Unità Operativa di Pediatria - docvadis.it · terapia dell’asma in eta’ pediarica. ... • Nei bambini in età prescolare,la diagnosi di asma è meno agevole, perché la malattia

AZIENDA SANITARIA LOCALE BTPRESIDIO OSPEDALIERO-”L.BONOMO”-ANDRIA

Unità Operativa di PediatriaPrimario: dott. V. Fortunato

SERVIZIO DI ALLERGOLOGIA E

PNEUMOLOGIA PEDIATRICA

Gli antagonisti recettoriali dei leucotrieni sono una classe di farmaci di recente farmaci di recente introduzione nella terapia dell’asma in eta’ pediarica

Infatti i cistenil –leucotrieni sono i più potenti agenti broncocostrittori; la broncocostrittori; la loro attività broncostruttiva è 100-1000 volte maggiore rispetto a quella dell’istamina

Farmacologia dei L.

Effetti farmacologici

Terapia asma da sforzo

Linee guida e raccomandazioni

Terapia asma da sforzo

Terapia bambini >5anni

Terapia bambini <5anni

conclusioni

Un approfondimento, ci permetterà di comprendere meglio, i pregi e i limiti degli antileucotrieni.

I leucotrieni sono sintetizzati a partire dall’ac. Arachidonico,un acido grasso, rilasciato dai fosfolipidi di membrana,grazie all’azione dell’enzima fosfolipasi

0000000000000000000000000000000000000000fosfolipidi di membrana

Fosfolipasi A2

ACIDO ARACHIDONICO

ciclossigenasi

5-LIPOSSIGENASI

ciclossigenasi

PROSTAGLANDINETROMBOSSANI

5-HPETE

LTA4LTB4

LTC4

LTD4

LTE4

Cys-LTs

I LEUCOTRIENI SONO SINTETIZZATI DA DIVERSE CELLULE DELL’ORGANISMO

MONOCITAPLASMACELLULE

Queste cellule possiedono tutte l’enzima 5-

LIPOSSIGENASI e quindi sono tutte

produttrici di LTA4 (precursori di tutti i

leucotrieni)MACROFAGO

NEUTROFILI EOSINOFILI

MACROFAGO

Ma i leucotrieni sono prodotti anche da cellule residenti nelle vie aeree

• Cellule epiteliali bronchiali• Cellule endoteliali dei vasi

Quest’ultime,però, non possedendo l’enzima 5-LO, producono i LTB4 a partire da LTA4 captati dall’ambiente exstracellulareattraverso un trasporto trans-membrana

• Cellule endoteliali dei vasiattraverso un trasporto trans-membrana attivo,tipico dei soggetti affetti da asma e nel corso di esacerbazioni sia esso secondario ad allergeni o indotte da esercizio fisico.

LTD4 cellula

Spiccata attività proinfiammatoria-reclutamento,attivazione e migrazione di

neutrofili,eosinofili,monociti-stimola la produzione di interleuchina da parte

dei linfocitiT e monocitiaumento della permeabilità

microvascolareiperproduzione di secrezioni

mucose

LTC4-LTD4-LTE4 cellula

BRONCOOSTRUZIONE

Ipersecrezione di mucoAumento della permeabilità vascolare nelle vie aereeRiduzione della clearance muco-ciliare

LTD4 cellula

antileucotrienicoantileucotrienico

Gli AL svolgono la loro azione legandosi al recettore del LTD4, impedendo meccanicamente ai ligandi

fisiologici di interagirvi perché trovano i loro recettori saturi……ASSENZA di BRONCOOSTRUZIONE.

0000000000000000000000000000000000000000

fosfolipidi di membrana Fosfolipasi A2

ACIDO ARACHIDONICO

5-LIPOSSIGENASI FLAPciclossigenasi

PROSTAGLANDINETROMBOSSANI

- CORTICOSTEROIDE

MONTELUKAST5-HPETE

LTA4LTB4

LTC4

LTD4

LTE4

Cys-LTs

MONTELUKAST

-

Attivazione, migrazione di neutrofili,eosinofili,monociti

Permeabilitàmicrovascolare

Iperproduzione di secrezioni mucose broncostruzione

Il Montelukast è l’antileucotrienico usato in età pediatrica.

• Bambini da 6m. a 5 aa. 4 mg granulato

• Bambini 2aa. a 5aa. 4 mg cps masticab.

• Bambini 6aa. a 14 anni 5 mg cps masticab.

• Adolescenti > 14 anni 10 mg cps masticab.

