Un pirrol es un compuesto heterocíclico de cinco miembros, cuatro carbonos y un nitrógeno, que cuando no está sustituido se comporta como un ácido de fortaleza similar a los alcoholes. Contiene una unidad de butadieno unida por sus dos extremos a un heteroátomo (nitrógeno) que posee pares de electrones solitarios; este sistema resulta tener electrones des localizados en una estructura aromática de seis electrones. Contiene pares de electrones solitarios des localizados, de ahí sus estructuras resonantes: Se obtienen sobretodo mediante ciclo adiciones y ciclo condensaciones Síntesis de Paal-Knorr, se parte de un compuesto –dicarbonílico enolizable que se trata con el derivado de una amina; el compuesto dicarbonílico sufre una condensación con la amina primaria para obtener el pirrol.

INTRODUCCIÓN

Uno de los principales intereses del químico orgánico es sintetizar nuevos compuestos. La finalidad es simplemente preparar un nuevo compuesto a partir de materias primas conocidas, a través de un estudio mecanístico del objetivo.

Generalmente los compuestos que se sintetizan tienen una utilidad, lo cual a revolucionado la industria química; podemos obtener alimentos, medicamentos, insecticidas, detergentes, es decir un sinnúmero de compuestos que ayudan a satisfacer las necesidades básicas de los seres humanos, por ejemplo, la obtención de plásticos, materiales que facilitan la vida y pueden ser empleados para telecomunicaciones, tecnología, salud. La síntesis orgánica es uno de los grandes orígenes de la industria química, por ejemplo de las farmacéuticas, cosméticas, etc.

Un método general y práctico para la obtención de derivados pirrólicos lo constituye el introducido por Knorr en 1884. En el presente trabajo monográfico se detalla el uso de este método, conocido como “síntesis de Knorr”, para la obtención de la 2, 4 – dimetil – 3, 5 – dicarbetoxipirrol (llamado también “pirrol de Knorr”), a través de la condensación de una α – aminocetona con unβ – cetoéster; este compuesto es un derivado del pirrol de alta estabilidad y usado por la farmacopea internacional por su poder antifúngico, teniendo como una de sus características principales su poder antibacterial.

DETALLES EXPERIMENTALES

Reactivos

• Acetilacetato de etilo. • Cinc en polvo. • Ácido Acético Glacial. • Etanol. • Nitrito de Sodio. • Agua destilada.

Materiales

• Sistema de Reflujo. • Agitador magnético. • Balón de vidrio de tres bocas. • Embudo de separación. • Recipiente de vidrio (baño de hielo y de agua). • Vaso de precipitado de 600mL. • Bomba de Vacío. • Embudo Buchner y papel de filtro whatman Nº 41.

PROCEDIMIENTO EXPERIMENTAL – Síntesis de Knorr

En un balón de tres bocas provisto de un embudo de separación y un agitador magnético (debemos introducir un magneto dentro del balón, el cual servirá como agitador), se colocó 9.5 mL de acetilacetato de etilo y 22.5 mL de ácido acético glacial, enfriando la mezcla mediante un baño de hielo a temperatura entre 5 y 7 °C como se muestra en la figura 1.

NOTA: En el depósito con hielo se echa un poco de sal de mesa, la función de la sal es mantener la temperatura del baño de hielo.

NOTA: La tercera boca del balón se mantuvo cerrada durante toda la experiencia, por tanto se controlo continuamente que no hubiera fugaz.

[pic] Figura 1.Una vez obtenida la temperatura de trabajo se agregó una solución de nitrito de sodio, esta solución se preparó disolviendo 2.6 g de nitrito de sodio en 3.8 mL de agua destilada, la cual se colocó en el embudo de separación y que posteriormente se agregó lentamente, (de preferencia gota a gota) y con agitación vigorosa y constante durante 30 minutos, como se ve en la figura 2.

[pic]Figura 2.

NOTA: Mientras se agregó la solución de nitrito de sodio y durante los 30 minutos de agitación se controló la temperatura la cual se mantuvo entre 5 – 7°C.

Terminados los treinta minutos de agitación se procedió a dejar la solución obtenida a temperatura de ambiente durante un periodo de 3 horas, obteniendo una solución de color amarillo. Ver figura 3.

[pic] Figura 3.

NOTA: Para realizar la siguiente secuencia del experimento se desarmó el equipo de trabajo (entiéndase el embudo de separación y el agitador magnético) y se cerró las tres bocas del balón con tapones esmerilados, luego se procedió a guardar en balón en el almacén de reactivos hasta la siguiente sesión de laboratorio.

