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Universidad del País Vasco-Euskal Herriko Unibertsitatea
Facultad de Psicología
Departamento de Procesos Psicológicos Básicos y su desarrollo
ALTERACIÓN COGNITIVA EN LA DISTROFIA MIOTÓNICA
TIPO 1 (DM1) Y LA DISTROFIA
FACIOESCAPULOHUMERAL (FSH):
Caracterización neuropsicológica y estructural
TESIS DOCTORAL
ANDONE SISTIAGA BERRONDO
Memoria presentada para optar al título de Doctor
Donostia, 2010
Este trabajo ha sido realizado en la Unidad Experimental y el Servicio de
Neurología del Hospital Donostia, bajo la dirección de Dr. José Félix Martí-Massó y el
Dr. Adolfo López de Munain, gracias en una primera etapa a una Beca predoctoral
otorgada por la Fundación Ilundain (2005-2006) y posteriormente una beca de
Formación de Profesorado Universitario (FPU) (2006-2010) otorgada por el Ministerio
de Educación y Ciencia (MEC). En 2008 la adjudicación de dos proyectos Saiotek del
Departamento de Industria del Gobierno Vasco (S-PE08BF01 VBM y S-PR08UN01
BRAINER) nos proporcionó la financiación necesaria para realizar los estudios de
neuroimagen.
Asierri.
“El no y el sí son breves de decir pero piden pensar mucho”
Baltasar Gracián (1601-1658)
Agradecimientos
“Mañana sábado tengo que ir a Placencia de las Armas a ver a una paciente, si
quieres me acompañas y así hablamos por el camino”; así empezó todo. Yo quería
hacer investigación, y Adolfo me hizo una entrevista de trabajo camino a Placencia. A
él tengo que agradecer el haber tenido la oportunidad de hacer esta tesis; por creer
siempre que en el hospital había un sitio para una psicóloga que pretendía hacer
neuropsicología con muchas ganas y ninguna experiencia.
También tengo que agradecer a José Félix, por un lado, que aceptase la idea de
que me quedase por el servicio y por otro por supuesto, que quisiese dirigir esta tesis.
Cuando llegué a la Experimental a pesar de que muchos no entendían que
pintaba una psicóloga allí, siempre estuvieron dispuestos a ayudarme y me acogieron
como a una más; aunque los primeros años me tocaba oír cosas como “¿Tú seguro
que no estas haciendo la tesis sobre nosotros?”.
David es uno de los nombres que más he pronunciado en estos años. Cada vez
que he tenido un problema estadístico, técnico, informático… él siempre ha estado ahí
para ayudarme.
Con Lorea me reído como con nadie, y aún tenemos pendiente el Festival de la
Primavera.
Maria y Ana me han sabido escuchar y tranquilizar en muchos momentos. Por
no hablar de que estoy escribiendo sobre tus palabras Ana… Gracias a las dos por
todos esos consejos.
Amets y Leire, mis compis del cuartito de los ordenadores…milesker bioi istori
txiki guzti horiengatik.
Mariasun y Olaia han estado ahí siempre, desde el principio, para buscarme un
hueco o contar los días que nos quedaban para vacaciones.
Pili y Ainhoa, nuestras primeras amatxos han compartido conmigo sus
experiencias y han escuchado mis dudas muchas veces.
Y no puedo olvidar los “cafes” con Goros, Marga, Oihane, Maider, Haritz, Lorea
M., Esti, Karmele y las técnicos y lo que he aprendido sobre aspiradoras, “portés” …
También en el hospital tengo que agradecer a Miguel y a las enfermeras de la
planta por ayudarme siempre a buscar un espacio para ver a los pacientes. A Itxaso,
porque siempre a creído en mi trabajo. A Fermín porque juntos nos hemos dejado la
vista reorientando pacientes delante del ordenador. También a Miren, Javitxin,
Tamara, y mis compañeras neuropsicólogas Myriam y Ainara.
En la facultad de informática al grupo de Manuel Graña: Sobre todo a Maite por
su paciencia conmigo, pero también a Elsa, Alex y a Mamen.
En Osatek, a Esther y a Jorge por hacer posible el proyecto de la neuroimagen
y a Nieves y Ana por ayudarnos a organizarnos con los pacientes.
No cabe duda de que la mayor parte de este trabajo se ha llevado a cabo en el
hospital, pero fuera de estas paredes tengo mucho que agradecer:
Primeramente a mis padres Julen eta Josune, por darme la oportunidad de
estudiar y dedicarme a lo que he querido sin cuestionar nunca mis decisiones y
apoyando todas mis iniciativas.
A mi hermano Manu, porque es un ejemplo de sacrificio y trabajo (aunque
pesca muchas horas)…
A Ander y Mari Carmen por el interés que siempre han mostrado por como iban
mis estudios.
A mi hijo Danel, porque este primer año con él ha hecho que escribir esta tesis
haya sido mucho más fácil.
Y por último a Asier. Porque esta tesis es tan suya como mía. Porque una
persona con interés es capaz de entender e involucrarse en algo tan alejado de la
ingeniería como la neuropsicología. A él le tengo que agradecer… todo. Sobre todo por
hacerme sentir que lo que hago es bueno e importante.
Milesker denoi bihotz bihotzez,
Presentación
Esta memoria recoge aproximadamente 4 años de trabajo que han pretendido
caracterizar desde el punto de vista neuropsicológico las dos principales distrofias
musculares del adulto: La Distrofia Miotónica tipo 1 (DM1) y la Distrofia
Facioescapulohumeral (FSH). La mayor parte de este trabajo se ha realizado a caballo
entre el servicio de Neurología y la Unidad Experimental del Hospital Donostia bajo la
dirección del Dr. Martí Massó y el Dr. López de Munain y con colaboraciones puntuales
de otros servicios del mismo hospital como la Unidad de Genética Molecular, el
Servicio de Psiquiatría o el de Epidemiología Clínica.
La principal dificultad de este trabajo radica en conseguir un número suficiente
de pacientes. Por ello y a pesar de que la mayoría de pacientes proceden de las
consultas de Neurología de nuestro hospital, hemos contado con la colaboración de la
asociación BENE de Bizkaia y de ASEM Catalunya para incluir pacientes afiliados a sus
organizaciones.
El objetivo inicial de este estudio era el análisis en profundidad de pacientes
con DM1 (Estudio I). Sin embargo, a medida que fuimos estudiando algunos pacientes
con FSH, decidimos diseñar un segundo estudio y analizar a fondo también a estos
pacientes (Estudio II). El último año, hemos introducido una nueva línea de trabajo en
la que en colaboración con Osatek y la Facultad de informática de la UPV
(Departamento de Ciencias de la Computación e Inteligencia Artificial) hemos
realizado estudios volumétricos de Resonancia Magnética a las DM1 y FSH explorados
previamente desde el punto de vista neuropsicológico (Estudio III).
Por un lado, el estudio de los pacientes con DM1 nos ha permitido confirmar y
contradecir resultados ya comunicados por otros autores basándonos en una muestra
lo suficientemente amplia como para controlar variables que a menudo tienden a
confundir los resultados en este tipo de estudios. Por otro, el estudio de pacientes con
FSH nos ha permitido realizar una aportación con datos novedosos, que apoyan la
afectación del SNC en la FSH y resaltar la importancia que tiene el tamaño del defecto
molecular en la afectación cognitiva de estos pacientes. Por último, la introducción de
la neuroimagen, nos ha permitido buscar un apoyo estructural a nuestros resultados
clínicos, abrir una nueva línea de trabajo y familiarizarnos en el manejo de
herramientas para el procesamiento de imágenes de RMN.
Índice
Índice
VII
ÍNDICE GENERAL DE MATERIAS
Índice de figuras......................................................................................................... IX
Índice de tablas ........................................................................................................... X
Índice de ilustraciones................................................................................................. XI
Abreviaturas, acrónimos y símbolos ............................................................................XIII
Resumen .................................................................................................................. XV
Summary................................................................................................................ XVII
1. - Introducción ................................................................................................1
1.1. – Terminología y clasificación de las Distrofias Musculares.......................................... 3
1.2. – Distrofia Miotónica .............................................................................................. 5
1.2.1. - Diferenciación clínica entre DM1 y DM2 ........................................................... 5
1.2.1. – Prevalencia.................................................................................................. 6
1.2.2. – Patrón de herencia ....................................................................................... 7
1.2.3. – Cuadro clínico.............................................................................................. 9
1.3. – Distrofia Facioescapulohumeral ...........................................................................18
1.3.1. – Prevalencia.................................................................................................18
1.3.2. – Patrón de Herencia......................................................................................18
1.3.3. – Cuadro clínico.............................................................................................19
2. - Justificación teórica..................................................................................... 23
3. - Hipótesis ................................................................................................... 27
Estudio I (DM1) ..........................................................................................................29
Estudio 2 (FSH) ..........................................................................................................29
Estudio 3 (MBV)..........................................................................................................29
4. - Objetivos................................................................................................... 31
4.1. - Objetivo general ................................................................................................33
4.2. - Estudio I (DM1) .................................................................................................33
4.3. - Estudio II (FSH).................................................................................................33
4.4. - Estudio III (MBV) ...............................................................................................33
Introducción
VIII
5. - Material y Métodos ..................................................................................... 35
5.1. – Pacientes ..........................................................................................................37
5.1.1. – Estudio I (DM1) ..........................................................................................37
5.1.2. – Estudio II (FSH) ..........................................................................................37
5.1.3. – Estudio III (MBV) ........................................................................................38
5.2. – Metodología ......................................................................................................38
5.2.1. – Exploración neurológica ...............................................................................38
5.2.2. – Exploración neuropsicológica (Estudio I y II) ..................................................39
5.2.3. – Exploración de personalidad .........................................................................49
5.2.4. – Neuroimagen estructural ..............................................................................50
5.2.4.1. – Adquisición de las imágenes ......................................................................50
5.2.4.2. – Morfometría basada en Voxels ...................................................................50
5.3. – Análisis de resultados.........................................................................................53
5.3.1. – Estudio I (DM1) ..........................................................................................53
5.3.2. – Estudio II (FSH) ..........................................................................................55
5.3.3. – Estudio III (MBV) ........................................................................................56
6. - Resultados................................................................................................. 59
6.1. – Estudio I (DM1) .................................................................................................61
6.1.1. - Descripción de los grupos .............................................................................61
6.1.2. - Rendimiento cognitivo de DM1 Vs. controles: Descripción del patrón neuropsicológico .....................................................................................................61
6.1.3. – Personalidad en DM1 Vs. Controles: Descripción del patrón de personalidad .......63
6.1.4. – Rendimiento cognitivo, nº de repeticiones CTG, grado de afectación muscular y edad de inicio .........................................................................................64
6.1.5. – Herencia materna vs. Herencia paterna..........................................................65
6.1.6. – Hipersomnia diurna .....................................................................................66
6.2. – Estudio II (FSH) ................................................................................................67
6.2.1. – Descripción de los grupos.............................................................................67
6.2.2. - Rendimiento cognitivo de FSH Vs. controles: Descripción del patrón neuropsicológico .....................................................................................................68
6.2.3. – Personalidad en FSH Vs. Controles: Descripción del patrón de personalidad........68
6.2.4. – Correlación genotipo-fenotipo cognitivo..........................................................70
6.3. – Estudio III (MBV)...............................................................................................71
6.3.1. - Descripción de los grupos .............................................................................71
6.3.2. - SG, SB, LCR y VTI de pacientes con DM1 y FSH frente a controles .....................72
6.3.3. - Relación entre SG, SB, LCR y VTI y variables moleculares y clínicas en DM1 .......74
6.3.4. - Diferencias de SG en MBV entre pacientes con DM1 y FSH y sus controles ..........74
6.3.5. - Asociación entre los resultados de la MBV y el defecto molecular, el deterioro muscular y los resultados de las pruebas neuropsicológicas ............................76
Índice
IX
6.3.6. – Análisis mediante ROIs ................................................................................76
7. - Discusión................................................................................................... 77
7.1. – Estudio I (DM1).................................................................................................79
7.2. – Estudio II (FSH) ................................................................................................84
7.3. – Estudio III (MBV): .............................................................................................87
8. - Conclusiones.............................................................................................. 91
Bibliografía ...................................................................................................... 95
Publicaciones relacionadas con la tesis .............................................................. 109
Anexos.......................................................................................................... 151
Anexo 1: Muscular Impairment Rating Scale ................................................................153
Anexo 2: Clinical Severity Scale..................................................................................155
Anexo 3: Escala de Somnolencia Epworth ....................................................................157
Anexo 4: Lista de palabras de Rey ..............................................................................159
Anexo 5: Escala Mirsen..............................................................................................161
Índice de figuras
Figura 1. – Nube de puntos que muestra la asociación inversa entre la edad de inicio
de la enfermedad y el tamaño de la expansión ............................................ 8 Figura 2. – Diferencias en el volumen de SG entre pacientes con DM1 (N=22) y
controles según Antonini et al. 2004 ........................................................ 11 Figura 3. – Modelo fisiopatológico de la represión génica en la FSH........................ 19 Figura 4. – Áreas estadísticamente significativas de reducción de SG en pacientes con
FSH en un análisis de MVB...................................................................... 20 Figura 5. - Láminas del Test de Stroop: Ejemplo de las 3 condiciones. ................... 44 Figura 6. – Tarjetas estímulo del Test de clasificación de cartas de Wisconsin.......... 44 Figura 7. – Figura Compleja de Rey. Ejemplo de planificación normal. .................... 47 Figura 8. – Figura Compleja de Rey. Ejemplo de planificación media. ..................... 48 Figura 9. – Figura Compleja de Rey. Ejemplo de planificación alterada. .................. 48 Figura 10. – Fases del pre-procesamiento de las imágenes de RMN mediante el SMP 52 Figura 11. - Asociación entre el rendimiento en planificación y los resultados de tareas
visuoconstructivas: Rompecabezas y Cubos. ............................................. 63 Figura 12. - Puntuaciones TB en el MCMI-II para pacientes y controles................... 64
Introducción
X
Figura 13. – Correlación entre el número de repeticiones CTG y CI abreviado en
pacientes con DM1..................................................................................65 Figura 14. - Asociación CI/Tamaño de expansión en función del sexo del progenitor
afecto. ..................................................................................................66 Figura 15. – Correlación entre hipersomnia diurna y tamaño de expansión CTG. ......67 Figura 16. – Puntuaciones TB en el MCMI-II para pacientes y controles ...................68 Figura 17. – Diagrama de dispersión de CI vs tamaño del fragmento delecionado (kb)
y modelos ajustados. ..............................................................................70 Figura 19. - Pacientes con lesiones en SB; se presentan imágenes T2 transversal: ...72 Figura 20.- Relación entre edad y SG en pacientes y controles ...............................74 Figura 21. – Resultados de MBV: Comparación entre pacientes con DM1 y controles.75
Índice de tablas
Tabla 1. – Características clínicas de las Distrofias Musculares. ............................... 4 Tabla 2. – Características clínicas de la DM1 y DM2. .............................................. 6 Tabla 3. – Clasificación de las formas clínicas de la DM1 en base a su edad de inicio.10 Tabla 4. - Características clínicas de la forma congénita de la DM1. ........................10 Tabla 5. - Revisión de los trabajos que en los últimos 15 años han estudiado la DM1
mediante herramientas de neuroimagen estructural....................................12 Tabla 6. – Revisión de los trabajos de exploración neuropsicológica en DM1 de los
últimos 15 años......................................................................................15 Tabla 7. – Descripción del patrón de personalidad asociado a la DM1. .....................17 Tabla 8. – Revisión de los trabajos que en los últimos 15 años han estudiado la
afectación cognitiva en la FSH. .................................................................22 Tabla 9. - Puntuaciones de la escala ESS de diferentes grupos experimentales.........39 Tabla 10. – Medias y DE de los CIs obtenidos tras la aplicación completa y abreviada
del WAIS-III, así como correlaciones y comparaciones de CIs. .....................41 Tabla 11. – Escalas del inventario MCMI-II de Millon. ............................................49 Tabla 12. - Características sociodemográficas, clínicas y moleculares de los pacientes
con DM1................................................................................................61 Tabla 13. - Exploración neuropsicológica de pacientes con DM1 vs sujetos controles.62 Tabla 14. - Correlación entre la escala paranoide y tests de funciones ejecutivas......63 Tabla 15. - Características sociodemográficas, clínicas y moleculares por grupos ......67 Tabla 16 – Exploración neuropsicológica de pacientes y controles ...........................69 Tabla 17. - Modelos ajustados relacionando CI y fragmento delecionado .................71 Tabla 18. – Media (DE) del número de vóxeles de SG, SB, LCR y VTI de pacientes con
DM1 y FSH y sus respectivos controles......................................................72 Tabla 19. - Características sociodemográficas, clínicas, moleculares y radiológicas por
grupos ..................................................................................................73
Índice
XI
Tabla 20. – Coordenadas en el espacio MNI de los clusters de reducción de SG
estadísticamente significativa entre pacientes con DM1 y controles .............. 75 Tabla 21. – Análisis de MBV mediante ROIs en caudado y tálamo. ......................... 76
Índice de ilustraciones
Ilustración 1. – Tres generaciones de una misma familia con DM1 ........................... 8 Ilustración 2. – Debilidad facial y atrofia muscular temporal en DM1 ........................ 9
Abreviaturas
XIII
Abreviaturas, acrónimos y símbolos
ADN Ácido desoxirribonucleico
CC Cuerpo calloso
CI Coeficiente Intelectual
CSS Clinical Severity Scale
CTG Citosina Timina Guanina
DE Desviación Estándar
DMD Distrofia Muscular de Duchenne
DM1 Distrofia Miotónica tipo 1 o enfermedad de Steinert
DM2 Distrofia Miotónica tipo 2 o Miopatía Miotónica proximal
EMG Electromiografía
ESS Escala de Somnolencia Epworth
FA Fracción de Anisotropía
FCR Figura Compleja de Rey
FSH Distrofia Facioescapulohumeral
FWE Familywise error (Tasa de error alfa acumulado por familia)
FWHM Full Width at half maximun (Amplitud total a media altura)
LCR Líquido cefalorraquídeo
JOLB Juicio de Orientación de líneas de Benton
LOWESS Locally-weighted polynomial regression
MBV Morfometría basada en voxels
MCMI Millon´s Multiaxial Clinical Inventory (Inventario Clínico Multiaxial
de Millon)
MLG Modelo Lineal General
MNI Montreal Neurological Institute
MRI Muscular Rating Scale
kb Kilobase
PCR Polymerase chain reaction (Reacción en cadena de la polimerasa)
PET Positron Emission Tomography o TEP (Tomografia por Emisión de
Positrones)
RMN Resonancia Magnética Nuclear
RM Retraso mental
ROI Region of Interest (Región de interés)
SB Sustancia blanca
SCE Suma cuadrática de los errores
SG Sustancia gris
SNC Sistema Nervioso Central
SPECT Single photon emission computed tomography
SPM Statistical Parametric Mapping
TB Tasa Base
VTI Volumen Total Intracraneal
WAIS-III Escala de Inteligencia de Wechsler para Adultos
Resumen
XV
Resumen
Las distrofias musculares son un grupo extenso de enfermedades primarias del
músculo causadas por alteraciones en un conjunto de genes implicados en la fisiología
y la homeostasis de las fibras musculares, en las que cada vez más estudios
reconocen afectación del SNC. En la población general, la Distrofia Miotónica tipo 1
(DM1) y la Distrofia Facioescapulohumeral (FSH) son la segunda y tercera forma de
distrofia muscular más común tras la Distrofia muscular de Duchenne (DMD). Mientras
la existencia de afectación cognitiva en la DM1 no se discute actualmente, hasta hoy la
implicación en la FSH es prácticamente desconocida.
El trabajo que se presenta en esta tesis está dividido en 3 estudios cuyo
objetivo principal es la caracterización cognitiva de pacientes con DM1 y FSH y el
análisis de su correlato molecular y anatómico:
En el primer estudio se incluyen 121 pacientes con DM1. Estos pacientes
muestran un CI reducido y dificultades disejecutivas y visuoconstructivas que sugieren
un patrón de afectación frontal y parietal. El tamaño de la muestra ha permitido en
este primer estudio controlar variables como la edad, nivel de educación, afectación
muscular o hipersomnia diurna sobre el rendimiento cognitivo. Se ha detectado en
estos pacientes una mayor prevalencia de rasgos paranoides y agresivos que en la
población normal. Se confirma la correlación genotipo-fenotipo cognitivo descrita en
trabajos previos y se sugiere la posible implicación de un factor materno que afectaría
al adecuado desarrollo de las funciones cognitivas en las formas maternalmente
heredadas.
En el segundo estudio se analiza el perfil cognitivo de 34 pacientes con FSH. La
afectación cognitiva, no evidente desde el punto de vista clínico, se observa en
aquellos pacientes con tamaños de fragmento más pequeños (por debajo de 24 kb).
Se detectan rasgos histeriformes en la exploración de personalidad.
En el tercer y último estudio hemos analizado mediante Morfometría basada en
Voxels (MBV) 30 pacientes con DM1 y 21 pacientes con FSH pareados en edad y sexo
a un grupo control cada uno. Los pacientes con DM1 han mostrado diferencias en el
volumen de sustancia gris, blanca y en líquido cefalorraquídeo con respecto a los
controles. Las diferencias en sustancia gris se hallan tanto a nivel cortical como
subcortical sugiriendo la posible implicación de vías córtico-estriadas. En los pacientes
con FSH no hemos detectado ninguna diferencia estructural en RMN con respecto al
grupo control.
Los resultados de esta tesis confirman que existe un perfil neuropsicológico
asociado a la DM1 y una sutil afectación cognitiva en algunos pacientes con FSH;
destaca el valor predictivo del defecto molecular de los pacientes sobre el fenotipo
cognitivo en ambas enfermedades y se sugiere su consideración en el manejo clínico
tanto de la DM1 como de la FSH. La MBV sugiere la implicación de vías córtico-
estriadas en la afectación cognitiva de la DM1, pero no detecta diferencias con
respecto a los controles en la FSH.
Summary
XVII
Summary
Muscular distrophies are a large group of disorders caused by alteration of a
group of genes implicated in muscles fibres physiology and homeostasis, in which CNS
implication is more and more recognized. Myotonic dystrophy type 1 (MD1) and
Facioscapulohumeral dystrophy (FSHD) are the most frequent muscular dystrophies
after Duchenne Muscular Dystrophy. Cognitive impairment in MD1 is not actually
discussed, but is not as clear in FSHD.
The work we present in this thesis is divided in three studies which principal
objective is neuropsychological and personality characterization in MD1 and FSHD, and
the analysis of its molecular and structural Magnetic Resonance Imaging (MRI)
correlate:
In the first study we included 121 patients with MD1. These patients show a
reduced Intelligence Quotient and difficulties in executive and visuoconstructive tasks,
suggesting fronto-parietal affectation. Sample size has permitted controlling the effect
of variables such as age, educational level, muscular impairment or hipersomnia over
cognitive impairment. A higher prevalence of paranoid and aggressive traits has been
detected in MD1 patients than in control subjects. In this study we confirm genotype-
cognitive phenotype correlation and the possible implication of a maternal factor
affecting the adequate development of cognitive function in maternally inherited
forms.
In the second study cognitive profile was analyzed in 34 patients with FSHD.
Cognitive impairment, not clinically evident in FSHD, is observed in patients with small
fragment sizes (below 24 kb). Some hysteriform traits are detected in the personality
exploration.
In the third and last study we analyzed through Voxel based Morphometry
(VBM) 30 patients MD1 and 21 FSHD patients age and sex matched with a control
group. MD1 patients showed differences in grey matter, white matter and
cephalorachidian liquid with the control group. Differences in grey matter were found
in cortical and subcortical areas, suggesting the possible implication of cortico-striatal
loops in MD1. In FSHD patients none structural difference was detected in MRI with
respect to controls.
In this thesis, we confirm the existence of a neuropsychological profile
associated with MD1 and a subtle cognitive impairment in some FSHD. Molecular
defect’s predictive value over cognitive impairment in both MD1 and FSHD is
emphasized and its consideration on clinical assistance is suggested. VBM in MD1
suggests cortico-striatal involvement, but it does not detect any difference between
FSHD patients and controls.
1. - Introducción
Introducción
3
1.1. – Terminología y clasificación de las Distrofias Musculares
El término Distrofia Muscular fue introducido por primera vez en 1891 por el
neurólogo alemán W.H. Erb. Se trata de enfermedades hereditarias, generalmente de
evolución progresiva, que afectan principalmente al músculo estriado y que tienen en
común un patrón distrófico de necrosis-regeneración característico en la biopsia
muscular. La similitud fenotípica de las distrofias musculares ha convertido en
ocasiones su diagnostico en un reto, para el que el reciente avance del conocimiento
de sus bases moleculares ha sido de gran ayuda.
En la actualidad dentro del concepto de distrofias musculares se incluyen más
de 30 entidades nosológicas distintas cuya clasificación puede realizarse en base a
distintos criterios clínicos, patológicos y genéticos.
Como grupo heterogéneo que son, han sido clasificadas tradicionalmente por
su presentación clínica, forma de transmisión genética, edad de inicio y progresión
general entre otras. En la Tabla 1 se revisan los rasgos más importantes de los
principales tipos de distrofias musculares.
A pesar de que se conocen formas infantiles de todas ellas, solo la Distrofia
Muscular de Duchenne es una forma típicamente infantil.
Las distrofinopatías, afectan a 1/3300 recién nacidos varones vivos (Emery,
1991), se trasmiten con herencia recesiva ligada al cromosoma X y 1/3 de los casos
son mutaciones de novo, siendo el resto de mutaciones deleciones de fragmentos de
un gen que codifica para una proteína estructural (distrofina)(Kunkel, Beggs, & Hoffman,
1989; Mandel, 1989). El tamaño de la mutación y sus consecuencias sobre la
transcripción (rotura o no del marco de lectura), determina la gravedad clínica con dos
variantes: la forma de Duchenne (DMD) de aparición en la primera infancia
caracterizada por pseudohipertrofia gemelar, retracciones de los tendones aquíleos,
hiperCKaemia y curso progresivo con fallecimiento generalmente en la 3ª década de la
vida, y otra más benigna denominada forma de Becker (DMB) caracterizada por un
cuadro más lentamente evolutivo, con gran pseudohipertrofia gemelar, debilidad de
cinturas y una miocardiopatía grave. Existen fenotipos intermedios entre ambas
formas y casos más benignos que cursan con una hiperCKaemia asintomática. Los
estudios epidemiológicos recogen la presencia de alteraciones cognitivas
caracterizadas como retraso mental tanto en DMD como DMB. Varios son los grupos
de investigación que se han centrado en el estudio de las alteraciones cognitivas de
este grupo de pacientes llegando a conclusiones tales como que el CI (coeficiente
intelectual) medio de los pacientes es de 1 desviación estándar (DE) por debajo de la
media y un tercio de los pacientes presenta un retraso mental (Bresolin et al., 1994;
Anderson, Head, Rae, & Morley, 2002). La mayoría de autores coinciden en que el CI
verbal es inferior al manipulativo (Fabbro et al., 2007), con déficits específicos en la
expresión verbal y la memoria de trabajo (Hinton, De Vivo, Nereo, Goldstein, & Stern,
2000; Marini et al., 2007), en la vía fonológica (Billard, Gillet, Barthez, Hommet, & Bertrand,
1998) y en funciones ejecutivas y la atención (Sollee, Latham, Kindlon, & Bresnan, 1985).
Introducción
4
Variables DM1 y DM2 Distrofinopatías Distrofia de C inturas FSH Herencia Autosómica dominante Ligada al cromosoma X Autosómica recesiva (también
formas dominantes) Autosómica dominante
Alteración genética
DM1: Expansión del trinucleótido CTG en el gen DMPK DM2: Expansión del tetranucleótido CCUG en el gen ZNF9
Deleciones, duplicaciones o mutaciones puntuales en el gen DMD. DMD: Ausencia de distrofina. DMB: Poca distrofina pero presente
Depende de la entidad clínica: MYOT, CAV3, CAPN3, SGCG, SGCA, TRIM32, etc
Deleción de una serie de repeticiones en tándem de 3,3 kb (D4Z4) localizadas en la región 4q35
Epidemiología DM1 5-20/100.000 nacidos vivos. Agregación de casos: Quebec y Gipuzkoa DM2: Desconocida
DMD: 1/3.300 varones DMB: 1/36.000 varones
Prevalencia: 8,1-69 casos por millón
1/20.000
Edad de inicio Variable (entre 20-40 años) DMD: Infancia temprana (entre los 2-5 años). DMB: Infancia tardía (entre 6-16 años)
Variable Adolescencia y edad adulta
Progresión Variable; incapacidad severa rara antes de los 35.
DMD: Rápida DMB: Lenta
Variable Variable y lenta
Patrón de afectación muscular
Cara, cuello, mandíbula y afectación distal de los brazos.
Musculatura proximal Musculatura proximal. Más tarde, musculatura distal y hombros.
Cara, cuello, hombros, cintura pélvica y musculatura proximal
Otras anomalías musculares
Miotonía y atrofia muscular Pseudohipertrofia gemelar común Atrofia muscular variable Ausencia congénita de músculos ocasional
Afectación cardiaca
Común (defectos de conducción y arritmias)
Frecuente: ECG anormal Variable Ausente
Afectación de otros sistemas
SNC, ojos, musculatura lisa y glándulas endocrinas…
DMD: Retraso mental frecuente. DMB: Retraso mental ocasional
Presente en las distrofias secundarias a defectos de glicosilación
No
Tabla 1. – Características clínicas de las Distrofias Musculares.
Introducción
5
Este retraso mental objetivado no es progresivo, su gravedad puede variar
desde un retraso mental de grado leve, hasta un retraso severo y no tiene relación
con la gravedad de la sintomatología muscular. Parece que mutaciones que afectan a
la expresión de las isoformas Dp140 y Dp71, podrían ser las responsables de los
trastornos cognitivos en estos pacientes. Así, la severidad del retraso mental aumenta
con la afectación de las isoformas más distales (Dp140 y Dp71) (Bardoni et al., 2000).A
nivel anatomopatológico, se ha descrito en algunos pacientes una leve atrofia cortical
(Al-Qudah, Kobayashi, Chuang, Dennis, & Ray, 1990). Por otro lado, a nivel
inmunohistoquímico estudios recientes han demostrado que la distrofina se localiza a
nivel postsináptico en las neuronas corticales, en el hipocampo y en el cerebelo, y que
estas se localizan en zonas cluster de receptor GABAa. En el ratón mdx hay una
disminución significativa de los receptores GABAa en el cerebelo y el hipocampo
(Vaillend & Billard, 2002).
Las distrofinopatías, aunque de evidente interés neuropsicológico, no son
objeto de estudio de esta tesis que se centra en las características neuropsicológicas
de adultos con Distrofia Muscular. En los siguientes apartados se repasan los aspectos
clínicos y moleculares más relevantes de las dos Distrofias Musculares más
prevalentes en adultos: La Distrofia Miotónica y la FSH.
1.2. – Distrofia Miotónica
Históricamente pueden distinguirse tres etapas en el estudio de la Distrofia
Miotónica (también conocida como enfermedad de Steinert o miotonía atrófica): La
primera va desde finales del siglo XIX a principios del XX y es la etapa en la que se
descubre la enfermedad y se describen las características principales. En esta primera
etapa Thomsen, Steinert, Adie, Greenfield y Curschmann son entre otros los
protagonistas. En una segunda etapa que ocupa los siguientes treinta años además de
detallarse la clínica y la afectación multisistémica, se ahondó sobre las bases
patológicas y la herencia de la enfermedad. Finalmente, las últimas décadas del siglo
XX, el estudio de la enfermedad ha pasado de una fase descriptiva a una fase de
investigación, en la que la genética molecular se ha convertido en el campo de estudio
principal (Harper, 2001).
1.2.1. - Diferenciación clínica entre DM1 y DM2
Dentro de la Distrofia Miotónica podemos distinguir dos tipos principales: La
Distrofia Miotónica tipo 1, con atrofia muscular y principal afectación distal (DM1) y la
tipo 2, sin atrofia y con afectación proximal (DM2 o PROMM) (Tabla 2).