L’uso degli antileucotrieni in ambito pediatrico è a tutt’oggi oggetto di studio,anche se possiamo distinguere un orientamento terapeuticoorientamento terapeutico

• Nell’asma da sforzo

• Nell’asma nei b. di età inferiore ai 5 anni

• Nell’asma nei b. di età superiore ai 5 anni

Broncocostrizione Indotta da Esercizio fisico:

Meccanismo

Raffreddamento Disidratazione

ATTIVITA FISICA

Iperventilazione

BRONCOSPASMO

Raffreddamentodelle

Vie Aeree

StimolazioneNervosa riflessa

Disidratazionedelle

Vie Aeree

Stimolazione delle cellule

infiammatorie

Liberazionemassiva di leucotrieni

Broncocostrizione da esercizio fisico

Il Montelukast trova uno degli utilizzi primari proprio nella prevenzione dell’attacco di asma dell’attacco di asma da esercizio fisico,anche perché non rientra nella categoria di farmaci cosiddetti dopanti.

Broncocostrizione da esercizio fisico

È stato riscontrato che l’effetto protettivo, inizia dopo la prima somministrazione e dura circa 24 ore agendo, oltre che durante l’attività che durante l’attività fisica, anche nella fase tardiva.

Essendo le manifestazioni da sforzo comunque indicative di uno stato

infiammatorio persistente delle vie aeree, la terapia di base dei bambini,

spesso richiede un trattamento regolare con steroidi inalatori a basso dosaggio.

• Età superiore ai 5 anni: la malattia asmatica ha assunto delle caratteristiche ben precise, per cui anche per la terapia le linee guida tendono ad omologarsi.

• Età inferiore ai 5 anni (detta prescolare): èpiù difficile l’approccio terapeutico in questa fascia di età, in quanto si continua ancora lo studio e l’individuazione dei diversi fenotipi clinici di questa età, indispensabile al fine di effettuare una terapia personalizzata.terapia personalizzata..

Montelukast nei bambini sopra i 5 anni

Tutte le principali linee guida,per la gestione dell’asma GINA(Global Iniziative for Asma), BTS Iniziative for Asma), BTS (Britsh Toracic Society), NHI (National Institute ofHealth) hanno confermato l’utilità clinica degli AL nel trattamento dell’asma pediatrico.

Montelukast nei bambini > 5 anni

L’uso che più frequentemente viene suggerita in questa fascia di età è in aggiunta ai corticosteroidi per via

In questo caso gli AL,assunti per via aggiunta ai corticosteroidi per via inalatoria nell’asma non responsivo alla terapia con questi ultimi,con effetti benefici sulla condizione clinica dei pazienti e riduzione delle esacerbazioni,in particolare se un precedente trial con broncodilatatori a lunga durata d’azione non è stato efficace.

In questo caso gli AL,assunti per via sistemica,raggiungono attraverso il letto vascolare,anche le parti più distali del

polmone,inibendo quella quota di LTB4 exstacellulare catturato e trasformato in cistenil-leucotrieni dalle cellule epiteliali

bronchiali ed endoteliali dei vasi

Terapia raccomandata nei pazienti pediatrici di Step 1

•• Nessuna•• NessunaStep 1:

Altre opzioni (in ordine di costo)

Terapia giornaliera di fondo

Severità

•• Nessuna•• NessunaStep 1:Intermittente

Farmaci sintomatici: β2- agonisti a breve durata d’azione al bisogno, non più di 3-4 volte al giorno. Una volta che il controllo è raggiunto e mantenuto per almeno 3 mesi, deve essere tentata una graduale riduzione della terapia.

Per tutti i livelli di gravità:

•Verificare l’effettiva adesione allo schema terapeutico

•Verificare l’effettiva adesione alle misure di profilassi ambientale nei soggetti allergici


•• Antileucotrienici, oppure

•• glucocorticoidi per via inalatoria a basso

Step 2:

Lieve

Altre opzioni (in ordine alfabetico)

Terapia giornaliera di fondo

Severità

oppure

• Cromoni, oppure

• Teofillina a rilascio prolungato

via inalatoria a basso dosaggio

Lieve Persistente


• Glucocorticoidi per via inalatoria a basso-medio dosaggio più ß2-agonisti a lunga durata d’azione (LABA) dopo i 4 annioppure

• Glucocorticoidi per via inalatoria a basso-

• Glucocorticoidi per via inalatoria a medio dosaggio

Step 3:

Moderato persistente

Altre opzioni Terapia giornaliera di fondoSeverità


• Glucocorticoidi per via inalatoria a basso-medio dosaggio più antagonisti dei leucotrieni , oppure

• Glucocorticoidi per via inalatoria ad alti dosaggi , oppure

• Glucocorticoidi per via inalatoria a basso-medio dosaggio più teofillina a rilascio prolungato,


