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Übergangsmetall-katalysierte Kupplungen von Nukleophilen
25.05.2011Seminarvortrag
Sonja SchwolowAK Opatz
Bond Formation between Two Nucleophiles: Transition Metal Catalyzed Oxidative Cross-Coupling Reactions
C. Liu, H. Zhang, W. Shi, A. Lei, Chem. Rev. 2011, 111, 1780–1824.
Oxidative Kreuzkupplungsreaktionen, Ref.: Sonja Schwolow, AK Opatz
Folie 1
Sch_Kreuzk_20112505.pptx
Inhaltsübersicht
1. Klassische Kreuzkupplungen zwischen Nukleophilen und Elektrophilen
2. Oxidative Kreuzkupplung
2.1 C-C-Bindungsknüpfung2.1.1 Kupplung von zwei Metallorganylen2.1.2 Kupplung: Metallorganyl mit CH-Verbindung2.1.3 Kupplung von zwei CH-Verbindungen
2.2 C-X-Bindungsknüpfung2.2.1 C-Halogen-Bindungsknüpfung2.2.2 C-O-Bindungsknüpfung2.2.3 C-N-Bindungsknüpfung
2.3 X-X-Bindungsknüpfung
2.3.1 P-P- und P-S-Bindungsknüpfung
3. Zusammenfassung
Folie 2
Oxidative Kreuzkupplungsreaktionen, Ref.: Sonja Schwolow, AK OpatzSch_Kreuzk_20112505.pptx
1. Klassische Kreuzkupplungen Folie 3
Reduktive Eliminierung
Transmetallierung
Oxidative Addition
Oxidative Kreuzkupplungsreaktionen, Ref.: Sonja Schwolow, AK Opatz
• Klassische Kreuzkupplungsreaktionen:
Suzuki, Stille, Negishi, Heck etc.
• Katalysezyklus:
1. Oxidative Addition: Addition des Elektrophils an Pd0-Katalysator unter Ausbildung eines PdII-Komplexes
2. Transmetallierung: Übertragung des organischen Restes des Nukleophils auf den PdII-Komplex
3. Reduktive Eliminierung: Bildung des Kupplungsproduktes unter Regeneration des Pd0-Katalysators
Pd0
R2M2
R1X
R1PdIIX
M2X
R1PdIIR2
R1R2
J. P. Collman, Principles and applications of organotransition metal chemistry, Universitiy Science Books: Mill Valley, CA, 1987.
Sch_Kreuzk_20112505.pptx
Nu + E
Übergangsmetall-Katalysator
Nu E
2. Oxidative KreuzkupplungenFolie 4
Oxidative Kreuzkupplungsreaktionen, Ref.: Sonja Schwolow, AK Opatz
Pd0
R2M2M1X1
X1X2
X1PdIIX2
M2X2
R1PdIIR2
R1R2
R1M1
Reduktive Eliminierung
Transmetallierung
Reoxidation desKatalysators
C. Liu, L. Jin, A. Lei, Synlett 2010, 17, 2527–2536.
• Vorteil gegenüber klassischer Kreuzkupplung:
Nukleophile können ohne vorherige Funktionalisierung eingesetzt werden
Sch_Kreuzk_20112505.pptx
• Katalysezyklus:
1. Oxidation des Katalysators: Addition des oxidationsmittels unter Ausbildung eines PdII-Komplexes
2. Transmetallierung: Übertragung beider organischen Reste der Kupplungspartner auf den PdII-Komplex
3. Reduktive Eliminierung: Bildung des Kupplungsproduktes unter Reduktion des Katalysators
Nu1 + Nu2
Übergangsmetall-Katalysator
OxidationsmittelNu1 Nu2
2. Oxidative KreuzkupplungenFolie 5
Oxidative Kreuzkupplungsreaktionen, Ref.: Sonja Schwolow, AK Opatz
• Gängige Katalysatoren:
Palladium: PdCl2, Pd(OAc)2, Pd(TFA)2, Pd(dba)2
Kupfer: CuCl, CuCl2, CuBr, Cu(OAc)2, Pd(OTFA)2
sonstige Übergangsmetalle: Mangan, Ruthenium, Gold, Molybdän
• Gängige Oxidationsmittel:
Desylchlorid, Sauerstoff, Wasserstoffperoxid, tert-Butylhydroperoxid, Benzochinon,Kaliumperoxodisulfat
Nukleophile
CH-Verbindungen
Amine, Alkohole, Amide etc.