Aunque ambas enfermedades se consideran afecciones degenerativas de
progresión lenta, la DM1 es generalmente más grave que la DM2. De hecho, la forma
congénita grave que afecta a los neonatos en la DM1 no se ha encontrado en la DM2 y
la literatura raramente publica apariciones juveniles de esta forma.
Introducción
6
Características clínicas DM1 DM2
Características músculo esquelético
Miotonía Examen físico EMG
++ ++
++ ++
Debilidad Predominio Distal Proximal
Características multisistémicas
Cardiacas Arritmias ventriculares Defectos de conducción
++ ++
++ +
Cataratas ++ ++
SNC ++ +
Aspectos genéticos
Herencia Anticipación Localización Nº de repeticiones
Dominante + 19q 35->2000
Dominante ++ 3q 75-11000
Tabla 2. – Características clínicas de la DM1 y DM2.
La expansión de los trinucleótidos de la DM1 es considerablemente más corta
que en la DM2 y a diferencia de la DM1, el tamaño de la expansión en tipo 2 no parece
marcar diferencias importantes en la edad de aparición o en la severidad de la
enfermedad (sólo se produce una ligera anticipación) (Machuca-Tzili, Brook, & Hilton-
Jones, 2005).
En cuanto a los datos epidemiológicos, la DM1 se distribuye a lo largo de todo
el mundo pero es mucho más frecuente en poblaciones caucásicas y raramente
aparece en África. La prevalencia de la DM2 es mayor en poblaciones originarias del
norte de Europa (Machuca-Tzili et al., 2005).
En este trabajo vamos a referirnos exclusivamente a la DM1, no solo porque se
ha estudiado más y durante más tiempo, sino también porque su frecuencia de
aparición en nuestra población es bastante más alta (Lopez de Munain et al., 1993).
1.2.1. – Prevalencia
La DM1 es la distrofia muscular del adulto más frecuente en la población
humana con una incidencia de 1 en 8.000 casos y una prevalencia de 69 a 90 casos
por millón (Mostacciuolo, Barbujani, Armani, Danieli, & Angelini, 1987; Emery, 1991). Sin
embargo existen dos núcleos geográficos donde la prevalencia es considerablemente
más alta. Por un lado la población canadiense de Saguenay-Lac St Jean donde las
cifras se elevan a 1/530 habitantes, siendo todos los afectados descendientes de una
misma pareja de emigrados a Canadá en el S. XVII (Mathieu, De, & Prevost, 1990). Por
otro, la provincia de Gipuzkoa; con una prevalencia 300 de casos por millón (Lopez de
Munain et al., 1993). En esta provincia, a pesar de la existencia de un consejo genético
basado en el diagnóstico molecular desde 1993, la prevalencia ha aumentado a cerca
de 50 casos por 100.000 habitantes, a expensas sobre todo de portadores
oligosintomáticos de la enfermedad (datos no publicados).
Introducción
7
1.2.2. – Patrón de herencia
Como ocurre en otras enfermedades conocidas como el síndrome del
cromosoma X frágil o la enfermedad de Huntington, la base molecular de la DM1
consiste en la expansión de un triplete de nucleótidos (CTG) que se localiza en el
extremo 3´ no traducido de un gen del brazo largo del cromosoma 19 (Brook et al.,
1992; Harley et al., 1993), que codifica para una proteinquinasa (DMPK). El número de
tripletes de este gen, varia en la población normal entre 3 y 35 unidades mientras que
en los pacientes con DM1 oscila entre 100 y 2.000 repeticiones. Entre 35 y 100
repeticiones, el triplete es inestable, variable en su transmisión y las manifestaciones
clínicas de la enfermedad son menores, afectando habitualmente al cristalino
(cataratas), sin evidencia clínica de enfermedad neuromuscular. Por otro lado, los
casos congénitos de la enfermedad suelen ser más graves y suelen asociarse con un
mayor número de repeticiones (Hunter et al., 1992).
Se trasmite mediante herencia autosómica dominante, lo que significa que el
riesgo para los hijos de un afecto es del 50 %, que la enfermedad no puede trasmitirla
un sujeto no portador, siendo la incidencia entre sexos y la transmisión por sexos es la
misma.
La longitud de las expansiones se ha relacionado con la inestabilidad tanto en
células somáticas como germinales, de forma que a mayor número de repeticiones,
mayor inestabilidad (Martorell et al., 1998).
Existe también inestabilidad meiótica, que se observa como una variación
intergeneracional del tamaño de expansión. Este crecimiento del tamaño del triplete
de una generación a otra está en la base del fenómeno de anticipación, que se define
como la aparición más precoz de la enfermedad, habitualmente con mayor severidad,
en las generaciones siguientes (Harper, 1989) (Ilustración 1)
La expansión que sufre el triplete CTG es mayor cuando es la madre la que
trasmite la enfermedad, lo que se conoce como fenómeno de impronta genómica y por
consiguiente la mayor parte de los casos congénitos de la enfermedad suelen
asociarse a herencias maternas (Harper, 1989). Sin embargo, no se conoce
definitivamente si la mayor gravedad de la enfermedad se atribuye al hecho de tener
un mayor tamaño de expansión, o al hecho en sí de haber recibido la enfermedad de
la madre (Mulley, Gedeon, White, Haan, & Richards, 1991; Palmer, Boone, Chang, Lee, &
Black, 1994).
En la época premolecular varios trabajos postularon la existencia de un factor
materno que actuaría durante la gestación, responsable de los casos congénitos. Se
trataría de un factor transferible y de acción limitada al embarazo considerando la
mejoría que experimentan todos los casos de DM1 congénita tras el alumbramiento
(Tanaka, Takeshita, & Takita, 1981). Este factor materno no ha sido identificado hasta el
momento.
Introducción
8
Ilustración 1. – Tres generaciones de una misma familia con DM1. La afectación mínima en la abuela y un niño con una forma congénita muestran el fenómeno de anticipación en esta familia (Harper, 2001).
La inestabilidad miótica se manifiesta con un elevado mosaicismo somático y
una heterogeneidad entre y dentro de los tejidos del mismo individuo, que ira
incrementando a lo largo de su vida.
El análisis de la correlación genotipo-fenotipo en DM1 ha demostrado que
existe una correlación positiva entre el número de tripletes y rasgos clínicos relevantes
de la enfermedad como la severidad de la afectación muscular (Novelli et al., 1993).
También está descrita una correlación inversa del tamaño de expansión con la edad de
inicio (Hunter et al., 1992; López de Munain et al., 1993; Harley et al., 1993).
Figura 1. – Nube de puntos que muestra la asociación inversa entre la edad de inicio de la enfermedad (eje vertical) y el tamaño de la expansión (eje horizontal) (Harley et al., 1993).
Introducción
9
1.2.3. – Cuadro clínico
La DM1 es una enfermedad neuromuscular caracterizada por la presencia de
debilidad muscular y miotonía así como una pléyade de síntomas extramusculares que
incluyen trastornos de la conducción cardiaca, trastornos endocrinológicos,
oftalmológicos (cataratas) y neuropsicológicos. Las principales características clínicas
se describen a continuación (basada en Harper, 2001):
• Patrón de afectación muscular: Debilidad distal de las extremidades y debilidad facial
con afectación de musculatura maxilar y de la parte anterior del cuello. La marcha
confirma la debilidad distal, especialmente del tibial anterior, con movimientos
anómalos de la cadera.
• Miotonía: Dificultad para la relajación después de una contracción muscular
voluntaria o provocada. Más evidente en la mano.
• Debilidad facial: Una de las características más tempranas y constantes. La ptosis,
generalmente simétrica, es uno de los rasgos faciales más llamativos (Ilustración
2).
Ilustración 2. – Debilidad facial y atrofia muscular temporal en DM1 (Harper, 2001)
• Laringe: Parálisis de las cuerdas vocales. Se trata de un síntoma de aparición tardía
y que rara vez es completa.
• Paladar y lengua: La debilidad del paladar contribuye al habla nasal
• Habla: La alta frecuencia de debilidad facial, maxilar, palatal y de la lengua resulta
a menudo en problemas del habla (a menudo nasal).
• Problemas oftalmológicos y de los músculos extraoculares: Blefaritis seborreica, ptosis
miogénica, queratitis sicca, distrofia cornéales, hipotensión ocular, cambios
pigmentarios a nivel de retina y cataratas. Este último es el problema
oftalmológico característico de la DM1 y a menudo primer y único síntoma descrito
en las formas más leves de la enfermedad.
• Problemas cardiacos: Alteraciones del ritmo o de la conducción cardiaca.
• Problemas endocrinos: Hipotiroidismo, atrofia testicular y alteraciones del
metabolismo de la glucosa, incluido diabetes mellitus.
Introducción
10
• Hipersomnia diurna: Síntoma frecuente, generalmente independiente de la función
respiratoria o del patrón de sueño nocturno.
De acuerdo a la edad de inicio de la enfermedad se han propuesto diferentes
clasificaciones. En la Tabla 3 se presenta una de las propuestas (Harley et al., 1993):
Tipo Edad de inicio Características
DM1 Mínima o parcial
>50 años Caracterizado principalmente por la presencia de cataratas. Ausencia de sintomatología neuromuscular o muy leve
DM1 Clásica o del adulto
10-50 años Miotonía y debilidad progresiva
DM1 Infantil 1-10 años Comparte muchos síntomas de los pacientes congénitos
DM1 Congénito Desde el nacimiento (incluso intrautero)
Insuficiencia respiratoria, hipotonía y retraso del desarrollo
Tabla 3. – Clasificación de las formas clínicas de la DM1 en base a su edad de inicio (Harley et al., 1993).
Los primeros autores que detectaron una mayor prevalencia de abortos
espontáneos y muertes prematuras en hijos de pacientes con DM1, se inclinaron a
atribuirlo a las dificultades obstétricas de las madres con DM1 o incluso al deterioro
social y genético que ocurre en las familias que tienen la enfermedad. La primera
descripción clara de pacientes con síntomas desde el nacimiento es de 1960 (Vanier,
1960). En la Tabla 4 se presentan los síntomas clínicos descritos en la DM1 congénita:
Rasgos Pre-/Postnatales característicos
Movimientos fetales reducidos
Hidrops fetales
Hidramnios
Hipotonía
Insuficiencia respiratoria
Debilidad facial bilateral
Dificultades para alimentarse, succionar y tragar
Talipes y otras contracturas
Síntomas más tardíos (En la infancia)
Características dismórficas típicas debido a la debilidad facial
Desarrollo motor tardío
Desarrollo del lenguaje tardío
Retraso mental
Otros déficits psicológicos
Problemas cardiovasculares (poco frecuentes)
Miotonía clínica
Contracciones miotónicas en Electromiografía Tabla 4. - Características clínicas de la forma congénita de la DM1 (Schara & Schoser, 2006).
Introducción
11
El pronóstico de los pacientes congénitos es relativamente bueno una vez
superado el periodo neonatal, donde principalmente las complicaciones respiratorias
de las primeras horas/días de vida pueden causar la muerte de los pacientes.
1.2.3.1. – Afectación del SNC
1.2.3.1.1. - Neuroimagen y neurofisiología
Los estudios del SNC en DM1 se han realizado tanto con técnicas estructurales
como funcionales:
• Resonancia Magnética (RMN) (Tabla 5):
Se ha descrito en la DM1, atrofia cortical, aumento del tamaño de ventricular
con hipodensidad periventicular y afectación de la sustancia blanca subcortical y
calcificaciones en los ganglios basales en una buena proporción de pacientes (Censori
et al., 1994; Damian et al., 1994; Hashimoto, 1995).
A partir de estudios con RMN, se han realizado análisis volumétricos con
morfometría basada en voxels (MBV) que describen atrofia de sustancia gris,
localizada principalmente en los lóbulos frontal y parietal bilateral, en el giro temporal
medial bilateral y el lado izquierdo del temporal superior y occipital (Antonini et al.,
2004; Ota et al., 2006).
Figura 2. – Diferencias en el volumen de SG entre pacientes con DM1 (N=22) y controles según Antonini et al. 2004. Se muestran las diferencias corregidas con P<0.05 y no corregidas con P<0.001.
• PET o SPECT:
Se ha descrito hipometabolismo cortical en la DM1, especialmente en las áreas
frontales y temporoparietales (Fiorelli et al., 1992; Mielke, Herholz, Fink, Ritter, & Heiss,
1993).
Introducción
12
Autor N Resultados y conclusiones (Damian et al., 1994) 22 Las lesiones subcorticales correlacionan con deterioro cognitivo. (Censori et al., 1994) 25 84% lesiones hiperintensas en SB (afectando a todos los lóbulos cerebrales) 28% lesiones hiperintensas en SB del
lóbulo temporal. Además se observa atrofia cortical. Los hallazgos en RMN no correlacionan con edad, duración de la enfermedad, deterioro físico ni cognitivo.
(Abe et al., 1994) 14 Dilatación ventricular. Sugieren que las lesiones en SB causan el deterioro cognitivo. (Hashimoto et al., 1995a) 13 (7
congénitos) Presencia de lesiones en SB en 6; CC disminuido en 4, tronco del encéfalo disminuido en 2 y atrofia cortical en 3. Todos los congénitos muestran ventriculomegalia.
(Hashimoto et al., 1995b) 6 Volumen cerebral y de la glándula pituitaria disminuido. (Bachmann et al., 1996) 40 68% atrofia difusa y 65% lesiones subcorticales en SB. RMN correlaciona con RM, duración de la enfermedad y el
tamaño CTG. (Miaux et al., 1997) 13 70% lesiones hiperintensas en SB. (Spranger, Spranger, Tischendorf, Meinck, & Cremer, 1997)
2 Ambos casos se inician con RM, microcefalia y desmielinización subcortical (debilidad muscular después de los 35 años).
(Martinello, Piazza, Pastorello, Angelini, & Trevisan, 1999)
5 congénitos No se observa correlación entre el tamaño CTG y la neuroimagen. Seguimiento longitudinal a 3 de ellos: No muestran deterioro.
(Di Costanzo A. et al., 2002) 66 67% de los pacientes muestran lesiones en SB. Ausencia de correlación entre el tamaño CTG y la neuroimagen. (Di Costanzo A., Di Salle F., Santoro, Bonavita, & Tedeschi, 2002)
5 congénitos Los hallazgos de RMN no correlacionan con la edad de inicio pero si con el tiempo de duración de la enfermedad. Los pacientes congénitos muestran ventriculomegalia y lesiones de SB posteriosuperiores.
(Kornblum et al., 2004) 10DM1/9DM2 Presencia de lesiones en SB y atrofia. Patología temporopolar (asociada con el deterioro intelectual).
(Antonini et al., 2004) 22 Atrofia de SG principalmente frontal, parietal y giro temporal medio bilateral así como giro occipital y lóbulo temporal superior izquierdo. La atrofia solo correlaciona con la edad.
(Fukuda et al., 2005) 19 Baja Fracción de Anisotropia (FA) y alta difusión en todas las regiones cerebrales (sobre todo frontal y parietal). Esos hallazgos no correlacionan con otras variables clínicas.
(Ota et al., 2006) 11 FA disminuida en CC. En MBV, los volúmenes de las áreas conectadas con CC son más pequeños. No se detecta disminución del lóbulo parietal. El volumen frontal correlaciona con el tamaño CTG.
(Giorgio et al., 2006) 10 DM1 muestra menor volumen cerebral y cortical. No se detectan diferencias en SB con los controles. Los resultados no correlacionan con el tamaño CTG de los pacientes.
(Di Costanzo A. et al., 2008) 60 Agregación familiar de lesiones en SB. No asociado con tamaño CTG. (Kuo, Hsieh, Wang, Chuang, & Huang, 2008)
17 Las lesiones subcorticales en SB correlacionan con demencia focal. Se detecta correlación entre inteligencia y lesiones en SB insular y temporal. Los hallazgos en RMN no correlacionan con el tamaño CTG, pero la duración de la enfermedad correlaciona con las lesiones temporales y la edad de los pacientes con las frontales. ¿Degeneración progresiva del lóbulo frontal y temporal?
Tabla 5. - Revisión de los trabajos que en los últimos 15 años han estudiado la DM1 mediante herramientas de neuroimagen estructural.
Introducción
13
• Potenciales evocados cognitivos:
Los potenciales evocados son una respuesta neurofisiológica que evalúa la
función del sistema sensorial acústico, visual, somatosensorial y sus vías por medio de
respuestas provocadas frente a un estímulo conocido y normalizado. Existe una
variedad de potenciales evocados que se utiliza como medida de los procesos
cognitivos y que se valora principalmente mediante la onda P300 (P3). En la DM1 se
ha descrito tanto una disminución de la amplitud (Perini et al., 1999) como un aumento
de la latencia de la onda (Hanafusa, Motomura, Asaba, Sakai, & Kawamura, 1989; Oliveri et
al., 1999).
1.2.3.1.2. – Anatomía Patológica
En la DM1 se ha descrito una pérdida celular en el córtex cerebral, inclusión de
cuerpos neuronales (sobre todo en el tálamo, el caudado y algunos núcleos del tronco
cerebral), disminución del grosor de la vaina de mielina y aumento de la presencia de
ovillos neurofibrilares (Ono et al., 1987). A pesar de que se han encontrado ovillos
neurofibrilares en el sistema límbico y/o en el tronco del encéfalo, hipocampo, córtex
entorrinal y áreas temporales, no se han hallado placas seniles o depósitos de β-
amiloide (Oyamada et al., 2006).
Los estudios neuropatológicos en pacientes con DM1 y en ratones transgénicos
con la enfermedad, han mostrado anomalías de proceso de splicing y fosforilación de la
proteína tau, implicada en un grupo de trastornos neurodegenerativos conocidos como
taupatías cuya expresión clínica incluye un deterioro cognitivo frontotemporal y otros
síntomas de neurodegeneración (Seznec et al., 2001). De hecho algunos autores han
hallado relación entre el tamaño de expansión CTG y la alteración en la expresión de
tau en los pacientes con DM1, sugiriendo que la DM1 es una taupatía peculiar
(Sergeant et al., 2001). Ello abre una posible vía de conexión inexplorada entre las
alteraciones cognitivas presentes en la DM1 y este grupo de entidades, sugiriendo
como ya apuntó algún trabajo que quizá el deterioro cognitivo en la DM1 no sea tan
estable como se había dicho anteriormente antes (Wilson, Balleny, Patterson, & Hodges,
1999).
Un trabajo reciente ha analizado la presencia de β-amiloide y tau en el fluido
cerebroespinal de pacientes con DM1. Este trabajo ha encontrado asociación entre
estos marcadores de degeneración neuronal y el rendimiento cognitivo, el tamaño de
expansión y los hallazgos de RMN (Winblad et al., 2008).
1.2.3.1.3. – Neuropsicología
La afectación cognitiva en DM1 ha sido reconocida desde los primeros estudios
(Adie & Greenfield J.G., 1923), sobre todo en los congénitos y en aquellos casos de inicio
temprano. Además de un nivel de inteligencia reducido, ya desde las primeras
descripciones de autores como Stolba o Tomasen en 1948 se hablaba de personas con
falta de iniciativa y apáticas entre otros adjetivos.
Introducción
14
Los estudios sistemáticos entorno a la afectación cognitiva de la DM1 no
comenzaron hasta los 80. Los primeros trabajos, desde Woodward et al. en 1982
hasta Palmer et al en 1994 utilizan en su mayoría la escala de inteligencia Wechsler y
son trabajos con tamaños muestrales de entre 20 y 40. Los resultados de estos
primeros trabajos describen un CI reducido (en torno a una desviación estándar) con
respecto a los controles. En 1994, Turpenny et al. introducen la variable tamaño de
expansión a los estudios cognitivos. Este trabajo concluye que el CI de los pacientes
disminuye a medida que la edad de inicio se reduce y el tamaño de expansión
aumenta (Turnpenny, Clark, & Kelly, 1994).
Los trabajos posteriores abarcan los últimos 15 años y se muestran en la Tabla
6. Prácticamente todos estos trabajos incluyen ya el tamaño de expansión como
variable y pueden dividirse en 4 grupos en base a su objetivo principal:
• Analizar la correlación entre la expansión CTG y los síntomas clínicos.
Aún no hay un consenso al respecto. A pesar de que la mayoría de trabajos
hallan asociación entre el rendimiento cognitivo y el tamaño de expansión en sangre,
algunos no encuentran dicha asociación y justifican sus resultados basándose en el
mosaicismo somático (Modoni et al., 2004).
• Analizar el perfil neuropsicológico
A este respecto, parece que actualmente aún no existe un consenso y existen
dos propuestas principales en cuanto a la afectación cognitiva en la DM1:
Por un lado estarían los trabajos que describen dificultades en funciones
ejecutivas y visuoconstructivas (Malloy, Mishra, & Adler, 1990; Winblad, Lindberg, &
Hansen, 2006). Por otro los que apuntan hacia problemas atencionales, de memoria y
de lenguaje (Rubinsztein, Rubinsztein, McKenna, Goodburn, & Holland, 1997; Modoni et al.,
2004). Los autores que apoyan esta segunda propuesta son a su vez los que sugieren
el deterioro de las funciones cognitivas de los pacientes con el paso del tiempo.
• Estudiar una función cognitiva específica: Reconocimiento de las emociones
faciales
Regiones cerebrales activadas en el reconocimiento de las emociones faciales,
por ejemplo la amígdala, han sido asociadas a la patología en la DM1 (Vermersch et al.,
1996; Sergeant et al., 2001). Este hecho llevó a algunos autores a pensar qué el
reconocimiento de las emociones faciales, podría estar alterado en DM1. Así lo han
probado dos estudios que además han visto que dichas dificultades se correlacionan
positivamente con el tamaño de la expansión (Winblad, Hellstrom, Lindberg, & Hansen,
2006; Takeda, Kobayakawa, Suzuki, Tsuruya, & Kawamura, 2009).
Introducción
15
AUTORES OBJETIVO Nº DE SUJETOS RESULTADOS Y CONCLUSIONES Jaspert et al. 1995
Correlación entre la expansión CTG y los síntomas clínicos
14 DM1
Mayor tamaño de expansión en pacientes incapaces para realizar trabajos cualificados Mosaicismo somático: Podría explicar la variedad fenotípica de los pacientes Diferencias en la expresión de los genes también contribuirían a la variedad clínica
Van Spaendonck et al. 1995
Analizar el perfil neuropsicológico.
26 DM1 (inteligencia normal) y 25 controles pareados
Rendimiento más bajo sólo en Stroop y en respuestas motoras simples
Jonson et al. 1995
Analizar el perfil neuropsicológico.
37DM y 8 congénitos. Formas adultas 1 DE y formas congénitas 2 DE por debajo en cada una de las medidas Alteración severa en habilidades visuoconstructivas (asociadas a tareas ejecutivas) de lenguaje y memoria
Perini et al. 1999
Correlación entre la expansión CTG y el rendimiento cognitivo
17 DM, 10 SMA, 20 controles y9 familiares
Leve, pero significativa correlación entre el tamaño de expansión y el rendimiento cognitivo La alteración cognitiva no depende del grado de afectación neuromuscular
Marchini et al. 2000
Correlación entre la expansión CTG y los síntomas clínicos.
24 DM y 39 controles sanos.
El tamaño de expansión solo correlaciona con algunas manifestaciones clínicas. Esto sugiere que los mecanismos clínicos difieren en función del tejido.
Meola et al. 2003
Analizar el perfil neuropsicológico y la correlación entre la expansión CTG y el rendimiento cognitivo.
21DM1, 19DM2 y 20 controles.
Personalidad evitativa y disfunción ejecutiva en DM1 y DM2 (más clara en DM1). No existe correlación entre el tamaño de expansión y el rendimiento cognitivo. Hipoperfusión frontal y parieto-occipital en SPECT
Modoni et al. 2004
Analizar el perfil neuropsicológico y la correlación entre la expansión CTG y el rendimiento cognitivo.
60 DM1 y 10 congénitos. 4grupos por tamaño de expansión.
2 patrones cognitivos: Retraso mental en congénitos y deterioro fronto-temporal relacionado con la edad en las formas clásicas de DM1. No se halla correlación entre el deterioro cognitivo y el genotipo. Probablemente debido a mosaicismo somático
Winblad et al 2006
Análisis de una función cognitiva específica: Reconocimiento de las emociones faciales.
50DM1 y 41controles sanos
Dificultades en el reconocimiento de emociones faciales. Estas dificultades varían en función del tamaño de expansión, los rasgos neuropsicológicos y la sociabilidad
Wimblad et al 2006
Analizar el perfil neuropsicológico y la correlación entre la expansión CTG y el rendimiento cognitivo.
47DM1 comparados con datos normativos de cada prueba neuropsicológica.
40% de los pacientes muestran alteraciones en funciones ejecutivas, aritmética, atención, velocidad de procesamiento y habilidades visuoespaciales. Alta correlación entre el rendimiento cognitivo y el tamaño de expansión
Gaul et al. 2006
Analizar el perfil neuropsicológico.
21DM1, 21DM2 y controles.
Ausencia de correlación entre el estado de ánimo y el rendimiento cognitivo El rendimiento cognitivo en pacientes con DM1 y 2 es muy variable y solo muestran leves déficits cognitivos asociados al lóbulo prefrontal
Sansone et al 2007
Estudio longitudinal 20DM1 (14DM1) y 13DM2 (11DM2)
Los datos confirman una progresiva afectación selectiva de funciones frontales (atencionales). No se detecta progresión en el resto de funciones cognitivas El cuadro clínico de la DM es predominantemente muscular
Modoni et al. 2008
Estudio longitudinal 70DM1 (34DM1)
Deterioro significativo de funciones lingüísticas así como tendencia hacia el deterioro de habilidades ejecutivas: Afectación frontotemporal y tendencia al empeoramiento con la edad. Ausencia de correlación entre el grado de progresión y el tamaño de expansión
Takeda et al. 2009
Análisis de una función cognitiva específica: Reconocimiento de las emociones faciales.
2 DM1
Dificultades en el reconocimiento de emociones faciales y lesiones en sustancia blanca del lóbulo temporal anterior, amígdala y córtex insular y orbitofrontal
Tabla 6. – Revisión de los trabajos de exploración neuropsicológica en DM1 de los últimos 15 años
Introducción
16
• Analizar el deterioro cognitivo longitudinalmente
A pesar de la escasez de estudios longitudinales, parece que existe progresión
en la afectación de funciones frontales. Modoni et al. 2008 hallan además un
empeoramiento de las habilidades lingüísticas que les lleva a sugerir deterioro de
funciones frontotemporales en DM1.
Por otro lado, de acuerdo con el hecho de que los pacientes más afectos desde
el punto de vista molecular y muscular suelen heredar la enfermedad de la madre
(impronta genómica), estos son los que presentan mayor afectación cognitiva.
A este respecto, en 1994 se realizaron los primeros trabajos que hallaron diferencias
entre pacientes con DM1 en función de sexo de su progenitor (Turnpenny et al., 1994;
Palmer et al., 1994). Turnpenny et al. no hallaron diferencias en la capacidad intelectual
devarones con DM1 (CI total: 98.2) y sus hijos (CI total: 95.5), pero si una diferencia
de más de 15 puntos entre las madres con DM1 (CI total: 100.1) y sus hijos (CI total:
83.1). Palmer et al. por otro lado estudiaron pacientes con herencia materna, paterna
y un grupo control y compararon los resultados de los 3 grupos entre sí constatando
que aunque los dos grupos de pacientes rendían significativamente por debajo de los
controles, aquellos cuyo progenitor afecto era la madre, tenían una capacidad
intelectual significativamente más baja. A este respecto, en 1994 se realizaron los
primeros trabajos que hallaron diferencias entre pacientes con DM1 en función del
sexo de su progenitor (Turnpenny et al., 1994; Palmer et al., 1994). Sin embargo, ninguno
de estos trabajos controla el tamaño de expansión de estos pacientes y por tanto
queda en el aire si el deterioro cognitivo en pacientes con herencia materna es el
reflejo de un mayor tamaño de expansión observado en la transmisión de madres a
hijos o es realmente consecuencia de la influencia de algún factor materno
independiente.
Parece por tanto que aún no existe un consenso con respecto al patrón de
afectación cognitiva en la DM1. Más lejos aún del consenso están los trabajos con
respecto al perfil de personalidad en la DM1, dado que se han asociado a la DM1 muy
variadas etiquetas con el objetivo de definir la presencia de rasgos y/o trastornos de
personalidad.
En la década de los 80, el estudio de la afectación emocional en DM1 se centró
principalmente en torno a la presencia o no de rasgos depresivos en esta enfermedad.
A este respecto, no se llegó un claro consenso, hallándose argumentos tanto a favor
(Bird, Follett, & Griep, 1983; Glantz, Wright, Huckman, Garron, & Siegel, 1988), como en
contra (Cuthill, Gattereau, & Viguie, 1988) y .
A partir de la década de los 90 y hasta la actualidad, los trabajos que han
tratado de perfilar el patrón de personalidad en la DM1 han sido metodológicamente
muy variados, lo que puede explicar la diversidad de los resultados (Tabla 7).
Existen algunos trabajos centrados el estudio del perfil de personalidad en las
formas infantiles de la enfermedad. La mayoría de estos coinciden en asociar
Introducción
17
trastornos atencionales y de ansiedad a la DM1 infantil (Goossens, Steyaert, de Die-
Smulders, Willekens, & Fryns, 2000; Steyaert, de Die-Smulders, Fryns, Goossens, & Willekens,
2000).
Autores Personalidad (Franzese et al., 1991) No existe trastorno psiquiátrico asociado a la DM1 (Palmer et al., 1994) Alta dependencia (Johnson et al., 1995) Desanimo pesimismo, miedo, apatía y falta de ambición.
Los DM1 son socialmente reservados, cautos, tímidos, pasivos y torpes
(Bungener, Jouvent, & Delaporte, 1998)
No se detecta depresión ni ansiedad en DM1
(Delaporte, 1998) Presencia de rasgos esquizoides y paranoides (Rubinsztein, Rubinsztein, Goodburn, & Holland, 1998)
Apatía
(Meola et al., 2003) Personalidad evitativa (Winblad, Lindberg, & Hansen, 2005)
Alta evitación, baja persistencia y cooperatividad en DM1
(Antonini et al., 2006) Ansiedad y depresión (lentitud, baja autoestima, fatiga e irritabilidad) en el 50% de los pacientes
(Gaul et al., 2006) Abatimiento y fatiga (Kalkman, Schillings, Zwarts, van Engelen, & Bleijenberg, 2007)
Depresión, fobias y baja motivación
Tabla 7. – Descripción del patrón de personalidad asociado a la DM1.
1.2.3.1.4. – Hipersomnia
La hipersomnia diurna ha sido descrita como una de las quejas más frecuentes
en la DM1 (Ashizawa, 1998), sobre todo por los familiares de los pacientes, y uno de los
síntomas no musculares más frecuentes de la enfermedad (Ciafaloni et al., 2008),
pudiendo ser incluso la forma de presentación (Khandelwal, Bhatia, Tripathi, Sahota, &
Jain, 2002). Sin embargo, los primeros trabajos lo mezclaban con las más
generalmente aceptadas apatía y fatiga.
Se ha descrito la presencia de hipersomnia diurna hasta en el 77-80% de los
pacientes en algunas series (Hilton-Jones, 1997). No obstante, la fisiopatología del
trastorno del sueño en la DM1 no es aún bien conocida. En individuos con enfermedad
avanzada, puede deberse a debilidad de musculatura respiratoria y orofaríngea
provocando apneas obstructivas durante el sueño e hipoventilación nocturna
(Coccagna, Martinelli, & Lugaresi, 1982; Cirignotta et al., 1987). Sin embargo, la
hipersomnia aparece también en fases precoces de la enfermedad, en las que no hay
aún presencia de apneas obstructivas, sugiriendo un mecanismo de origen central.
Se ha propuesto que dicho mecanismo puede estar en relación al sistema
hipotalámico de la hipocretina como en la narcolepsia (Martinez-Rodriguez et al., 2003),
pero esto no ha sido confirmado en estudios posteriores (Ciafaloni et al., 2008). No
obstante, parece claro que dicha alteración presenta características comunes con la
narcolepsia como la presencia de periodos REM al inicio del sueño (SOREMPs), y se ha
observado que los patrones de sueño son similares a la hipersomnia idiopática
(Laberge, Begin, Montplaisir, & Mathieu, 2004).
