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Uber Morphin-Chinolin/ ther von

Dr. Paul Cohn.

Aus dem chemischen Laboratorium des Prof. Dr. Ed. L i p p m a n n an der

k. k. Universitiit in Wien.

(Vorgelegt in der Si tzung am 3. M~/rz 1898.)

Vor Kurzem habe ich in diesen Monatsheften 1 eine Abhand- lung ver6ffentlicht fiber die Darstellung und Eigenschaften yon ChinolinS.thern (wie 2-Chinolin-6-Oxychinolin und 2-Chinolin- 8t-Oxychinolin C9H6N.O.CgH6N ), die durch Einwirkung yon 2-Chlorchinolin auf die entsprechenden Oxychinoline erhalten wurden. Im Anschlusse an diese Mittheilung habe ich dieselbe Reaction auch bei Morphin versucht und bin dabei zu einem analog constituirten KSrper gelangt.

Das Morphin C17H~7(OH)~NO, das durch die Anwesenheit yon zwei Hydroxylgruppen sowie durch seine L6slichkeit in Alkalien hinreichend als Phenol charakterisirt erscheint, verhS.lt sich jedoch dem 2-Chlorchinolin gegentiber weit tr~.ger als die vorgenannten Oxychinolinderivate. Erhitzt man Morphin im Olbade selbst mit einem l)berschusse von 2-Chlorchinolin, so findet keine Einwirkung start, da die erstere Base nicht in L6sung gelangt und eine allm/ilig steigende Temperatur Ver- kohlung bewirkt. Die Anwendung yon LSsungsmitteln war gleichfalls nicht yon dem erwfinschten Erfolge begleitet, da ftir das Morphin schwer ein das P),-e-Chlorchinolin nicht zer- setzendes, hochsiedendes (circa 266 ~ Mittel zu finden ist. Am besten operirt man in nachfolgender Weise.

1 Monatshefte fiir Chemie, Bd. XVII, S. 667 ft. und Sitzungsber. der

kaiserl. Akad. der Wissensch. in Wien, mathem.-naturw. Classe, Bd. CV,

Abth. I I .b .

Morphin-Chinoliniither. 107

2-Chinolin-Morphin ClV Hlv (CgH6N. O) (HO) NO.

5 - - 1 0 g 2-Chlorchinolin werden fiber freier F lamme bis

nahe zum Sieden erhitzt (circa 2 5 0 - - 2 6 0 ~ und in dasselbe in

kleinen Portionen allm~lig vol lkommen wasserfre ies (bei 120 ~

get rocknetes) Morphin eingetragen. Sofort beginnt eine Reaction,

die man noch dutch geringe W~rmezufuh r unterstiitzt, um mit

dem weiteren Zusa tz von Morphin fortfahren zu k6nnen, bis

e twa 6 - - 8 g e ingetragen sind. Die ganze Operat ion soil behufs

einer guten "Ausbeute recht rasch verlaufen. Zum Schlusse

erhitzt man noch unter fortwtihrendem Schfitteln zum Sieden.

Es ist dabei yon der gr6ssten Wichtigkeit , dass das Erhitzen

sehr vorsicht ig vo rgenommen wird. Die Masse daf t eine mtissige

Braunf/ i rbung nicht fiberschreiten, wenn man ein b rauchbares

Product erhalten will. Es ist daher angezeigt , immer nut kleine

Mengen in Angriff zu nehmen und die verschiedenen Reactions-

producte dann geme insam aufzuarbeiten. Nach dem Erkal ten

ftigt man langsam unter gleichzei t igem Erw~trmen am Wasse r -

bade so lange verd/innte Salzs~ure hinzu, bis Alles in L6sung

gegangen ist. Diese wird noch m i t d e r zwei- bis dreifachen

Menge W a s s e r verdfinnt und dann einige Stunden sich selbst

Ctberlassen. Man schfittelt hierauf die saure L6sung ein- bis

zweimal mit e twas .2~ther aus, wobei e twa unverfi.ndertes

2-Chlorchinolin in die titherische L6sung geht, um hieraus

wieder gewonnen werden zu kOnnen. Die vom _Ather ab-

gelassene, schwach roth gefS.rbte Fltissigkeit wird sehr so rgsam

mit ganz verdt innter Lauge partiell gelikllt und gelinde e twas

erwtirmt, wtihrend sich dabei dutch kr/iftiges Schfltteln die

Gef/tsswS.nde mit braunen harzar t igen Thei len beschlagen.

Sobald die Flfissigkeit nu t mehr schwach lichtgelb gef/irbt ist,

wird rasch filtrirt und das Filtrat je tzt mit einem Oberschuss

yon Lauge versetzt, wobei e twa noch unangegr i f fenes Morphin t in L6sung geht, die neue Base vollst/indig ausgeftillt und mit

Ather extrahirt wird. Nach dem Trocknen und Abdestilliren des Athers hinterbleibt eine schwach gelb gef~rbte L6sung yon

1 Fast immer bleibt ein Theil des Morphins unangegriffen, der dutch

Zusatz von Chlorammon zur alkalischen L6sung fttllt, die Bildung yon Apo-

morphin wurde hierbei nicht beobachtet.

108 P. C o h n ,

syrupart iger Consistenz, die bei l~ingerem Stehen krystallisirt.

Man saugt ab, w/ischt mit ~4ther nach und erh/:lt so das neue Product yon der Constitution:

O.CgH6N ~ / 0 CH 2

O H / CI*H~~ ~ N(CH s) - - ]CH,.