Anionen: CN-, Br-, Cl- etc.
Organometalle:RMgX, RZnCl, RSnBu3,
RB(OR)2 etc.
Sch_Kreuzk_20112505.pptx
2.1.1 C-C-Bindungsknüpfung zweier MetallorganyleFolie 6
Oxidative Kreuzkupplungsreaktionen, Ref.: Sonja Schwolow, AK Opatz
1. Kupplung von zwei Alkinyl-Metall-Verbindungen
• Aufbau von symmetrischen konjugierten Bisacetylenen
M. W. Paixao, M. Weber, A. L. Braga, J. B. de Azeredo, A. M. Deobald, Helio A. Stefani, Tetrahedron Lett. 2008, 49, 2366–2369.
• Pd-katalysierte Homokupplung auch von Alkinyl-Telluriden möglich
Sch_Kreuzk_20112505.pptx
2 R BF3K10 mol% Cu(OAc)2
DMSO, 60 °C, 6 hR R
OOOMe
MeO
97% 84%
86%
58%60%
88%
F. V. Singh, M. F. Z. J Amaral, H. A. Stefani, Tetrahedron Lett. 2009, 50, 2636–2639.
2.1.1 C-C-Bindungsknüpfung zweier MetallorganyleFolie 7
Oxidative Kreuzkupplungsreaktionen, Ref.: Sonja Schwolow, AK Opatz
2. Kupplung von Alkinyl-Metall-Verbindungen mit Aryl-Metall-Verbindungen
• Heterokupplung :a. Aryl: elektronenreich, sterisch anspruchsvoll Alkinyl: elektronenarm, sterisch ungehindertb. Alkinyl-Überschuss
• Toleranz gegenüber anderen funktionellen Gruppen
G. Cahiez, C. Duplais, J. Buendia, Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 6731–6734.
Sch_Kreuzk_20112505.pptx
ArMgX + XMg Ra-d: 2.5 Äq.
20 mol% MnCl2·LiClO2 Ar R
THF, 0 °C, 1 hOMe
Pent
74%
PentCl
81%
SiMe3
89%
CN
Ph
77%
MeO
78%NEt2
S O
O68%
a b
c d
e f
e+f: 2.5 Äq.
MeO MgBr 20 mol% MnCl2·LiClO2
THF, 0 °C, 1 h+
MgCl
MeO OMe
MeO
1
2
3
2
1
3
Folie 8
Oxidative Kreuzkupplungsreaktionen, Ref.: Sonja Schwolow, AK Opatz
3. Kupplung von Alkinyl-Metall-Verbindungenmit Alkyl-Metall-VerbindungenAlkylzinkhalogenid + Alkinylstannan
Y. Zhao, H. Wang, X. Hou, Y. Hu, A. Lei, H. Zhang, L. Zhu, J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 15048–15049.
L. Jin, Y. Zhao, H. Wang, A. Lei, Synthesis 2008, 4, 649–654.
R1 SnBu3 + R2ZnCl
2.5 mol% Pd(dba)2Desylchlorid
THF, 60 °CR1 R2
Ph nC8H17
Ph
nC8H17nC5H11
Ph
91% 77%
80% 93%
Pd0
Ph
Cl
O
Ph
Ph
PdII
O
Ph
Cl
PhPh
OPdIICl
PhZnCl
PhPh
OZnClPh
PdIICl
Ph SnBu3ClSnBu3
PhPdII
PhPh
Ph
2.1.1 C-C-Bindungsknüpfung zweier Metallorganyle
Sch_Kreuzk_20112505.pptx
• Heterokupplung durch selektive Transmetallierung bevorzugt:Alkyl: Pd-Enolat-BindungAlkinyl: Pd-Cl-Bindung