Introducción
18
Por lo tanto, la hipersomnia de la DM1 presenta diferentes fenotipos y
mecanismos involucrados. Su alta prevalencia justifica la monitorización de la misma
y la realización de estudios como la polisomnografía, el test de latencias múltiples de
sueño y test de mantenimiento de vigilia en estos pacientes.
La hipersomnia diurna en la DM1 se correlaciona con el grado de afectación
muscular, pero no con la edad, sexo, índice de masa corporal, edad de inicio de los
síntomas ni duración de la enfermedad (Laberge et al., 2004). Durante años se ha
negado la correlación entre el tamaño de la expansión y la hipersomnia, pero algunos
autores mencionan que aquellos con puntuaciones más altas en somnolencia tienen
mayor número de repeticiones CTG (Laberge et al., 2009).
1.3. – Distrofia Facioescapulohumeral
La FSH fue descrita por primera vez a finales del S. XIX por dos médicos
franceses llamados Louis Landouzy y Joseph Dejerine. En 1950, Tyler y Stephens
estudiaron a una amplia familia de Utah y confirmaron el patrón de herencia
dominante y la heterogeneidad clínica del trastorno descritas por los franceses. En
1982, Padberg proporcionó información detallada sobre la progresión clínica de la
enfermedad, las quejas más frecuentes y hallazgos de laboratorio (Pandya, King, &
Tawil, 2008).
1.3.1. – Prevalencia
Afecta aproximadamente a 1/20.000 en población caucásica. Padberg et al.
hablan de 1 entre 21.000 en población holandesa (Padberg et al., 1995b) mientras
que Flanigan y colaboradores estiman la prevalencia en 1 entre 15.000 en su trabajo
en Estados Unidos (Flanigan et al., 2001).
1.3.2. – Patrón de Herencia
Desde 1990 se conoce la localización del gen responsable de la mayoría de
casos con herencia dominante y algunos esporádicos en la región q35 del cromosoma
4, lo cual posibilita la realización de diagnóstico presintomático y prenatal en muchas
de estas familias. La FSH es el resultado de una deleción de una serie de repeticiones
en tandem de 3.3 kilobases (kb) (D4Z4) en el brazo largo del cromosoma 4 (4q35)
(Wijmenga et al., 1992)(Figura 3). El tamaño del fragmento delecionado en la FSH se
estima entre 35-38 y 200 en sujetos no afectos, y tamaños de fragmento menores
(mayores deleciones) resultan en un amplio y heterogéneo espectro fenotípico.
Recientemente se ha descubierto que la FSH se asocia a un fenómeno
epigenético de hipometilación del ADN en D4Z4 (Van Overveld et al., 2003; Van Overveld
et al., 2005) y una pérdida de trimetilación de la histona 3 (H3) lisina 9 (Lis9) (Zeng et
al., 2009).
Introducción
19
Figura 3. – Modelo fisiopatológico de la represión génica en la FSH. Repeticiones D4Z4 en músculo normal y patológico (Gilgenkrantz H., 2003).
1.3.3. – Cuadro clínico
La FSH se caracteriza por debilidad progresiva de la musculatura facial, de los
hombros, la cintura y la parte superior de los brazos. La clínica se inicia de forma
insidiosa en la segunda o tercera década de la vida (Pandya et al., 2008).
En 1991, un consorcio internacional estableció los siguientes criterios
diagnósticos para la FSH (Padberg, Lunt, Koch, & Fardeau, 1991):
• Inicio de la enfermedad en la cara o la cintura escapular preservando la
musculatura extraocular, faríngea y lingual y el miocardio.
• Debilidad facial en más de un 50 % de los familiares afectos.
• Herencia autonómica dominante en casos familiares.
• Evidencia de enfermedad miopática en electromiografía (EMG) y biopsia muscular
en al menos un miembro afecto, sin características distintivas de otro diagnóstico
en la biopsia.
La primera queja, en aproximadamente un 80 % de los sujetos, es la debilidad
de la cintura escapular. Un 10 % se queja primero de debilidad de los extensores del
pie y son menos los que observan primero la debilidad facial y de cintura pélvica.
Se observa debilidad de la musculatura abdominal, aunque a menudo en fases
avanzadas (Flanigan et al., 2001).
Aproximadamente el 10 % de los pacientes dependerá de una silla de ruedas
fuera de casa. La marcha en estos casos será en estepaje con gran hiperlordosis
debido a la debilidad abdominal, glútea y de la musculatura del tronco. Suele ser
frecuente la agenesia o hipodesarrollo de algún músculo, siendo a veces éste, el único
dato presente. En algunos individuos puede presentarse en forma asimétrica o parcial.
Se han asociado a la FSH la miocardiopatía (Trevisan et al., 2006; Finsterer &
Stollberger, 2006) la sordera y la retinopatía (Padberg et al., 1995a). Existe una gran
variabilidad en cuanto a la importancia de los síntomas, a la edad de comienzo y al
ritmo de progresión. Existen casos esporádicos aunque para asegurar esta condición,
Introducción
20
debe excluirse cuidadosamente la presencia de signos miopáticos mínimos en los
padres.
El diagnóstico es clínico pero debe ser confirmado molecularmente. La CPK es
normal o moderadamente elevada y el patrón EMG es muchas veces de tipo mixto
miopático-denervativo. La biopsia muscular muestra un patrón distrófico de intensidad
variable que a veces no se corresponde con la gravedad de la clínica. Un 5% de
pacientes con FSH típica no presentan la deleción en D4Z4 pero si el patrón de pérdida
de la trimetilación de la H3Lis9.
En la FSH, a pesar de que el inicio típico se da en la 2ª-3ª década de la vida,
existe una forma infantil. La progresión de estos pacientes suele ser variable, pero a
diferencia de los adultos, donde se observa gran heterogeneidad clínica, el fenotipo
infantil parece más consistente: Adquisición normal de hitos motores, marcada atrofia
muscular, debilidad facial severa e hiperlordosis (Klinge et al., 2006).
1.3.3.1. – Afectación del SNC
1.3.2.1.1. – Neuroimagen y neurofisiología
Desde un punto de vista neurorradiológico, un estudio de MBV con 30 pacientes
halló una reducción significativa del volumen de SG y LCR. La pérdida de SG mostró
una leve correlación con la severidad clínica pero no con el resto de variables clínicas
(Años de enfermedad, tamaño D4Z4, edad de inicio y lesiones en SB). Se hallaron 3
zonas de pérdida de SG (Figura 4): córtex precentral izquierdo, cingulado anterior y
región frontopolar derecha sugiriendo que la afectación del SNC en la FSH es
localizada y no fruto de un cambio global (Quarantelli et al., 2006).
Figura 4. – Áreas estadísticamente significativas de reducción de SG en pacientes con FSH en un análisis de MVB (P < 0.05 corregido por FWE a nivel de cluster).
Introducción
21
También se ha descrito una relativamente alta frecuencia de lesiones en SB en
la FSH (Fierro et al., 1997).
Más allá de los estudios neurorradiológicos, existen varios trabajos que realizan
potenciales evocados auditivos y somatosensoriales a los pacientes con FSH (Fierro et
al., 1997; Stubgen, 2007).
Los análisis funcionales que examinan la excitación de la redes neuronales han
mostrado una menor inhibición intracortical en los pacientes con FSH (Di Lazzaro et al.,
2004).
1.3.2.1.2. – Expresión génica
Las bases moleculares de la FSH son un campo de trabajo que ha avanzado
mucho en los últimos años. Este campo ha aportado también datos respecto a la
posible asociación entre la FSH y el SNC mediante estudios de expresión.
Se ha sugerido que la deleción de un número integral de unidades del
cromosoma 4 puede afectar la expresión de los genes colindantes alterando la
estructura del cromosoma e induciendo variegación del efecto posicional. En la FSH se
ha descrito una desrepresión transcripcional inapropiada de los genes localizados por
arriba de D4Z4 (FRG1, FRG2 y ANT1) inversamente correlacionado con el tamaño de
la deleción (Gabellini et al. 2002). Se ha detectado transcripción de FRG1 en diferentes
tejido humanos incluyendo placenta, linfocitos, músculo y cerebro (Van Deutekom et al.,
1996).
Recientemente se ha detectado una pérdida de la trimetilación de la H3 Lys9 de
esa zona sin que hasta el momento se haya podido establecer una correlación entre la
pérdida de esta marca epigenética y las manifestaciones clínicas (Zeng et al., 2009).
1.3.2.1.3. – Neuropsicología
Son pocos los estudios que hasta el momento se han dedicado a estudiar la
FSH desde el punto de vista cognitivo. Sin embargo, existen varios trabajos que
presentan casos en los que se asocia la FSH a otras patologías del SNC como la
esquizofrenia, el retraso mental (RM) o la epilepsia (Tabla 8).
A pesar de que no se trata de estudios de correlación como tal (el tamaño de
las muestras no lo permite), prácticamente todos los trabajos que asocian patología
del SNC a la FSH, presentan sujetos con grandes deleciones (Tamaño del fragmento
< 23 kb, de 10 - 12 en la mayor parte de los casos).
En cuanto al patrón de personalidad, se ha descrito la presencia de trastorno de
personalidad en el 10 – 12 % de los pacientes (Kalkman et al., 2007). En concreto, se
han asociado a la FSH trastornos de personalidad como la histeria, la esquizofrenia, la
hipocondría, la depresión y la fobia, siendo estos dos últimos los más frecuentes. Sin
embargo, en comparación con otras enfermedades neuromusculares como la DM1 o la
neuropatía sensitiva tipo I, no se han hallado diferencias en el patrón de personalidad
(Kilmer et al., 1995; Bungener et al., 1998; Kalkman et al., 2007).
Introducción
22
Tabla 8. – Revisión de los trabajos que en los últimos 15 años han estudiado la afectación cognitiva en la FSH.
AUTORES Nº DE SUJETOS RESULTADOS Y CONCLUSIONES (Kilmer et al., 1995) 13 FSH Anomalías cognitivas, sociales y emocionales no son características de la FSH
El funcionamiento cognitivo e intelectual no se deteriora con el tiempo (Miura et al., 1998) 2 FSH (10 kb) Ambos casos de inicio temprano, RM y epilepsia, pero distinto fenotipo muscular. Grandes
deleciones tienen un amplio espectro clínico (Bungener et al., 1998) 15 DM1, 11 FSH y 14
controles Los pacientes con FSH son los más depresivos y ansiosos
(Funakoshi, Goto, & Arahata, 1998)
20 FSH (10-20 kb). 10/20 perdida auditiva; 6/20 anomalías retinianas; 8/20 (40%) RM o epilepsia. Los 8 pacientes con RM tenían 10-11kb. Grandes deleciones en 4q35 producen una alta frecuencia de fenotipos cínicos con anomalías del SNC
(Sharma & Namrata, 2004)
5 FSH (23 kb). 2 de ellos con esquizofrenia y con RM
(Hobson-Webb & Caress, 2006).
1 FSH (12kb) Deficits auditivos, dificultades de aprendizaje y epilepsia. Ausencia de debilidad muscular en el inicio. La FSH debe considerarse en el diagnóstico diferencial de niños con afectación del SNC incluso en ausencia de clínica muscular y/o historia familiar de la enfermedad
(Bindoff et al., 2006) 2 FSH (12 kb) Enfermedad de Coat, sordera, RM y posible epilepsia. Afectación muscular de aparición más tardía que el resto de características descritas
(Saito et al., 2007) 1 FSH (10kb) Retraso mental y epilepsia. FSH debería incluirse en el diagnóstico diferencial de pacientes con síntomas musculares y RM
(Trevisan et al., 2008) 6 FSH (10-1kb) Deleciones grandes se asocian con sordera, inicio temprano, RM y en algunos casos epilepsia (Zouvelou et al., 2008) 1 FSH (20kb) Alteración cognitiva y atrofia cerebelar en un pacientes con FSH de inicio típico
2. - Justificación teórica
Justificación teórica
25
El trabajo de esta tesis tenía como primer y único objetivo el estudio
neuropsicológico exhaustivo de la mayor muestra de pacientes con DM1 estudiada
hasta el momento.
La existencia de afectación del SNC en la DM1 no se discute en la actualidad.
Ya desde principios del S. XX algunos autores reconocían afectación cognitiva en esta
Distrofia Muscular (Adie & Greenfield J.G., 1923); sin embargo, a pesar de que existen
abundantes trabajos que han tratado de perfilar el patrón cognitivo de los pacientes
con DM1 y de analizar la relación de este patrón con otras variables clínicas, la
disparidad de resultados ha caracterizado esta búsqueda. La amplia heterogeneidad
de las muestras, combinada con su pequeño tamaño y la restricción tanto estadística
como de generalización de los resultados, ha desembocado en unas conclusiones que
a menudo resultan muy genéricas y a veces contradictorias (Sigford & Lanham, 1998).
La DM1 es la enfermedad neuromuscular más frecuente en el adulto y su
prevalencia en la provincia de Gipuzkoa es tres veces mayor que en el resto. En este
trabajo quisimos aprovechar esta ventaja demográfica para estudiar una gran serie de
pacientes y así poder controlar una gran cantidad de variables que influyen sobre el
rendimiento cognitivo, y que a menudo confunden los resultados neuropsicológicos
(Edad, nivel de estudios, tamaño de expansión, sexo del progenitor afecto, variables
clínicas…).
A la hora de diseñar este estudio, le dimos mucha importancia a la selección de
un grupo control que permitiese a su vez controlar la posible influencia de factores
ambientales. Para ello seleccionamos además de un grupo de sujetos sanos, parientes
sanos de las DM1 y pacientes con otras distrofias musculares. Dentro de este último
grupo contábamos con pacientes con Distrofias de Cinturas tipo 2A (subtipo de
Distrofia de Cinturas más frecuente en el País Vasco) y pacientes con FSH. Ambas
patologías compartían con la DM1 el hecho de ser distrofias musculares crónicas,
progresivas y con una edad de inicio similar. Sin embargo, a diferencia de lo que
sucede con la DM1, en estos dos casos tanto nuestra primera impresión clínica como
la literatura hasta el momento, no hallaban signos de afectación cognitiva (Kilmer et al.,
1995; Miladi, Bourguignon, & Hentati, 1999). Parecía por tanto que podían ser unos
buenos controles y de hecho algunos trabajos en DM1 ya los habían introducido como
tal en sus análisis (Bungener et al., 1998).
Sin embargo, una vez iniciada la recogida de datos y realizados los primeros
análisis, nos comenzaron a surgir las primeras dudas con respecto a la afectación
cognitiva de los pacientes con FSH. La impresión clínica, ahora ya desde el punto de
vista neuropsicológico, nos advertía de que no podíamos descartar cierta afectación
del SNC en esta enfermedad. Además, coincidiendo con aquel momento, se
publicaron diferentes trabajos (casos únicos en su mayoría) que apuntaban a la
necesidad de ahondar sobre la posible afectación del SNC en la FSH (Bindoff et al.,
2006; Hobson-Webb & Caress, 2006).
Estos últimos acontecimientos nos empujaron a tomar una decisión al respecto
y comenzamos a estudiar a los pacientes con FSH por separado, abriendo así camino a
un segundo estudio.
Justificación teórica
26
Cuando ya cerrábamos estos dos primeros estudios, nos surgió la necesidad de
completar las exploraciones neuropsicológicos con datos anatómicos que diesen
sustento a nuestros resultados. De esta manera abrimos una nueva línea de trabajo
en colaboración con Osatek y la facultad de Informática de la UPV y comenzamos a
realizar RMN a los pacientes ya explorados previamente desde el punto de vista
neuropsicológico. Un par de trabajos previos (Antonini et al., 2004; Quarantelli et al.,
2006) habían realizado análisis volumétricos mediante Morfometría Basada en Voxels a
pacientes con DM1 y FSH y hallado disminución en el volumen de SG de determinadas
regiones cerebrales. Por tanto, durante el último año hemos estado trabajando en un
tercer estudio que cierra esta tesis y que pretende poner en relación los resultados
neuropsicológicos con datos volumétricos de neuroimagen cerebral.
3. - Hipótesis
Hipótesis
29
Estudio I (DM1)
• De acuerdo con la literatura previa y nuestra impresión clínica, los pacientes con DM1
mostrarán un rendimiento cognitivo disminuido con respecto al grupo control. Esta
disminución frente a los controles será mayor en los sujetos muscularmente más
afectos, con una edad de inicio más temprana y con mayor tamaño de expansión. La
afectación cognitiva también será mayor en aquellos sujetos que heredan la DM1 de
la madre.
• Apatía, falta de iniciativa, perseveración, inflexibilidad, ausencia de conciencia de
déficit…son algunos de los adjetivos que a raíz del manejo clínico, se nos ocurren
para definir a estos pacientes. Estos adjetivos junto con los últimos trabajos
publicados nos hacen pensar que podríamos estar ante pacientes con un perfil
neuropsicológico y de personalidad compatible con afectación frontal. Además, de
acuerdo con la literatura, los pacientes podrían mostrar déficit visuoconstructivos,
lingüísticos y de memoria.
• Los pacientes con DM1 presentarán probablemente una mayor prevalencia de
hipersomnia diurna que los sujetos controles. Sin embargo, nuestra impresión es que
el peso explicativo de la hipersomnia con respecto al deterioro cognitivo será muy
pequeño.
Estudio II (FSH)
• De acuerdo con nuestra impresión clínica, los pacientes con FSH podrían mostrar un
rendimiento cognitivo disminuido con respecto al grupo control. Esta disminución
frente a los controles será mayor en los sujetos con un mayor tamaño de deleción.
• Con respecto al perfil cognitivo y de personalidad, la sutileza de las características
que nos han llevado a sospechar cierta afectación del SNC en estos pacientes, nos
hacen difícil definir el perfil que esperamos hallar en estos pacientes; quizá un
rendimiento ligera pero globalmente disminuido con respecto a los controles, cierta
suspicacia y desconfianza.
Estudio III (MBV)
Estudio III A. (DM1)
• De acuerdo con estudios previos de neuroimagen cerebral en DM1, nuestros
pacientes podrían mostrar un volumen total de SG disminuido frente a los controles.
• La disminución de volumen detectada en SG en pacientes con DM1 podría asociarse
con el tamaño del defecto molecular, de forma que dicha disminución seria mayor en
pacientes con mayor tamaño de expansión.
• La disminución de SG en MBV en pacientes con DM1 podría localizarse en regiones
prefrontales y parietales.
Hipótesis
30
• La disminución de SG prefrontal podría correlacionar con pruebas neuropsicológicas
de tipo ejecutivo, alteradas en DM1.
• La disminución de SG parietal podría correlacionar con tareas visuocontructivas de
ensamblaje, alteradas en DM1.
Estudio III B. (FSH)
• De acuerdo con la literatura previa, los pacientes con FSH podrían mostrar
disminución de SG en regiones prefrontales.
• La disminución de volumen detectada en SG será probablemente mayor en pacientes
con mayor defecto molecular.
4. - Objetivos
Objetivos
33
4.1. - Objetivo general
• Describir el patrón neuropsicológico y de personalidad de adultos con DM1 y FSH y
analizar la relación existente entre el patrón neuropsicológico y otros correlatos
tales como el defecto molecular subyacente, el volumen de SG, el deterioro
muscular u otros datos demográficos.
Seguidamente se detallan los objetivos para cada uno de los tres estudios
diseñados:
4.2. - Estudio I (DM1)
• Analizar las diferencias entre el rendimiento cognitivo y la personalidad de los
pacientes con DM1 y los sujetos controles.
• Describir el patrón neuropsicológico de pacientes con DM1.
• Describir el patrón de personalidad de pacientes con DM1.
• Analizar la relación existente entre el rendimiento cognitivo de los pacientes y el nº
de repeticiones CTG de la enfermedad, el grado de afectación muscular y la edad
de inicio de la enfermedad.
• Analizar la afectación diferencial entre pacientes que heredan la DM1 de la madre
o del padre.
• Analizar la relación entre la hipersomnia diurna descrita en la DM1 y la afectación
neuropsicológica con el objetivo de ver si la hipersomnia interfiere sobre el
rendimiento cognitivo de los pacientes.
4.3. - Estudio II (FSH)
• Analizar las diferencias entre el rendimiento cognitivo de los pacientes con FSH y
los sujetos controles.
• Describir el patrón neuropsicológico de pacientes con FSH.
• Describir el patrón de personalidad de pacientes con FSH.
• Analizar la relación existente entre el rendimiento cognitivo de los pacientes y el
tamaño de la deleción.
4.4. - Estudio III (MBV)
• Detectar diferencias en el volumen total de SG, SB, LCR y VTI entre pacientes con
DM1 y FSH frente a sujetos control pareados por edad y sexo.
• Analizar la relación entre el volumen total de SG, SB, LCR y VTI de los pacientes y
su defecto molecular así como su debilidad muscular.
• Analizar diferencias de SG en MBV entre pacientes y controles.
• Analizar la asociación entre los resultados de la MBV y los resultados de las
pruebas neuropsicológicas.
5. - Material y Métodos
Material y Métodos
37
5.1. – Pacientes
5.1.1. – Estudio I (DM1)
Se invitó a participar en el estudio a todos aquellos pacientes que cumpliendo los
criterios de inclusión al estudio, fueron vistos en las consultas externas del Servicio de
Neurología del Hospital Donosita entre finales del 2005 y mediados del 2007.
Criterios de inclusión de los pacientes con DM1: Tener entre 16 y 75 años y
confirmación molecular del diagnóstico.
Criterios de exclusión: Ser una forma congénita de la enfermedad o tener historia
de trastorno psiquiátrico o somático mayor (de acuerdo a los criterios del DSM-IV), daño
cerebral adquirido o abuso de alcohol o drogas.
Los pacientes se clasificaron de acuerdo a su forma clínica: Forma infantil-juvenil
(Aparición de los síntomas neuromusculares anterior a los 20 años), forma clásica o de
adulto (Aparición de los síntomas neuromusculares a partir de los 20 años) y forma
parcial (Ausencia de sintomatología neuromuscular antes de los 50 años).
Los datos de los pacientes se compararon con un grupo control formado por
sujetos voluntarios de entre 16 y 75 años de edad. Este grupo control estaba formado
por tres tipos de sujetos:
1) Parientes de primer grado no afectos de los pacientes con DM1.
2) Sujetos sanos no relacionados con los DM1.
3) Pacientes con Distrofia de Cinturas tipo 2A.
El nivel de estudio de los sujetos a estudio se registró de acuerdo a la siguiente
clasificación:
-Estudios primarios: Sujetos con estudios básicos. Sujetos que han dejado sus
estudios antes de los 14 años.
-Estudios secundarios: Sujetos con formación profesional y módulos de grado
medio. También se incluyen en este grupo aquellos que han realizado la ESO o
equivalente. Sujetos que no han estudiado más allá de los 18 años.
-Estudios superiores: Módulos de grado superior, diplomatura o licenciatura.
Sujetos con estudios más allá de los 18 años.
5.1.2. – Estudio II (FSH)
Se invitó a participar a todos aquellos pacientes con FSH que cumpliendo criterios
de inclusión, fueron visitados en las consultas de neurología del Hospital Donostia desde
finales del 2006 a principios del 2008. Los criterios de selección de los pacientes fueron
los siguientes:
Criterios de inclusión: Tener entre 16 y 75 años y confirmación molecular del
diagnóstico.
Material y Métodos
38
Criterios de exclusión: Tener historia de trastorno psiquiátrico o somático mayor
(de acuerdo a los criterios del DSM-IV), daño cerebral adquirido o abuso de alcohol o
drogas.
Dado el limitado número de pacientes reclutado exclusivamente a partir del Hospital
Donostia, se contó con la colaboración de afiliados de las asociaciones BENE de Bizkaia y Asem
Catalunya de Barcelona. La doctoranda se desplazó a Bilbao y a Barcelona para la administración
de la batería neuropsicológica a estos pacientes y contó con la colaboración de los neurólogos que
vistan a estos pacientes periódicamente para la recogida de los datos clínicos.
Los datos del grupo de pacientes se compararon con un grupo control de
voluntarios sanos con edades comprendidas entre los 16 y los 75 años
El nivel de estudio de los sujetos a estudio se registro siguiendo la misma
clasificación del estudio I (Estudios primarios, secundarios y superiores).
5.1.3. – Estudio III (MBV)
Los pacientes de DM1 y FSH se seleccionaron a partir de la muestra de pacientes
que anteriormente se habían sometido a la exploración neuropsicológica. Por tanto, la
recogida de datos clínicos y demográficos ya se había realizado en los anteriores
estudios. La presentación de este tercer estudio a los pacientes se hizo en la mayoría de
los casos en consulta y en alguno de ellos vía telefónica.
Criterios de inclusión de los pacientes: Tener entre 18 y 65 años.
El grupo de pacientes se pareó en edad y sexo con un grupo control tanto para los
pacientes con DM1 como para los de la FSH. El grupo control se formó con familiares no
afectos de los pacientes y con voluntarios sanos ajenos a estas patologías.
Algunos pacientes reclutados, se excluyeron de los análisis por presentar
diferentes anomalías cerebrales que podían influir el estudio volumétrico.
Todos los sujetos que tomaron parte en este estudio fueron informados acerca de
los objetivos y detalles de esta investigación y firmaron un consentimiento informado.
Este estudio fue aprobado por el comité ético del Hospital Donostia.
5.2. – Metodología
5.2.1. – Exploración neurológica
La exploración neurológica fue realizada en cada caso por el neurólogo del
paciente en la misma visita de presentación del estudio.
5.2.1.1. – Fuerza (Estudios I y II)
• Estudio I y III: Muscular Impairment Rating Scale (MIRS) (Anexo 1)
Se trata de una escala ordinal de 5 puntos desarrollada por Mathieu y
colaboradores para valorar la progresión de la alteración muscular en DM1, basándose en
la evaluación muscular sin referencias al impacto funcional de la debilidad. Esta escala
está en concordancia con la bien reconocida progresión de afectación distal-proximal en
DM1 (Mathieu, Boivin, Meunier, Gaudreault, & Begin, 2001; Mathieu, Boivin, & Richards, 2003).
Material y Métodos
39
• Estudio II y III: Clinical Severity Scale (CSS) (Ricci et al., 1999) (Anexo 2)
La CSS es una escala con 10 grados de severidad clínica que proporciona una
puntuación que va de 0 a 5. La puntuación de severidad que se obtiene a partir de esta
escala tiene en cuenta toda la debilidad en diferentes regiones corporales y considera
toda la musculatura de forma descendente partiendo de los síntomas de cara y hombros
hasta la musculatura de piernas y pelvis típica de la FSH.
Se otorgan puntuaciones superiores a pacientes con afectación pélvica y de
extremidades inferiores proximales. La debilidad de dichos músculos está casi siempre
ligada a afectación facial y escapular, por lo que Ricci y colaboradores consideraron que
esta manera de puntuar representaba un índice inequívoco de la progresión de la
enfermedad. Sin embargo, a pesar de que esta es una de las escalas más utilizadas en la
valoración muscular de la FSH, el hecho de que la progresión descendente es típica de la
FSH pero no sucede siempre, podría ser una crítica razonable.
5.2.1.2. – Sueño (Estudio I)
La escala de somnolencia Epworth (ESS) fue diseñada para medir la propensión al
sueño de forma sencilla y estandarizada (Johns, 1991) (Anexo 3). El concepto de ESS
deriva de observaciones sobre la naturaleza y ocurrencia del sueño diurno. Se basa en
preguntas sobre 8 situaciones, algunas muy soporíferas y otras menos. El cuestionario es
autoinformado y se pide a los sujetos que valoren la probabilidad (de 0 a 3) de quedarse
dormidos o adormilarse en cada una de esas situaciones basándose en su día a día. Si un
sujeto no ha vivido recientemente alguna de las situaciones propuestas, se le pide que
estime como podría afectarle esa situación. La puntuación máxima de la prueba es de 24
y una puntuación en la ESS igual o superior a 11 puntos representa presencia de
hipersomnia subjetiva. Las puntuaciones iguales o superiores a 16 indican un alto nivel
de hipersomnia diurna, hallada en pacientes con narcolepsia, hipersomnia idiomática o
SAOS moderado (Síndrome de apnea obstructiva del sueño)….
La ESS ha demostrado distinguir significativamente entre grupos de pacientes a
los que se conocen diferencias en los niveles de somnolencia diurna (Tabla 9).
Diagnóstico ESS (X±DE) Sujetos control 5.9±2.2 Ronquidos primarios 6.5±3.0 SAOS 11.7±4.6 Narcolepsia 17.5±3.5 Hipersomnia idiomática 17.9±3.1 Insomnio 2.2±2.0 Sindrome de piernas inquietas 9.2±4.0
Tabla 9. - Puntuaciones de la escala ESS de diferentes grupos experimentales (Johns, 1991).
5.2.2. – Exploración neuropsicológica (Estudio I y II)
El protocolo que se presenta a continuación fue diseñado para el estudio de la
DM1 (Estudio I), intentando cubrir un amplio espectro de funciones cognitivas con
Material y Métodos
40
especial compromiso de las funciones frontales. Para el estudio II se mantuvo el mismo
protocolo, a excepción del CalCAP, que fue retirado por problemas técnicos.
La exploración la realizó en todos los casos la misma persona (doctoranda) en
alguno de los despachos de las consultas externas del Servicio de Neurología del Hospital
Donostia y tuvo una duración aproximada de 2 horas, en la que se permitió a los sujetos
un periodo de descanso de aproximadamente 20 minutos. Seguidamente se presenta el
orden en el que fueron administrados los diferentes test:
Prueba Autores Construcción con cubos (WAIS-III) (Wechsler D., 2001) Test de aprendizaje auditivo verbal de Rey (TAVR)
(Rey, 1964)
Juicio de Orientación de Líneas de Benton (JOLB)
(Benton, Sivan, Hamsher, Varney, & Spreen, 2009)
Vocabulario (WAIS-III) (Wechsler D., 2001) Aritmética (WAIS-III) (Wechsler D., 2001) Semejanzas (WAIS-III) (Wechsler D., 2001) Dígitos (WAIS-III) (Wechsler D., 2001) Rompecabezas (WAIS-III) (Wechsler D., 2001) Test de clasificación de tarjetas de Wisconsin (WCST)
(Heaton, Chelune, Talley, Kay, & Curtiss, 2001)
Memoria demorada de TAVR (Rey, 1964)
Descanso de 20 minutos Copia de la Figura Compleja de Rey (Rey, 2001) Fluencia Verbal - Stroop test (Golden, 2001) Memoria de la Figura Compleja de Rey
(Rey, 2001)
CalCAP (Miller, 1990) Matrices Progresivas de Raven (Raven, Court, & Raven, 2001)
5.2.2.1. - Prueba de screening global: Forma abreviada del WAIS-III
La Escala de Inteligencia de Wechsler para Adultos (WAIS)(Wechsler D., 2001) es
uno de los instrumentos más utilizados para valorar el funcionamiento cognitivo en el
diagnóstico neuropsicológico y en la investigación con adultos y ancianos.
El desarrollo de los test de Wechsler no se basó en una teoría concreta, sino más
bien en puntos de vista prácticos y clínicos. La aplicación completa de esta batería se
extiende a unas dos horas, aproximadamente. La fatiga de las formas completas de las
escalas de Inteligencia Wechsler contribuye a menudo a que los resultados de las
puntuaciones sean inexactos. Es por esto que diferentes trabajos han tratado de buscar
formas abreviadas del WAIS–III, obteniendo resultados igualmente válidos y fiables
(Ringe, Saine, Lacritz, Hynan, & Cullum, 2002; Donders & Axelrod, 2002).
La literatura sobre el tema justifica el uso de una forma abreviada en algunos
casos. Se presentan algunos ejemplos:
Material y Métodos
41
1) Cuando se necesita un instrumento discriminatorio de rápida aplicación, sobre
todo con fines de investigación. Cuando no se requiere una medida demasiado fina y
precisa de la capacidad intelectual, sino que más bien interesa proporcionar estimaciones
globales (Demsky, Gass, Edwards, & Golden, 1998).
