, referencia del proveedor.



15.1.9. Informe de Análisis de Materia Prima: Colorante rojo N0. 40.

Código: 11-2315 Fecha de Ingreso: Vencimiento: 12/2011

Proveedor: ―PEMBROEK‖ Lote del proveedor: Cantidad Recibida: 73.36 Kg.

Embalaje: Cajas Cartón


28/11/2008


Descripción Polvo fino color rojo vino,

inodoro.

Cumple

Solubilidad Soluble en agua, Hcl diluido y

NaOH diluido.

Cumple

Pérdida por secado Menor 13 % 8.6 %

pH (1% en agua.) 5.90

Color de las solución

En agua Rojo Cumple

En Hcl diluido Rojo Cumple

NaOH diluido Rojo Cumple

Aprobado:_____________ Rechazado:_______________ Analista: JAP-12-01-050-08

Almacenamiento: Almacenar en contenedores bien cerrados.

Observación:

Bibliografía: método de análisis anteriores.



ANEXO 16


NORMALIZADO DE

TRABAJO

Numero:

Hoja: de:

Título: Protocolo de validación del proceso de manufactura

Nausyl 50 mg tabletas.

Departamento: Control de

calidad

16.1 EVALUACION AL DESEMPENO PARA EL PERSONAL AUXILIAR DE PRODUCCION. Código del Trabajador: 453 Área de Trabajo : Convencional II Cargo que ocupa : Operador

Nota: la calificación se determinara por la siguiente leyenda

A: indica un desempeño excelente 9 -10 puntos B: indica un desempeño muy bueno 7-8puntos C: indica un desempeño bueno 5-6 D: indica desempeño Deficiente ˂ de 5 puntos. Periodo de Evaluación del 05 de julio al 05 de agosto de 2010

Ítem A B C D Puntaje

1 Asistencia y puntualidad X 9

2 Organización y Limpieza X 8

3 Actitud y aptitud ante el trabajo X 8

4 Iniciativa ante el trabajo X 9

5 Capacidad de trabajo en equipo X 9

6 Sigilo técnico y profesional X 8

7 Disposición ante el trabajo X 8

8 Eficiencia y eficacia para el trabajo X 8

9 Participación activa en cursos de capacitación ofrecidos por la empresa

X 10

10 Vigila, conserva y salvaguarda los bienes de empresa

X 9

11 Resuelve problemas que puedan surgir en su área de trabajo

X 8

12 Capacidad para seguir orientaciones de su jefe inmediato.

X 8

13 Productividad X 8

14 Calidad de trabajo X 10

PROMEDIO 8.57




NORMALIZADO DE

TRABAJO

Numero:

Hoja: de:

Título: Protocolo de validación del proceso de

manufactura Nausyl 50 mg tabletas.

Departamento: Control

de calidad

16.2. EVALUACION AL DESEMPENO PARA EL PERSONAL AUXILIAR DE PRODUCCION.

Código del Trabajador: 1393 Área de Trabajo : Convencional II Cargo que ocupa : Auxiliar del Operario Nota: la calificación se determinará por la siguiente leyenda A: indica un desempeño excelente 9 -10 puntos B: indica un desempeño muy bueno 7-8puntos C: indica un desempeño bueno 5-6 D: indica desempeño Deficiente ˂ de 5 puntos. Periodo de Evaluación del 05 de julio al 05 de agosto de 2010


1 Asistencia y puntualidad X 9

2 Organización y Limpieza X 10

3 Actitud ante el trabajo X 8

4 Iniciativa ante el trabajo 8

5 Capacidad de trabajo en equipo X 7

6 Sigilo técnico y profesional X 9

7 Disposición ante el trabajo X 8

8 Eficiencia y eficacia para el trabajo


X 10


X 9


X 8


X 8

13 Productividad X 9

14 Calidad de trabajo X 9

PROMEDIO 8



16.3. EVALUACION AL DESEMPENO PARA EL PERSONAL AUXILIAR DE PRODUCCION. Código del auxiliar : 03 Área de Trabajo : Compresión Cargo que ocupa : Operador de la KILLIAM - A