Terapia raccomandata nei pazienti pediatrici di Step 4-5

Glucocorticoidi per via inalatoria ad alto dosaggio

+ uno o più dei seguenti, se necessario:

- β - agonisti a lunga durata d’azione

Step 4-5

Grave persistente

Altre opzioniTerapia giornaliera di fondoSeverità

Anticorpi

Anti-Ige

Anti-IL-5- β2- agonisti a lunga durata d’azione (LABA)

- antagonisti dei leucotrieni

- glucocorticoidi per via orale

- teofillina a rilascio prolungato


Anti-IL-5(Haldar P. et al

NEJM 2009; 360:973-984)

Termoplastica bronchiale Castro et al Am J respir

Montelukast :età <5 aa(età prescolare)

• Nei bambini in età prescolare,la diagnosi di asma è meno agevole, perché la malattia si presenta in modo meno caratteristico,spesso

A tale proposito,alcuni Autori, hanno cercato di presenta in modo meno caratteristico,spesso

sotto forma di episodi ricorrenti di wheezing.

• Di tutti i bambini che presentano un episodio di wheezing, solo 1/5 presenterà asma nelle età successive.

Autori, hanno cercato di distinguere i soggetti asmatici,da quelli con wheezing transitorio,in

quanto presentano peculiarità diverse

Differenti fenotipi di wheezing

in età pediatrica e relativa prevalenza

<3 anni

3-6 anni

>6 anni

Pre

vale

nza

di

wh

eezi

ng

Wheezer precoci

transienti

Wheezer non-atopici

Wheezer/asma

IgE-associati

Martinez: Pediatrics 2002;109:362

<3 anni

Pre

vale

nza

di

wh

eezi

ng

Etá (anni)



<3 anni

3-6 anni

>6 anni

Pre

vale

nza

di

wh

eezi

ng

Wheezer precoci

transienti

Wheezer non-atopici

Wheezer/asma

IgE-associati


<3 anni

Pre

vale

nza

di

wh

eezi

ng

Etá (anni)

• Rappresentano più dell’80% dei fischiatori del 1°anno (comprendono anche “il fat happy wheezer”?)

• Non hanno familiarità per asmaNASCONO CON I BRONCHI STRETTI

Transient earlywheezing

• Non hanno familiarità per asma• Non aumento delle IgE• Non dermatite atopica• Non prick+• Non fischiano più dopo i 3 anni

NASCONO CON I BRONCHI STRETTI



<3 anni

3-6 anni

>6 anni

Pre

vale

nza

di

Wheezer precoci

transienti

Wheezer non-atopici

Wheezer/asmaIgE-associati


<3 anni

Pre

vale

nza

di

wh

eezi

ng

Etá (anni)

La fascia di wheezing , tra i 3-6 anni, è quella che a tutt’oggi mostra molto più interesse perché di questi un buon 60% smetteranno di

La possibilità di caratterizzare i diversi fenotipi,sulla base del pattern

temporale e dei fattori di perché di questi un buon 60% smetteranno di fischiare intorno ai 6 anni, il rimanente 40%,saranno i futuri asmatici.

temporale e dei fattori di rischio,avrebbe un ruolo nella pratica clinica,orientando l’inquadramento

prognostico e la gestione terapeutica del bambino.

Nel corso del 2008, è stato pubblicato un lavoro realizzato dalla EuropeanRespiratorySociety, frutto di una task force europea di esperti internazionali,che ha schematicamente classificato l’asma ha schematicamente classificato l’asma prescolare in due fenotipi:

a) GRUPPO E.V.W. (episodic viral wheezing)

b) GRUPPO M.T.W.(multiple trigger wheezing)

Fenotipi ERSEuropean Respiratory Society

Gruppo con E. V. W.Episodic Viral Wheezing

Brevi periodi di tempo

Stagionalità

Periodi di benessere

Preceduti o in Preceduti o in concomitanza I.V.R.S

Fattori che incrementano la ricorrenza

severità 1°epis. atopia prematurità fumo

Fenotipi ERSEuropean Respiratory Society

Gruppo M.T.W.Multiple Trigger Wheezing

fumo atopiafreddo/caldopianto/risoattività fisicapersistenza sint. Intercr.attività fisica

FeNoesalato

Analisi E.B.C.Emanated Breath Condensed

WheezingEpisodico(virale)

Wheezingda fattorimultipli

Bambini con wheezingintermittente,asintomatici

tra gli episodiFattori scatenanti: virus

Wheezing presente anche nei periodi

intercriticiFattori

scatenanti:virus,fumo, allergeni,sforzo fisico

Fattori di rischio per asma (2-4 anni)