2) En la evaluación de personas de edad, ya que es una población que se fatiga
fácilmente y donde los estudios prolongados disminuyen considerablemente los procesos
atencionales y motivacionales (Caplan, 1983).
3) Cuando los individuos a evaluar tienen minusvalías o problemas físicos que
impiden una aplicación larga o, por lo menos, la dificultan.
Muchas han sido las combinaciones propuestas como mejor estimación del CI de
la escala completa; en nuestro país, en una primera aproximación al estudio de este tipo
de alternativas, López y colaboradores. ponen de manifiesto cómo de las 1012 posibles
combinaciones que de los 11 subtests del WAIS es posible realizar, es la formada por los
subtests de Semejanzas-Aritmética-Vocabulario-Cubos-Rompecabezas la que realiza una
evaluación más ajustada del CI real de una persona (López, Rodríguez, Santín, & Torrico,
2003).
Para estimar el CI a partir de los citados test, se utiliza la técnica del prorrateo,
mediante la cual la suma de las puntuaciones típicas de los cinco subtests se multiplica
por el valor 11/5; este procedimiento, por el contrario, únicamente posibilita la obtención
de un CI Total.
Con el objetivo de comprobar la bondad de esta forma abreviada, los autores
compararon un grupo “clínico” compuesto por pacientes psiquiátricos (N=96) y otro
“normal” con sujetos exentos de alteraciones físicas o mentales (N=184) (López et al.,
2003) (Tabla 10).
Escala completa Forma abreviada
Media (DE) Media (DE) t r
“Normal” CI 104.13 (15.46) 103.95 (16.94) 0.47 0.953*
“Clínico” CI 87.79 (14.67) 87.72 (16.82) 0.15 0.964* Tabla 10. – Medias y DE de los CIs obtenidos tras la aplicación completa y abreviada del WAIS-III, así como correlaciones y comparaciones de CIs. * p<0.001.
Observamos por tanto que las correlaciones entre los CIs son altamente
significativas, no observándose diferencias significativas entre los resultados obtenidos
con la administración completa y abreviada.
Vocabulario:
Se trata de una tarea que consiste en definir oralmente una serie de palabras
33 palabras que el examinador leerá en voz alta. Las palabras están en la lista por orden
de complejidad y valora el conocimiento de palabras, el nivel de formación de conceptos
y el bagaje de conocimientos. La prueba se corrige valorando cada una de las
definiciones con una puntuación de 0-2 puntos (Puntuación máxima: 66) y se detiene
cuando el sujeto obtiene 6 puntuaciones de 0 consecutivas.
Material y Métodos
42
Como prueba verbal que es, es sensible a lesiones en el hemisferio izquierdo
(Lezak M.D., Howieson D.B., & Loring D.W., 2004).
Semejanzas:
Es una tarea de formación verbal de conceptos que evalúa la habilidad para
asimilar y clasificar semejanzas y diferencias entre objetos, hechos o ideas. Requiere
comprensión y capacidad de pensamiento asociativo. Se le pide al sujeto que explique lo
que tienen en común una serie de parejas de palabras que se le presentan.
Puntuaciones bajas en esta tarea se han solido asociar con afectación frontal y
temporal izquierdas (Lezak M.D. et al., 2004).
Construcción con cubos:
El material de prueba son nueve cubos de color rojo y blanco (dos caras rojas, dos
caras blancas y dos caras divididas en diagonal, con una mitad roja y la otra blanca) y un
cuadernillo con nueve diseños bidimensionales que el sujeto debe reproducir con los
cubos. Los cinco primeros diseños se construyen con cuatro cubos (60 segundos de
tiempo límite) y los otros cuatro diseños con nueve cubos (120 segundos de tiempo
límite). La prueba se interrumpe tras 3 errores consecutivos.
Este test mide habilidades visuoconstructivas y visuoespaciales. La alteración en
la ejecución del Test de Construcción de Cubos se ha asociado con lesiones parietales
derechas (Lezak M.D. et al., 2004).
Aritmética:
Esta tarea valora atención, manejo mental de la información, razonamiento
numérico, memoria a corto y a largo plazo y memoria de trabajo. El sujeto debe resolver
mentalmente, sin papel ni lápiz, una serie de problemas numéricos (máximo 20) y dar
respuesta oralmente en un tiempo límite determinado (de 15-120 segundos). La
administración de la prueba se detiene tras 4 respuestas consecutivas incorrectas o fuera
de tiempo. Se proporciona al sujeto un punto por cada respuesta correcta, excepto en los
dos últimos ítems en los que puede conseguir hasta dos puntos (en base al tiempo).
Por tanto se trata de una tarea que implica diferentes funciones y resulta difícil
atribuirle una localización cerebral (Lezak M.D. et al., 2004).
Rompecabezas:
La tarea consiste en que el sujeto una adecuadamente unas piezas que se le
presentan, formando así objetos comunes. Para cada uno de los 5 elementos, el sujeto
tendrá un tiempo límite que va de 120 a 180 segundos. La puntuación se obtiene a partir
del número de uniones correctas más una bonificación (máximo de 3 puntos) según el
tiempo empleado. Es una prueba de velocidad de organización visuoespacial y respuesta
motora que evalúa la capacidad de análisis y síntesis visual, coordinación visual y
motora. El pensamiento secuencial juega también un papel importante en esta prueba.
La alteración en la ejecución del Rompecabezas se ha asociado con lesiones
posteriores, particularmente derechas (Lezak M.D. et al., 2004).
Material y Métodos
43
5.2.2.2. – Atención y memoria
Dígitos del WAIS-III:
Esta tarea se compone de dos partes: Dígitos en orden directo, en el que el sujeto
ha de repetir en el mismo orden unas series de números, y dígitos en orden inverso, en
el que el sujeto repite otras series de números al revés. El sujeto obtiene un punto por
cada uno de los intentos a los que responda correctamente. La administración de la tarea
se detiene cuando el sujeto obtiene 0 puntos en los dos intentos de un elemento. Evalúa
atención (dígitos directos), memoria auditiva inmediata (dígitos inversos) y resistencia a
la distracción.
Se trata de una tarea más vulnerable a afectación del hemisferio izquierdo que a
afectación derecha o difusa (Lezak M.D. et al., 2004).
Test de Aprendizaje Auditivo Verbal de Rey (TAVR)(Rey, 1964) (Anexo 4): Hemos escogido la TAVR como tarea de aprendizaje verbal. Consiste en la
repetición pausada de 15 palabras-estímulo que el sujeto ha de memorizar para una
evocación posterior. Dicha tarea se repite 5 veces consecutivas, lo que nos permite
valorar la curva de aprendizaje de los pacientes. Para este fin, hemos utilizado además la
siguiente fórmula: (E5-E1)/ (15-E1)) x 100, siendo E1 el número de palabras aprendidos en
el primer ensayo de la TAVR y E5 el número de palabras aprendidas en el 5º ensayo.
Para acabar hay un último ensayo a los 30 minutos en el que se valora el recuerdo
demorado del material aprendido (Rey, 1964).
5.2.2.3. – Funciones ejecutivas y velocidad de procesamiento
Stroop: test de palabras y colores (Golden, 2001):
La prueba está compuesta de tres láminas, cada una con 100 estímulos,
presentados en cinco columnas. En la primera lámina el sujeto debe leer nombre de
colores (ROJO, VERDE o AZUL, impresos en tinta negra), en la segunda debe nombrar el
color de la tinta con la que están impresas una serie de secuencias de cuatro “x” (XXXX)
y en la tercera, que es la condición de interferencia, debe nombrar el color de la tinta con
la que están impresas las palabras (Figura 5). La dificultad, en esta tercera lámina,
estriba en que esas palabras son nombres de colores, que no coinciden con la tinta con la
que están impresas. Esto quiere decir que la palabra ROJO puede estar escrita en verde o
azul, la palabra AZUL en verde o rojo y la palabra VERDE en rojo o azul. Para cada
lámina el sujeto dispone de 45 segundos y se le pide que ejecute la tarea lo más rápido
posible.
En cuanto a la corrección del test, este estudio ha tenido en cuenta el número de
aciertos realizados en cada uno de los ensayos. Además, a partir de estos valores, se ha
calculado un índice de interferencia, que se obtiene a partir de las siguientes fórmulas:
Puntuación esperada (PE)= (Aciertos lámina 1 X aciertos lámina 2)/ (Aciertos
lámina 1+aciertos lámina 2)
Índice de Interferencia= Aciertos lámina 3–PE
Material y Métodos
44
Lámina 1 Lamina 2 Lámina 3 Azul Rojo Verde Rojo Verde Azul …
XXX XXX XXX XXX XXX XXX …
Rojo Verde Azul Verde Azul Rojo …
Figura 5. - Láminas del Test de Stroop: Ejemplo de las 3 condiciones.
Este test da una medida de velocidad de procesamiento, además de la sensibilidad
al efecto de Stroop, que se pone de manifiesto en el rendimiento de la tercera lámina y
en el índice de interferencia. Se ha atribuido este efecto a un conflicto de respuestas, a
déficits en la inhibición de respuestas, a dificultades en la atención selectiva, a una
alteración de la concentración y a dificultades para desviar distracciones (Lezak M.D. et al.,
2004).
Clásicamente se ha utilizado este paradigma para el estudio de las funciones del
lóbulo frontal. Algunos autores han sugerido que la función implicada en la resolución de
la interferencia está localizada en el lóbulo frontal izquierdo. Sin embargo, también
existen evidencias de una relación entre el efecto de Stroop y lesiones en el córtex
prefrontal lateral derecho, así como del córtex cingulado anterior derecho (Lezak M.D. et
al., 2004).
Test de clasificación de cartas de Wisconsin (WCST)(Heaton et al., 2001):
Consiste en la presentación de cuatro tarjetas estímulo, que se sitúan frente al
sujeto (Figura 6).
Figura 6. – Tarjetas estímulo del Test de clasificación de cartas de Wisconsin.
Le entregamos dos juegos idénticos, de 64 tarjetas cada uno, que tienen dibujos
similares a los de las tarjetas de estímulo, variando en color, forma y número.
Se le pide que vaya colocando estas tarjetas, una por una, debajo de una de las
cuatro tarjetas de estímulo y le explicamos que su objetivo es intentar colocarlas bien.
No le damos más instrucciones y únicamente le informamos, cada vez que coloca una
tarjeta, de si lo ha hecho bien o mal. Los criterios de clasificación son “color”, “forma” y
“número”, por este orden y variando cada vez que el sujeto haya producido diez
respuestas correctas consecutivas. Este orden se repite de nuevo y el test se interrumpe
cuando haya realizado seis categorías correctas, el paciente sea capaz de explicar y
Material y Métodos
45
demostrar que ha entendido la tarea o bien cuando haya utilizado los dos juegos de
tarjetas.
Esta tarea permite extraer diferentes puntuaciones tales como el número de
categorías completas (máximo de 6), el número de errores perseverativos y el índice de
perseveración. En este trabajo nosotros hemos contabilizado el número de categorías
correctas conseguidas por el paciente.
Ésta es una medida de las funciones ejecutivas. Evalúa la capacidad para formar
conceptos/categorías, flexibilidad conceptual y autorregulación de la conducta en
respuesta a las contingencias del medio.
A raíz de los estudios realizados por Milner, el WCST se empezó a considerar como
una medida de disfunción frontal (Milner, 1963). De hecho existen evidencias de que los
pacientes con lesiones frontales tienen una peor ejecución en esta prueba que los
controles normales; concretamente cometen más errores perseverativos (Lezak M.D. et
al., 2004).
Test de Fluidez Verbal ante consigna:
La tarea consiste en que el sujeto evoque, durante un minuto, todas las palabras
que se le ocurran siguiendo una determinada consigna. En este estudio aplicamos una
consigna semántica (Nombres de animales) y otra fonética (Palabras que empiezan por la
letra P). No son válidos los nombres propios, números y derivados. En ambos tipos
contabilizamos el número de palabras emitidas.
Estas tareas evalúan la fluidez de la producción oral y la capacidad de acceder a
información almacenada siguiendo unas estrategias organizativas. Por otra parte,
constituyen un indicador de la velocidad de procesamiento. La prueba de fluidez fonética
se ha considerado clásicamente como un test que evalúa la función frontal mientras que
la fluidez semántica se ha asociado más al lóbulo temporal (Lezak M.D. et al., 2004).
California Computerized Assessment Battery (CalCAP)(Miller, 1990):
El programa Tiempo de Reacción CalCAP es una de las herramientas más
completas para medir tiempo de reacción, velocidad de procesamiento de la información,
escaneo visual rápido, discriminación de formas, memoria inmediata y atención dividida.
El CalCAP es un programa autocorregido que cuenta con dos formas validadas:
Una versión estándar con 10 tareas que tiene una duración aproximada de unos
25 minutos, y otra abreviada con 4 tareas (10 minutos aproximadamente).
Para este trabajo, escogimos la forma abreviada, dado que proporciona un cribado
utilizando solo las medidas de la forma estándar más sensibles al deterioro cognitivo. La
forma abreviada es ideal para recoger información relevante sobre el funcionamiento
psicomotor de los pacientes en un corto periodo de tiempo y permite a su vez valorar
cambios en el tiempo.
Las 4 tareas que se administran en esta forma abreviada son las siguientes:
-Tiempo de Reacción simple: Se pide a los sujetos que pulsen una tecla tan rápido
como pueda en cuanto vean aparecer algo en la pantalla. Este procedimiento proporciona
una medida del tiempo de reacción basal.
Material y Métodos
46
-Tiempo de Reacción selectivo: Se pide a los sujetos que pulsen una tecla tan rápido
como vean en la pantalla solo un número específico (En este caso el “7”). Este
procedimiento suma un elemento mnésico a la tarea.
-Tiempo de reacción secuencial 1: Se pide a los sujetos que pulsen una tecla tan
rápido como puedan en cuanto vean aparecer un mismo número dos veces consecutivas
en la pantalla (Por ejemplo si ven aparecer un “3” seguido de otro “3”). Este
procedimiento suma un elemento mnésico de mayor complejidad, dado que el sujeto
debe mantener un número mientras procesa el siguiente.
-Tiempo de reacción secuencial 2: Se pide a los sujetos que pulsen una tecla tan
rápido como puedan en cuanto vean aparecer en la pantalla dos números consecutivos
(en orden ascendente). Por ejemplo si ven aparecer el “3” seguido del “4” o el “6”
seguido del “7” y así.
Existen datos normativos de 600 sujetos de 23 a 72 años. Estos datos incluyen
datos psicométricos de consistencia interna, fiabilidad test-retest e índices de validez.
5.2.2.4. - Funciones visuoespaciales, visuoperceptivas y
visuoconstructivas
Juicio de Orientación de líneas de Benton (JOLB) (Benton et al., 2009)
El test consta de un cuadernillo con treinta láminas, que constituyen cada uno de
los ítems. Existen dos formas de este test y nosotros utilizamos la forma H. En cada
lámina se muestran dos líneas que son el modelo/estímulo y once líneas, dispuestas en
semicírculo, que son las posibles respuestas. En cada ítem se presenta, en la parte
superior del cuadernillo, las dos líneas que constituyen el modelo, de diferente tamaño y
con diferente orientación en el espacio (bidimensional) y, en la parte inferior, once líneas
numeradas dispuestas en semicírculo. La tarea del sujeto es determinar la orientación
espacial relativa de cada una de las dos líneas superiores, tomando como referencia las
otras once. Se contabiliza el número de respuestas correctas completas, considerando
como tales el acierto en las dos líneas que constituyen cada estímulo.
Matrices progresivas de Raven (Raven et al., 2001)
Esta prueba examina las habilidades de procesamiento visuoespacial,
concretamente la capacidad para percibir correctamente la orientación de líneas y
estimar sus relaciones angulares.
Diferentes investigaciones indican que esta prueba es sensible a lesiones
posteriores del hemisferio derecho (Benton et al, 1983; Lezak, 1995).
Se trata de un test no verbal, donde el sujeto describe piezas faltantes de una
serie de láminas pre-impresas. Se pretende que el sujeto utilice habilidades perceptuales,
de observación y razonamiento analógico para deducir el faltante en la matriz. Se le pide
al paciente que analice la serie que se le presenta y que siguiendo la secuencia horizontal
y vertical, escoja uno de los ocho trazos: el que encaje perfectamente en ambos
sentidos, tanto en el horizontal como en el vertical.
Material y Métodos
47
El Raven se transforma en un instrumento para medir la capacidad intelectual
para comparar formas y razonar por analogías, independientemente de los conocimientos
adquiridos. De esta manera brinda información sobre la capacidad y claridad de
pensamiento presente del examinado para la actividad intelectual, en un tiempo
ilimitado.
Existen tres versiones diferentes de la prueba, la más usual y la que nosotros
hemos utilizado en este estudio, es la Escala General (12 elementos en 5 series A, B, C,
D, E), para sujetos de 12 a 65 años, donde la complejidad aumenta cada vez más.
Figura Compleja de Rey (Rey, 2001) :
La “figura-compleja” fue diseñada por Rey (1941), para investigar, tanto la
organización perceptual, como la memoria visual en individuos con lesión cerebral. En
1944, Osterrieth estandarizó el procedimiento de la prueba, con 18 items que
proporcionan un sistema de 36 puntos.
La ejecución de este test consiste en solicitar al sujeto examinado que copie una
figura compleja a mano y sin límite de tiempo, valorándose la capacidad de organización
y planificación de estrategias para la resolución de problemas así como su capacidad
visuoconstructiva.
Posteriormente, sin previo aviso y sin la ayuda del modelo, el examinado debe
reproducir inmediatamente y a los 15 minutos de nuevo la misma figura, con el fin de
evaluar su capacidad de recuerdo material no verbal. Cada uno de estos intentos se
puntúa sobre una escala validada que oscila desde un mínimo de 0 a un máximo de
36 puntos (normalidad).
A partir de la copia de la FCR, valoramos cualitativamente la estrategia y
capacidad organizativa de los pacientes. Esto lo realizó en todos los casos la doctoranda,
con el objetivo de minimizar el sesgo inter-evaluadores. Se han propuesto diferentes
sistemas de valorar el procedimiento utilizado por los pacientes para la copia (Osterrieth
1944, Hamby et al. 1993); sin embargo, nosotros quisimos simplificar esta tarea de
acuerdo a un sencillo sistema que contempla tres niveles de planificación:
Normal: El sujeto inicia la copia con alguno de los elementos estructurales
principales (Cuadrado principal, cruz, diagonal o triangulo de la parte anterior del dibujo)
y continúa añadiendo los diferentes detalles a dicha estructura principal (Figura 7).
Figura 7. – Figura Compleja de Rey. Ejemplo de planificación normal.
Material y Métodos
48
Medio: El sujeto inicia la copia a partir de algún elemento específico (Cruz lateral,
cuadrado inferior,…) y continúa con la copia de elementos contiguos (Figura 8).
Figura 8. – Figura Compleja de Rey. Ejemplo de planificación media.
Alterado: Copia desorganizada de diferentes elementos si una coherencia. El
sujeto no sigue ningún patrón reconocible en la copia (Figura 9).
Figura 9. – Figura Compleja de Rey. Ejemplo de planificación alterada.
La FCR se ve alterada tanto en pacientes con lesiones frontales como en pacientes
con lesiones parieto-occipitales. Sin embargo, el tipo de error observado en estos grupos
es diferente: Mientras los de la afectación frontal fallan en su habilidad para programar el
procedimiento de copia que van a seguir, aquellos con afectación posterior fallan en la
organización espacial de la figura (Lezak M.D. et al., 2004).
Material y Métodos
49
5.2.3. – Exploración de personalidad
El inventario clínico multiaxial Millon (MCMI-II)(Millon, 2004) es una herramienta
para mayores de 17 años que consiste en 175 items de verdadero/falso basados en la
teoría de personalidad y psicopatología de Millon. Proporciona puntuaciones de 10
patrones de personalidad y 3 estilos de personalidad patológica más severa. Además
cuenta con 9 escalas que valoran síntomas clínicos y con 3 escalas que aportan índices
de validez (Tabla 11).
El MCMI-II proporciona tanto puntuaciones continuas como puntuaciones Tasa
Base (TB) para cada una de las escalas. El MCMI-II es un inventario para adultos
(>17 años) con una comprensión lectora de 8 años y ha sido validado al castellano (Ávila-
Espada A., 1998). En la práctica clínica, las puntuaciones medias de las diferentes escalas
del MCMI-II se ajustan y cambian a puntuaciones TB. Así, las puntuaciones TB superiores
o iguales a 75 se consideran indicativos de presencia de rasgo o trastorno de
personalidad considerándose a su vez que las puntuaciones superiores o iguales a 60
deben tenerse en cuenta a la hora de hacer una descripción clínica.
Se proporcionó este cuestionario a los pacientes una vez finalizada la exploración
neuropsicológica, para que lo contestasen en casa. Se pidió a los pacientes que lo
enviasen de vuelta al hospital una vez cumplimentado.
Tabla 11. – Escalas del inventario MCMI-II de Millon.
CATEGORÍAS ESCALAS V Validez Y Deseabilidad Validez
Z Alteración 1 Esquizoide 2 Evitativa 3 Dependiente 4 Histriónica 5 Narcisista
6 A Antisocial 6 B Agresivo/sádica 7 Compulsiva
8 A Pasivo/agresiva
Patrones clínicos de personalidad
8B Autodestructiva S Esquizotípica C Límite
Patología grave de personalidad
P Paranoide A Ansiedad H Histeriforme N Hipomanía D Distimia B Abuso de alcohol
Síndromes clínicos
T Abuso de las drogas SS Pensamiento psicótico CC Depresión mayor Síndromes graves
PP Trastorno delirante
Material y Métodos
50
5.2.4. – Neuroimagen estructural
5.2.4.1. – Adquisición de las imágenes
Las imágenes se adquirieron en una máquina de RMN (Achieva Nova, Philips) de
1.5 Teslas. Los resultados de este estudio se basan en una secuencia volumétrica “turbo
field echo”de alta resolución (TFE) (T1 3D sagital: TR = 7.2, TE = 3.3, ángulo del flip =
8, matriz = 256 x 232, anchura de los cortes 1mm, dimensión de los vóxeles=1mm x
1mm x 1mm, NSA = 1, número de cortes= 160, gap= 0, duración total de la
adquisición= 5´34¨). Además de la secuencia T1 3D, se adquirieron una secuencia T2
axial (TR = 1800, TE = 20, ángulo del flip = 90º , FOV= 230, matriz = 256 x 154,
anchura del corte= 5, gap= 1, número de cortes= 22) y una secuencia FLAIR coronal
(fluid attenuation inversion recovery images) (TR = 10000, TI = 2800, TE= 140 , FOV=
230, matriz = 256 x 159, anchura del corte= 5, gap= 1, número de cortes= 25) para
analizar la presencia de lesiones en sustancia blanca.
5.2.4.1.1. – Escala Mirsen (Mirsen et al., 1991) (Anexo 5)
La descripción de las lesiones en SB se realizó a partir de las secuencias T2 y Flair
de RMN. Esta escala clasifica las lesiones en 4 grados para cada hemisferio: 0) ausencia
de lesiones; 1) 1-2 lesiones; 2) 3-5 lesiones; 3) >5 lesiones y 4) lesiones confluentes.
5.2.4.2. – Morfometría basada en Voxels
La MBV se ha convertido en un valioso instrumento en el campo de la morfometría
y es una herramienta adecuada para la detección de diferencias en la densidad de la
materia gris de estructuras que forman parte de redes neuronales (Ashburner & Friston,
2000). Esta técnica automática de análisis de la imagen permite detectar las diferencias
locales, en concentraciones regionales o en el volumen de la composición del tejido
cerebral, existentes en las RMN a partir de los Mapas Estadísticos Paramétricos
(Statistical Parametric Maps, SPM). La MBV aplica modelos estadísticos para evaluar
diferencias cerebrales significativas mediante un análisis vóxel a vóxel en todo el cerebro.
Aunque originalmente fue concebida para detectar la disminución del grosor
cortical sin considerar los cambios de volumen, en la actualidad se utiliza ampliamente
para detectar alteraciones en la densidad de sustancia gris o sustancia blanca en
pacientes que cursan con diferentes alteraciones neurológicas y mentales.
El primer paso antes de comenzar con el procesamiento de las imágenes es la
reorientación. Esta consiste en trasladar y rotar todas y cada una de las imágenes de los
sujetos en base a la comisura anterior y posterior de cada uno de los pacientes, para
corregir los errores de posicionamiento y/o movimiento del sujeto durante el estudio.
Las principales fases para el procesamiento de las imágenes de este método son
las siguientes (Good et al., 2001) (Figura 10):
1. Normalización Espacial. Construcción de las plantillas
Para realizar un análisis vóxel a vóxel, las imágenes de los distintos sujetos deben
referenciarse a un espacio anatómico estándar. A esta tarea de correspondencia se le
Material y Métodos
51
denomina “normalización espacial” y permite la comparación entre sujetos y la
presentación de los resultados de un modo convencional. El concepto de sistematizar la
localización cerebral de las regiones funcionales se debe originalmente a Talairach
(Talairach & Tournoux, 1988).
En esta fase, las imágenes se adaptan al espacio estereotáctico mediante un
registro de las imágenes con respecto a la misma plantilla cerebral. Una plantilla ideal
consiste en el promedio de un gran número de imágenes de RMN que han sido
registradas en el mismo espacio estereotáctico. Para que la transformación espacial sea
correcta, las imágenes deben ser razonablemente similares al patrón utilizado, tanto
morfológicamente como en contraste. Para ello, se realiza una corrección de las
diferencias de la superficie cerebral global y se elige la plantilla menos sesgada. De este
modo, se ponen en correspondencia cada una de las regiones cerebrales de cada sujeto
con una localización homóloga en el espacio estándar. De otro modo, es posible que el
algoritmo fuese incapaz de encontrar la transformación global óptima. Al realizar la
normalización espacial no se pretende emparejar exactamente todas las características
corticales, simplemente se realiza la corrección de las diferencias globales de la forma
cerebral. Si la normalización fuera perfecta, no se podrían detectar diferencias
significativas, con lo que el proceso no sería válido.
3. Segmentación y extracción de la imagen cerebral
En esta fase las imágenes son segmentadas en materia gris, materia blanca y
líquido cefalorraquídeo. Para ello se utilizan imágenes de probabilidad a priori de cada
uno de los tejidos.
4. Modulación
En esta fase, se realiza la corrección de los cambios inducidos por la normalización
no-lineal. Se multiplican las intensidades de los volúmenes mediante una matriz de
modulación derivada del paso de normalización. Esta tarea modula las intensidades de
los vóxeles para, comparar la densidad de la materia gris (no modulada) o el volumen
(modulada). Nosotros trabajamos sobre las imágenes moduladas.
5. Suavizado Espacial
Las imágenes segmentadas son suavizadas con un kernel Gaussiano isotrópico. El
tamaño del kernel puede ser comparable con el tamaño de las diferencias regionales
esperadas entre los grupos de cerebros. Comúnmente se utiliza un kernel con un full
width at half maximum (FWHM; amplitud total a media altura) que va de 8 mm a 20mm.
La FWHM tiene unidades espaciales y mide el grado de suavizado: a mayor FWHM, mayor
suavizado.
Debe tenerse en cuenta que el grado de filtrado aplicado afecta a los resultados,
siendo necesario establecer un compromiso en función del tamaño esperado de las áreas
de activación, el número de pacientes y el ruido en las imágenes.
El suavizado de las imágenes tiene diversos objetivos. En primer lugar, aumenta
la relación señal/ruido, ya que elimina fundamentalmente las componentes ruidosas de la
imagen. Otro motivo que hace conveniente suavizar las imágenes es que garantiza que
los cambios entre sujetos se presentarán en escalas suficientemente grandes como para
ser anatómicamente significativas. El tercer motivo para filtrar las imágenes es que así se
Material y Métodos
52
ajustan mejor a un modelo de campos gaussianos. Esto es importante, ya que el análisis
estadístico utiliza la Teoría de Campos Gaussianos para detectar efectos regionales
específicos.
Terminado el pre-procesamiento de las imágenes, se procede a realizar el paso
final del análisis de MBV que comprende el análisis estadístico a nivel de voxel. Este
análisis emplea el modelo lineal general, que permite una variedad de diferentes pruebas
estadística.
Figura 10. – Fases del pre-procesamiento de las imágenes de RMN mediante el SMP.
Algunas desventajas de la técnica MBV son que es susceptible de los errores de
registro y de segmentación dado que las plantillas a priori pueden no ser representativas.
Asume que el cerebro se compone solamente de GM, WM y CSF y no modela golpes,
deformaciones, tumores, etc. Además es sensible a la calidad de la imagen y a los
artefactos.
Generalmente, esta técnica se utiliza para examinar las diferencias existentes
entre varios individuos. Sin embargo, también puede utilizarse para la detección de
diferencias neuroanatómicas entre los hemisferios con el objetivo de detectar asimetrías
(Luders, Gaser, Jancke, & Schlaug, 2004).
5.2.4.2.1. – Matlab Matlab (The MathWorks) es un lenguaje informático y una herramienta interactiva
para el desarrollo de algoritmos, la visualización y análisis de datos y para el cálculo
numérico. Nosotros hemos utilizado la versión 7.8 para el análisis de MBV.
Material y Métodos
53
5.2.4.2.2. – Mapas de estadísticos paramétricos El Statistical Parametric Mapping (SPM) es un software diseñado para el análisis
de secuencias de imágenes cerebrales (http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm). En este trabajo
hemos utilizado la última versión (SPM8) para la MBV.
5.2.4.2.3. – MRIcron
El SPM8 utiliza imágenes en formato NIFTI, y por ello debemos convertir las
imágenes de un formato estándar llamado DICOM (Digital Imaging and Communication
in Medicine) a formato NIfTI (Neuroimaging Informatics Technology Initiative). Para ello
utilizamos un programa informático de descarga gratuita llamado MRIcron
(http://www.sph.sc.edu/comd/rorden/mricron/).
5.2.4.2.4. – PickAtlas
El software PickAtlas (http://www.ansir.wfubmc.edu), adaptado para trabajar bajo
el SPM8, proporciona un método para generar máscaras de ROI basado en la base de
datos PickAtlas Daemon (Maldjian, Laurienti, Kraft, & Burdette, 2003). El atlas incluye
áreas de Broadmann, lóbulos, hemisferios, etiquetas anatómicas (giros y núcleos) y tipo
de tejidos.
Cuando se selecciona una mascara, la corrección del volumen del SPM se
implementa automáticamente con la mascara, limitando el número de las múltiples
comparaciones estadísticas y por tanto obteniendo resultados más robustos.
5.3. – Análisis de resultados
5.3.1. – Estudio I (DM1)
Los datos fueron introducidos en el editor del paquete estadístico SPSS 16.0. Se
realizó un análisis descriptivo para control de calidad de los datos, comprobando que
todos los datos tuvieran valores dentro del rango de lo esperable y la no existencia de
inconsistencias lógicas entre variables, ni datos imposibles. En caso de existir alguno de
ellos se procedió a corregir la información registrada en la base de datos cotejando la
información con la de la historia clínica.
Una vez depurada la base de datos se realizó el análisis estadístico descriptivo. Se
describieron las variables mediante el estadístico mas apropiado a la naturaleza y escala
de medida de cada una. Media (X), desviación estándar (DE) o rango de valores para
variables continuas, frecuencias absolutas o frecuencias relativas en porcentaje para
variables categóricas.
Seguidamente se describen los estadísticos utilizados para contestar a cada uno
de los objetivos de este estudio:
Material y Métodos
54
• Describir el patrón neuropsicológico de pacientes con DM1:
Las puntuaciones de rendimiento cognitivo entre el grupo de pacientes y el grupo
control se compararon mediante estadística univariante: t Student para grupos
independientes.
Dado que la distribución por sexo y de educación difieren en los dos grupos se
introdujeron estas variables como variables explicativas en un modelo multivariante:
análisis de regresión lineal múltiple.
Para evaluar la independencia de la capacidad visuoconstructiva y de planificación
se comparó la puntuación visuoconstructiva con la categorización de la planificación
mediante ANOVA.