Nota: la calificación se determinara por la siguiente leyenda A: indica un desempeño excelente 9 -10 puntos B: indica un desempeño muy bueno 7-8puntos C: indica un desempeño bueno 5-6 puntos D: indica desempeño Deficiente ˂ de 5 puntos. Periodo de Evaluación del 05 de julio al 05 de agosto de 2010


1 Asistencia y puntualidad x 8

2 Organización y Limpieza x 8

3 Actitud ante el trabajo x 9

4 Iniciativa ante el trabajo x 9

5 Capacidad de trabajo en equipo x 9

6 Sigilo técnico y profesional x 8

7 Disposición ante el trabajo x 9

8 Eficiencia y eficacia para el trabajo


x 10


x 10


x 9


x 9

13 Productividad x 10

14 Calidad de trabajo x 10

PROMEDIO 8.43



ANEXO 17

9.1. CALIFICACION DE LAS INSTALACIONES DE LAS AREAS DE PRODUCCION DE FORMAS SOLIDAS.

Nota: el puntaje máximo por ítem será de 5 puntos 5: indica un desempeño excelente, lo cual significa que el área cumple con todos los requerimientos de operación necesarios, para la cual esta fué diseñada; 4: indica un desempeño muy bueno 3: indica un desempeño bueno Menor de 2: indica desempeño ineficiente

Redactado por: Verificado por: Aprobado por:

Laboratorios: SOLKA S.A. PROCEDIMIENTO NORMALIZADO DE TRABAJO

Numero:

Hoja: de:

Titulo: Protocolo de validación del proceso de manufactura Nausyl 50 mg tabletas.

Departamento: Control de calidad

Aéreas Ítem

Dosificación Mezcla Granulación Secado Compresión Empaque

Sistema eficiente de inyección/extracción de aire.

4 5 4 4 5 5

Posee colectores adicionales de polvo

Inexistencia de tuberías expuestas

5 5 5 5 5 5

Sumidero de tipo sanitario

5 5 5 5 5 5

Paredes, techo, pisos recubiertos con material liso, impermeable con curva sanitaria y de fácil limpieza.

5 5 5 5 5 5

Ventanas adecuadas 5 4 4 5 5 4

iluminación adecuada 5 5 5 5 5 5

Inexistencia de riesgos por contaminación cruzada

5 5 5 4 5 5

Sistema de agua es de acero inoxidable u otro material resistente a la sanitación.

5 5 5 5 5 5



17.2. EDIFICIO E INSTALACIONES.

La limpieza de cada área debe efectuarse de acuerdo al procedimiento correspondiente. Los pasillos de circulación de personal e ingreso de materias primas y material de fraccionamiento, deben mantenerse completamente limpios y libres de objetos o materiales. Las cañerías de conducción se deben mantener limpias e identificadas.

Intendencia de planta, es responsable de informar a Mantenimiento o Gerencia Administrativa, los problemas que se presenten en la infraestructura y sistemas de las áreas de fabricación, almacenamiento y los pasillos de circulación (pintura, iluminación, desagüe, sistema de extracción de aire, aire acondicionado, techos), de acuerdo a las Buenas Prácticas de Manufactura.

El jefe de mantenimiento, es responsable de dar atención a los problemas de infraestructura o reparaciones, en el área de Almacén de Materias Primas y Almacén de Productos Terminados.



17.3. CONTROL Y MANTENIMIENTO DE LOS EQUIPOS DE MEDIDA. 1. El personal de almacenes y de producción, son los responsables del

cuidado y buen uso de los equipos de medida, de acuerdo a los manuales

respectivos.

2. Es deber del jefe de cada área, solicitar en tiempo el mantenimiento de

cada equipo.

3. Control de Calidad, es el responsable de verificar el buen estado de los

equipos, mediante revisiones programadas.