Folie 9
Oxidative Kreuzkupplungsreaktionen, Ref.: Sonja Schwolow, AK Opatz
2.1.1 C-C-Bindungsknüpfung zweier Metallorganyle
L. Q. Jin, Y. S. Zhao, L. Z. Zhu, H. Zhang, A. W. Lei, Adv. Synth. Catal. 2009, 351, 630–634.
4. Kupplung von Aryl-Metall-Verbindungen mit Alkyl-Metall-Verbindungen
• Heterokupplung durch selektive Transmetallierung bevorzugt:
Alkyl: Pd-Enolat-Bindung,Aryl: Pd-Cl-Bindung
ArZnCl + R3InTHF, 60 °C
5 mol% PdCl2(MeCN)25 mol% DPEphos
Desylchlorid
Cl nC12H25 Cl
BrPh
Br
Br
Br
Br
Br
nC8H17
MeO
Ph
MeO
nC12H25
90%
77%
84%
90%
57%
70%
82%
81%
Ar R
Sch_Kreuzk_20112505.pptx
OP P
PhPh Ph PhDPEphos
Bis(2-diphenylphosphin-phenyl)ether
Folie 10
Oxidative Kreuzkupplungsreaktionen, Ref.: Sonja Schwolow, AK Opatz
1. Kupplung von terminalen Alkinen mit Alkyl-Metall-Verbindungen (Zinkorganyle)
2.1.2 C-C-Bindungsknüpfung: Metallorganyl mit CH-Verbindung
R1 H + R2ZnX
5 mol% Pd(dba)2Luft, CO
25 °C, 24 hR1 R2
Me
MeO
Cl
Br
OEt
O
81% 80%
75% 83%
74% 70%
72% 93%
M. Chen, X. L. Zheng, W. Q. Li, J. He, A. W. Lei, J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 4101–4103.
Sch_Kreuzk_20112505.pptx
Folie 11
Oxidative Kreuzkupplungsreaktionen, Ref.: Sonja Schwolow, AK Opatz
2.1.2 C-C-Bindungsknüpfung: Metallorganyl mit CH-Verbindung
2. Kupplung von Alkenen (bzw Aromaten) mit Metallorganylen
a. Zinnorganyle
• Aromaten mit Alkylzinnverbindungen, Regioselektivität durch ortho-dirigierende Oxazylgruppe
S. Oi, S. Fukita, Y. Inoue, Chem. Commun. 1998, 2439–2440.
X. Chen, J.-J. Li, X.-S. Hao, C. E. Goodhue, J.-Q. Yu, J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 78–79.
Sch_Kreuzk_20112505.pptx
N
O
PdMe
L
Intermediat
N + SnPh4
5 mol% RhCl(PPh3)3Cl2CHCHCl2
120 °C, 50 h
N N
Ph
Ph
Ph65 % 20 %
N
O
+ R4Sn
10 mol% Pd(OAc)21 Äq. Cu(OAc)2
1 Äq. Benzochinon, Luft
MeCN, 100 °C, 40 h
N
O
R
N
O
R
R
R: Me 20 % 64 %R: Et 15 % 74 %
• Aromat mit Arylzinnverbindung: LM Tetrachlorethan als Oxidationsmittel, Regioselektivität durch ortho-dirigierende Pyridylgruppe
NO + R4Sn
5 mol% Pd(OAc)21 Äq. Cu(OAc)2
1 Äq. Benzochinon, Luft
MeCN, 100 °C, 60 h NO
R R: Me 71 %R: Et 79 %R: nPr 82 %R: nBu 75 %R: nOct 83 %
Folie 12
Oxidative Kreuzkupplungsreaktionen, Ref.: Sonja Schwolow, AK Opatz
2.1.2 C-C-Bindungsknüpfung: Metallorganyl mit CH-Verbindung
b. Bororganyle
F. Kakiuchi, S. Kann, K. Igi, N. Chatani, S. Murai, J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 1698–1699.
O
+ BO
OPh
2 mol% RuH2(CO)(PPh3)3
Toluol, 110 °C, 1 h
O
Ph
1 mmol2 mmol
1 mmol1 mmol
47 % (0.47 mmol)80 % (0.80 mmol)
OH
c. Siliciumorganyle
d. Zinkorganyle
Sch_Kreuzk_20112505.pptx
• Keton als OxidationsmittelRegioselektivität durch ortho-dirigierende Acetylgruppe
S. Yang, B. Li, X. Wan, Z. Shi, J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 6066–6067.
N. Yoshikai, A. Matsumoto, J. Norinder, E. Nakamura, Synlett 2010, 313–316.
Folie 13
Oxidative Kreuzkupplungsreaktionen, Ref.: Sonja Schwolow, AK Opatz
2.1.2 C-C-Bindungsknüpfung: Metallorganyl mit CH-Verbindung
3. Kupplung von Alkanen mit Metallorganylen
S.-I. Murahashi, N. Komiya, H. Terai, T. Makae, J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 15312–15313.