PIÙ

> 3 episodi di wheezing nell’ultimo anno

PIÙ

OPPURE

1 criterio maggiore� un genitore con asma� dermatite atopica� sensibiliz. aeroallergeni

2 criteri minori� sensibiliz. alimenti

� wheezing al di fuori di � episodi infettivi � eosinofilia (>4%)

Linee Guida GINA versione Italiana 2007

Terapia del w.in età prescolare

• L’eterogeineità del quadro clinico in relazione all’andamento temporale

• La molteplicità dei fattori scatenanti• La molteplicità dei fattori scatenanti

• La mancanza di evidenze sui meccanismi fisiopatologici

…...risulta complesso standardizzarel’approccio terapeutico del bambinocon respiro sibilante in età prescolare

….per questo ci dobbiamo rifare a studi poderosi(PREVIA),conclusosi

recentemente,dove sono stati arruolati bambini dai 2 ai 5 anni con storia di

wheezing,valutando…

• Il numero degli episodi di wheezing• Il controllo dei sintomi nei periodi intercritici• Garanzia di un’ ottimale sviluppo della funzionalità

polmonare• Riduzione dei farmaci di emergenza• L’uso di cortisonici per os e spesa sanitaria

Studio PREVIAObiettivo Primario

Valutare l’effetto del trattamento per 12 mesi con Montelukast, rispetto al placebo, sulla frequenza degli episodi di riacutizzazione in bambini asmatici di età compresa tra 2 e 5 riacutizzazione in bambini asmatici di età compresa tra 2 e 5 anni

Bisgaard H et al Am J Respir Crit Care Med Vol 171. pp 315–322, 2005

Montelukast ha ridotto significativamente le riacutizzazioni asmatiche indotte da virus

2.34

1.602

3

Frequenza diriacutizzazioni

32%32%

p≤≤≤≤0.001

1.60

0

1

Montelukast 4 mg (n=265)

Placebo (n=257)

riacutizzazioni (numero/anno)


Montelukast è stato efficace nella stagione in cui è alta la frequenza delle riacutizzazioni asmatiche indotte da virus

Inverno Primavera Estate Autunno

Montelukast 4 mg Placebo

10

15

% Pazienti con riacutizzazione

Mesi (Emisfero Nord)

GEN FEB MAR APR MAG GIU LUG AGO SET OTT NOV DIC

5

10

0


….ancora…

Riduzione dei farmaci di emergenza

ma…ma…

Il numero dei giorni liberi dai sintomirisultano sovrapponibili a quelli del

placebo

Altro studio : confronto degli AL versus steroidi per via inalatoria (budesonide), ha evidenziato:

Le non inferiorità degli AL,come farmaco antiasmatico in bambini in età prescolare.

Non differenze significative tra i due gruppi di trattamento per quanto riguarda:-il tempo trascorso prima di ricorrere ai farmaci antiasmatici aggiuntivi-tempo trascorso prima di una riacutizzazione severa

ALLORA ……..

Bambini con respiro sibilante

frequente, con episodi di dispnea

asmatiforme importanti e con

fattori di rischio x asma e atopia

C’è il razionale al trattam. a bassi dosaggi con CSI

Infiammazione

eosinofila

Nei bambini con le stesse infiammazioneNei bambini con le stesse

caratt. ma senza fattori di

rischio per asma e atopiamontelukast

infiammazione

neutrofila

Ragionevole, anche se

non dimostrato, un

trattamento preventivo

Bambini con

ricorrenza elevata e

clinic. rilevante di

episodi acuti

Certezze dell’uso del montelukast in età pediatrica

• Efficacia nei soggetti che presentano manifestazioni di asma da sforzo

• Affiancamento alla terapia steroidea, nel • Affiancamento alla terapia steroidea, nel trattamento dell’asma in età pediatrica, al fine di sfruttare le potenzialità complementari delle due molecole, nei soggetti in cui non si sia raggiunta una gestione soddisfacente della patologia.

Certezze dell’uso del montelukast in età pediatrica

• Efficacia come terapia di fondo nel wheezing episodico virale

• Efficacia come terapia di supporto ai • Efficacia come terapia di supporto ai cortisonici per via inalatoria nel wheezingmultifattoriale. (no LABA < 4anni).

• Buon profilo di sicurezza

• Buona aderenza al trattamento, grazie alla monosomministrazione orale.

..resta a noi medici pediatri, il compito di dover discernere tra: - spesa sanitaria

- adeguatezza delle cure -- salvaguardia della salute

- qualità di vita

Grazie per l’attenzione

- qualità di vita

per il trattamento più adeguato, PERSONALIZZANDOLO il più possibile, al nostro piccolo paziente.

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