UNIVERSIDAD NACIONAL AUTONOMA DE MEXICO

FACULTAD DE QUIMICA

• INMUNOLOGÍACITOCINAS

ALBERTO FRAGOSO SANCHEZ.

CITOCINASProteínas secretadas por células de la inmunidad innata y adaptativa, en respuesta a microorganismo y antígenos, son polipéptidos que incluyen: interleucinas, quimicionas, factores de crecimiento, interferones y factores estimuladores de colonias.

Son sintetizadas por leucocitos y otros tipos celulares como células epiteliales, endoteliales etc., actuando sobre otros leucocitos.

Vida media

corta

citocinas

Actúan: - Autocrina.-Efecto en su lugar de producción - Paracrina.- Efecto en células vecinas. - Endocrina.-Efecto a distancia, entran a

circulación sanguínea.

Alta afinidad especifica de receptores Constante de disociación alta: 10 -12

Receptores de citocinas son expresados constitutivamente

Receptores de citocinas en linfocitos son inducidos

El mismo receptor de una citocina puede tener diferentes efectos cuando se expresa en diferentes tipos celulares.

La secreción es breve y autolimitado, su síntesis se inicia por transcripción génica como consecuencia de activación celular.

Redundancia entre TNF-α e IL-1βRESPUESTA TNF-α IL-1β

Inducción de fiebre + +

Proteína de la fase aguda inducida por IL-6 + +

Inducción de la expresión molecular de adhesión vascular + +

Inducción de IL-8 + +

Activación de NFκB + +

Inflamación de Articulación en Artritis Reumatoide + +

Síndrome de Respuesta de inflamación Sistémica (SIRS) + +

Caquexia + -

Inducción a apoptosis + -

Citocinas pro-inflamatorias que median respuesta inmune innata

Macrófago Receptores que

reconocen estructuras microbianas

(TLR´s) NK

ligandos endógenos de células dañadas.

Función Biológica Citocina Importante

Ejemplo Específico

Adhesión Leucocitaria TNF-α Induce ICAM-1 endotelial

Quimiotaxia TGF-β , IL-8 Recluta monocitos y neutrófilos

Inducción de otros mediadores de inflamación

IFN-ϒ Promueve activación de macrófagos para producción de IL-1 y TNF-α

Inducción de Fiebre IL-1β Activa células de hipotálamo

Síntesis de Proteína de la Fase Aguda

IL-6, IL-1, TNF-α Activa hepatocitos y células Kupffer para producir fibrinógeno y componentes del complemento

Producción Oxidativa TNF-α, IFN-ϒ Neutrófilos producen superóxidoMacrófagos producción de NO

Inhibición de la inmunidad

IL-10, TGF-β Inhibe síntesis de TNF-α por IFN-ϒde macrófagos activados

Apoptosis TNF-α LT, IL-2 Apoptosis de células tumorales muerte celular en células T

FUNCIONES TNF-α .- expresión de moléculas de adhesión

e integrinas, prepara neutrófilos y macrófagos para estallido respiratorio, induce síntesis de proteínas de fase aguda e induce apoptosis a través de su receptor dominio de muerte.

IL-1β.- redundante y sinergismo con TNF-α, induce fiebre por estimulación de hipotálamo.

IL-12.- coactiva células NK y T, induce producción de INF- ϒ y citoxicidad por NK y diferenciación de células Th1 de CD4

IFN- ϒ.- Activa macrófagos, induce citocinas pro-inflamatorias (TNF-α, IL-1β, IL-6, quimiocina CCL4), promueve expresión del gen de CPH-clase II y diferenciación de células Th1.

IFN- α/β.- Bloquea replicación viral, incrementa expresión de CPH clase I, bajos niveles coactiva macrófagos, altas concentraciones inhibe macrófagos y linfocitos.

Quimiocinas.- citocinas quimioatrayentes a los sitios de inflamación e infección, reclutamiento de leucocitos.

LA CANTIDAD DE SECRECIÓN DE CITOCINAS DETERMINA SU EFECTO

1) En concentraciones bajas y moderadas, citocinas pro-inflamatorias inician un importante mecanismo de defensa innata.

2) Altas concentraciones causan Síndrome de Respuesta Inflamatoria Sistémica (SIRS).

a) Sepsis es una forma de SIRS iniciada por una infección

b) SIRS activa muchas células inflamatorias.

Citocinas de Inmunidad Adaptativa Inducen señales de activación de linfocitos y

regulan presentación de antígenos.

IL-2.- de CD4 células Th1 inducen proliferación de LB e incremento de Ig y síntesis de cadena J

IL-4.- de CD4 células Th2 promueven cambio de isotipo de Ig a IgE, diferenciación de CD4 a células Th2, antagoniza IFN-ϒ llevando a un cambio de isotipo hacia IgG3.

IL-5 y TGF-β.- promueven síntesis de IgA por LB.

CCL7.- estimula LB dependiente de Ag en nódulos linfáticos.

Las citocinas promueven la inmunidad celular induciendo activación, maduración y diferenciación de LT, NK y macrófagos.

HEMATOPOYESIS

QUIMIOCINAS Trafico celular, arquitectura del tejido, reclutamiento celular en la inflamación.

Familias CCL# o CXCL#Quimiocina (ligando)

Conocida como

Receptor Células atraídas

CCL4 MIP-1β CCR5 LT, NK,CD y monocitos

CCL11 EOTAXINA CCR3 Eosinófilos, basófilos y Th2

CXCL2 ENA-78 CXCR2 Neutrófilos

CXCL8 IL-8 CXCRI, CXCR2 Neutrófilos

CXCL10 IP-10 CXCR3 Células t

Son sintetizadas por leucocitos, células tisulares, endoteliales, epiteliales y fibroblastos, inducidas por microorganismos o citocinas como: TNF-α, IL-1β, INF-ϒ e IL-4.

La respuesta celular es mediada por receptores acoplados a la proteína g con 7 dominios α-helicoidales transmembranarios.

Algunos receptores de quimiocinas sirven como correceptores para algunos virus.

HIV-1 – CCR5 y CXCR4 en LCD4

Familia de receptores de citocinasFamilia de receptor Ligando Mecanismo de

Señalización

Tipo I (hematopoyético)

IL-2,3,4,5,6,7,12,13,15, G-CSF, GM-CSF

Activación latente de Jack, factores de transcripción STAT

Tipo II (interferon) IFN- α/β, IFN-ϒ, IL-10 Activación latente de Jack factores de transcripción STAT

TNF TNF, LT,CD40L,FasL Unión de proteínas adaptadoras y activación de NFκB y AP-1 y caspasas

Superfamilia Ig IL-1, M-CSF, SCF Unión de proteínas adaptadoras y activación de NFκB

Proteína G acoplada o 7 transmembrana

Quimiocinas Cambio de GTPActivación de PLC y P13K

FIN