NCH3
CH3
+ NaCN
5 mol% RuCl3·nH2OO2 (1 atm)
Methanol/Essigsäure60 °C, 88 %
NH2C
CH3
CN
a. Cyanierung:
Sch_Kreuzk_20112505.pptx
RunR1R2N-CH2R3
R1R2N-CH2R3
Run
RunH
1R2R+N CHR3
O2
RunOOH
1R2R+N CHR3
HCN
H2O
Run+2=O
R1R2N-CH2R3
RunOH
1R2R+N CHR3
HCN
H2O
CHR3
CN1R2RN
CHR3
CN
1R2RN
+
+
Folie 14
Oxidative Kreuzkupplungsreaktionen, Ref.: Sonja Schwolow, AK Opatz
b. Bororganyle
2.1.2 C-C-Bindungsknüpfung: Metallorganyl mit CH-Verbindung
• α-Funktionalisierung von Glycin-Derivaten
L. Zhao, O. Basle, C.-J. Li, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2009, 106, 4106–4111.
Sch_Kreuzk_20112505.pptx
HN
MeO
O
NH
RB(OH)2
R1+
10 mol% CuBr1 Äq. t-BuOOH
DCE, 100 °C
HN
MeO
O
NH
R
R1
HN
O
NH
PMP
82 %
HN
O
NH
PMP
OMe
OEt
O
94 %
HN
O
NH
PMPHN
O
89 %
NH
OEt
O
2.1.1 C-C-Bindungsknüpfung zweier CH-VerbindungenFolie 15
Oxidative Kreuzkupplungsreaktionen, Ref.: Sonja Schwolow, AK Opatz
1. Homokupplung zweier terminale Alkine:
Kupplung nach Glaser (1869) liefert symmetrische konjugierte Bisacatylene
• Besonders effizient: Reaktionspartner ohne vorherige Funktionalisierung einsetzbar
H22 CuCl
NH4OH,Ethanol
Cu2O2
NH4OH,Ethanol
Sch_Kreuzk_20112505.pptx
C. Glaser, Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1869, 2, 422–424.C. Glaser, Ann. Chem. Pharm. 1870, 154, 137–171.