4. Es responsabilidad de la empresa, capacitar al personal designado, en el

uso y manejo de los equipos de calibración.

5. Control de Calidad llevará un expediente de cada uno de los equipos,

donde iniciara los controles realizados, los resultados, las fechas en que se

realizaron y las fechas para la siguiente revisión.

6. Control de Calidad suministrara a las áreas involucradas los informes de

resultados correspondientes.

7. Es obligatorio que cada equipo tenga su hoja de diagnóstico y las

instrucciones de operación.

8. Los equipos deben estar ubicados en un lugar adecuado para un mejor

desempeño.



ANEXO 18

18.1. CERTIFICADO DE CALIBRACION DE BÁSCULA

REGISTRO: CCB-055/2007

Equipo: Bascula Electrónica Carga máxima: 35,000 Kg. Marca: Mettler Toledo Carga mínima: 0,020 Kg. Modelo: BM30-K División de escala: 0,001 Kg. Serie: L64992 Solicitado por: Laboratorio Solka. Clase: III Dirección: Km. 15.5 Carretera Masaya. Plataforma: Cuadrada Ubicación: Bodega-Derivado. Fecha de Calibración: Condición: Apto La bascula se calibro atendiendo a la recomendación internacional N0. 76 de la organización internacional de Metrología Legal. – OIML-. En base a los resultados de las mediciones se puede decir que el instrumento si cumple con los errores permitidos para la báscula clase III. La incertidumbre expandida es el doble de incertidumbre combinada (factor K= 2, para un intervalo de confianza de 95 %). Todas las incertidumbres se muestran en la tabla 2. Trazabilidad: Los patrones utilizados son masas F1 con certificado de calibración RCM-0360-07, cuya calibración fue realizada con patrones nacionales Clase F1 con los certificados: RCIM-0016-07 por el Laboratorio nacional de Metrología. Metodología empleada: Se utiliza el método de comparación directa con el patrón, con carga ascendente hasta el rango máximo de la carga y luego descendiendo hasta el punto cero. Condiciones ambientales: Temperatura: 28 0C Humedad relativa: 75% Los resultados de la calibración son válidos al momento de efectuadas las mediciones. Basándose en ellos se recomienda que la báscula sea calibrada cada seis meses a partir de la fecha de la medición.



18.2 Prueba de Linealidad: Tabla1

Medición Error de medición

Prueba N0.

Patrón (Kg.)

Creciente (Kg.)

Decreciente (Kg.)

Creciente (Kg.)

Decreciente (Kg.)

Error permisible

(Kg.)

1 0,100 0,100 0,100 0,000 0,000 ±0,01

2 0,300 0,300 0,300 0,000 0,000 ±0,01

3 0,500 0,500 0,500 0,000 0,000 ±0,01

4 1,000 1,001 1,001 0,001 0,001 ±0,01

5 3,000 3,001 3,001 0,001 0,001 ±0,01

6 5,000 5,001 5,001 0,001 0,001 ±0,01

7 10,000 10,001 10,001 0,001 0,001 ±0,02

8 33,000 33,001 33,001 0,001 0,001 ±0,02

Observación: los resultados demuestran que la báscula cumple con los errores permitidos en la prueba de linealidad;

1. Incertidumbres. Tabla 2.

Instrumento 0,288 g

Patrón 0,001 g

Combinada 0,288 g

Expandida 0,577 g



18.1.2. Variabilidad.

1/3 de carga máxima 2/3 de carga máxima Carga máxima

Patrón (Kg.)

Medición (Kg.)

Error (Kg.)

Patrón (Kg.)

Medición (Kg.)

Error (Kg.)

Patrón (Kg.)

Medición (Kg.)

Error (Kg.)