Después de haber dejado a temperatura de ambiente el balón, se reinstaló el equipo pero esta vez sustituyendo el embudo de separación por un sistema de reflujo, además las otras dos bocas del balón permanecieron cerradas. Ver figura 4.

[pic] Figura 4.

Se calienta la solución a través de un baño de agua con agitación contaste, luego se agrego 5 g. de cinc en polvo en porciones de 1 g. cubriendo el balón con paños húmedos, además de mantener el baño de agua a temperatura de ambiente debido a que pudo producirse una reacción violenta y exotérmica la cual no ocurrió. Ver figura 5.

NOTA: Al agregar la primera porción de cinc la solución obtuvo una coloración verdosa (ver figura 6), la condición para seguir agregando las porciones de cinc, es que esta coloración verdosa cambie a una coloración ligeramente amarilla.

[pic] [pic] Figura 5. Figura 6.

NOTA: En las primeras etapas de este proceso el cinc se disolvió muy fácil y rápidamente, al agregar la cuarta porción de cinc en polvo, la disolución del cinc se torno mas difícil por lo cual se modifico el sistema de reflujo, eliminando el baño de agua y calentando directamente el balón, posibilitando así la rápida disolución de las últimas dos porciones de cinc. Se tomó en cuenta aumentar la corriente de agua para que enfríe el refrigerante, de manera que no se pierda muestra por sobrecalentamiento. Ver figura 7.

[pic] Figura 7.Una vez que se agregó todo el cinc, la solución en el balón se calentó a reflujo durante una hora (teniendo en cuenta la nota anterior), viendo durante este proceso que la solución dentro del balón aumento en consistencia lo cual dificulto la agitación, para mejorar la agitación del compuesto en el balón se agregó acido acético en caliente, notando que la dificultad para agitar la solución desaparece. Ver figura 8.

[pic]Figura 8.

Aun en caliente se decanta el contenido del balón en un vaso de precipitado de 600 mL con agua destilada fría, en el cual se producirá la formación de un precipitado amarillo pálido (cristales) el cual se deja en reposo durante toda la noche. Ver figura 9.

Figura 9.

NOTA: Después de decantar la solución del balón en el vaso de precipitado con agua, se rotulo el vaso de precipitado, se tapo la boca del vaso con papel asegurando el papel con ligas y se guardó en el almacén de reactivos hasta la siguiente sesión de laboratorio.

Los cristales formados se filtraron, haciendo uso de una bomba de vacío y con papel de filtro Whatman N° 41, haciendo los lavados de los cristales con dos porciones de 12.5 mL de agua destilada. Ver figura 10.

[pic]Figura 10.

Una vez filtrado los cristales, se procedió a purificar nuestro compuesto mediante un proceso de recristalización, para esto se uso como sustancia recristalizante, una solución de etanol al 85 %, la cual disolvió a nuestro producto en caliente y dejo las impurezas insolubles (Ver figura 11). Posteriormente se filtró en caliente haciendo uso de una bomba de vacío (ver figura 12), el filtrado se reprecipitó en agua destilada fría. Obteniendo unos cristales más puros. Ver figura 13.

[pic] [pic] Figura 11. Figura 12.

[pic]Figura 13.

Después de haber recristalizado nuestro producto de síntesis y este, cumpliendo con las caracterisiticas físicas de apariencia del producto final, se procedió a secar nuestro producto en una estufa a 90 ºC durante una hora (ver figura del Producto despues de haberlo secado) para su posterior caracterización usando la determinación del punto de fusión[1] como prueba.

Figura (Después del Proceso de Secado)

Para esto se hizo uso del método del capilar, realizando algunas modificaciones de este metodo: (Ver figura 14)

• El tubo de thiele con el aceite de nujol (o glicerina) son reemplazados por un tubo de vidrio grueso termoresistente. • El mechero bunsen es reemplazado por un calentador. (el calentador que se usó, es el q esta incorporado al agitador magnético). • El bulbo del termómetro debe estar a la misma altura del la muestra dentro del capilar, adherido a este de manera segura con ayuda de un hilo.

Figura 14.

La explicación del fenómeno ocurrido para la determinación del punto de fusión es la siguiente: el calentador al aumentar la temperatura, hará que el aire dentro del tubo se caliente, en especial el aire en la parte baja del tubo, este aire caliente trasmitirá su energia calorifica al termometro, haciendo que la temperatura que marca el instrumento aumente.