2.1.1 C-C-Bindungsknüpfung zweier CH-VerbindungenFolie 16
Oxidative Kreuzkupplungsreaktionen, Ref.: Sonja Schwolow, AK Opatz
2. Kupplung von Aromaten mit terminalen Alkinen
T. Haro, C. Nevado, J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 1512–1513.
OMe
MeO OMe+ H R
OMe
MeO OMe
R5 mol% Ph3PAuCl1.5 Äq. PhI(OAc)2
1 Äq. NaHCO3
DCE, 90 °C, 12 h
R: CO2Me 81 %R: CO2Et 75 %R: COPh 72 %
Sch_Kreuzk_20112505.pptx
• Goldkatalyse, symmetrische Edukte
AuI H R
AuI R
PhI(OAc)2
PhIAuIII RArH
AuIII RAr
Ar R
Folie 17
Oxidative Kreuzkupplungsreaktionen, Ref.: Sonja Schwolow, AK Opatz
3. Kupplung von Alkanen mit terminalen Alkinen
2.1.1 C-C-Bindungsknüpfung zweier CH-Verbindungen
L. Zhao, C.-J. Li, Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 7075–7078.
Sch_Kreuzk_20112505.pptx
HN
MeO
O
NH
R1
+
10 mol% CuBr1 Äq. t-BuOOH
DCE, 25 °C
HN
MeO
O
NH
R1
HN
O
NH
PMP
H
HN
O
NPMP
68 % 67 %
R2
R2
HN
O
NH
PMP
78 %
Br
50 %
HN
O
NH
PMP
OMe
• α-Funktionalisierung von Glycin-Derivaten
Folie 18
Oxidative Kreuzkupplungsreaktionen, Ref.: Sonja Schwolow, AK Opatz
Y. Fujiwara, I. Moritani, M. Matsuda, S. Teranishi, Tetrahedron Lett. 1968, 9, 633–636.
+
1 Äq. Pd(OAc)2AcOH
Benzol, 80 °C, 8 h90 %
4. Kupplung von Aromaten mit Alkenen
Sch_Kreuzk_20112505.pptx
2.1.1 C-C-Bindungsknüpfung zweier CH-Verbindungen
N. P. Grimster, C. Gauntlett, C. R. A. Godfrey, M. J. Gaunt, Angew. Chem. Int Ed. 2005, 44, 3125–3129.
NH
NH
NH
OtBuO
OtBu
O
10 mol% Pd(OAc)21.8 Äq. Cu(OAc)2
DMF/DMSO (9:1)70 °C, 18 h
20 mol% Pd(OAc)20.9 Äq. t-BuOOBz
Dioxan/AcOH(3:1)70 °C, 18 h
OtBu
O+
91 %
57 %
• Regiokontrolle durch acide Reaktionsbedingungen
Folie 19
Oxidative Kreuzkupplungsreaktionen, Ref.: Sonja Schwolow, AK Opatz
2.1.1 C-C-Bindungsknüpfung zweier CH-Verbindungen
• gezielte Funktionalisierung biologisch aktiver Substanzen:
D.-H. Wang, K. M. Engle, B.-F. Shi, J.-Q. Yu, Sience 2010, 327, 315–319.
R1 COOH
R2R3
R4+2 Äq.
5 mol% Pd(OAc)25 mol% Benzochinon
2 Äq. KHCO3t-AmylOH, O2 (1 atm)
85 °C, 48 hR1 CH2OOH
R2R3
R4
O Me
CO2Me
COOEt
Ketoprofen-Derivat88 %
Me
CO2H
COOEt
Ibuprofen-Derivat93 %
MeO
CO2Me
Me
COOEt
Naproxen-Derivat86 %
Sch_Kreuzk_20112505.pptx
Folie 20
Oxidative Kreuzkupplungsreaktionen, Ref.: Sonja Schwolow, AK Opatz
X. Zhao, C. S. Yeung, V. M. Dong, J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 5837–5844.
2.1.1 C-C-Bindungsknüpfung zweier CH-Verbindungen
R O NMe2
O + Ar H~ 40 Äq.
10 mol% Pd(OAc)25 Äq. TFA
3. Äq. Na2S2O8
70 °C
R O NMe2
OAr
MeOCONMe2
Cl
Cl80 %
MeOCONMe2
90 %
OCONMe2
Me
Me76 %
MeO
5. Kupplung von zwei Aromaten
Me
+ 2 Pd(OAc)2TFA
DCM
+ 2
Me OCONMe2O
ONMe2
Me
OPdO
NMe2
Me
O OPd
NMe2
O
OO
O CF3CF3
2 2
• Regioselektivität durch ortho-dirigierende Carbamatgruppe
Folie 21
Oxidative Kreuzkupplungsreaktionen, Ref.: Sonja Schwolow, AK Opatz
6. Kupplung von zwei Alkenen
2.1.1 C-C-Bindungsknüpfung zweier CH-Verbindungen
Sch_Kreuzk_20112505.pptx
• Homokupplung von Camphen:
2
Pd(OAc)2Benzochinon, O2
AcOH
M. J. da Silva, J. A. Goncalves, R. B. Alves, O. W. Howarth, E. V. Gusevykaja, J. Organomat. Chem. 2004, 689, 302–308.
7. Kupplung von Aromaten mit Alkanen
NH
+ NPh
NPh
NH
5 mol% CuBrt-BuOOHR
R
NPh
NH
NPh
NH
Me
NPh
NH
79 % 61 % 77 %
Z. Li, C.-J. Li, J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 6968–6969.
Folie 22
Oxidative Kreuzkupplungsreaktionen, Ref.: Sonja Schwolow, AK Opatz
8. Kupplung von zwei Alkanen
2.1.1 C-C-Bindungsknüpfung zweier CH-Verbindungen
Sch_Kreuzk_20112505.pptx
NAr RO
O O
OR
NArOR
O
RO
O
+5 mol% CuBr
t-BuOOH, 25 °C
R1
R2
O O
R3+
20 mol% FeCl210 mol% DABCO
t-BuOOH, 80 °C
R2
O O
R3
R1
R1
NR2 R3 R4 NO2+
5 mol% CuBr
O2, 60 °C
R1
NR2 R3
R4 NO2
Z. P. Li, C.-J. Li, Eur. J. Org. Chem. 2005, 3173–3176.
Z. P. Li, L. Cao, C.-J. Li, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 6505–6507.
O. Basle, C.-J. Li, Green. Chem. 2007, 9, 1047–1050.
2.2 C-X-BindungsknüpfungFolie 23
Oxidative Kreuzkupplungsreaktionen, Ref.: Sonja Schwolow, AK Opatz
• Bromierung mit Kaliumbromid
B. Song, X. Zheng, J. Mo, B. Xu, Adv. Synth. Catal. 2010, 352, 329–335.
R
NN5 mol% Pd(OAc)2
1 Äq. Cu(OTFA)2, Luft4–8 Äq. CaCl2AcOH, 110 °C R
NN
Cl
NN
Cl
Ac82 %
NN
Cl
O2N
NN
Cl
MeO
74 % 91 %
Cl
N
N
93 %
NN
ClCl
96 %
• Chlorierung mit Calciumchlorid
B. M. Choudary, Y. Sudga, P. N. Reddy, Synlett 1994, 450.
R 1.3 mol% (NH4)6MoO24·4H2O1 Äq. KBr, 1 Äq. H2O2
R
Br
AcOH, 25 °C, 20–30 min
R: OMeR: OHR: NH2R: N(Me)2R: NHCOMe
99 %89 %84 %95 %99 %
Sch_Kreuzk_20112505.pptx
1. Halogenierung durch Kupplung von CH-Verbindungen mit Salzen
2.2 C-X-BindungsknüpfungFolie 24
Oxidative Kreuzkupplungsreaktionen, Ref.: Sonja Schwolow, AK Opatz
2. C-O-Bindungsknüpfung durch Kupplung von CH-Verbindungen mit Säuren
B. Åkermark, E. M. Larsson, J. D. Oslob, J. Org. Chem. 1994, 59, 5729–5733.
+ RCOOH
5 mol% Pd(OAc)2 bzw Pd(TFA)210 mol% Benzochinon
1.1 Äq. t-BuOOH
DCM, 40 °C
O R
O
OAc
76 %
OCOPh OCOtBu
77% 65 %
O
O
OMe
O
O
NO2
85 % 82 %
Sch_Kreuzk_20112505.pptx
• Acetylierung in Nachbarstellung zur Doppelbindung
D
D
D
DPd
OAc
OAc
HD
D
-AcOHPd
OAc
HD
D
Pd
OAcO
O
D
D
OAcD
DOAc+
Pd-BQ
-HQ+ 2 AcOH
Pd(OAc)2
H. Grennberg, J.-E. Bäckvall, Chem. Eur.–J. 1998, 4, 1083–1089.
2.2 C-X-BindungsknüpfungFolie 25
Oxidative Kreuzkupplungsreaktionen, Ref.: Sonja Schwolow, AK Opatz
3. C-O-Bindungsknüpfung durch Kupplung von CH-Verbindungen mit Alkoholen
G.-W. Wang, T.-T. Yuan, J. Org. Chem. 2010, 75, 476–479.
O
NH
OMe5 mol% Pd(OAc)2
2 Äq. K2S2O8
EtOH/Dioxan (1:1)4 Å MS, 55 °C
O
NH
OMe
OEt
Sch_Kreuzk_20112505.pptx
• Regioselektivität durch ortho-dirigierendes Amid
• Regioselektivität durch ortho-dirigierenden Oximether
Br
N OMe
Br
N OMeOMe
10 mol% Pd(OAc)2
Oxone, MeOH, 40-80 °C, 48 h
L. V. Desai, H. A. Malik, M. S. Sanford, Org. Lett. 2006, 8, 1141–1144.
2.2 C-X-BindungsknüpfungFolie 26
Oxidative Kreuzkupplungsreaktionen, Ref.: Sonja Schwolow, AK Opatz
4. C-N-Bindungsknüpfung durch Kupplung von CH-Verbindungen mit Stickstoff-Nukleophilen
T. Hamada, X. Ye, S. S. Stahl, J. Am. Chem. Soc. 2008, 833–835.
R1
H+ NH
R3
R2
20 mol% CuCl22 Äq. Pyridin
2 Äq. Na2CO3, O2 (1 atm)
Toloul, 70 °C, 4 h R1
NR3
R2
Ph
N
OO
Ph
N
NO
Me
Ph
N
CO2Me
82 % 79 % 89 %
Sch_Kreuzk_20112505.pptx
a. Aufbau von Inamiden
• Stickstoff-Nukleophile: z. B. zyklische Carbamate, Harnstoffe und Indole
2.2 C-X-BindungsknüpfungFolie 27
Oxidative Kreuzkupplungsreaktionen, Ref.: Sonja Schwolow, AK Opatz
b. Aufbau von N-Aryl-Bindungen
c. Bildung von Enamiden
H.-Y. Thu, W.-Y. Yu, C.-M. Che, J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 9048–9048.