• Describir el patrón de personalidad de pacientes con DM1:
Se comparó la frecuencia de las escalas de personalidad con puntuación ajustada
TB>75 (indicativo de presencia de rasgo o trastorno de personalidad) en el grupo de
pacientes frente al grupo control mediante χ2.
Se analiza la asociación entre la puntuación TB de la escala paranoide con las
puntuaciones de las variables neuropsicológicas mediante regresión lineal.
Analizar la relación existente entre el rendimiento cognitivo de los pacientes y el
nº de repeticiones CTG de la enfermedad, el grado de afectación muscular y la edad de
inicio de la enfermedad.
Se analizó la asociación entre el tamaño de expansión (genotipo) y el resultado de
las pruebas neuropsicológicas (fenotipo) mediante regresión multivariante controlado por
aquellas variables que en el univariante mostraban asociación próxima a la significación
con los resultados de las pruebas neuropsicológicas (p<0.25).
• Analizar la afectación diferencial entre pacientes que heredan la DM1 de la madre o
del padre.
Hemos analizado la influencia de la herencia materna y paterna en la asociación
entre el tamaño de la expansión y el coeficiente intelectual mediante análisis de la
covarianza.
• Analizar la relación entre la hipersomnia diurna descrita en la DM1 y la afectación
neuropsicológica con el objetivo de ver si la hipersomnia interfiere sobre el
rendimiento cognitivo de los pacientes.
Se analizó la asociación entre el tamaño de la expansión y la medida de
hipersomnia mediante análisis de regresión lineal, comprobando previamente que no era
necesario controlar por la puntuación de la escala muscular.
El nivel de significación para estos análisis se estableció en el 0.05, salvo mención
expresa de otro valor.
Material y Métodos
55
5.3.2. – Estudio II (FSH)
Todos los análisis se llevaron a cabo mediante el paquete estadístico R.2.4.0, y el
nivel de significación se estableció en 0.05.
La descripción de los grupos y de sus principales características sociodemográficas
se realizó utilizando frecuencias y porcentajes para variable categóricas, media y DE para
variables continuas normales y mediana y rango intercuartil para variables ordinales y
continuas que no siguen la normalidad. Se realizaron las pruebas de normalidad para las
variables continuas mediante el test de Shapiro-Wilk y gráficamente corroborado con
plots de probabilidad.
• Describir el patrón neuropsicológico de pacientes con FSH:
En la comparación de pacientes y controles se utilizó t Student y Mann-Whitney
para variables continuas (dependiendo de la asunción de normalidad) mientras que para
las categóricas se utilizó Chi-cuadrado o test de Fisher dependiendo del tamaño de la
muestra.
• Describir el de personalidad de pacientes con FSH:
Para comparar y resumir las puntuaciones TB de pacientes y controles se
utilizaron diagramas de barra de error, mientras que las diferencias estadísticas se
analizaron comparando mediante el test de Fisher, el porcentaje de pacientes y controles
con puntuaciones TB superiores a 75.
• Correlación genotipo/ fenotipo cognitivo:
Se realizó un estudio más detallado de los pacientes para evaluar el efecto del
tamaño de fragmento EcoRI sobre el rendimiento cognitivo. Así, se ajustaron los modelos
de regresión lineal para mostrar la presencia de correlación entre el rendimiento
cognitivo y el tamaño de fragmento. Posteriormente se usaron modelos de regresión
lineal múltiple para ajustar la relación entre el fragmento y el rendimiento cognitivo por
características sociodemográficas y para acabar se ajustaron modelos lineales
segmentados para evaluar si la relación entre el tamaño del fragmento y el rendimiento
cognitivo era lineal, al margen del tamaño, o existía algún punto de corte a partir del cual
la relación entre el tamaño del fragmento y el rendimiento cognitivo difería (Garcia-
Alegria et al., 2007).
Dada la no linealidad de la relación, se procedió al establecimiento del punto de
corte. Para ello, primero comprobamos visualmente cuales eran los valores que la curva
de regresión local ponderada o curva lowess (locally-weighted polynomial regression) sugería
como puntos de corte. Después, para decidir cuál de ellos proporcionaba mejores
resultados, se ajustaron los modelos de regresión lineal segmentada y se compararon los
resultados en términos de bondad de ajuste mediante el r2 (toma valores entre 0 y 1 y
cuanto más cerca de 1 está, mejor es el ajuste), y también mediante la suma cuadrática
de los errores (SCE) con respecto a la curva lowess, que calculamos como la suma de las
distancias entre los valores predichos de los modelos y los valores predichos del ajuste
lowess (cuanto menor es, más cerca están los modelos de la curva lowess).
Material y Métodos
56
Finalmente, el punto de corte del fragmento EcoRI derivado del modelo linear
segmentado, se utilizó para comparar el rendimiento cognitivo en estos subgrupos de
pacientes utilizando los mismos métodos utilizados en la comparación entre pacientes y
controles.
5.3.3. – Estudio III (MBV)
Con el SPM es posible realizar numerosos test estadísticos, como regresiones, test
t de Student, test F y análisis de varianza (Anova) incluyendo covariables y permitiendo
el modelado de interacciones entre ellas. Todos estos tipos de análisis se engloban en el
Modelo Lineal General (MLG) que genera Mapas de Estadísticos Paramétricos (SPM) a
nivel de vóxel. Como resultado del análisis estadístico obtenemos la probabilidad de la
ausencia de efectos significativos para cada vóxel de la imagen (p).
Sin embargo, debido al gran número de vóxeles de la imagen que se analizan
independientemente, puede surgir el problema de las comparaciones múltiples que
consiste en que, para un cierto número de vóxeles, la probabilidad (p) puede superar un
umbral de significación establecido, tan sólo debido al azar. En concreto y dada su propia
definición, en caso de que no haya efectos neurofisiológicos presentes en las imágenes,
se espera que aparezca un 1% de probabilidades menores de 0,01, un 0,1% menores
que 0,001, etc. Estos son los denominados falsos positivos o errores de tipo I. El
problema de las comparaciones múltiples se solventa habitualmente mediante la
corrección de Bonferroni que calcula la probabilidad de un vóxel como el cociente de la
tasa de falsos positivos que se está dispuesto a aceptar para el estudio en su conjunto
entre el número de test realizados. Normalmente esta tasa es de un falso positivo cada
20 test o una tasa de 0.05.
No obstante, la corrección de Bonferroni asume que los test son independientes
entre sí, lo cual no ocurre en el caso de las neuroimágenes. Para solventar el problema
de la no independencia entre vóxeles, se utiliza la Teoría de los Campos Gaussianos.
En este tercer estudio hemos realizado dos tipos de análisis. Uno dirigido a
detectar diferencias en el volumen total de SG, SB y LCR y otro con el objetivo de
detectar las diferencias regionales de SG mediante MBV:
Volúmenes totales:
El volumen de los diferentes tejidos cerebrales se segmentó separadamente
obteniendo un volumen total de SG, SB y LCR: El volumen total intracraneal (VTI) se
calculó como la suma de los tejidos anteriormente mencionados.
Se comparó el volumen de cada tejido entre pacientes y controles mediante t-test
y el efecto del defecto molecular (tamaño de expansión CTG en DM1 y kb en FSH), la
edad y el deterioro muscular sobre estos volúmenes se analizó mediante un modelo de
regresión lineal múltiple. Se utilizó la versión 16.0 (SPSS Inc., USA) para analizar estos
datos.
Material y Métodos
57
Morfometría Basada Vóxeles:
Las diferencias regionales de SG entre pacientes y controles tanto en DM1 como
en FSH se buscaron mediante MBV.
Tras el procesamiento de las imágenes, los vóxeles correspondientes al volumen
de SG se analizaron utilizando el Modelo Lineal General (Friston, 1995) Se diseñaron
diferentes matrices para analizar las diferencias de intensidad en los voxels de SG entre
pacientes y controles.
Para la DM1 se diseñaron 3 matrices:
1) Comparación entre pacientes con DM1 y controles mediante T-test.
Introdujimos la presencia de lesiones en SB como covariable.
Una vez obtenidos los resultados de este análisis, volvimos a utilizar la misma
matriz para observar las diferencias de SG exclusivamente en dos regiones de interés
(mediante ROIs) que habían mostrado diferencias estadísticamente significativas:
Caudado y tálamo. Además de la presencia de lesiones en SB, introdujimos en volumen
total de SG como covariable, para verificar que la posible asociación no era consecuencia
de una disminución global de SG en DM1. Las mascaras de ROI se generaron con el Pick
Atlas software toolbox (Maldjian et al., 2003; Maldjian, Laurienti, & Burdette, 2004).
2) Regresión lineal múltiple para analizar en los pacientes la asociación entre la
disminución de SG y variables genéticas y de deterioro muscular. Introdujimos la edad
de los pacientes como covariable.
3) Regresión lineal múltiple para analizar en los pacientes la asociación entre la
disminución de SG y el rendimiento cognitivo mostrado en algunas pruebas
neuropsicológicas. Se seleccionaron los cubos y rompecabezas del WAIS-III, el test de
clasificación de tarjetas Wisconsin, las Matrices progresivas de Raven y la planificación de
la FCR debido a que el deterioro en estas pruebas caracterizaba el perfil de afectación
cognitiva detectado en estos pacientes en el estudio I.
Se utilizó esta misma matriz para analizar la asociación de estas pruebas
neuropsicológicas con la reducción de SG en determinadas regiones (mediante ROIs). El
lóbulo frontal, el parietal, el caudado y el tálamo fueron las regiones de interés
seleccionadas para estos análisis. Para estos análisis mediante ROIs introdujimos como
covariables además de la edad, el volumen total de SG de los pacientes.
Para la FSH bastaron 2 matrices:
1) Comparación entre pacientes con FSH y controles mediante T-test.
2) Regresión lineal múltiple para analizar en los pacientes la asociación entre la
disminución de SG y variables genéticas y de deterioro muscular. Introdujimos la edad
de los pacientes como covariable.
Aplicamos una p<0.05 corregida por FWE para todas las comparaciones y análisis
realizados. En las comparaciones T-test entre dos grupos se estableció un umbral mínimo
de 20 vóxeles adyacentes para poder considerar significativo un cluster. No se estableció
una extensión espacial para los análisis de regresión lineal múltiple. Se aplicaron
contrastes positivos o negativos dependiendo en cada caso de la hipótesis.
6. - Resultados
Resultados
61
6.1. – Estudio I (DM1)
6.1.1. - Descripción de los grupos
Se incluyeron 121 pacientes, provenientes de 68 familias en este estudio. Solo
5 de los 126 que fueron invitados rehusaron participar (Tabla 12).
Variables DM1 N=121
Controles N=54
Edad Media (DE) 41.8 (11.0) 42.6 (14.0) ESS Media (DE) 6.3 (4.5)* -
Media (DE) 619.7 (463.5) Repeticiones CTG
Min.-Max. 65-2500
% % Hombre 52.9 29.6 Genero Mujer 47.1 70.4 Primario 53.9 29.6 Secundario 25.2 37.1 Nivel de educación Superior 20.9 33.3 1 14.3 -- 2 16.0 -- 3 42.9 -- 4 20.2 --
MIRS
5 6.7 -- Juvenil 7.9 -- Adulto 78.1 -- Forma clínica Parcial 14.0 -- Materna 30.5 -- Herencia Paterna 69.5 --
Tabla 12. - Características sociodemográficas, clínicas y moleculares de los pacientes con DM1. MIRS: Muscular impairment rating scale (Mathieu et al., 2001).
Los datos de los pacientes se compararon con un grupo control formado por
54 sujetos voluntarios. El 46 % de los controles eran parientes de primer grado no
afectos de los pacientes con DM1, el 30 % sujetos sanos no relacionados con los DM1
y e 24 % pacientes con Distrofia de Cinturas tipo 2A.
La comparativa de los datos sociodemográficos revela que pacientes y controles
muestran diferencias significativas en sexo (P<0.01) y nivel de educación (P<0.05).
6.1.2. - Rendimiento cognitivo de DM1 Vs. controles: Descripción del patrón neuropsicológico
Los pacientes y controles muestran diferencias significativas en la forma
abreviada del WAIS-III y en cada uno de sus subtests. En cuanto al resto de la
exploración, también se observan diferencias en los dígitos directos del WAIS-III, el
WCST, el nivel de interferencia del test Stroop, el nivel de aprendizaje del TAVR, el
Raven, el TR secuencial 1 del CalCAP y la capacidad de planificación de la FCR. Sin
embargo, un análisis de regresión lineal múltiple indica que es la condición de paciente
(es decir, la DM1) y no el efecto de otras variables como el nivel de educación o el
sexo de los pacientes (significativamente diferentes entre pacientes y controles) la
Resultados
62
responsable de que los pacientes demuestren un rendimiento significativamente más
bajo que los controles en la forma abreviada del WAIS-III, los cubos y los
rompecabezas. Los resultados de los DM1 son también peores en WCST, las matrices
de Raven y la planificación de la FCR tras el análisis multivariante. El resto de
variables neuropsicológicas, significativas en el análisis univariante, pierden su nivel
de significación cuando introducimos en el modelo el nivel de educación (Tabla 13).
Por tanto, el nivel de educación y no el hecho de tener DM1, es responsable de los
bajos resultados de los pacientes en esos tests. El sexo de los pacientes no es
significativo en la variación de ninguno de los test en el análisis multivariante.
Tabla 13. - Exploración neuropsicológica de pacientes con DM1 vs sujetos controles. Resultados presentados en Media (DE) a excepción de la planificación (frecuencia de aparición). * Estadísticamente significativo en un modelo multivariante que incluye el nivel de educación de los sujetos.
Se observa una asociación significativa entre la planificación de la FCR y el
rendimiento en tareas visuoconstructivas de cubos y rompecabezas (P<0.05) (Figura
11). En ambos casos, la asociación significativa solo se detectó en la comparación del
grupo de pacientes con planificación media y normal con respecto al grupo con
planificación alterada. En la comparación entre el grupo con planificación media y
normal no se hallaron diferencias.
Variables Pacientes N=121
Controles N=54
P Univariante
CI abreviado 85.0 (16.5) 95.1 (15.3) <0.05* -Semejanzas 8.8 (2.7) 9.9 (2.8) <0.05 -Vocabulario 9.2 (2.9) 10.3 (2.9) <0.05 -Aritmética 8.5 (3.3) 9.6 (3.3) <0.05 -Cubos 7.3 (3.0) 9.2 (2.7) <0.05* -Rompecabezas 6.9 (2.8) 9.1 (2.3) <0.05* Dígitos 9.2 (3.0) 10.5 (2.5) <0.05 Dígitos directos 7.4 (2,5) 8.5 (2.3) <0.05 Dígitos inversos 5.3 (1,9) 6.0 (2.1) n.s WCST Número de categorías 3.4 (2.2) 4.9 (1.6) <0.05* Stroop test Nivel de interferencia -2.8 (8.3) 1.3 (7.4) <0.05
Memoria inmediata 6.0 (2.1) 6.1 (2.0) n.s Nivel de aprendizaje 65.2 (25.0) 75.7 (20.3) <0.05 TAVR
Memoria demorada 10.1 (3.1) 10.3 (2.8) n.s Raven 35.0 (13.8) 43.5 (9.2) <0.05* JOLB 20.0 (6.4) 22.0 (5.7) n.s
Fonética 14.2 (6.2) 16.0 (6.4) n.s Fluencia Verbal Semántica 22.0 (6.8) 23.3 (6.6) n.s TR simple 359.3 (102.0) 331.2 (72.0) n.s TR selectivo 496.0 (114.2) 458.9 (104.9) n.s TR secuencial 1 629.8 (116.4) 584.1 (121.7) <0.05
CalCAP
TR secuencial 2 699.9 (127.1) 663.7 (108.8) n.s Copia 29.0 (5.7) 30.6 (4.2) n.s Memoria 16.1 (6.8) 16.6 (5.7) n.s
FCR Planificación (%) -Normal -Medio -Alterado
33.7 25.7 40.6
47.9 35.4 16.7
0.015*
Resultados
63
Figura 11. - Asociación entre el rendimiento en planificación y los resultados de tareas visuoconstructivas: Rompecabezas y Cubos.
6.1.3. – Personalidad en DM1 Vs. Controles: Descripción del patrón de personalidad
Sólo el 68 % (N=119) de los participantes del estudio reenvió el cuestionario
contestado al hospital y los cuestionarios de dos sujetos tuvieron que ser eliminados
de los análisis por resultados inválidos de acuerdo a los criterios del MCMI-II.
En cuanto a la comparación de pacientes (N=84) y controles (N=33) podemos
decir que hay significativamente más paciente que controles con puntuaciones TB>75
en las siguientes escalas: Narcisista, Antisocial, Agresivo/Sádico, Paranoide,
Pensamiento psicótico y sinceridad (P<0.05). Sin embargo, en un modelo
multivariante en el que controlamos el nivel de educación, sólo las escalas
Agresivo/Sádico y Paranoide mantienen su nivel de significación (Figura 12).
De acuerdo con los resultados obtenidos en la prueba de personalidad,
decidimos analizar la relación de dichas escalas con algunas pruebas neuropsicológica
Así hallamos una asociación significativa entre la escala paranoide y tests frontales
como las semejanzas del WAIS-III y el WCST (Tabla 14).
Variables neuropsicológicas Valor P R² WCST <0.05 0.069 Semejanzas (WAIS-III) <0.01 0.12 Planificación (FCR) ns -
Tabla 14. - Correlación entre la escala paranoide y tests de funciones ejecutivas. R²: Porcentaje de variación que explica la variable neuropsicológica.
Resultados
64
Figura 12. - Puntuaciones TB en el MCMI-II para pacientes y controles. Las puntuaciones muestran el % de sujetos de cada grupo que tienen una puntuación TB>75.
6.1.4. – Rendimiento cognitivo, nº de repeticiones CTG, grado de afectación muscular y edad de inicio
Tomando a los pacientes de acuerdo a su tamaño de expansión CTG,
comprobamos que los pacientes muestran diferencias estadísticamente significativas
en edad y nivel de educación. Así vemos que en nuestra muestra de pacientes con
DM1 los pacientes con tamaños de expansión más pequeños son mayores y tienen
mayor nivel educativo que aquellos con expansiones CTG más grandes. La debilidad
muscular también está asociada al tamaño de expansión, de manera que aquellos con
mayor tamaño de expansión tienen mayores dificultades físicas.
Un modelo multivariante que controla la edad, el nivel de educación, el
deterioro muscular (MIRS) y la somnolencia diurna (ESS) (ver apartado 6.1.6) mostró
correlación entre el genotipo y algunos parámetros cognitivos: CI abreviado del WAIS-
III (Figura 13), Matrices de Raven, JOLB, copia, memoria y planificación de la FCR y
TR simple y secuencial del CalCAP. Sin embargo, esta correlación genotipo-fenotipo
cognitivo no se observó en dígitos, WCTS, nivel de interferencia del Stroop, test TAVR
y Fluencia Verbal. Esta correlación no se observa en dígitos, nivel de interferencia del
Stroop, el test TAVR y la Fluencia Verbal
El tamaño de expansión también correlaciona con algunas de las escalas del
MCMI-II: Esquizoide, pasivo-agresivo, autodestructivo, esquizotípico, límite, ansiedad,
histeria, neurosis depresiva, pensamiento psicótico y depresión mayor.
Resultados
65
Figura 13. – Correlación entre el número de repeticiones CTG y CI abreviado en pacientes con DM1 (P<0.05)
6.1.5. – Herencia materna vs. Herencia paterna
En algunos casos, sobre todo en las formas parciales, la enfermedad se detecta
a una edad tardía y resulta difícil conocer el sexo del trasmisor de la enfermedad. Para
el siguiente análisis contamos con una muestra de 112 pacientes con DM1 en la que el
32% heredaron la enfermedad de la madre (N=36) y el 68 % (N=76) del padre. Con
el objetivo de conocer la influencia de este factor sobre el rendimiento cognitivo,
construimos un modelo multivariante que muestra la influencia de las siguientes
variables sobre el CI abreviado del paciente: Tamaño de expansión, Sexo del
progenitor, Interacción entre ambas variables (CTG X Sexo del progenitor) y MIRS.
Los resultados muestran que las dos últimas variables no son significativas, y que las
otras dos (P<0.05) explican un 30.1 % de la variación del CI (Figura 14). El modelo
resultante es el siguiente:
Sexo del progenitor Fórmula
Mujer CI 90.53 – 0.017 CTG
Hombre CI 96.36 – 0.016 CTG
Según esta fórmula, en aquellos casos en los que la enfermedad se hereda de
la madre, el CI, partiendo de 90.53, baja 0.017 puntos por cada repetición CTG. En el
caso de aquellos que heredan la enfermedad del padre, el CI baja 0.016 puntos
partiendo de un CI casi 6 puntos mayor (CI= 96.36). Es decir, que en ambos casos, el
CI bajaría un punto aproximadamente por cada 60 repeticiones CTG.
Resultados
66
Ejemplo:
-Paciente de 400 repeticiones y herencia paterna. CI estimado: 89.96.
-Paciente de 400 repeticiones y herencia materna. CI estimado: 83.73.
Figura 14. - Asociación CI/Tamaño de expansión en función del sexo del progenitor afecto.
6.1.6. – Hipersomnia diurna
Contamos con datos de 89 pacientes a los que se pasó la escala de
somnolencia ESS. Sin embargo, 4 de ellos cuentan con ventilación nocturna asistida y
han sido excluidos de los análisis.
Se consideró diagnóstico de hipersomnia subjetiva una puntuación en la ESS
igual o superior a 11 puntos (Laberge et al., 2009). La media de puntuación en la
escala ESS fue de 6.35 puntos (DE: 4.5) y la prevalencia de hipersomnia diurna en
nuestra muestra es del 12 % (10/85).
En el análisis de regresión lineal, observamos una débil pero significativa
asociación entre el número de repeticiones y la hipersomnia diurna (P<0.05/
R²=0.115); por tanto, aquellos con mayores tamaños de expansión tienen mayor
probabilidad de dormirse durante el día (Figura 15). Esta relación no se explica por la
mayor debilidad muscular (medida por la escala MIRS) según observamos en el
análisis de regresión lineal múltiple.
Resultados
67
Figura 15. – Correlación entre hipersomnia diurna y tamaño de expansión CTG.
6.2. – Estudio II (FSH)
6.2.1. – Descripción de los grupos
34 de 36 pacientes (provenientes de 28 familias) a los que se invitó a participar
en el estudio accedió. 25 pacientes fueron visitados en el Hospital Donostia, 5 en
Barcelona y 4 en Bilbao.
Los datos del grupo de pacientes se compararon con un grupo control de
49 voluntarios sanos con edades comprendidas entre los 16 y los 75 años (Tabla 15).
Tabla 15. - Características sociodemográficas, clínicas y moleculares por grupos. * t indica la estimación del t-test y X2 la estimación de chi-cuadrado. ¹ Clinical Severity Scale.
Variables FSH N=34
CONTROL N=49
Test(*) Valor p
Características sociodemográficas Edad Media (DE) 43.8 (11.8) 43.9(14.2) t=0.410 p=0.679 Género n (%) Hombre 16 (47%) 14 (29%) X2=2.220 p=0.136 Mujer 18 (53%) 35 (71%) Nivel de educación n (%) Primario 15 (44%) 20 (41%) Secundario 7 (21%) 14 (29%) X2=0.693 p=0.707
Superior 12 (35%) 15 (30%) Características clínicas y moleculares
Media (DE) 2.4 (1.2) -- CSS
Min-Max 0.5-5 -- Media (DE) 23.3 (4.6) --
Defecto molecular (kb) Min-Max 14.0-34.0 --
Resultados
68
6.2.2. - Rendimiento cognitivo de FSH Vs. controles: Descripción del patrón neuropsicológico
Solo el nivel de aprendizaje muestra un rendimiento significativamente más
bajo en los pacientes con FSH que en el grupo control (P<0.05). El resto de tests no
muestra diferencias significativas (Tabla 16).
6.2.3. – Personalidad en FSH Vs. Controles: Descripción del patrón de personalidad
Aunque todos los participantes del estudio recibieron el cuestionario MCMI-II,
solo el 61.7 % de los pacientes con FSH y el 67.3 % de los controles reenviaron el
cuestionario cumplimentado al hospital. No se observaron diferencias en variables
tales como la edad, el sexo o el CI entre los que respondieron al test y aquellos que
no lo hicieron. De los 54 tests que recibimos, 4 pacientes y 1 control tuvieron que ser
eliminados de los análisis debido a resultados inválidos de acuerdo a los criterios del
MCMI-II.
Las medias de las puntuaciones TB por grupos, y sus correspondientes
intervalos de confianza, se muestran en la Figura 16. Aunque no hay diferencias
significativas en las puntuaciones medias de ninguna de las escalas de personalidad, si
utilizamos el criterio de Millon que dice que las puntuaciones TB>75 son clínicamente
significativas, hay más pacientes que controles con puntuaciones TB>75 en la escala
histeriforme (p=0.041).
Figura 16. – Puntuaciones TB en el MCMI-II para pacientes y controles. Las puntuaciones muestran el % de sujetos de cada grupo que tienen una puntuación TB >75.
Resultados
69
Tabla 16 – Exploración neuropsicológica de pacientes y controles. * Diferencia estadísticamente significativa entre pacientes con FSH de acuerdo al fragmento EcoRI.t indica la estimación del estadístico t-test. W la estimación del estadístico Mann-Whitney y X2, chi-cuadrado. Se presenta Media (DE) para las variables en las que se ha usado el t-test y la mediana y el rango intercuartil en las que se ha usado W.
ESTADÍSTICOS DESCRIPTIVOS COMPARACIONES PLANEAD AS Grupo control Grupo de pacientes Control vs FSH FSH>24 vs FSH <24 (n=49) FSH>24 (n=16) FSH<24 (n=18) Estadístico Valor P Estadístico Valor P
CI abreviado (*) 95.9 (15.9) 103.1 (10.59) 92.7(13.41) t= 0.53 p=0.596 t=-2.52 p=0.017*
Semejanzas 10 (8-12) 10(9.75-11) 9 (8-10) W=774 p=0.583 W=83 p=0.032* Vocabulario 11 (8-13) 11(10-12) 9 (8.25-10) W=831 p=0.993 W=78.5 p=0.023* Aritmética 10 (8-12) 10(7.75-12.25) 9 (7.25-10) W=763 p=0.517 W=114 p=0.306 Cubos 10 (8-11) 12(10-13) 10(6-11) W=979 p=0.175 W=79.5 p=0.026* Rompecabezas 9 (8-11) 11(8-12.25) 10(7-11) W=965 p=0.220 W=109 p=0.236
Dígitos 10 (9-12) 11(10.25-13) 11(8-12) W=529 p=0.590 W=81 p=0.440
Dígitos directoss 8 (7-9.5) 9 (8.25-10) 8 (7-9.8) W=582 p=0.312 W=66 p=0.140
Dígitos inversos 6 (5-7) 6 (5-7) 7 (5-7) W=557 p=0.346 W=113 p=0.496
WCST 6 (4.75-6) 6 (6-6) 6 (4-6) W=681 p=0.573 W=115 p=0.568
Stroop (*) 1.5 (7.2) 1.93 (6.81) 2.49 (7.79) t=0.42 p=0.673 t=0.21 p=0.833
M. inmediata 6.0 (5-7) 6 (5-7) 6.5 (4-7) W=745 p=0.742 W=139 p=0.875
RAVLT Nivel de aprend. 77.8 (56-88.9) 61.2 (50- 66.7) 72.1(37.7-87.1) W=480 p=0.014* W=175 p=0.284
M. demorada 10 (8-12.75) 9.5 (7.75-11.25) 10(7-12.75) W=621 p=0.331 W=146 p=0.958
Raven 47 (40-51) 45(37-52) 48(45-52) W=483 p=0.978 W=95.5 p=0.590
JOLB 23(18.5-26.5) 25(22.5-26.25) 25(22-27) W=848 p=0.145 W=142 p=0.841
Fluencia Fonetica (*) 15.4 (6.3) 16.0 (5.41) 14.94 (5.84) t=0.00 p=0.999 t=-0.51 p=0.593
verbal Semantica(*) 22.8 (6.5) 22.7 (4.8) 22.5 (6.91) t=-0.12 p=0.904 t=-0.10 p=0.916
Copia 31.5 (29-33) 31(30-33.25) 33.5(31-35) W=766 p=0.304 W=169.5 p=0.119
FCR Memoria 17 (11.6-20.4) 18 (12.38-22 ) 15.5(12.9-20.3) W=687 p=0.874 W=114 p=0.610
Planificación(%) (11 perdidos) Normal 8 (19.5%) 6 (37%) 4(25%) X2=1.52 p=0.467 X2=2.13 p=0.344 Medio 16(39%) 4 (25%) 8(50%) Alterado 17(41.5%) 6 (37.5%) 4(25%)
Resultados
70
6.2.4. – Correlación genotipo-fenotipo cognitivo
El análisis del efecto del genotipo (Tamaño del fragmento EcoRI) sobre el
fenotipo neuropsicológico (estimado a partir de la forma abreviada del CI) mostró una
correlación significativa en pacientes con FSH (Figura 17A). El CI de los pacientes sube
1.3 puntos por cada punto que aumenta el fragmento EcoRI patológico. Sin embargo,
el CI de los pacientes y su deterioro muscular no correlacionan significativamente.
Este mismo efecto se mantuvo cuando ajustamos el modelo por las características
sociodemográficas (aunque el nivel de educación con p=0.061 se acerca al nivel de
significación). El diagrama de dispersión y la curva lowess sugieren (Figura 17B) que la
relación CI-tamaño del fragmento se ajusta mejor a un modelo no-lineal.
Figura 17. – Diagrama de dispersión de CI vs tamaño del fragmento delecionado (kb) y modelos ajustados.
Por tanto, se consideraron diferentes puntos de corte sugeridos por la curva
lowess: 23, 24 y 25 kb. Se construyeron los correspondientes modelos segmentados y
se eligió el punto de corte de 24 como aquel con mejores propiedades en términos de
ajuste (R2=0.324) y una mayor similitud con la curva lowess (SCE de 115.1,
comparado con el SCE de 766.7 del modelo lineal). El modelo segmentado
seleccionado mostró una pendiente significativa en el primer segmento del modelo
(tamaño del fragmento de ≤24 kb, p=0.003) y no significativa en el segundo
fragmento (tamaño del fragmento >24 kb, p=0.814), sugiriendo una similitud de los
pacientes con grandes fragmentos (superiores a 24) y el grupo control y diferencias
con aquellos pacientes más afectados (≤24 kb) (Tabla 17).
Finalmente, el punto de corte derivado del modelo lineal segmentado se utilizó
para comparar todos los resultados neuropsicológicos entre pacientes con fragmentos
por encima y por debajo. Los resultados (Tabla 16) muestran que los pacientes con un
fragmento patológico ≤24 kb tienen un CI abreviado significativamente más bajo que
Resultados
71
aquellos con fragmentos superiores. Ninguna otra variable neuropsicológica,
sociodemográfica o de personalidad mostró diferencias entre los dos subgrupos.
Tabla 17. - Modelos ajustados relacionando CI y fragmento delecionado. * Estadísticamente significativo.
6.3. – Estudio III (MBV)
6.3.1. - Descripción de los grupos
Los pacientes de DM1 y FSH se seleccionaron a partir de la muestra de
pacientes que anteriormente se habían sometido a la exploración neuropsicológica.
Así reclutamos una muestra de 35 pacientes con DM1 y 21 pacientes con FSH
que pareamos en edad y sexo con un grupo control cada uno. 5 de los 35 pacientes
con DM1 se excluyeron del estudio por presentar diferentes anomalías cerebrales que
podía influir el estudio volumétrico (Figura 18).