NOTA: La temperatura que describa el instrumento será la misma que la del capilar debido a que se encuentran en condiciones similares.

El aumento de temperatura también originará que nuestro compuesto que inicialmente se encuentra en estado sálido cambie de fase a líquido y por tanto sea posible detemimar la temperatura de cambio de fase. Al realizar esta determinación se tomaron dos temperaturas, la primera en el momento en el que se fusiona la primera gota de la muestra y la segunda en la cual la muestra esta completamente fusionada.

• T1 = 134 ºC • T2 = 138 ºC

Se fijó como el punto de fusión experimental el promedio de las dos temperaturas tomadas durante la experiencia, obteniendo entonces un punto de fusión experimental de: 136 ºC, el cual se encuentra cerca de los resultados teóricos (136 – 137 ºC).

DISCUSIÓN DE RESULTADOS

• La síntesis de Knorr consiste en la condensación de una α – aminocetona con una β – dicetona o β – cetoéster.

• El éster acetilacético que contiene un grupo metileno se trata con nitrito de sodio y ácido acético, estos dos reactivos anteriormente mencionado forman el ácido nitroso, para formar el CH2 en C=NOH.

[pic]

• Las α – aminocetonas se obtienen por la reducción de α – isonitrosocetonas con cinc y ácido acético. La oxima resultante del proceso anterior se reduce con cinc en acido acético a la amina correspondiente (aminocetona), Como en el siguiente caso:

• La amina formada en presencia de un exceso de éster acetilacético origina finalmente un derivado pirrólico, según la siguiente reacción:

• Para la síntesis del 2,4 – dimetil – 3,5 – dicarbetoxipirrol se ha mezclado el ácido acético (incoloro) con el acetoacetato de etilo (amarillo pálido), ambos reactivos son inmiscibles. En el caso del ( - cetoester, este es un aceite incoloro utilizado para la síntesis.

• El ( - cetoester es un buen ejemplo de tautómero, debido a que no solo muestra propiedades químicas de una cetona y de un compuesto enólico, sino que sus dos formas se pueden separar con facilidad.

• La propiedad del ( - cetoester es que en la forma cetónica se encuentra como cristales en formas de agujas y en la forma enólica se encuentra como un aceite incoloro. Ambas en ausencia de catalizador permanecen inalterados, la forma enólica alcanza el equilibrio con la forma cetónica a temperatura ambiente, mas rápido que la forma cetónica a la forma enólica.

• Las cargas positivas sobre los átomos de carbono carbonílico, son parcialmente transmitidas al carbono metilénico y por lo tanto puede perderse un protón con relativa facilidad, la captura del protón por uno de los átomos de oxigeno cargado negativamente, completa la transformación de la forma cetónica de este compuesto en su tautómero enólico.

• El ácido acético glacial es un compuesto puro, de olor picante, tiene una pureza de 98 % y es un líquido transparente poco denso. Su punto de ebullición es alto (118.2(C). El Zinc se disuelve completamente en la solución anterior, como el zinc se encuentra en estado sólido, demora en disolverse, por lo tanto la reacción será demasiada lenta. Se aprecia que la solución es de color negro. El zinc es un agente reductor fuerte, en nuestra síntesis, el grupo nitro es reducido a un grupo amino. Al agregar el zinc se va a producir una reacción muy energética a temperatura ambiente, la cual se evita disminuyendo la temperatura de la mezcla hasta 0 - 2(C, es para que la reacción se lleve acabo de manera homogénea y completa. Para que la reacción se realice adecuadamente el proceso debe ser lento, detenemos el calentamiento y dejamos decantar.

• Cuando se deja caer la primera gota de la solución a un vaso con agua destilada, se aprecia formación de un precipitado de color amarillo. Este precipitado de color amarillo oscuro es el 2,4 – dimetil – 3,5 – dicarbetoxipirrol que presenta impurezas.

• Aquí el precipitado se disuelve en etanol caliente, formándose una solución turbia de color amarillo. Se filtra en caliente para eliminar las partículas insolubles (impurezas), se aprecia que en papel filtro están adheridas pequeñas partículas blancas y en el matraz, donde esta el filtrado, obtenemos una solución amarilla traslucida.