10,000 10,001 0,001 15,000 15,001 0,001 33,000 33,001 0,001

10,000 10,000 0,000 15,000 15,001 0,000 33,000 33,001 0,000

10,000 10,001 0,001 15,000 15,001 0,001 33,000 33,001 0,001

10,000 10,001 0,001 15,000 15,001 0,001 33,000 33,001 0,001

10,000 10,001 0,001 15,000 15,001 0,001 33,000 33,001 0,001

10,000 10,001 0,001 15,000 15,001 0,001 33,000 33,001 0,001

10,000 10,001 0,001 15,000 15,001 0,001 33,000 33,001 0,001

10,000 10,001 0,001 15,000 15,001 0,001 33,000 33,001 0,001

10,000 10,001 0,001 15,000 15,001 0,001 33,000 33,001 0,001

10,000 10,001 0,001 15,000 15,001 0,001 33,000 33,001 0,001

Error permisible: ±0,01 Kg. Cumple Si (X) No( )



18.1.3. Prueba de Excentricidad.

Posición N0.

Patrón (Kg.)

Medición (Kg.)

Error (Kg.)

Error Permisible (Kg.)

1 15,000 15,001 0,001 ±0,02

2 15,000 15,001 0,001 ±0,02

3 15,000 15,001 0,001 ±0,02

4 15,000 15,001 0,001 ±0,02

5 15,000 15,001 0,001 ±0,02

6 15,000 15,001 0,001 ±0,02

Observación: Los errores de la prueba de excentricidad cumplen con los errores permitidos.



18.3 CERTIFICADO DE CALIBRACION DE BÁSCULA.

REGISTRO: CCB-051/2010

Equipo: Balanza Electrónica Carga máxima: 160,0000g. Marca: Mettler Carga mínima: 0,0100 g. Modelo: AE 160 División de escala: 0,0001 g. Serie: S/N Solicitado por: Laboratorio Solka. Clase: I Dirección: Km. 15.5 Carretera Masaya. Plataforma: Cuadrada Ubicación: Área Instrumental. Fecha de Calibración: 07-02-2010 Condición: Apto La balanza se calibro atendiendo a la recomendación internacional N0. 76 de la organización internacional de Metrología Legal. – OIML-. En base a los resultados de las mediciones se puede decir que el instrumento si cumple con los errores permitidos para la báscula clase I. La incertidumbre expandida es el doble de incertidumbre combinada (factor K= 2, para un intervalo de confianza de 95 %). Todas las incertidumbres se muestran en la tabla 2. Trazabilidad: Los patrones utilizados son masas F1 con certificado de calibración RCM-0360-07, cuya calibración fue realizada con patrones nacionales Clase F1 con los certificados: RCIM-0016-07 por el Laboratorio Nacional de Metrología. Metodología empleada. Se utiliza el método de comparación directa con el patrón, con carga ascendente hasta el rango máximo de la carga y luego descendiendo hasta el punto cero. Condiciones ambientales: Temperatura: 28 0C Humedad relativa: 75% Los resultados de la calibración son válidos al momento de efectuadas las mediciones. Basándose en ellos se recomienda que la báscula sea calibrada cada seis meses a partir de la fecha de la medición.



18.3.1 Prueba de Linealidad.

Medición Error de medición

Prueba N0.

Patrón (g.)

Creciente (g.)

Decreciente (g.)

Creciente (g.)

Decreciente (g.)

Error permisible

(Kg.)

1 0.0100 0.0100 0.0100 0,0000 0,0000 0.0001

2 0.0300 0.0299 0.0299 -0,0001 -0,0001 0.0001

3 0.0500 0.0499 0.0499 -0,0001 -0,0001 0.0001

4 0.1000 0.0999 0.0999 -0,0001 -0,0001 0.0001

5 0.5000 0.4999 0.4999 -0,0001 -0,0001 0.0001

6 1.0000 0.9999 0.9999 -0,0001 -0,0001 0.0001

7 10.0000 9.9999 9.9999 -0,0001 -0,0001 0.0002

8 50.0000 49.9999 49.9999 -0,0001 -0,0001 0.0002

9 160.0000 159.9998 159.9998 -0,0002 -0,0002 0.0002

Observación: los resultados demuestran que la balanza cumple con los errores permitidos en la prueba de linealidad.