J. M. Lee, D.-S. Ahn, D. Y. Jung, J. Lee, Y. Do, S. K. Kim, S. Chang, J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 12954–12962.
R1 NH2
O+ R2
O
5 mol% PdCl2(PhCN)210 mol% CuCl, O2 (1 atm)
10 mol% TEMDP
PhCl, 70 °C, 48 h
R1 NH
O
R2O
O
NH CO2Et
O
NH CO2Et
O
NH CONMe2
70 % 71 % 76 %
P P
OO
OEtEtOOEt OEt
TEMDPTetraethylmethylen
diphosphonat
Sch_Kreuzk_20112505.pptx
R1 NOMe
+ H2NCOR2
5 mol% Pd(OAc)2K2S2O8
DCE, 80 °C, 14–20 hR1 N
OMe
NHCOR2
NHCO2CH3
NOMe
NHCO2CF3
NOMe
MeN
MeONHCO2CH3
MeO
92 % 96 % 94 %
2.2 C-X-BindungsknüpfungFolie 28
Oxidative Kreuzkupplungsreaktionen, Ref.: Sonja Schwolow, AK Opatz
d. Synthese von Aminen
S.-M. Au, J.-S. Huang, C.-M. Che, W.-Y. Yu, J. Org. Chem. 2000, 65, 7858–7864.
1 mol% Mn(tpfpp)ClTsNH2, PhI(OAc)2
DCM, 40 °C, 2 h
NHTs
NHTs
NHTs
Y. Zhang, H. Fu, Y. Jiang, Y. Zhao, Org. Lett. 2007, 9, 3813–3816.
R1 NMe
Me
R2 NH
R3O
+
5 mol% CuBrt-BuOOH
80 °C, 6 h R1 NN
R2
R3
OMe
Me NMe
NHMe
O NMe
N
O
Br NMe
NH
O
76 % 71 % 35 %
e. Funktionalisierung von Amiden
Sch_Kreuzk_20112505.pptx
N
NH N
HN
C6F5
C6F5
C6F5C6F5
Tetrakis(pentafluorphenyl)porphyrin
tpfpp:
2.3 X-X-BindungsknüpfungFolie 29
Oxidative Kreuzkupplungsreaktionen, Ref.: Sonja Schwolow, AK Opatz
1. Homokupplung zweier Phosphine:
Sch_Kreuzk_20112505.pptx
2 PR
Ar HP
RhP
Benzol, 20–110 °C, 3 h
5 mol%
iPr
iPrP P
R
Ar R
Ar
HP PH
Ar
Ar
36 %
P P
Ar
Ar
91 %
Ar
ArHP PH
iPr
iPr80 %
PRh
P
Benzol, 110 °C, 3 h, 77 %
5 mol%
iPr
iPrP S
Ph
PhPh2PH + PhSH
Ph
2. Kupplung von Phosphinen mit Thiophenol
L.-B. Han, T. D. Tilley, J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 13698–13699.
3. ZusammenfassungFolie 30
Oxidative Kreuzkupplungsreaktionen, Ref.: Sonja Schwolow, AK OpatzSch_Kreuzk_20112505.pptx
Oxidative Kreuzkupplungsreaktionen von Nukleophilen
Synthesemöglichkeiten
• C-C-Bindungsknüpfungen: Metallorganyle und CH-Verbindungen als Edukte• C-O-, C-N-, C-Hal- Bindungsknüpfungen
Vorteile
• Gewaltige Vielfalt der Synthesemöglichkeiten• oftmals direkte CH-Funktionalisierung möglich• Einsatz von Sauerstoff als Oxidationsmittel
Probleme
• Regioselektivität bei Kreuzkupplungen( insbesondere bei Einsatz von CH-Verbindungen)
Ziele
• breitere Substratpalette, komplexere Verbindungen • mildere, umweltfreundlichere Reaktionsbedingungen
Junges Forschungsfeld auf dem noch weitere Fortschritte zuerwarten sind