Pendiente Estimación Valor p R2 SCE Modelo lineal CI=µ + βKbKb µ (Intercepto) 65.90 <0.001* βKb (Pendiente) 1.357 0.004* 0.229 776.76 Modelo lineal por educación CI= µ + βKbKb + α1Ι{E. secundatiosl} + α2Ι{E. superiores} µ (Intercepto para estudios primarios) 64.43 <0.001* α1Estudios secundarios vs primarios 1.598 0.768 0.321 α2Estudios superiores vs primarios 8.627 0.061 βKb (Pendiente) 1.276 0.007* Modelo lineal segmentado 23 CI= µ + βKb<23Kb + (βKb>23-βKb<23) (Kb-23)I{ Kb>23} µ (Intercepto) 34.741 0.084 βKB?23 (Pendiente antes del corte) 2.923 0.004* 0.319 129.28 βKB>23 (Pendiente tras el corte) 0.104 0.893 Modelo lineal segmentado 24 CI= µ + βKb<24Kb + (βKb>24-βKb<24) (Kb-24)I{ Kb>24} µ (Intercepto) 37.65 0.043* βKB?24 (Pendiente antes del corte ) 2.753 0.003* 0.324 115.07 βKB>24 (Pendiente tras el corte ) -0.237 0.814
1.a
1.b
21.c1.c
1.b
3
1.a1.a
1.b
221.c1.c1.c1.c
1.b1.b
3 Figura 18. – Pacientes con DM1 excluidos del estudio: Se presentan imágenes T1 sagital y T2 transversal. 1.a. y 1.b. Dilatación ventricular de grado 5 (varón de 44 años y 333 CTG y mujer de 41 años y 667 CTG respectivamente), 1.c. dilatación ventricular grado 3 (mujer de 28 años y 500 CTG), 2. Hiperostosis frontal (mujer de 36 años y 400 CTG) y 3. Calcificación frontal (mujer de 38 años y 833 CTG).
Resultados
72
En la Tabla 19 se presentan las características sociodemográficas y clínicas
principales de los sujetos a estudio.
Los pacientes con DM1 mostraron diferencias significativas en el nivel de
educación con el grupo control y tenían una presencia significativamente mayor de
lesiones en SB que los controles (Figura 19). Los pacientes con DM1 y lesiones en SB
eran significativamente mayores que aquellos sin lesiones (P=0.012) y su tamaño de
expansión molecular era mayor (P=0.011).
Figura 19. - Pacientes con lesiones en SB; se presentan imágenes T2 transversal: 1) Mujer de 52 años y 333 CTG con lesiones focales tanto subcorticales como profundas. 2) Varón de 44 años y 667 CTG con lesiones confluentes a nivel subcortical.
Los pacientes con FSH no mostraban diferencias con los controles en ninguna de las
variables.
6.3.2. - SG, SB, LCR y VTI de pacientes con DM1 y FSH frente a controles
Calculamos el volumen total de SG, SB y LCR de pacientes y controles y la
suma de estos tres valores nos proporcionó el VTI.
DM1 CONTROL FSH CONTROL N=30 N=30
Valor p N=21 N=21
Valor p
589107 669759 668213 680698 Media SG (DE)
(91144) (64645)
0.000
(80738) (68626)
0.592
491010 525163 519016 522843 Media SB (DE)
(51476) (61073)
0.023
(66453) (69912)
0.857
607448 537131 554486 548533 Media LCR (DE)
(170799) (87970)
0.050
(116068) (85485)
0.851
1687566 1732054 1741717 1752074 Media VTI (DE)
(210257) (163169)
0.364
(192964) (155082)
0.849
Tabla 18. – Media (DE) del número de vóxeles de SG, SB, LCR y VTI de pacientes con DM1 y FSH y sus respectivos controles. * p indica la estimación de t.
Los resultados respecto al volumen total de SG, SB, LCR y VTI indican que los
pacientes con DM1 tienen un volumen total de SG y SB significativamente menor que
el grupo control, y significativamente más cantidad de LCR lo que compensa el
volumen total intracraneal VTI entre pacientes y controles.
Los pacientes con FSH no muestran diferencias en ninguna de estas variables con el
grupo control.
1 2
Resultados
73
Tabla 19. - Características sociodemográficas, clínicas, moleculares y radiológicas por grupos. 1 Muscular Impairment Rating Scale (Mathieu et al., 2001). 2 Clinical Severity Scale (Ricci et al., 1999). 3 Las lesiones en sustancia blanca se cuantificaron a partir de la escala Mirsen (Mirsen et al., 1991). * p indica la estimación de X2. ¹ Clinical Severity Scale.
Variables DM1 N=30
CONTROL N=30
Valor p FSH N=21
CONTROL N=21
Valor p
Características sociodemográficas
Media (DE) 44.0 (11.6) 44.2 (11.7) 44.1 (13.4) 45.4 (10.7) Edad
Min-Max 24-62 22-62
--
22-64 25-62
--
Hombre 14 (47%) 14 (47%) 11 (52%) 11 (52%) Género n (%) Mujer 16 (53%) 16 (53%)
--
10 (48%) 10 (48%)
--
Primario 18 (60%) 5 (21%) 10 (48%) 2 (12%)
Secundario 7 (23%) 9 (37%) 4 (19%) 8 (50%) Nivel de educación n (%) Superior 5 (17%) 10 (41%)
P=0.022
7 (33%) 6 (38%)
p=0.092
Características clínicas y moleculares
Media (DE) 2.9 (1.2) 2.5 (2.0) Debilidad muscular (MIRS1 y CSS2) Min-Max 1-5
--
1.5-5
--
Media (DE) 635 (472) 22.9 (4.7) -- Defecto molecular (CTG y Kb)
Min-Max 65-1833
--
15.0-30.0 --
Si 16 (53%) 5 (18%) 2 (90%) 5 (26%)
No 14 (47%) 22 (82%)
p=0.007
19 (10%) 14 (74%)
p=0.163
Grado HD HI HD HI HD HI HD HI
0 18 (60%) 16 (53%) 22 (73%) 23 (76%) 20 (95%) 20 (95%) 15 (71%) 16 (76%)
1 3 (10%) 4 (13%) 3 (10%) 0 (0%) 1 (5%) 1 (5%) 3(14%) 1 (5%)
2 2 (7%) 3 (10%) 0 (0%) 2 (7%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 1 (5%)
3 4 (13%) 4 (13%) 2 (7%) 2 (7%) 0 (0%) 0 (0%) 1(5%) 1 (5%)
Lesiones en sustancia blanca3
4 3 (10%) 3 (10%) 0 (0%) 0 (0%)
0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%)
Resultados
74
6.3.3. - Relación entre SG, SB, LCR y VTI y variables moleculares y clínicas en DM1
El volumen de SG disminuye de manera significativa con la edad en los
controles (P=0.001/R2:0.458), pero esta disminución no es significativa en el grupo de
pacientes (P= 0.127/ R2:0.081). Aunque se observa cierta tendencia, el tamaño de
expansión no correlaciona con el volumen de SG (P=0.087) en pacientes con DM1;
tampoco con SB (P=0.528), LCR (P=0.466) ni VTI.
Figura 20.- Relación entre edad y SG en pacientes y controles: Resultados de la regresión lineal.
6.3.4. - Diferencias de SG en MBV entre pacientes con DM1 y FSH y sus controles
Los resultados de la morfometría basada en voxels en DM1, introduciendo
como covariable la presencia o no de lesiones en SB, localizan diferencias de volumen
de SG tanto a nivel cortical como subcortical ( Figura 21,Tabla 20).
Las mayores diferencias se detectaron en núcleos subcorticales,
específicamente en caudado izquierdo y tálamo derecho. A nivel cortical, las
diferencias se observaron sobre todo en el lóbulo frontal y parietal, pero también algo
en cerebelo y lóbulo occipital. La disminución en SG es considerablemente más
pronunciada en el hemisferio derecho.
En cuanto a los resultados de la MBV en FSH, no se hallan diferencias significativas
entre pacientes y controles.
Resultados
75
Figura 21. – Resultados de la MBV: Comparación entre pacientes con DM1 y controles, covariando por la presencia de lesiones en SB y con un umbral mínimo de 20 voxels de extensión. Los resultados se presentan en una superficie tridimensional para visualizar las diferencias a nivel cortical y en 2 dimensiones para visualizar las subcorticales. La escala de color representa el valor T de las diferencias detectadas en SG.
Tabla 20. – Coordenadas en el espacio MNI de los clusters de reducción de SG estadísticamente significativa entre pacientes con DM1 y controles (T-test incluyendo la covariable “presencia de lesiones en SB”). Se aplicó la corrección FWE con una p < 0.05. Se presentan los clusters con un umbral mínimo de 20 voxels de extensión. D: Derecho /I: Izquierdo. AB: Area de Broadmann. X, Y y Z representan las coordenadas del espacio MNI en las que se han hallado las diferencias en el volumen de SG.
P del cluster Tamaño del cluster P del voxel T Estructuras AB Xmm Ymm Zmm 0.000 82 0.001 6.10 Giro frontal medial D 6 48 20 54 0.009 1048 0.001 5.94 Caudado I -8 6 16
0.003 5.71 Tálamo D 10 -4 16 0.003 177 0.004 5.61 Giro frontal superior D 6 18 34 62
0.023 5.04 Giro frontal superior D 8 26 46 50 0.016 45 0.008 5.40 Giro frontal precentral I 6 -32 -14 74 0.007 99 0.009 5.37 Precuneus parietal D 7 18 -72 62 0.018 37 0.013 5.23 Giro parietal postcentral D 3 42 -24 70 0.020 33 0.015 5.18 Giro frontal superior I 6 -10 6 76 0.012 62 0.017 5.15 Cerebelo I: Declive -12 -80 -14 0.021 30 0.022 5.04 Giro frontal inferior I 10 -50 48 -14 0.013 56 0.023 5.03 Lóbulo occipital D: cuneus 19 20 -92 38 0.016 46 0.023 5.03 Giro frontal inferior D 10 50 52 -12 0.025 21 0.027 4.97 Lóbulo parietal superior I 7 -22 -58 72
Resultados
76
6.3.5. - Asociación entre los resultados de la MBV y el defecto molecular, el deterioro muscular y los resultados de las pruebas neuropsicológicas
El análisis de regresión lineal múltiple en MBV de pacientes con DM1
introduciendo la covariable edad, mostró una correlación negativa estadísticamente
significativa entre el tamaño de expansión CTG y el volumen del tálamo izquierdo (P a
nivel de Voxel: 0.046; Tamaño del cluster: 3). Ni el deterioro muscular de los
pacientes ni su edad correlacionó con el volumen de SG mediante MBV.
No hallamos asociación estadísticamente significativa entre la reducción de SG
en MBV y las pruebas neuropsicológicas seleccionadas (Cubos y rompecabezas del
WAIS-III, Test de clasificación de tarjetas Wisconsin, Matrices progresivas de Raven y
planificación de la FCR). Tampoco hallamos asociación en el análisis mediantes ROIs.
En cuanto a los pacientes con FSH, no se halló asociación estadísticamente
significativa entre el tamaño de la deleción y la disminución de volumen de SG en
ninguna región mediante MBV. Tampoco se halló asociación con la edad de los
pacientes ni con su deterioro muscular.
6.3.6. – Análisis mediante ROIs
Las diferencias significativas del volumen de los núcleos subcorticales (tálamo y
caudado) en el MBV de SG, se evaluaron mediante ROIs. Además de la presencia de
lesiones en SB, se introdujo el volumen total de SG como covariable en este análisis
con el objetivo de verificar que la disminución del volumen en estas estructuras no era
consecuencia de una disminución global de SG en DM1. Este análisis confirmó una
disminución de volumen estadísticamente significativa tanto en tálamo con en
caudado en DM1 (Tabla 21).
Tabla 21. – Análisis de MBV mediante ROIs en caudado y tálamo.
P del cluster Tamaño del cluster P de los voxels Localización Xmm Ymm Zmm 0.010 162 0.003 Caudado I -8 6 16
0.011 Caudado I -12 -14 20 0.022 60 0.011 Caudado D 10 -2 18 0.047 1 0.048 Caudado D 14 -16 22 0.033 26 0.010 Tálamo I -8 -10 18 0.035 19 0.011 Tálamo D 10 -10 18 0.043 6 0.017 Tálamo I -6 -4 14 0.043 5 0.021 Tálamo D 8 -4 14
7. - Discusión
Discusión
79
7.1. – Estudio I (DM1)
En la exploración cognitiva de trastornos de origen genético es difícil separar la
influencia que ejercen los factores sociodemográficos derivados del propio trastorno,
sobre el trastorno biológico en sí. Esto es particularmente relevante para un trastorno
como la DM1, donde la deprivación socioeconómica se ha descrito en repetidas
ocasiones (Adie & Greenfield J.G., 1923): alta tasa de desempleo, baja participación en
actividades lúdicas y bajo nivel de estudios entre otros (Fowler, Jr. et al., 1997; Laberge,
Veillette, Mathieu, Auclair, & Perron, 2007). También en nuestro estudio, los pacientes con
DM1 tienen un nivel de educación significativamente más bajo que en los controles. Es
difícil saber si el nivel de educación logrado por los pacientes viene dado por sus
capacidades cognitivas, o si su rendimiento cognitivo es el reflejo entre otras cosas de
los estudios realizados por los pacientes. El trabajo que presentamos cuenta con una
muestra de pacientes amplia que nos permite controlar una serie de variables como la
edad, el género o el nivel de educación, con suficiente poder estadístico como para
detectar el efecto real de la enfermedad sobre el rendimiento cognitivo.
Los resultados de esta tesis confirman la existencia de un perfil cognitivo
asociado a adultos con DM1. En concreto, podríamos describir a un grupo de pacientes
con un CI dentro de los márgenes de la normalidad, aunque considerablemente más
bajo que el observado en los sujetos controles. Este resultado está acorde con
aquellos trabajos que sitúan el CI (CI X: 100±15) de los pacientes con DM1, 1 DE por
debajo de la normalidad (Portwood, Wicks, Lieberman, & Duveneck, 1986; Turnpenny et al.,
1994). Además del CI reducido, parece que podemos hablar de un patrón
neuropsicológico con dificultades disejecutivas, concretamente en planificación y
flexibilidad cognitiva, y problemas en la capacidad visuoconstructiva, principalmente
en tareas de ensamblaje.
Las funciones ejecutivas se definen como un conjunto de habilidades cognitivas
que permiten la anticipación y el establecimiento de metas, la formación de planes y
programas, el inicio de las actividades y operaciones mentales, la autorregulación de
las tareas y la habilidad de llevarlas a cabo eficientemente. Este concepto define la
actividad de un conjunto de procesos cognitivos vinculada al funcionamiento de los
lóbulos frontales.
“Los lóbulos frontales regulan el estado de la actividad del organismo, controlan
los elementos esenciales de las intenciones del sujeto, programan formas complejas
de actividad y monitorizan constantemente todos los aspectos de la actividad” dice
Luria (Luria, 1980). Nuestros resultados sugieren concretamente la afectación del
cortex prefrontal dorsolateral que se encarga de la capacidad de mantener la
flexibilidad mental y el cambio de criterios, de la planificación y generación de
estrategias, de la organización de las acciones, de la utilización de la experiencia
(memorias a largo plazo) y de la producción de una actividad espontánea (verbal o no
verbal) (Duffy & Campbell, III, 1994; Jodar-Vicente, 2004).
En cuanto a las dificultades visuoespaciales detectadas en DM1, se trata en
concreto de tareas de tipo visuoconstructivo de ensamblaje sin problemas para la
Discusión
80
copia o la orientación espacial. Las tareas visuoconstructivas son complejas y
requieren la participación de múltiples actividades cerebrales así como la integridad de
varias capacidades entre las que destacan, como mínimo, la percepción adecuada del
estímulo, la planificación de la tarea solicitada y el dominio de las coordenadas y de
las relaciones espaciales. Esto significa que a pesar de que parece existir un consenso
acerca de la implicación del lóbulo parietal derecho en la capacidad visuoconstructiva,
los problemas de planificación asociados al lóbulo frontal descritas en la DM1 podrían
explicar el bajo rendimiento de los pacientes en estas tareas. No obstante, hay
evidencias neurorradiológicas de afectación parietal en la DM1 y por tanto hacen falta
más estudios para conocer si la alteración visuoconstructiva viene dada por disfunción
frontal o es el reflejo de la disfunción de alguna otra área como podría ser el lóbulo
parietal (Meola et al., 2003; Antonini et al., 2004)
En cuanto al resto de las funciones cognitivas, en contra de lo descrito
recientemente por algunos autores (Modoni et al., 2004; Winblad et al., 2005) hallamos
un nivel atencional similar entre pacientes con DM1 y controles. Hablamos de atención
inmediata porque no hemos valorado la atención sostenida en el tiempo. Lo cierto es
que aunque no lo hemos cuantificado con ninguna prueba, la impresión clínica sugiere
que los pacientes con DM1, tienden a dispersarse bastante con el paso del tiempo. Sin
embargo, las pruebas que pasamos al final de la exploración no han salido alteradas
en los pacientes y por tanto no parece que este hecho haya podido resultar un sesgo
importante de nuestros resultados. Sin embargo, con el objetivo de aclarar un poco
este tema sería interesante pasar a los pacientes con DM1 una prueba que valore el
nivel atencional de los pacientes a largo plazo con prueba tipo Continuos Performance
Test (CPT-II) de Conners.
En cuanto al rendimiento en memoria, se ha descrito un deterioro ejecutivo y
de memoria asociado a la edad en la DM1, sugiriendo además de la afectación frontal
la posible implicación del lóbulo temporal (Modoni et al., 2004) Se ha sugerido a su vez,
que un pobre rendimiento en memoria es sensible a pequeños tamaños de expansión
(Rubinsztein et al., 1997), de forma que los pacientes con menor defecto molecular
rendirían peor en pruebas de memoria que aquellos más afectos molecularmente. Sin
embargo, en ninguno de los dos trabajos mencionados con anterioridad se contaba
con un adecuado grupo control y considerando que los pacientes con menores
tamaños de expansión suelen ser mayores, el deterioro de memoria observado en
esos trabajos podría ser similar al observado en el envejecimiento normal. De hecho,
según nuestros resultados, la capacidad mnésica de los pacientes no es peor que la de
los sujetos controles y sólo la edad en el análisis multivariante se asocia
significativamente a la variación del rendimiento en memoria en adultos con DM1.
Al margen de factores periféricos que podrían afectar al habla de los pacientes
(debilidad facial, palatal y lingual), se acepta que el lenguaje está preservado con
normalidad en la DM1. Algunos trabajos mencionan que la fluencia verbal en la DM1
está disminuida (Gaul et al., 2006), pero esto no es así en nuestra muestra de
pacientes.
Discusión
81
En contraste con otros estudios recientes (Meola et al., 2003; Modoni et al., 2004),
nuestros resultados confirman una correlación negativa significativa entre gran parte
de la exploración neuropsicológica y el defecto molecular (Perini et al., 1999; Marchini et
al., 2000; Winblad et al., 2006). Este hecho nos permite de alguna manera predecir de
acuerdo a su tamaño de expansión el rendimiento cognitivo de adultos con DM1. Un
hecho particularmente interesante es que aunque los pacientes con DM1 tienen un
rendimiento significativamente más bajo que los controles en flexibilidad cognitiva, no
se hallan diferencias en el rendimiento de dicha variable en base al tamaño de
expansión. Esto de alguna manera apunta la posibilidad de que la dificultad en
flexibilidad cognitiva sea una característica común a todos los adultos con DM1. De
acuerdo a este hecho, esperaríamos que los pacientes tuviesen dificultades para
alternar distintos criterios de actuación que pueden ser necesarios para responder a
las demandas cambiantes de una tarea o situación (Hughes, Russell, & Robbins, 1994).
Un entorno estable, organizado y previsible favorecerá por tanto el funcionamiento de
los pacientes con DM1 mostrando dificultades para reaccionar ante los contratiempos
o los cambios de planes.
La correlación genotipo-fenotipo ha sido y es actualmente un tema de
particular interés sobre todo debido a la controversia que aún existe. Nosotros hemos
encontrado una asociación genotipo/fenotipo cognitivo significativa mientras otros
como Modoni niegan esta relación (Modoni et al., 2004). Es probable que parte de la
diferencia de los resultados entre el trabajo de Modoni y el nuestro se deba a
diferencias metódológicas. Por un lado porque Modoni y colaboradores no introdujeron
un grupo control en su estudio (se valieron de los datos normativos para cada una de
las pruebas que administraron) y por otro porque en lugar de analizar el tamaño de
expansión de cada paciente, dividieron a los pacientes en 4 grupos por rangos de
afectación molecular.
En general, la investigación en este campo tiene una gran limitación que viene
dada por la dificultad en la accesibilidad de las muestras. El tamaño de expansión
varía de un tejido a otro en la DM1 (Fortune, Vassilopoulos, Coolbaugh, Siciliano, &
Monckton, 2000) por lo que estudios de correlación genotipo-fenotipo cognitivo deberían
basarse en el tamaño de expansión del tejido cerebral. Es evidente la imposibilidad de
hacerlo de esta manera y por tanto nosotros como acercamiento, hemos analizado la
asociación entre el funcionamiento cerebral y el tamaño de expansión en sangre
periférica. Sin embargo, sería interesante continuar este tipo de estudios y sobre todo
realizar estudios de expresión cerebral post mortem con el objetivo de analizar el
posible efecto del tamaño de expansión CTG sobre el funcionamiento cognitivo.
El sexo del progenitor afecto es una variable a tener en cuenta también a la
hora de valorar el estado de las funciones cognitivas en los DM1 dado que diversos
estudios han observado una mayor afectación cognitiva en aquellos pacientes que
heredan la enfermedad vía materna, sugiriendo que el patrón de herencia es una
variable moderadora importante en la determinación del impacto del gen de la DM1 en
el funcionamiento cognitivo (Palmer et al., 1994; Turnpenny et al., 1994). Nuestro trabajo
confirma este hecho, y confirma que se trata de un hecho constante en todo el
Discusión
82
espectro de pacientes, independientemente del tamaño de expansión molecular. Este
hecho descarta que la influencia de la vía de herencia sobre las funciones cognitivas
sea un efecto indirecto del mayor tamaño de expansión asociado a las formas
maternalmente heredadas.
En la época premolecular varios trabajos postularon la existencia de un factor
materno que actuaría durante la gestación, responsable de los casos congénitos
(Harper & Dyken, 1972). Como prueba de su acción limitada estaría la mejoría que
experimentan todos los casos de DM1 congénita tras el alumbramiento y que se
atribuía al cese de la influencia de dicho factor tras el parto.
La inyección de suero de madres afectas a ratas recién nacidas produce un
daño en la maduración del músculo comparable al que se observa en los casos
congénitos (Farkas-Bargeton et al., 1988). El posible factor maternal involucrado en la
DM-1 probablemente se relaciona con alteraciones metabólicas descritas en la
enfermedad: hipercatabolismo de IgG, bajos niveles de DHA y DHAS en suero por la
producción suprarrenal disminuida (Carter & Steinbeck, 1985) e hiperinsulinemia (Huff,
Horton, & Lebovitz, 1967), probablemente secundaria a la resistencia a la insulina
periférica (Kobayashi, Meek, & Streib, 1977).
El efecto de un factor intrauterino sobre el feto se ha descrito en otros casos
como la fenilcetonuria materna y también se han visto efectos transitorios de la
enfermedad materna en los hijos de pacientes con Miastenia Gravis. Sin embargo, a
diferencia de lo que ocurre en estos casos, los hermanos no portadores de los
pacientes con DM1 no muestran síntomas de la enfermedad, lo que nos llevaría a
pensar que solo los fetos genotípicamente determinados se verían afectados por dicho
factor materno (Harper & Dyken, 1972).
Al comparar hermanos afectados de madres con DM-1, es posible ver que los
niños que nacen más tarde sufren mayor gravedad de la enfermedad que sus
hermanos mayores, sugiriendo que a mayor edad maternal la severidad de la
enfermedad en sus hijos es mayor (Koch, Grimm, Harley, & Harper, 1991; Andrews &
Wilson, 1992). Además, la diferencia en la severidad de la enfermedad entre hermanos
correlaciona directamente con la diferencia de edad entre los hermanos. Sin embargo,
en los últimos años estas investigaciones no han tenido continuidad.
En cuanto al patrón de personalidad en pacientes con DM1, aún se discute si es
consecuencia directa de su dificultad motora y deterioro cognitivo o es un trastorno
independiente (Bird et al., 1983; Meola & Sansone, 2007). Los pacientes analizados en
este estudio muestran una prevalencia mayor de rasgos de personalidad paranoide
que los sujetos controles. La presencia de estos rasgos en la DM1 ya han sido
descritos en la DM1 con anterioridad (Delaporte, 1998). El cuestionario MCMI-II
describe a estos pacientes como personas desconfiadas que se caracterizan por la
inmutabilidad de sus sentimientos y la rigidez de sus pensamientos por lo que a
menudo resulta difícil contradecirles (Millon, 2004). La actitud celosa y suspicaz así
como el sentido de superioridad son también característicos de sujetos con altas
puntuaciones en esta escala (Choca, 2004).
Discusión
83
La similitud entre los rasgos descritos y los síntomas típicos de pacientes con
disfunción frontal, nos llevaron a analizar la asociación entre los resultados de los
pacientes en dicha escala y algunas pruebas de funcionamiento frontal como las
semejanzas (capacidad de abstracción de información), el WCST (flexibilidad
cognitiva) y la capacidad de planificación. Así, pudimos observar que aunque leve y de
relevancia clínica cuestionable, existe asociación entre las puntuaciones de la escala
paranoide y la capacidad de abstracción y flexibilidad cognitiva de los pacientes, dado
que los rasgos paranoides explican un pequeño porcentaje de la variación de dichas
pruebas neuropsicológicas.
Los pacientes con DM1 también mostraron una mayor prevalencia de
puntuaciones altas en la escala Agresivo /sádica que los controles. Precipitado,
competitivo, hostil, inflexible, pernicioso y explosivo son algunos de los atributos que
Millon utiliza para describir la personalidad Agresivo/sádica. Esta escala es la variante
más patológica del estilo de personalidad antisocial y valora la tendencia de un
individuo de ser agresivo u hostil en sus interacciones con otros (Millon, 2004). Una
puntuación elevada en esta escala describe a individuos que tienden a ser
independientes, desconfiados, excitables e irritables (Choca, 2004)
Se podría criticar el uso de un cuestionario autoinformado como MCMI-II en
este estudio dado que puede introducir en los resultados sesgos del informador
(efectos de deseabilidad social, falta de conciencia de déficit, fallos de memoria…). A
pesar de que el cuestionario cuenta con sus propias escalas de validez, estaría bien
que futuros incluyesen medidas obtenidas a partir de otros informadores (parientes,
cuidadores…).
La hipersomnia diurna es otro de los síntomas descritos en la DM1 y es una de
las quejas más comunes de los pacientes con DM1 (Ashizawa, 1998). Esta variable
merece ser controlada a fin de que el rendimiento cognitivo no se vea disminuido a
consecuencia de la somnolencia. Nuestros resultados muestran que hipersomnia
diurna no afecta significativamente a ninguna variable neuropsicológica, por lo que,
aunque esta alteración del sueño probablemente represente un efecto directo de
lesiones del SNC, el deterioro cognitivo de adultos con DM1 no puede atribuirse a este
problema (Broughton, Stuss, Kates, Roberts, & Dunham, 1990). Asimismo, aunque parece
lógico pensar que este síntoma sea más frecuente en aquellos pacientes más
afectados tanto muscular como molecularmente, la mayoría de trabajos no hallan
asociación significativa entre la hipersomnia diurna y el tamaño de expansión CTG.
Hasta donde nosotros sabemos, solo existe un trabajo que de acuerdo con nuestros
resultados, sugiere dicha asociación (Laberge et al., 2009).
Cabe destacar que en nuestro estudio hemos detectado una prevalencia
indicativa de somnolencia subjetiva (ESS>11) significativamente más baja que la
descrita por otros autores en sus muestras: un 12 % en nuestros pacientes frente al
33 % (Laberge et al., 2004) o 50 % (Laberge et al., 2009) descrito en otras series.
Aunque hasta la fecha la escala ESS ha sido la más utilizada para la evaluación
de la hipersomnia diurna en DM1, las respuestas a menudo inexactas de los pacientes
y su menor participación social en general (Gagnon et al., 2008) hacen pensar que quizá
Discusión
84
no sea la escala más apropiada (los pacientes no suelen realizar muchas de las
actividades por las que se les pregunta). De hecho, ya ha sido propuesto el uso de
otra escala a priori más adecuada para estos pacientes: la “Daytime Sleepiness Scale”
(Laberge et al., 2004). Además, al igual que sucede con el cuestionario de personalidad,
la ESS es de una escala autoinformada, por lo que volvemos a tener posibles sesgos
del informador.
7.2. – Estudio II (FSH)
En este trabajo presentamos los resultados obtenidos a través de la exploración
cognitiva y de personalidad de un grupo de pacientes con FSH comparado con un
grupo control de sujetos sanos. Si bien es cierto, que en los últimos años, diferentes
autores han ido sugiriendo la presencia de afectación del SNC en la FSH mediante la
presentación de diferentes casos, no se conoce hasta el momento un estudio de
grupos cuyo objetivo haya sido la descripción del perfil cognitivo o de personalidad de
estos pacientes.
A partir de esta comparación, observamos que como ya habían sugerido otros
trabajos los pacientes con FSH apenas muestran diferencias en su perfil
neuropsicológico con el grupo control (Kilmer et al., 1995). No obstante, se observa una
pequeña diferencia en el rendimiento de memoria verbal; concretamente los pacientes
muestran una capacidad de aprendizaje ligeramente reducida con respecto al grupo
control. Resulta difícil hallar una explicación a este déficit en el aprendizaje
basándonos en los hallazgos neurorradiológicos y neuropatológicos previos, pero quizá
la pérdida de SG descrita en el cortex prefrontal podría explicar parcialmente estas
dificultades. Se ha sugerido que la activación prefrontal durante tareas de memoria
episódica refleja que la participación de las funciones ejecutivas, apoya y benefician
tareas de aprendizaje y memoria (Fletcher, Shallice, Frith, Frackowiak, & Dolan, 1998;
Buckner, Kelley, & Petersen, 1999). Además la alta prevalencia de lesiones en sustancia
blanca podría ser otra explicación parcial dado que este sustrato anatómico se ha
relacionado con la velocidad del aprendizaje (De Groot et al., 2000; Sanfilipo, Benedict,
Weinstock-Guttman, & Bakshi, 2006).
Parece por tanto que la primera aproximación hacia la afectación cognitiva de
pacientes con FSH nos dejar ver un patrón relativamente normal, y apunta a que no
existen evidencias de afectación del SNC. Sin embargo, nuestra impresión clínica nos
decía que no podíamos incluir a todos los pacientes en el mismo grupo y que aunque
quizá la afectación cognitiva no fuese una característica común a todos los pacientes
con FSH, la prevalencia de pacientes afectados cognitivamente era mayor entre
pacientes con FSH que entre la población normal. Por esta razón quisimos detectar el
factor responsable de dicha variabilidad entre individuos y quisimos distinguir a los
pacientes menos afectos de aquellos con una mayor deleción. Los casos únicos de FSH
que cursaban con retraso mental u otros signos de afectación del SNC, solían ser
pacientes con fragmentos muy pequeños y por tanto había evidencias para creer que
esta podía ser una variable a tener en cuenta. Así pudimos distinguir dos patrones
Discusión
85
cognitivos: Por un lado estarían aquellos pacientes con fragmentos superiores a 24 kb,
con un perfil neuropsicológico normal y sin diferencias con respecto a la población
normal. Por otro estarían los pacientes con fragmentos ≤ 24 kb, cuyo perfil muestra
un CI reducido (aproximadamente 10 puntos con respecto a los pacientes menos
afectos) y un peor rendimiento en tareas tanto verbales (capacidad de abstracción y
expresión) como visuoconstructivas.
Se podría pensar que estos resultados podrían estar sesgados por las
dificultades que entrañan las dificultades motoras de los pacientes más afectos. Sin
embargo, no hemos hallado relación alguna entre el rendimiento en tareas
manipulativas y el deterioro muscular de los pacientes. Además, la manipulación que
implican estas tareas requiere la musculatura distal, normalmente preservada en la
FSH (Kilmer et al., 1995).