18.3.2 Incertidumbres.

Instrumento 0,003 Mg.

Patrón 1,0000 Mg

Combinada 1,0000 Mg.

Expandida 2,0000 Mg.

18.3.3 Invariabilidad. Carga mínimo 50 % de carga máxima Carga máxima

Patrón (g.)

Medición (g.)

Error (g.)

Patrón (g.)

Medición (g.)

Error (g.)

Patrón (g.)

Medición (g.)

Error (g.)

0.0100 0.0100 0,0000 80,0000 79.9999 -0,0001 160.0000 159.9998 -0,0002

0.0100 0.0100 0,0000 80,0000 79.9999 -0,0001 160.0000 159.9998 -0.0002

0.0100 0.0100 0,0000 80,0000 79.9999 -0,0001 160.0000 159.9998 -0,0002

0.0100 0.0100 0,0000 80,0000 79.9999 -0,0001 160.0000 159.9998 -0.0002

0.0100 0.0100 0,0000 80,0000 79.9999 -0,0001 160.0000 159.9998 -0,0002

0.0100 0.0100 0,0000 80,0000 79.9999 -0,0002 160.0000 159.9998 -0.0002

0.0100 0.0100 0,0000 80,0000 79.9999 -0,0001 160.0000 159.9998 -0,0002

0.0100 0.0100 0,0000 80,0000 79.9999 -0,0002 160.0000 159.9998 -0.0002

0.0100 0.0100 0,0000 80,0000 79.9999 -0,0001 160.0000 159.9998 -0,0002

0.0100 0.0100 0,0000 80,0000 79,9999 -0,0001 160.0000 159.9998 -0.0002

Error permisible: ±0,0001 g. Cumple Si (X) No( )





18.3.4 Prueba de Excentricidad.

Observación: Los errores de la prueba de excentricidad cumplen con los errores permitidos.

Posición N0.

Patrón (g.)

Medición (g.)

Error (g.)

Error Permisible (g.)

1 50,0000 49.9999 -0.0001 ±0,0002

2 50,0000 49.9998 -0.0002 ±0,0002

3 50,0000 49.9997 -0.0003 ±0,0002

4 50,0000 49.9998 -0.0002 ±0,0002

5 50,0000 49.9998 -0.0002 ±0,0002

6 50,0000 49.9999 -0.0001 ±0,0002



18.3.5 CALIFICACION OPERACIONAL PARA LA DETERMINACION DE HUMEDADES.

Ubicación: Balanza para determinación de humedad Ubicación: área de productos en proceso Marca: OHAUS Modelo: MB200 DOCUMENTACION Descripción Existencia

(SI/NO) OBSERVACION

Manual del equipo

SI

Catálogos

Procedimientos de operación

SI En el manual del equipo

Procedimientos de calibración

SI

Folletos SI

Diagramas SI

Especificación Energía-Voltage: 120 V ± 10 % Hz. 50/60 Otras Alternativas: 100,220,240 V Ac, 50/60 Hz. Dimensiones de largo: 12.75. Ancho: 7.5 Alto: 10.75 Peso (neto/bruto): 12.5/18 lbs Capacidad: 200 g. Escalón de lectura (g) [%] 0.01/0.1

Rango de tara A capacidad total por sustracción

Tiempo y tara 1 seg

Precisión (Std.Dev)(g) ± 0.007

Linealidad ± 0.01

Tiempo de estabilización 2.5 seg

Rango de humedad (%) 0 a 100 (0 a 999 para el Modo Regain)

Contador de tiempo 0 a 180 minutos

Ajuste de temperatura 35 0C a 205 0C por 1 0C

Variación de la temperatura(tomada por el sensor después de la estabilización)

± 1 0C

Fuente de calor Infrarrojo

Frecuencia de transmisión (velocidad Baud

300, 1200, 2,400,4800, 9600

Interface RS-232 Bi-direccional

Tamaño del plato de secado 128 mm de diámetro

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