• La solución tenue traslucida se trasvasa a un vaso de precipitado y se deja enfriar en hielo para provocar la cristalización del 2,4 – dimetil – 3,5 – dicarbetoxipirrol, para obtener una mayor cantidad de precipitado se deja en reposo por un periodo de cuatro días.

• Al termino de este tiempo observaremos que en el vaso de precipitado se han formado unos cristales amarillo pálido muy finos, se filtra el liquido madre para separar los cristales y se procede a secar en el desecador.

• Los cristales son lavados con solvente (etanol) frío. Se usa etanol porque las impurezas son insolubles tanto en etanol caliente como en frío, además este solvente permite una buena cristalización (se sabe que cuando mejor cristalice una sustancia, mayor es su pureza), este

solvente se evapora con facilidad debido a que su punto de ebullición es baja en comparación con los otros reactivos, no reacciona químicamente con la muestra.

CONCLUSIONES

• La síntesis de Knorr resulta ser es un método practico para obtener un sin numero de homólogos y derivados pirrólicos que consiste en la condensación de una α – aminocetona con una β – dicetona o β – cetoéster.

• El control de la temperatura resulto ser un parámetro importante en la síntesis, en un primer momento la temperatura se mantuvo entre 5 – 7°C (cuando agregó la solución de nitrito de sodio) y cubriendo el balón con paños húmedos (cuando se agrego el cinc en polvo).

• El producto resulto ser soluble en etanol por lo que en la recristalización se uso una solución de etanol al 85 % y en caliente.

• El producto resulto ser estable, por lo que se procedió a secar en una estufa a 90 ºC

• Se obtuvo un producto de síntesis cuyos cristales de color amarillo palido cumplian con el indicado en la bibliografia

• En la caracterizacion se tomo le punto de fusion resultando una temperatura promedio de 136°C, que es aceptable considerando los teóricos de 136-137°C.

RECOMENDACIONES

• Se recomienda un control constante de la temperatura, no solo porque el producto requiera temperatruras bajas en un primer momento sino porque a temperaturas elevadas las reaciones que se producen resultan ser violentas y exotérmica ademas podrian producir accidentes en el laboratorio.

• La agitacion debe ser constante dentro del balon para homogenizar su contenido y permitir que la reacciones quimicas se lleven a cabo

• Se recomienda recristalizar por segunda vez para obtener un producto mas puro.

-----------------------[1] La determinación del punto de fusión nos indica la posibilidad de obtención de nuestro producto y además la pureza de este, es decir, si al determinar el punto de fusión de nuestro producto este resulto estar alejado, aproximadamente en un rango de ± 5 ºC de su valor teórico (según el NIST), entonces podemos suponer que nuestro compuesto contiene cierta cantidad de impurezas las cuales modifican su punto de fusión. Ahora si el margen de diferencia entre el valor teórico y el experimental es muy grande, sería erróneo asumir que las impurezas son las causantes de tal variación, por tanto en estos casos se asume que el producto obtenido no es el deseado.

-----------------------TUBO DE VIDRIO

CAPILAR (muestra)

CALENTADOR

TERMOMETROSÍNTESIS DE 2,4-DIMETIL-3,5-DICARBETOXIPIRROL(SÍNTESIS DE KNORR)

Un pirrol es un compuesto heterocíclico de cinco miembros, cuatro carbonos y un nitrógeno, que cuando no está sustituido se comporta como un ácido de fortaleza similar a los alcoholes.

Contiene una unidad de butadieno unida por sus dos extremos a un heteroátomo (nitrógeno) que posee pares de electrones solitarios; este sistema resulta tener electrones deslocalizados en una estructura aromática de seis electrones. Contiene pares de electrones solitarios deslocalizados, de ahí sus estructuras resonantes:

Se obtienen sobretodo mediante cicloadiciones y ciclocondensacionesSíntesis de Paal-Knorr, se parte de un compuesto -dicarbonílico enolizable que se trata con el derivado de una amina; el compuesto dicarbonílico sufre una condensación con la amina primaria para obtener el pirrol.

NOTA:

Se debe tener precaución de NO añadir demasiado Zn al principio porque formaraEspuma difícil de controlar. .8. Reflujar por 1 hr. con agitación frecuente9. Decantar sobre agua y reposar toda la noche.10. Si se presenta dificultad en la agitación, se adiciona poco Ác. Acético.11. Lavar con agua destilada12. Recristalizar con EtOH al 85%Se obtienen cristales amarillos (pálidos) de p.f. 136 oC.