Harían falta más estudios neurorradiológicos para hablar del correlato
anatómico que podría sustentar dichas diferencias neuropsicológicas. Sabemos que
pruebas como el subtest de vocabulario y las semejanzas activan zonas temporales y
frontales izquierdas y que los cubos activan principalmente zonas posteroparietales
derechas (Chase et al., 1984; Lezak M.D. et al., 2004). Sin embargo, resulta muy difícil
establecer límites más precisos en cuanto al correlato anatómico de estos primeros
resultados basándonos únicamente en estos resultados. De hecho, actualmente
estamos realizando estudios neurorradiológicos de pacientes con fragmentos inferiores
a 24 kb.
Es cierto que a pesar de las diferencias estadísticas encontradas, las
puntuaciones observadas en los sujetos de los 3 grupos (2 grupos de pacientes y los
controles) están dentro de la normalidad. Sin embargo, en contra de lo que
observamos en pacientes con fragmentos superiores a 24, donde el patrón es estable,
por debajo de 24 kb el deterioro cognitivo aumenta con un mayor defecto molecular.
La primera impresión clínica cuando un paciente con FSH acude a consulta, no
sugiere deterioro cognitivo, lo que explica que haya pasado desapercibida. Sin
embargo el 50.9 % de un total de 568 pacientes diagnosticados molecularmente de
FSH en nuestro hospital, tiene un tamaño de fragmento EcoRI por debajo de 24 kb
(datos no publicados). Este dato nos proporciona cierta idea de la gran cantidad de
pacientes que podrían sufrir algún tipo de dificultad cognitiva que debería ser
investigada.
Con respecto al patrón de personalidad, hallamos rasgos de personalidad
histeriforme (tipo Somatoforme) en los pacientes. La escala histeriforme, tal y como la
conceptualiza el MCMI-II, describe a pacientes con periodos persistentes de
agotamiento y abatimiento, preocupación por la pérdida de la salud y una variedad
drámatica aunque inespecífica de dolores en regiones diferentes y no relacionadas del
cuerpo (Millon, 2004). De acuerdo con esta descripción, parece razonable que pacientes
con una distrofia muscular progresiva en la que además recientemente se ha descrito
la presencia de dolor crónico (Jensen et al., 2008), obtengan puntuaciones
significativamente más altas que los controles en esta escala. De hecho, cuando
comparamos a los pacientes con FSH con pacientes con otra distrofia muscular como
Discusión
86
la Distrofia de cinturas (N=19; datos no mostrados) no hallamos tales diferencias en
esta escala.
Se ha descrito frecuentemente correlación genotipo-fenotipo muscular en la
FSH (Lunt et al., 1995; Tonini et al., 2004) pero a menudo es difícil predecir la severidad
de la expresión clínica debido a la alta variabilidad inter e intrafamiliar; por tanto,
otros factores al margen del número de repeticiones D4Z4 deben contribuir a la
severidad fenotípica (Butz et al., 2003; Tonini et al., 2004). Nuestros resultados sugieren
una correlación genotipo-fenotipo cognitivo significativa, aunque no hayamos
encontrado asociación entre el tamaño del fragmento y el CI con el deterioro
muscular; lo que apoya la heterogeneidad clínica descrita anteriormente (Yamanaka et
al., 2004). Sin embargo, nuestros resultados sugieren la posibilidad de hallar dichas
diferencias con el estudio de una muestra de pacientes más amplia.
Nuestros resultados nos permiten hipotetizar sobre el efecto que el fragmento
EcoRI podría tener sobre la expresión cerebral de genes como FRG1. Además, el punto
de corte sugerido por la exploración neuropsicológica, proporciona pistas sobre el
tamaño de fragmento que podría tener un efecto (posiblemente posicional) en la
expresión de dichos genes. Este efecto podría afectar la regulación transcripcional de
los genes de expresión cerebral, que podría dar lugar a la aparición de sintomatología
cognitiva.
El reciente hallazgo de cambios epigenéticos en esa región del cromosoma 4
tanto en sujetos con FSH con deleción y sin deleción, sugiere la conveniencia en lo que
hace referencia a trastornos cognitivos de estudiar la presencia y magnitud de estos
cambios epigenéticos en el tejido cerebral y su impacto sobre el procesamiento génico
tejido-específico (Zeng et al., 2009).
Este estudio tiene algunas limitaciones importantes: La más importante de
todas radica en el pequeño tamaño de la muestra estudiada que junto con la alta
variabilidad de muchas de las variables estudiadas, proporciona resultados débiles y a
menudo inestables. Este hecho hace por un lado, que no podamos perder de vista que
la relación deterioro cognitivo vs. muscular y deterioro muscular vs. tamaño del
fragmento, no fueron significativas (r=0.068, p=0.700 y r=–0.270, p=0.122
respectivamente). Por otro lado, con el objetivo de minimizar la debilidad de estos
resultados, en lugar de realizar todas las posibles comparaciones post-hoc entre
grupos, hemos realizado únicamente comparaciones planeadas. Por tanto sólo se
probaron las dos hipótesis de interés planteadas específicamente en este estudio,
evitando así la necesidad de controlar el ratio de error asociado a un experimento de
este tipo (Snedecor & Cochran, 1989).
A pesar de todo, este estudio sigue contando con un bajo poder estadístico
dado que los valores p significativos no son muy concluyentes. Por este motivo,
planeamos ampliar la muestra de pacientes en el futuro y realizar estudios
neurorradiológicos que puedan apoyar nuestros resultados. Asimismo, creemos que
sería de especial interés realizar trabajos de expresión cerebral en necropsias de
pacientes con el objetivo de analizar el posible efecto del fragmento EcoRI en la
expresión de genes.
Discusión
87
En resumen, en la FSH la afectación cognitiva puede a menudo pasar
desapercibida y sin embargo ser puesta de manifiesto mediante herramientas
neuropsicológicas. El hecho de que hayan pasado desapercibidas no significa
necesariamente que sean subclínicas y por tanto sería interesante al menos en
investigación incluir un protocolo básico de exploración neuropsicológica en el estudio
de estos pacientes.
7.3. – Estudio III (MBV):
La MBV en esta tesis, es una herramienta que pretende dar sustento anatómico
a los hallazgos neuropsicológicos previos tanto en DM1 como en FSH. En la FSH
ninguna de las comparaciones que hemos hecho ni a nivel de volúmenes totales ni a
nivel regional (MVB en SG) ha hallado diferencias entre pacientes y controles a pesar
de que han sido previamente descritas (Quarantelli et al., 2006). Tampoco hemos
hallado asociación entre el volumen de SG de los pacientes y variables clínicas,
moleculares y neuropsicológicas ni una mayor presencia de lesiones focales en
sustancia blanca que en controles que ya había sido descrita en un par de ocasiones
(Fierro et al., 1997; Quarantelli et al., 2006).
Las razones que han podido influir en que no hallemos diferencias en FSH con
respecto a la población normal en las diversas comparaciones que hemos realizado las
atribuimos principalmente al tamaño de la muestra que hemos conseguido reclutar
(21 pacientes frente a los 30 del trabajo de Quarantelli). Esta diferencia muestral en
una patología en la que las diferencias neuropsicológicas descritas son sutiles y se
adscriben a pacientes con grandes tamaños de expansión puede explicar que no
encontremos diferencias en los pacientes con respecto a la población normal. La edad
media de los pacientes (X: 44.1; DE: 13.4), así como la media de su defecto
molecular (X: 22.9; DE: 4.7) no difieren significativamente de la de los pacientes del
trabajo de Quarantelli (X: 43.6; DE: 14.3 y X: 25.9; DE: 6.9 respectivamente).
Los resultados con la DM1 han sido muy diferentes al contar con una mayor
muestra (N=30) en una patología con una afectación cerebral más evidente. Esto ha
permitido obtener resultados que apoyan diferencias en cuanto al volumen de los
diferentes tejidos cerebrales, así como en regiones de SG específicas. De hecho, hasta
donde nosotros sabemos, esta es la mayor muestra de pacientes con DM1 estudiada
mediante MBV. Esto además a pesar de que tuvimos que excluir 5 de los 35 pacientes
iniciales debido a anomalías estructurales detectables en un análisis visual que podían
sesgar los análisis. Alguna de estas anomalías, como la dilatación ventricular, se ha
asociado con la DM1 previamente (Abe et al., 1994).
El análisis de la presencia de lesiones en SB de nuestros pacientes muestra que
un 53% de los pacientes con DM1 tiene desde lesiones focales tanto subcorticales
como profundas a lesiones confluentes, frente a un 18% de los controles. En estudios
poblacionales amplios, estas lesiones se han hallado en un rango de frecuencia de
65% a 81% (Di Costanzo A. et al., 2008). Existen resultados contradictorias en torno al
patrón, la extensión y el impacto de estas lesiones en DM1: algunos autores han
Discusión
88
descrito lesiones predominantemente periventriculares (Glantz et al., 1988) mientras
otros sugerían lesiones subcorticales (Bachmann et al., 1996) y otros describen lesiones
inusuales en la región anterior o medial del lóbulo temporal (Huber et al., 1989).
La atrofia cortical ha sido descrita en repetidas ocasiones en la DM1 (Censori et
al., 1994; Hashimoto et al., 1995b; Bachmann et al., 1996). En este trabajo hemos podido
constatar que los pacientes con DM1 muestran disminución del volumen de SG frente
a los controles (Antonini et al., 2004; Giorgio et al., 2006). Asimismo, los pacientes
muestran disminución de SB y aumento del volumen de LCR frente a los controles. El
VTI entre pacientes y controles no muestra diferencias, probablemente debido a que el
mayor volumen de LCR compensa la disminución de SG y SB frente a los controles.
Estudios previos han sugerido un envejecimiento prematuro del cerebro en
pacientes con DM1, describiendo una disminución de SG con la edad más rápida en
pacientes que en controles (Antonini et al., 2004) Sin embargo, nuestros resultados no
encuentran tales diferencias. De hecho, se observa una asociación significativa entre
la edad y la SG en los controles y no en pacientes. Es probable que mientras en
controles la edad explica gran parte de la variación de la SG, en los pacientes haya
otros factores desconocidos, más allá de la edad, que puedan estar influyendo. Hay
que tener en cuenta que los pacientes parten de un volumen de SG menor que el de
los controles y eso podría explicar en parte que la disminución observada con la edad
sea inferior en los pacientes.
Uno de los factores que podría influir la variación de la SG en DM1 podría ser el
tamaño de expansión de los pacientes. Los análisis de correlación genotipo-fenotipo en
DM1 han demostrado una correlación positiva entre el número de tripletes y rasgos
clínicos relevantes de la enfermedad como la debilidad muscular (Novelli et al., 1993).
Asimismo se ha descrito una correlación inversa entre el tamaño de expansión y la
edad de inicio de la enfermedad (Hunter et al., 1992; Harley et al., 1993; López de Munain
et al., 1993). Nosotros, no hallamos asociación entre el volumen cerebral de los
pacientes y su tamaño de expansión (Bachmann et al., 1996; Martinello et al., 1999;
Giorgio et al., 2006) aunque si se observó una tendencia hacia una asociación negativa
entre el volumen de SG y el número de tripletes CTG; Sin embargo, como ya hemos
mencionado previamente en el estudio I, los resultados relativos a esta asociación
están limitados debido a que el tamaño de expansión se ha medido en sangre
periférica.
En cuanto a las diferencias de volumen halladas en el córtex, nuestros
resultados muestran una disminución de volumen que afecta principalmente al lóbulo
frontal y parietal, lo que se asemeja a lo descrito previamente por otros autores
(Antonini et al., 2004). Desde un punto de vista cognitivo, de acuerdo con los resultados
del estudio I, las principales dificultades de los pacientes con DM1 se observan en
funciones ejecutivas y en tareas de tipo visuoconstructivo a partir de lo cual sugerimos
ya desde un principio una posible implicación del lóbulo frontal y parietal en la DM1. A
pesar de que no hemos hallado asociación significativa entre la disminución regional
de volumen de SG y los resultados de las pruebas neuropsicológicas, la localización
frontoparietal de nuestros resultados así como la literatura en torno a las estructuras
Discusión
89
implicadas en las pruebas neuropsicológicas alteradas en DM1, indicarían que existe
cierto nivel de concordancia a nivel anatómico entre el rendimiento cognitivo de los
pacientes con DM1 y sus resultados en MBV con el SPM.
La disminución de SG en DM1 es más pronunciada en el hemisferio derecho
que en el izquierdo, considerado el lingüístico. Aunque ocasionalmente se han descrito
dificultades en el habla y la fluencia en DM1 (Maassen et al., 1995; Modoni et al., 2008) de
acuerdo con nuestros resultados, la función lingüística estaría preservada (Estudio I).
Algunos autores han descrito un mejor CI verbal que manipulativo en DM1 (Cohen et
al., 2006; Winblad et al., 2006). Más allá de la clásica dicotomía lingüístico/no lingüístico,
le ha sido reconocida al hemisferio derecho la responsabilidad de procesar situaciones
cognitivas novedosas en las que ningún código o estrategia preexistente en el sujeto
es aplicable (Goldberg, Podell, & Lovell, 1994) Nuestros resultados apoyarían la idea de
que los pacientes con DM1 pudiesen tener dificultades para enfrentarse a situaciones
novedosas e imprevistas y se manejasen mejor dentro de una rutina.
Por otro lado, hemos encontrado un volumen disminuido en núcleo caudado y
tálamo. Hasta lo que nosotros sabemos, no existen referencias previas que describan
un menor volumen de los núcleos subcorticales en la DM1. Sin embargo, algunos de
los hallazgos anatomopatológicos descritos en la DM1, se han localizado en dichos
núcleos (Ono et al., 1987).
Tradicionalmente los ganglios basales se han asociado con procesos motrices,
aunque cada vez existen más evidencias que apoyan su rol en funciones cognitivas
(Middleton & Strick, 2000). Los ganglios basales se relacionan unos con otros a través de
diferentes vías cortico-estriadas, lo que posibilita la relación funcional entre el
neocotex, el estriado (caudado y putamen) y el tálamo. Tres de las cinco vías en las
que participa el estriado pasan por el caudado y el tálamo hacia el córtex: La vía
oculomotora, la dorsolateral y la orbital (Grahn, Parkinson, & Owen, 2008). Las dos
últimas tienen su diana en dos regiones prefrontales implicadas en varios aspectos
cognitivos: El cortex dorsolateral es la estructura que más se ha asociado con las
funciones ejecutivas y permite la organización de información con el objetivo de
facilitar una respuesta. El orbital por su parte permite la integración de información
límbica y emocional (Bonelli & Cummings, 2007).
La posible implicación de estos circuitos sugiere que en el esfuerzo por buscar
un correlato anatómico a las dificultades cognitivas en DM1, quizá deberíamos ampliar
el foco de atención de regiones corticales a regiones subcorticales.
Son necesarios más trabajos para estudiar en profundidad la afectación del
SNC en DM1, la posible implicación vías cortico-estriadas y su correspondencia con el
funcionamiento cognitivo de los pacientes. Para cubrir estos objetivos a futuro sería
interesante poder contar con técnicas de RMN funcional así como con la inclusión de
técnicas como el Tensor de Difusión.
8. - Conclusiones
Conclusiones
93
Las conclusiones del trabajo presentado en esta Tesis Doctoral se resumen a
continuación:
ESTUDIO I (DM1)
1. Los pacientes con DM1 muestran deterioro de funciones ejecutivas y
visuoconstructivas.
2. Las características del patrón de afectación cognitiva en DM1 sugiere
afectación fronto-parietal.
3. La exploración de personalidad revela una mayor prevalencia de
rasgos de personalidad paranoides y agresivo/sádicos en pacientes
con DM1 que en población normal.
4. Los pacientes con tamaños de expansión más grandes tienen un
rendimiento cognitivo más bajo.
5. Los pacientes con DM1 que heredan la enfermedad de la madre están
más afectados desde el punto de vista cognitivo independientemente
del tamaño de la expansión. Esto nos sugiere la posible implicación de
un factor materno.
6. La hipersomnia diurna, frecuente en DM1, no interfiere
significativamente en el rendimiento cognitivo de los pacientes.
7. Los pacientes con DM1 muestran dificultades en flexibilidad cognitiva
y a la hora de adecuar planes a situaciones novedosas, por lo que
posiblemente se beneficiarían de un entorno estable, organizado y
previsible.
ESTUDIO II (FSH)
8. Los pacientes con FSH como grupo no muestran afectación cognitiva
como característica común.
9. Los pacientes con fragmentos inferiores o iguales a 24 kb rinden
cognitivamente peor que aquellos con fragmentos más grandes.
ESTUDIO III (MBV)
10. Los pacientes con DM1 muestran una disminución del volumen total
de tejido cerebral y un aumento del LCR.
11. La disminución de SG en pacientes con DM1 ocurre tanto en regiones
corticales como subcorticales con el compromiso principal del núcleo
caudado, el tálamo y regiones fronto-parietales.
12. La afectación cortical en DM1 afecta principalmente al hemisferio
derecho.
13. La implicación de vías córtico-estriadas podría explicar el deterioro
cognitivo en pacientes con DM1.
Conclusiones
94
14. No se detectan diferencias estructurales en pacientes con FSH con
respecto a la muestra control. Sin embargo esto puede deberse a que
la muestra de pacientes con FSH reclutada para este trabajo es
demasiado pequeña.
CONCLUSIONES GENERALES
• La expresión fenotípica de pacientes con DM1 y FSH, desborda el sistema muscular
y presenta sintomatología añadida del SNC.
• El tamaño del defecto molecular debe considerarse en el manejo clínico la DM1 y la
FSH dado su valor predictivo sobre el fenotipo cognitivo.
• Un mejor conocimiento de las regiones cerebrales afectadas en estas patologías
puede dirigir estudios a nivel neuropatológico o molecular centrados en topografías
que no han sido objeto de estudio hasta el momento.
Bibliografía
Bibliografía
Abe, K., Fujimura, H., Toyooka, K., Yorifuji, S., Nishikawa, Y., Hazama, T. et al. (1994).
Involvement of the central nervous system in myotonic dystrophy. J.Neurol.Sci., 127, 179-185.
Adie, W. J. & Greenfield J.G. (1923). Dystrophia Myotonica (myotonia atrophica). Brain, 46, 73-127.
Al-Qudah, A. A., Kobayashi, J., Chuang, S., Dennis, M., & Ray, P. (1990). Etiology of intellectual impairment in Duchenne muscular dystrophy. Pediatr.Neurol., 6, 57-59.
Anderson, J. L., Head, S. I., Rae, C., & Morley, J. W. (2002). Brain function in Duchenne muscular dystrophy. Brain, 125, 4-13.
Andrews, P. I. & Wilson, J. (1992). Relative disease severity in siblings with myotonic dystrophy. J.Child Neurol., 7, 161-167.
Antonini, G., Mainero, C., Romano, A., Giubilei, F., Ceschin, V., Gragnani, F. et al. (2004). Cerebral atrophy in myotonic dystrophy: a voxel based morphometric study. J.Neurol.Neurosurg.Psychiatry, 75, 1611-1613.
Antonini, G., Soscia, F., Giubilei, F., De, C. A., Gragnani, F., Morino, S. et al. (2006). Health-related quality of life in myotonic dystrophy type 1 and its relationship with cognitive and emotional functioning. J.Rehabil.Med., 38, 181-185.
Ashburner, J. & Friston, K. J. (2000). Voxel-based morphometry--the methods. Neuroimage., 11, 805-821.
Ashizawa, T. (1998). Myotonic dystrophy as a brain disorder. Arch.Neurol., 55, 291-293.
Bachmann, G., Damian, M. S., Koch, M., Schilling, G., Fach, B., & Stoppler, S. (1996). The clinical and genetic correlates of MRI findings in myotonic dystrophy. Neuroradiology, 38, 629-635.
Bardoni, A., Felisari, G., Sironi, M., Comi, G., Lai, M., Robotti, M. et al. (2000). Loss of Dp140 regulatory sequences is associated with cognitive impairment in dystrophinopathies. Neuromuscul.Disord., 10, 194-199.
Benton, A. L., Sivan, A. B., Hamsher, K. D., Varney, N. R., & Spreen, O. (2009). Benton Judgment of Line Orientation (Form H). USA.
Billard, C., Gillet, P., Barthez, M., Hommet, C., & Bertrand, P. (1998). Reading ability and processing in Duchenne muscular dystrophy and spinal muscular atrophy. Dev.Med.Child Neurol., 40, 12-20.
Bindoff, L. A., Mjellem, N., Sommerfelt, K., Krossnes, B. K., Roberts, F., Krohn, J. et al. (2006). Severe fascioscapulohumeral muscular dystrophy presenting with Coats' disease and mental retardation. Neuromuscul.Disord., 16, 559-563.
Bird, T. D., Follett, C., & Griep, E. (1983). Cognitive and personality function in myotonic muscular dystrophy. J.Neurol.Neurosurg.Psychiatry, 46, 971-980.
Bonelli, R. M. & Cummings, J. L. (2007). Frontal-subcortical circuitry and behavior. Dialogues.Clin.Neurosci., 9, 141-151.
Bresolin, N., Castelli, E., Comi, G. P., Felisari, G., Bardoni, A., Perani, D. et al. (1994). Cognitive impairment in Duchenne muscular dystrophy. Neuromuscul.Disord., 4, 359-369.
Bibliografía
Brook, J. D., McCurrach, M. E., Harley, H. G., Buckler, A. J., Church, D., Aburatani, H. et al. (1992). Molecular basis of myotonic dystrophy: expansion of a trinucleotide (CTG) repeat at the 3' end of a transcript encoding a protein kinase family member. Cell, 68, 799-808.
Broughton, R., Stuss, D., Kates, M., Roberts, J., & Dunham, W. (1990). Neuropsychological deficits and sleep in myotonic dystrophy. Can.J.Neurol.Sci., 17, 410-415.
Buckner, R. L., Kelley, W. M., & Petersen, S. E. (1999). Frontal cortex contributes to human memory formation. Nat.Neurosci., 2, 311-314.
Bungener, C., Jouvent, R., & Delaporte, C. (1998). Psychopathological and emotional deficits in myotonic dystrophy. J.Neurol.Neurosurg.Psychiatry, 65, 353-356.
Butz, M., Koch, M. C., Muller-Felber, W., Lemmers, R. J., van der Maarel, S. M., & Schreiber, H. (2003). Facioscapulohumeral muscular dystrophy. Phenotype-genotype correlation in patients with borderline D4Z4 repeat numbers. J.Neurol., 250, 932-937.
Caplan, B. (1983). Abbreviated WAIS forms for a stroke population. J.Clin.Neuropsychol., 5, 239-245.
Carter, J. N. & Steinbeck, K. S. (1985). Reduced adrenal androgens in patients with myotonic dystrophy. J.Clin.Endocrinol.Metab, 60, 611-614.
Censori, B., Provinciali, L., Danni, M., Chiaramoni, L., Maricotti, M., Foschi, N. et al. (1994). Brain involvement in myotonic dystrophy: MRI features and their relationship to clinical and cognitive conditions. Acta Neurol.Scand., 90, 211-217.
Chase, T. N., Fedio, P., Foster, N. L., Brooks, R., Di, C. G., & Mansi, L. (1984). Wechsler Adult Intelligence Scale performance. Cortical localization by fluorodeoxyglucose F 18-positron emission tomography. Arch.Neurol., 41, 1244-1247.
Choca, J. P. (2004). Interpretative guide to the Millon Clinical Multiaxial Inventory. (3 ed.) Washington: American Psychological Association.
Ciafaloni, E., Mignot, E., Sansone, V., Hilbert, J. E., Lin, L., Lin, X. et al. (2008). The hypocretin neurotransmission system in myotonic dystrophy type 1. Neurology, 70, 226-230.
Cirignotta, F., Mondini, S., Zucconi, M., Barrot-Cortes, E., Sturani, C., Schiavina, M. et al. (1987). Sleep-related breathing impairment in myotonic dystrophy. J.Neurol., 235, 80-85.
Coccagna, G., Martinelli, P., & Lugaresi, E. (1982). Sleep and alveolar hypoventilation in myotonic dystrophy. Acta Neurol.Belg., 82, 185-194.
Cohen, D., Plaza, M., Angeard, N., Lanthier-Gazzanoa, O., Barauda, P., Riviere, JP. et al. (2006). Reading and spelling impairments in children and adolescents with infantile myotonic dystrophy. Journal of Neurolinguistics, 19 , 455-465.
Cuthill, J., Gattereau, A., & Viguie, F. (1988). Myotonic dystrophy of Steinert: are anxiety and depression necessarily concomitants? Can.J.Psychiatry, 33, 203-206.
Damian, M. S., Schilling, G., Bachmann, G., Simon, C., Stoppler, S., & Dorndorf, W. (1994). White matter lesions and cognitive deficits: relevance of lesion pattern? Acta Neurol.Scand., 90, 430-436.
Bibliografía
De Groot, J. C., de Leeuw, F. E., Oudkerk, M., van, G. J., Hofman, A., Jolles, J. et al. (2000). Cerebral white matter lesions and cognitive function: the Rotterdam Scan Study. Ann.Neurol., 47, 145-151.
Delaporte, C. (1998). Personality patterns in patients with myotonic dystrophy. Arch.Neurol., 55, 635-640.
Demsky, Y., Gass, C., Edwards, W. T., & Golden, C. J. (1998). Optimal short forms of the Spanish WAIS (EIWA). Assessment., 5, 361-364.
Di Costanzo A., Di Salle F., Santoro, L., Bonavita, V., & Tedeschi, G. (2002). Brain MRI features of congenital- and adult-form myotonic dystrophy type 1: case-control study. Neuromuscul.Disord., 12, 476-483.
Di Costanzo A., Di, S. F., Santoro, L., Tessitore, A., Bonavita, V., & Tedeschi, G. (2002). Pattern and significance of white matter abnormalities in myotonic dystrophy type 1: an MRI study. J.Neurol., 249, 1175-1182.
Di Costanzo A., Santoro, L., De Cristofaro M., Manganelli, F., Di Salle F., & Tedeschi, G. (2008). Familial aggregation of white matter lesions in myotonic dystrophy type 1. Neuromuscul.Disord., 18, 299-305.
Di Lazzaro, V., Oliviero, A., Tonali, P. A., Felicetti, L., De Marco, M. B., Saturno, E. et al. (2004). Changes in motor cortex excitability in facioscapulohumeral muscular dystrophy. Neuromuscul.Disord., 14, 39-45.
Donders, J. & Axelrod, B. N. (2002). Two-subtest estimations of WAIS-III factor index scores. Psychol.Assess., 14, 360-364.
Duffy, J. D. & Campbell, J. J., III (1994). The regional prefrontal syndromes: a theoretical and clinical overview. J.Neuropsychiatry Clin.Neurosci., 6, 379-387.
Emery, A. E. (1991). Population frequencies of inherited neuromuscular diseases--a world survey. Neuromuscul.Disord., 1, 19-29.
Fabbro, F., Marini, A., Felisari, G., Comi, G. P., D'Angelo, M. G., Turconi, A. C. et al. (2007). Language disturbances in a group of participants suffering from Duchenne muscular dystrophy: a pilot study. Percept.Mot.Skills, 104, 663-676.
Farkas-Bargeton, E., Barbet, J. P., Dancea, S., Wehrle, R., Checouri, A., & Dulac, O. (1988). Immaturity of muscle fibers in the congenital form of myotonic dystrophy: its consequences and its origin. J.Neurol.Sci., 83, 145-159.
Fierro, B., Daniele, O., Aloisio, A., Buffa, D., La, B., V, Oliveri, M. et al. (1997). Evoked potential study in facio-scapulo-humeral muscular dystrophy. Acta Neurol.Scand., 95, 346-350.
Finsterer, J. & Stollberger, C. (2006). Clinical or subclinical cardiac involvement in facioscapulohumeral muscular dystrophy. Neuromuscul.Disord., 16, 61-62.
Flanigan, K. M., Coffeen, C. M., Sexton, L., Stauffer, D., Brunner, S., & Leppert, M. F. (2001). Genetic characterization of a large, historically significant Utah kindred with facioscapulohumeral dystrophy. Neuromuscul.Disord., 11, 525-529.
Fletcher, P. C., Shallice, T., Frith, C. D., Frackowiak, R. S., & Dolan, R. J. (1998). The functional roles of prefrontal cortex in episodic memory. II. Retrieval. Brain, 121 ( Pt 7), 1249-1256.
Bibliografía
Fortune, M. T., Vassilopoulos, C., Coolbaugh, M. I., Siciliano, M. J., & Monckton, D. G. (2000). Dramatic, expansion-biased, age-dependent, tissue-specific somatic mosaicism in a transgenic mouse model of triplet repeat instability. Hum.Mol.Genet., 9, 439-445.
Fowler, W. M., Jr., Abresch, R. T., Koch, T. R., Brewer, M. L., Bowden, R. K., & Wanlass, R. L. (1997). Employment profiles in neuromuscular diseases. Am.J.Phys.Med.Rehabil., 76, 26-37.
Franzese, A., Antonini, G., Iannelli, M., Leardi, M. G., Spada, S., Vichi, R. et al. (1991). Intellectual functions and personality in subjects with noncongenital myotonic muscular dystrophy. Psychol.Rep., 68, 723-732.
Friston, K. J. (1995). Commentary and opinion: II. Statistical parametric mapping: ontology and current issues. J.Cereb.Blood Flow Metab, 15, 361-370.
Fukuda, H., Horiguchi, J., Ono, C., Ohshita, T., Takaba, J., & Ito, K. (2005). Diffusion tensor imaging of cerebral white matter in patients with myotonic dystrophy. Acta Radiol., 46, 104-109.
Funakoshi, M., Goto, K., & Arahata, K. (1998). Epilepsy and mental retardation in a subset of early onset 4q35-facioscapulohumeral muscular dystrophy. Neurology, 50, 1791-1794.
Gagnon, C., Mathieu, J., Jean, S., Laberge, L., Perron, M., Veillette, S. et al. (2008). Predictors of disrupted social participation in myotonic dystrophy type 1. Arch.Phys.Med.Rehabil., 89, 1246-1255.
Garcia-Alegria, E., Ibanez, B., Minguez, M., Poch, M., Valiente, A., Sanz-Parra, A. et al. (2007). Analysis of FMR1 gene expression in female premutation carriers using robust segmented linear regression models. RNA., 13, 756-762.
Gaul, C., Schmidt, T., Windisch, G., Wieser, T., Muller, T., Vielhaber, S. et al. (2006). Subtle cognitive dysfunction in adult onset myotonic dystrophy type 1 (DM1) and type 2 (DM2). Neurology, 67, 350-352.
Gilgenkrantz H. (2003). Facio-scapulo-humeral atrophy : a lack of repression ? M/S : médecine sciences
Giorgio, A., Dotti, M. T., Battaglini, M., Marino, S., Mortilla, M., Stromillo, M. L. et al. (2006).
Cortical damage in brains of patients with adult-form of myotonic dystrophy type 1 and no or minimal MRI abnormalities. J.Neurol., 253, 1471-1477.
Glantz, R. H., Wright, R. B., Huckman, M. S., Garron, D. C., & Siegel, I. M. (1988). Central nervous system magnetic resonance imaging findings in myotonic dystrophy. Arch.Neurol., 45, 36-37.
Goldberg, E., Podell, K., & Lovell, M. (1994). Lateralization of frontal lobe functions and cognitive novelty. J.Neuropsychiatry Clin.Neurosci., 6, 371-378.
Golden, C. J. (2001). Test de palabras y colores. Madrid.
Good, C. D., Johnsrude, I. S., Ashburner, J., Henson, R. N., Friston, K. J., & Frackowiak, R. S. (2001). A voxel-based morphometric study of ageing in 465 normal adult human brains. Neuroimage., 14, 21-36.
Goossens, E., Steyaert, J., de Die-Smulders, C., Willekens, D., & Fryns, J. P. (2000). Emotional and behavioral profile and child psychiatric diagnosis in the childhood type of myotonic dystrophy. Genet.Couns., 11, 317-327.
Bibliografía
Grahn, J. A., Parkinson, J. A., & Owen, A. M. (2008). The cognitive functions of the caudate nucleus. Prog.Neurobiol., 86, 141-155.
Hanafusa, H., Motomura, N., Asaba, H., Sakai, T., & Kawamura, H. (1989). Event-related potentials (P300) in myotonic dystrophy. Acta Neurol.Scand., 80, 111-113.
Harley, H. G., Rundle, S. A., MacMillan, J. C., Myring, J., Brook, J. D., Crow, S. et al. (1993). Size of the unstable CTG repeat sequence in relation to phenotype and parental transmission in myotonic dystrophy. Am.J.Hum.Genet., 52, 1164-1174.
Harper, P. S. (1989). Myotonic Dystrophy. (2 ed.) London.
Harper, P. S. (2001). Myotonic Dystrophy. (3 ed.) London: Harcourt Publishers.
Harper, P. S. & Dyken, P. R. (1972). Early-onset dystrophia myotonica. Evidence supporting a maternal environmental factor. Lancet, 2, 53-55.
Hashimoto, T., Tayama, M., Miyazaki, M., Murakawa, K., Kawai, H., Nishitani, H. et al. (1995a). Neuroimaging study of myotonic dystrophy. I. Magnetic resonance imaging of the brain. Brain Dev., 17, 24-27.
Hashimoto, T., Tayama, M., Miyazaki, M., Murakawa, K., Kawai, H., Nishitani, H. et al. (1995b). Neuroimaging study of myotonic dystrophy. II. MRI measurements of the brain. Brain Dev., 17, 28-32.
Heaton, R. K., Chelune, G. J., Talley, J. L., Kay, G. G., & Curtiss, G. (2001). Test de clasificación de tarjetas de Wisconsin. (Tea Ediciones ed.) Madrid.
Hilton-Jones, D. (1997). Myotonic dystrophy--forgotten aspects of an often neglected condition. Curr.Opin.Neurol., 10, 399-401.
Hinton, V. J., De Vivo, D. C., Nereo, N. E., Goldstein, E., & Stern, Y. (2000). Poor verbal working memory across intellectual level in boys with Duchenne dystrophy. Neurology, 54, 2127-2132.
Hobson-Webb, L. D. & Caress, J. B. (2006). Facioscapulohumeral muscular dystrophy can be a cause of isolated childhood cognitive dysfunction. J.Child Neurol., 21, 252-253.
Huber, S. J., Kissel, J. T., Shuttleworth, E. C., Chakeres, D. W., Clapp, L. E., & Brogan, M. A. (1989). Magnetic resonance imaging and clinical correlates of intellectual impairment in myotonic dystrophy. Arch.Neurol., 46, 536-540.
Huff, T. A., Horton, E. S., & Lebovitz, H. E. (1967). Abnormal insulin secretion in myotonic dystrophy. N.Engl.J.Med., 277, 837-841.
Hughes, C., Russell, J., & Robbins, T. W. (1994). Evidence for executive dysfunction in autism. Neuropsychologia, 32, 477-492.
Hunter, A., Tsilfidis, C., Mettler, G., Jacob, P., Mahadevan, M., Surh, L. et al. (1992). The correlation of age of onset with CTG trinucleotide repeat amplification in myotonic dystrophy. J.Med.Genet., 29, 774-779.
Jensen, M. P., Hoffman, A. J., Stoelb, B. L., Abresch, R. T., Carter, G. T., & McDonald, C. M. (2008). Chronic pain in persons with myotonic dystrophy and facioscapulohumeral dystrophy. Arch.Phys.Med.Rehabil., 89, 320-328.
Jodar-Vicente, M. (2004). Cognitive functions of the frontal lobe. Rev.Neurol., 39, 178-182.
Bibliografía
Johns, M. W. (1991). A new method for measuring daytime sleepiness: the Epworth sleepiness scale. Sleep, 14, 540-545.
Johnson, E. R., Abresch, R. T., Carter, G. T., Kilmer, D. D., Fowler, W. M., Jr., Sigford, B. J. et al. (1995). Profiles of neuromuscular diseases. Myotonic dystrophy. Am.J.Phys.Med.Rehabil., 74, S104-S116.
Kalkman, J. S., Schillings, M. L., Zwarts, M. J., van Engelen, B. G., & Bleijenberg, G. (2007). Psychiatric disorders appear equally in patients with myotonic dystrophy, facioscapulohumeral dystrophy, and hereditary motor and sensory neuropathy type I. Acta Neurol.Scand., 115, 265-270.
Khandelwal, D., Bhatia, M., Tripathi, M., Sahota, P., & Jain, S. (2002). Excessive daytime sleepiness: an unusual presentation of myotonic dystrophy. Sleep Med., 3, 431-432.
Kilmer, D. D., Abresch, R. T., McCrory, M. A., Carter, G. T., Fowler, W. M., Jr., Johnson, E. R. et al. (1995). Profiles of neuromuscular diseases. Facioscapulohumeral muscular dystrophy. Am.J.Phys.Med.Rehabil., 74, S131-S139.
Klinge, L., Eagle, M., Haggerty, I. D., Roberts, C. E., Straub, V., & Bushby, K. M. (2006). Severe phenotype in infantile facioscapulohumeral muscular dystrophy. Neuromuscul.Disord., 16, 553-558.
Kobayashi, M., Meek, J. C., & Streib, E. (1977). The insulin receptor in myotonic dystrophy. J.Clin.Endocrinol.Metab, 45, 821-824.
Koch, M. C., Grimm, T., Harley, H. G., & Harper, P. S. (1991). Genetic risks for children of women with myotonic dystrophy. Am.J.Hum.Genet., 48, 1084-1091.
Kornblum, C., Reul, J., Kress, W., Grothe, C., Amanatidis, N., Klockgether, T. et al. (2004). Cranial magnetic resonance imaging in genetically proven myotonic dystrophy type 1 and 2. J.Neurol., 251, 710-714.
Kunkel, L. M., Beggs, A. H., & Hoffman, E. P. (1989). Molecular genetics of Duchenne and Becker muscular dystrophy: emphasis on improved diagnosis. Clin.Chem., 35, B21-B24.
Kuo, H. C., Hsieh, Y. C., Wang, H. M., Chuang, W. L., & Huang, C. C. (2008). Correlation among subcortical white matter lesions, intelligence and CTG repeat expansion in classic myotonic dystrophy type 1. Acta Neurol.Scand., 117, 101-107.
Laberge, L., Begin, P., Montplaisir, J., & Mathieu, J. (2004). Sleep complaints in patients with myotonic dystrophy. J.Sleep Res., 13, 95-100.
Laberge, L., Dauvilliers, Y., Begin, P., Richer, L., Jean, S., & Mathieu, J. (2009). Fatigue and daytime sleepiness in patients with myotonic dystrophy type 1: To lump or split? Neuromuscul.Disord..
Laberge, L., Veillette, S., Mathieu, J., Auclair, J., & Perron, M. (2007). The correlation of CTG repeat length with material and social deprivation in myotonic dystrophy. Clin.Genet., 71, 59-66.
Lezak M.D., Howieson D.B., & Loring D.W. (2004). Neuropsychological Assessment. (4 ed.) New York: Oxford University Press.
Lopez de Munain, A., Blanco, A., Emparanza, J. I., Poza, J. J., Marti Masso, J. F., Cobo, A. et al. (1993). Prevalence of myotonic dystrophy in Guipuzcoa (Basque Country, Spain). Neurology, 43, 1573-1576.
Bibliografía
López de Munain, A., Emparanza, J. I., Blanco, A., Cobo, A., Poza, J. J., Basauri, B. et al. (1993). [Clinical manifestations of myotonic dystrophy: epidemiologic survey]. Med.Clin.(Barc.), 101, 161-164.
López, M. J., Rodríguez, J. M., Santín, C., & Torrico, E. (2003). Utilidades de las formas cortas de la Escala de Inteigencia de Wechsler para Adultos (WAIS). Anales de Psicología, 19, 53-63.
Luders, E., Gaser, C., Jancke, L., & Schlaug, G. (2004). A voxel-based approach to gray matter asymmetries. Neuroimage., 22, 656-664.
Lunt, P. W., Jardine, P. E., Koch, M. C., Maynard, J., Osborn, M., Williams, M. et al. (1995). Correlation between fragment size at D4F104S1 and age at onset or at wheelchair use, with a possible generational effect, accounts for much phenotypic variation in 4q35-facioscapulohumeral muscular dystrophy (FSHD). Hum.Mol.Genet., 4, 951-958.
Luria, A. R. (1980). Higher cortical functions in man. (2 ed.) Nueva York: Basic Books.
Maassen, B., Ter Bruggen, J. P., Nanninga-Korver, A., van, S. K., Weyn-Banningh, L., & Gabreels, F. (1995). Quantitative assessment of speech in myotonic dystrophy. J.Neurol., 242, 181-183.
Machuca-Tzili, L., Brook, D., & Hilton-Jones, D. (2005). Clinical and molecular aspects of the myotonic dystrophies: a review. Muscle Nerve, 32, 1-18.
Maldjian, J. A., Laurienti, P. J., & Burdette, J. H. (2004). Precentral gyrus discrepancy in electronic versions of the Talairach atlas. Neuroimage., 21, 450-455.
Maldjian, J. A., Laurienti, P. J., Kraft, R. A., & Burdette, J. H. (2003). An automated method for neuroanatomic and cytoarchitectonic atlas-based interrogation of fMRI data sets. Neuroimage., 19, 1233-1239.
Malloy, P., Mishra, S. K., & Adler, S. H. (1990). Neuropsychological deficits in myotonic muscular dystrophy. J.Neurol.Neurosurg.Psychiatry, 53, 1011-1013.
Mandel, J. L. (1989). Dystrophin. The gene and its product. Nature, 339, 584-586.
Marchini, C., Lonigro, R., Verriello, L., Pellizzari, L., Bergonzi, P., & Damante, G. (2000). Correlations between individual clinical manifestations and CTG repeat amplification in myotonic dystrophy. Clin.Genet., 57, 74-82.
Marini, A., Lorusso, M. L., D'Angelo, M. G., Civati, F., Turconi, A. C., Fabbro, F. et al. (2007). Evaluation of narrative abilities in patients suffering from Duchenne Muscular Dystrophy. Brain Lang, 102, 1-12.
Martinello, F., Piazza, A., Pastorello, E., Angelini, C., & Trevisan, C. P. (1999). Clinical and neuroimaging study of central nervous system in congenital myotonic dystrophy. J.Neurol., 246, 186-192.
Martinez-Rodriguez, J. E., Lin, L., Iranzo, A., Genis, D., Marti, M. J., Santamaria, J. et al. (2003). Decreased hypocretin-1 (Orexin-A) levels in the cerebrospinal fluid of patients with myotonic dystrophy and excessive daytime sleepiness. Sleep, 26, 287-290.
Martorell, L., Monckton, D. G., Gamez, J., Johnson, K. J., Gich, I., Lopez de, M. A. et al. (1998). Progression of somatic CTG repeat length heterogeneity in the blood cells of myotonic dystrophy patients. Hum.Mol.Genet., 7, 307-312.
Bibliografía
Mathieu, J., Boivin, H., Meunier, D., Gaudreault, M., & Begin, P. (2001). Assessment of a disease-specific muscular impairment rating scale in myotonic dystrophy. Neurology, 56, 336-340.
Mathieu, J., Boivin, H., & Richards, C. L. (2003). Quantitative motor assessment in myotonic dystrophy. Can.J.Neurol.Sci., 30, 129-136.
Mathieu, J., De, B. M., & Prevost, C. (1990). Genealogical reconstruction of myotonic dystrophy in the Saguenay-Lac-Saint-Jean area (Quebec, Canada). Neurology, 40, 839-842.
Meola, G. & Sansone, V. (2007). Cerebral involvement in myotonic dystrophies. Muscle Nerve, 36, 294-306.
Meola, G., Sansone, V., Perani, D., Scarone, S., Cappa, S., Dragoni, C. et al. (2003). Executive dysfunction and avoidant personality trait in myotonic dystrophy type 1 (DM-1) and in proximal myotonic myopathy (PROMM/DM-2). Neuromuscul.Disord., 13, 813-821.
Miaux, Y., Chiras, J., Eymard, B., Lauriot-Prevost, M. C., Radvanyi, H., Martin-Duverneuil, N. et al. (1997). Cranial MRI findings in myotonic dystrophy. Neuroradiology, 39, 166-170.
Middleton, F. A. & Strick, P. L. (2000). Basal ganglia output and cognition: evidence from anatomical, behavioral, and clinical studies. Brain Cogn, 42, 183-200.
Miladi, N., Bourguignon, J. P., & Hentati, F. (1999). Cognitive and psychological profile of a Tunisian population of limb girdle muscular dystrophy. Neuromuscul.Disord., 9, 352-354.
Miller, E. N. (1990). CalCAP: California Computerized Assessment Package [Computer software].
Millon, T. (2004). MCMI-II: Inventario Clínico Multiaxial de Millon-II. Madrid.
Milner, B. (1963). Effects of different brain lesions on card sorting. The role of frontal lobes. Archives of Neurology, 90-100.
Mirsen, T. R., Lee, D. H., Wong, C. J., Diaz, J. F., Fox, A. J., Hachinski, V. C. et al. (1991). Clinical correlates of white-matter changes on magnetic resonance imaging scans of the brain. Arch.Neurol., 48, 1015-1021.
Miura, K., Kumagai, T., Matsumoto, A., Iriyama, E., Watanabe, K., Goto, K. et al. (1998). Two cases of chromosome 4q35-linked early onset facioscapulohumeral muscular dystrophy with mental retardation and epilepsy. Neuropediatrics, 29, 239-241.
Modoni, A., Silvestri, G., Pomponi, M. G., Mangiola, F., Tonali, P. A., & Marra, C. (2004). Characterization of the pattern of cognitive impairment in myotonic dystrophy type 1. Arch.Neurol., 61, 1943-1947.
Modoni, A., Silvestri, G., Vita, M. G., Quaranta, D., Tonali, P. A., & Marra, C. (2008). Cognitive impairment in myotonic dystrophy type 1 (DM1): a longitudinal follow-up study. J.Neurol., 255, 1737-1742.
Mostacciuolo, M. L., Barbujani, G., Armani, M., Danieli, G. A., & Angelini, C. (1987). Genetic epidemiology of myotonic dystrophy. Genet.Epidemiol., 4, 289-298.
Mulley, J. C., Gedeon, A. K., White, S. J., Haan, E. A., & Richards, R. I. (1991). Predictive diagnosis of myotonic dystrophy with flanking microsatellite markers. J.Med.Genet., 28, 448-452.
Bibliografía
Novelli, G., Gennarelli, M., Menegazzo, E., Mostacciuolo, M. L., Pizzuti, A., Fattorini, C. et al. (1993). (CTG)n triplet mutation and phenotype manifestations in myotonic dystrophy patients. Biochem.Med.Metab Biol., 50, 85-92.
Oliveri, M., Fierro, B., Lo, P. R., Brighina, F., La, B., V, & Caimi, G. (1999). P300 and respiratory findings in myotonic muscular dystrophy. Funct.Neurol., 14, 149-154.
Ono, S., Inoue, K., Mannen, T., Kanda, F., Jinnai, K., & Takahashi, K. (1987). Neuropathological changes of the brain in myotonic dystrophy--some new observations. J.Neurol.Sci., 81, 301-320.
Ota, M., Sato, N., Ohya, Y., Aoki, Y., Mizukami, K., Mori, T. et al. (2006). Relationship between diffusion tensor imaging and brain morphology in patients with myotonic dystrophy. Neurosci.Lett., 407, 234-239.
Oyamada, R., Hayashi, M., Katoh, Y., Tsuchiya, K., Mizutani, T., Tominaga, I. et al. (2006). Neurofibrillary tangles and deposition of oxidative products in the brain in cases of myotonic dystrophy. Neuropathology., 26, 107-114.
Padberg, G. W., Brouwer, O. F., de Keizer, R. J., Dijkman, G., Wijmenga, C., Grote, J. J. et al. (1995a). On the significance of retinal vascular disease and hearing loss in facioscapulohumeral muscular dystrophy. Muscle Nerve, 2, S73-S80.
Padberg, G. W., Frants, R. R., Brouwer, O. F., Wijmenga, C., Bakker, E., & Sandkuijl, L. A. (1995b). Facioscapulohumeral muscular dystrophy in the Dutch population. Muscle Nerve, 2, S81-S84.
Padberg, G. W., Lunt, P. W., Koch, M., & Fardeau, M. (1991). Diagnostic criteria for facioscapulohumeral muscular dystrophy. Neuromuscul.Disord., 1, 231-234.
Palmer, B. W., Boone, K. B., Chang, L., Lee, A., & Black, S. (1994). Cognitive deficits and personality patterns in maternally versus paternally inherited myotonic dystrophy. J.Clin.Exp.Neuropsychol., 16, 784-795.
Pandya, S., King, W. M., & Tawil, R. (2008). Facioscapulohumeral dystrophy. Phys.Ther., 88, 105-113.
Perini, G. I., Menegazzo, E., Ermani, M., Zara, M., Gemma, A., Ferruzza, E. et al. (1999). Cognitive impairment and (CTG)n expansion in myotonic dystrophy patients. Biol.Psychiatry, 46, 425-431.
Portwood, M. M., Wicks, J. J., Lieberman, J. S., & Duveneck, M. J. (1986). Intellectual and cognitive function in adults with myotonic muscular dystrophy. Arch.Phys.Med.Rehabil., 67, 299-303.
Quarantelli, M., Lanzillo, R., Del, V. W., Mollica, C., Prinster, A., Iadicicco, L. et al. (2006). Modifications of brain tissue volumes in facioscapulohumeral dystrophy. Neuroimage., 32, 1237-1242.
Raven, J. C., Court, J. H., & Raven, J. (2001). Raven: Matrices Progresivas (SPM). 2001.
Rey, A. (1964). L´examen clinique en psychologie. Paris.
Rey, A. (2001). Test de Copia y de Reproducción de memoria de figuras geométricas complejas. Madrid.
Ricci, E., Galluzzi, G., Deidda, G., Cacurri, S., Colantoni, L., Merico, B. et al. (1999). Progress in the molecular diagnosis of facioscapulohumeral muscular dystrophy and correlation
Bibliografía
between the number of KpnI repeats at the 4q35 locus and clinical phenotype. Ann.Neurol., 45, 751-757.
Ringe, W. K., Saine, K. C., Lacritz, L. H., Hynan, L. S., & Cullum, C. M. (2002). Dyadic short forms of the Wechsler Adult Intelligence Scale-III. Assessment., 9, 254-260.
Rubinsztein, J. S., Rubinsztein, D. C., Goodburn, S., & Holland, A. J. (1998). Apathy and hypersomnia are common features of myotonic dystrophy. J.Neurol.Neurosurg.Psychiatry, 64, 510-515.
Rubinsztein, J. S., Rubinsztein, D. C., McKenna, P. J., Goodburn, S., & Holland, A. J. (1997). Mild myotonic dystrophy is associated with memory impairment in the context of normal general intelligence. J.Med.Genet., 34, 229-233.
Saito, Y., Miyashita, S., Yokoyama, A., Komaki, H., Seki, A., Maegaki, Y. et al. (2007). Facioscapulohumeral muscular dystrophy with severe mental retardation and epilepsy. Brain Dev., 29, 231-233.
Sanfilipo, M. P., Benedict, R. H., Weinstock-Guttman, B., & Bakshi, R. (2006). Gray and white matter brain atrophy and neuropsychological impairment in multiple sclerosis. Neurology, 66, 685-692.
Schara, U. & Schoser, B. G. (2006). Myotonic dystrophies type 1 and 2: a summary on current aspects. Semin.Pediatr.Neurol., 13, 71-79.
Sergeant, N., Sablonniere, B., Schraen-Maschke, S., Ghestem, A., Maurage, C. A., Wattez, A. et al. (2001). Dysregulation of human brain microtubule-associated tau mRNA maturation in myotonic dystrophy type 1. Hum.Mol.Genet., 10, 2143-2155.
Seznec, H., Agbulut, O., Sergeant, N., Savouret, C., Ghestem, A., Tabti, N. et al. (2001). Mice transgenic for the human myotonic dystrophy region with expanded CTG repeats display muscular and brain abnormalities. Hum.Mol.Genet., 10, 2717-2726.
Sharma, S. & Namrata, S. (2004). Association of schizophrenia and mental retardation with facio-scapulohumeral muscular dystrophy. Neurol.India, 52, 104-105.
Sigford, B. J. & Lanham, R. A. (1998). Cognitive, psychosocial, and educational issues in neuromuscular disease. Phys.Med.Rehabil.Clin.N.Am., 9, 249-270.
Snedecor, G. W. & Cochran, W. G. (1989). Statistical methods. (vols. 8) Iowa: Iowa State University.
Sollee, N. D., Latham, E. E., Kindlon, D. J., & Bresnan, M. J. (1985). Neuropsychological impairment in Duchenne muscular dystrophy. J.Clin.Exp.Neuropsychol., 7, 486-496.
Spranger, M., Spranger, S., Tischendorf, M., Meinck, H. M., & Cremer, M. (1997). Myotonic dystrophy. The role of large triplet repeat length in the development of mental retardation. Arch.Neurol., 54, 251-254.
Steyaert, J., de Die-Smulders, C., Fryns, J. P., Goossens, E., & Willekens, D. (2000). Behavioral phenotype in childhood type of dystrophia myotonica. Am.J.Med.Genet., 96, 888-889.
Stubgen, J. P. (2007). Facioscapulohumeral muscular dystrophy. Multimodal evoked potentials and electroretinogram. Electromyogr.Clin.Neurophysiol., 47, 233-241.
Takeda, A., Kobayakawa, M., Suzuki, A., Tsuruya, N., & Kawamura, M. (2009). Lowered sensitivity to facial emotions in myotonic dystrophy type 1. J.Neurol.Sci..
Bibliografía
Talairach, J. & Tournoux, P. (1988). Co-planar Sereotaxic Altlas of the Human Brain: 3D Proportional System: An aproach to Cerebral Imaging. Nueva York: Thieme.
Tanaka, K., Takeshita, K., & Takita, M. (1981). Deoxycholic acid, a candidate for the maternal intrauterine factor in early-onset myotonic dystrophy. Lancet, 1, 1046-1047.
Tonini, M. M., Passos-Bueno, M. R., Cerqueira, A., Matioli, S. R., Pavanello, R., & Zatz, M. (2004). Asymptomatic carriers and gender differences in facioscapulohumeral muscular dystrophy (FSHD). Neuromuscul.Disord., 14, 33-38.
Trevisan, C. P., Pastorello, E., Armani, M., Angelini, C., Nante, G., Tomelleri, G. et al. (2006). Facioscapulohumeral muscular dystrophy and occurrence of heart arrhythmia. Eur.Neurol., 56, 1-5.
Trevisan, C. P., Pastorello, E., Tomelleri, G., Vercelli, L., Bruno, C., Scapolan, S. et al. (2008). Facioscapulohumeral muscular dystrophy: hearing loss and other atypical features of patients with large 4q35 deletions. Eur.J.Neurol., 15, 1353-1358.
Turnpenny, P., Clark, C., & Kelly, K. (1994). Intelligence quotient profile in myotonic dystrophy, intergenerational deficit, and correlation with CTG amplification. J.Med.Genet., 31, 300-305.
Vaillend, C. & Billard, J. M. (2002). Facilitated CA1 hippocampal synaptic plasticity in dystrophin-deficient mice: role for GABAA receptors? Hippocampus, 12, 713-717.
Van Deutekom, J. C., Lemmers, R. J., Grewal, P. K., van, G. M., Romberg, S., Dauwerse, H. G. et al. (1996). Identification of the first gene (FRG1) from the FSHD region on human chromosome 4q35. Hum.Mol.Genet., 5, 581-590.
Van Overveld, P. G., Enthoven, L., Ricci, E., Rossi, M., Felicetti, L., Jeanpierre, M. et al. (2005). Variable hypomethylation of D4Z4 in facioscapulohumeral muscular dystrophy. Ann.Neurol., 58, 569-576.
Van Overveld, P. G., Lemmers, R. J., Sandkuijl, L. A., Enthoven, L., Winokur, S. T., Bakels, F. et al. (2003). Hypomethylation of D4Z4 in 4q-linked and non-4q-linked facioscapulohumeral muscular dystrophy. Nat.Genet., 35, 315-317.
Vanier, T. M. (1960). Dystrophia myotonica in childhood. Br.Med.J., 2, 1284-1288.
Vermersch, P., Sergeant, N., Ruchoux, M. M., Hofmann-Radvanyi, H., Wattez, A., Petit, H. et al. (1996). Specific tau variants in the brains of patients with myotonic dystrophy. Neurology, 47, 711-717.
Wechsler D. (2001). Escala de Inteligencia Wechsler para Adultos: Manual de aplicación y corrección. (3 ed.) Madrid.
Wijmenga, C., Hewitt, J. E., Sandkuijl, L. A., Clark, L. N., Wright, T. J., Dauwerse, H. G. et al. (1992). Chromosome 4q DNA rearrangements associated with facioscapulohumeral muscular dystrophy. Nat.Genet., 2, 26-30.
Wilson, B. A., Balleny, H., Patterson, K., & Hodges, J. R. (1999). Myotonic dystrophy and progressive cognitive decline: a common condition or two separate problems? Cortex, 35, 113-121.
Winblad, S., Hellstrom, P., Lindberg, C., & Hansen, S. (2006). Facial emotion recognition in myotonic dystrophy type 1 correlates with CTG repeat expansion. J.Neurol.Neurosurg.Psychiatry, 77, 219-223.
Bibliografía
Winblad, S., Lindberg, C., & Hansen, S. (2005). Temperament and character in patients with classical myotonic dystrophy type 1 (DM-1). Neuromuscul.Disord., 15, 287-292.
Winblad, S., Lindberg, C., & Hansen, S. (2006). Cognitive deficits and CTG repeat expansion size in classical myotonic dystrophy type 1 (DM1). Behav.Brain Funct., 2, 16.
Winblad, S., Mansson, J. E., Blennow, K., Jensen, C., Samuelsson, L., & Lindberg, C. (2008). Cerebrospinal fluid tau and amyloid beta42 protein in patients with myotonic dystrophy type 1. Eur.J.Neurol., 15, 947-952.
Yamanaka, G., Goto, K., Ishihara, T., Oya, Y., Miyajima, T., Hoshika, A. et al. (2004). FSHD-like patients without 4q35 deletion. J.Neurol.Sci., 219, 89-93.
Zeng, W., de Greef, J. C., Chen, Y. Y., Chien, R., Kong, X., Gregson, H. C. et al. (2009). Specific loss of histone H3 lysine 9 trimethylation and HP1gamma/cohesin binding at D4Z4 repeats is associated with facioscapulohumeral dystrophy (FSHD). PLoS.Genet., 5, e1000559.
Zouvelou, V., Rentzos, M., Zalonis, I., Filippopolitis, K., Manta, P., & Evdokimidis, I. (2008). Cognitive impairment and cerebellar atrophy in typical onset 4Q35 fascioscapulohumeral dystrophy. Muscle Nerve, 38, 1523-1524.
Publicaciones relacionadas con la tesis
Anexos
Anexos
Anexo 1: Muscular Impairment Rating Scale
ESCALA MIRS (Muscular Impairment Rating Scale) (Mathieu et al., 2001)
0- sin afectación muscular
1- signos mínimos (miotonía, debilidad mandibular y temporal, debilidad facial,
debilidad flexores cuello, ptosis, habla nasal, debilidad aislada de flexores de
dedos sin otra debilidad distal
2- debilidad distal (no debilidad proximal, salvo extensores codo)
3- debilidad proximal leve a moderada
4- debilidad proximal grave (igual o menor a 3/5)
Anexos
Anexo 2: Clinical Severity Scale
CLINICAL SEVERITY SCALE (Ricci et al., 1999)
• 0.5: Debilidad facial
• 1: Leve afectación escapular sin limitación de la abducción de los brazos; es
posible que no haya consciencia de síntomas de enfermedad
• 1.5 : Moderada afectación escapular y de los brazos (abducción de brazos <60ºC y
fuerza ≥3 en músculos); no afectación pélvica ni de los músculos de extremidades
inferiores
• 2: Severa afectación escapular (abducción de brazos <60ºC en al menos un lado);
fuerza <3 en al menos un distrito muscular de los brazos; no afectación pélvica ni
de los músculos de extremidades inferiores
• 2.5 : Debilidad tibioperoneal; no afectación pélvica ni de los músculos de
extremidades inferiores
• 3: Leve debilidad pélvica y de musculatura proximal en piernas (fuerza ≥4 en todos
estos músculos); capacidad para levantarse de una silla con apoyo monolateral,
preservada.
• 3.5: Moderada debilidad pélvica y de musculatura proximal en piernas (fuerza ≥3
en todos estos músculos); capacidad para levantarse de una silla con apoyo
monolateral, preservada.
• 4: Severa debilidad pélvica y de musculatura proximal en piernas (fuerza <3 en al
menos uno de estos músculos); capacidad para levantarse de una silla con apoyo
bilateral, preservada. Anda sin ayuda.
• 4.5: Incapacidad para levantarse de una silla; marcha con apoyo, limitada a unos
pasos ; deberá valerse de una silla de rueda para la mayor parte de las actividades
• 5: Dependencia de silla de ruedas
La fuerza muscular se evalúa mediante el uso de una escala manual: Manual
Muscle Testing Scale
Anexos
Anexo 3: Escala de Somnolencia Epworth
Escala de Somnolencia de EPWORTH (Johns, 1991)
PREGUNTA
¿Con qué frecuencia se queda Vd. dormido en las siguientes situaciones?
Incluso si no ha realizado recientemente alguna de las actividades mencionadas a
continuación, trate de imaginar en qué medida le afectarían.
Utilice la siguiente escala y elija la cifra adecuada para cada situación.
0 = nunca se ha dormido
1 = escasa posibilidad de dormirse
2 = moderada posibilidad de dormirse
3 = elevada posibilidad de dormirse
Situación Puntuación
Sentado y leyendo
Viendo la T.V.
Sentado, inactivo en un espectáculo (teatro...)
En coche, como copiloto de un viaje de una hora
Tumbado a media tarde
Sentado y charlando con alguien
Sentado después de la comida (sin tomar alcohol)
En su coche, cuando se para durante algunos
minutos debido al tráfico
Puntuación total (máx. 24)
Anexos
Anexo 4: Lista de palabras de Rey
RLP: Recuerdo a largo plazo
Nivel de aprendizaje: (E5-E1)/ (15-E1)) x 100
E1 E2 E3 E4 E5 RLP(45´) TAMBOR CORTINA CAMPANA CAFE PADRE LUNA JARDIN ESCUELA SOMBRERO CAMPESINO NARIZ GALLO COLOR CASA RIO Nº de aciertos
Anexos
Anexo 5: Escala Mirsen
Escala Mirsen para la detección de lesiones en SB (Mirsen et al., 1991)
Valora por un lado la presencia o ausencia de hiperintensidades periventriculares (HP) y por otro
la presencia de leukoaraiosis (LA).
• Hiperintensidades periventriculares:
1) Ausentes (incluye pequeñas áreas de hiperintensidad en las astas frontales u occipitales
de los ventrículos laterales).
2) Presente
• Hiperintensidades lejanas a los ventrículos (LA):
0) Ausencia de lesiones
1) 1 o 2 lesiones focales
2) De 3 a 5 lesiones
3) > de 5 lesiones
4) Lesiones confluentes
![03 Jon Arrieta - DialnetCATALUNYAENTREELSSEGLESXVIIIXVIII. REFLEXIONSSOBREUNCANVI1 Jon Arrieta Alberdi Universitat del País Basc (Euskal Herriko Unibertsitatea [EHU]) 1.INTRODUCCIÓ](https://img.dokumen.tips/doc/110x75/5ea0b4ddd34a576bd2732594/03-jon-arrieta-dialnet-catalunyaentreelsseglesxviiixviii-reflexionssobreuncanvi1.jpg)
![Sergio Monge Benito [2004] Universidad del País Vasco – Euskal Herriko Unibertsitatea Barrio Sarriena, s/n. 48940 Leioa (Bizkaia) tallerd3@euskalnet.net](https://img.dokumen.tips/doc/110x75/5665b43c1a28abb57c903f2c/sergio-monge-benito-2004-universidad-del-pais-vasco-euskal-herriko-unibertsitatea.jpg)