Selten erscheint es noeh nothwendig, die Substanz noch einmat aus Alkohol umzukrystal l isiren. Die Base bildet ldeine spitze Prismen, die sich h~iufig zu sternf6rmigen Krystall-

gruppen vereinigen oder g ros seWarzen vorstellen, und schmilzt,

im Capillarrohr erhitzt, bei 158 ~ zu einer schwach geftirbten, hellen Fltissigkeit; in Wasse r ist dieselbe nur wenig 15slich

(bl~iut rothes Lackmuspapier) , leichter in kaltem Alkohol. Die L6slichkeit wird durch W~irmezufuhr wesentl ich erhSht, des-

gleichen bei Ather,: Benzol, Chloroform. Minerals~uren nehmen gleichfalls leicht auf und bilden dann Salze, die sehr bitter schmecken. In Alkalien ist die Substanz, im Gegensatze zu

Morphin, unl6slich, auch die ftir das Morphin so charakteristi- schen Reactionen mit Eisenchlorid (dunkelblaue F~irbung) und Jods~iure etc. bleiben aus. ldber Schwefels~ure getroeknet ist die Substanz wasser- und ~therfrei, und ergab die Analyse folgende

Zahlen:

I. 0 ' ! 551 g gaben, mit Kupferoxydasbes t verbrannt, 0 ' 4315 g Kohlens~iure und 0"0876 g Wasser.

II. 0" 1582 g gaben 0 ' 4 3 7 3 g Kohlenstture und 0 ' 0 8 7 4 g

Wasser . III. 0 " 2 6 2 0 g gaben nach D u m a s bei 24 ~ C. und 7 4 0 ~u ~

Barometers tand 17" 0 c ~ 3 feuchten Stickstoff.

In 100 Thei len: Gefunden Berechnet fiir

C~6Ho4NgO 3 I. II. III. .._....-~ f ~ j

C . . . . . . . . 75"87 75"39 - - 75"72 H . . . . . . . . 6"27 6" 13 - - 5"82 N . . . . . . . . - - - - 7" 07 6" 79

: Das frisch gef~.llte Hydrat ist amorph, ballt sieh beim Erhitzen leicht

zusammen und ist in Ather leichter 16slich als die krystallisirte Substanz.

Morphin-Chinolin~.ther. 1 0 9

Eine L6s l i chke i t sbes t immung der Subs tanz in absolu tem

Alkohol ergab, dass 20 c m ~ bei 15 ~ gesS.ttigter L6sung 0" 7 6 6 8 g

bei 110 ~ ge t rocknet zurfickliessen, oder I Thei l 16st sich in

26" 1 Thei len absoluten Alkohol bei 15 ~

Die Base bildet neutrale und saure Salze, welch letztere

fast du rchwegs amorph sind und in W a s s e r zerfliessen. Das

n e u t r a l e C h l o r h y d r a t ist s chwer zum Krystall isiren zu

bringen; eine L/Ssung desse lben bleibt beim Verdunsten selbst

nach ltingerer Zeit aIs eine harte gallertart ige Masse zurfick,

die auch durch Alkohol nicht gef~illt wird. Mit ='~ther fttllt ein

weisser Niederschlag, der aber schon auf dem Filter zerfliesst.

Chloroplatinat C~6H.~N~O3. Pt C16H~.

Wird eine freie SalzsS.ure enthal tende L6sung mit Platin-

chlorid versetzt, so f/illt ein b lassgelb gef/irbter Niederschlag,

kleine undeut l iche Krysta l le bildend, der nach dem Abfiltriren

auf der Platte ge t rocknet wird. Das Salz enth/ilt Krystall-

wasser , das beim l~.ngeren Erhi tzen auf 120 ~ entweicht und

tmgef/ihr 4 Molekfile betriigt. Beim Erhi tzen im Capil larrohr

schw/irzt sich die Subs tanz zwischen 180 - - 190 ~ ohne jedoch zu schmelzen.

0 ' 3 5 8 8 g der bis zur Gewichtsconsimnz bei 120 ~ ge t rockneten

Subs tanz gaben geglfiht 0"0851 ,b a Platin.

In 100 Thei len: Berechnet f/Jr

Gefunden C2c, H o.~N~03. Pt C16 H 2

Pt . . . . . . . 2 3 71 23" 65

Neutrales Sulfat (C26H2~N203).H2SO 4 + 3 H~ O.

Da dieses Salz sehr sch6n und leicht krystallisirt , so dient

es am besten zur Charakter i s i rung der Base. Man erh~itt es

durch genaues Neutral is i ren derselben mit sehr verdflnnter Schwefelsi iure; nach kurzer Zeit oder beim m~issigen Einengen erstarrt das Gemisch zu einem Brei, der aus feinen gl~inzenden

NS.delchen besteht, die in kal tem W a s s e r schwer 16slich sind,

aus heissem W a s s e r schiSn krystall isiren und einige Ahnlichkeit mit dem neutraten Chininsulfat zeigen. Auf Zusa tz von einigen Tropfen SalzsS.ure tritt sofort LOsun K unter Bildung von saurem

Chemie-Heft Nr. 2 u. 3. 9

1 I0 P. Cohn.

Salz ein. Von Alkohol wird das Salz schwer aufgenommen.

Luft trocken enthgtlt es 3 Molektile Krystallwasser, die bei 115 ~

entweichen. Im Capillarrohr erhitzt schmilzt es bei 257 ~ unter

Aufbrausen zu einer braunen Fltissigkeit. Zur LOslichkeits-

bes t immung wurden 20 cm ~ einer bei 15 ~ gesiittigten LOsung

am Wasserbade eingeengt, hierauf bei 120 ~ getrocknet, es

blieben 0 " 0 4 8 7 g Subs tanz zurt'tck oder 1 Theil 10st sich in

410"6 Theilen Wasser yon 15 ~

0 ' 3 5 8 0 g Substanz gaben bei 115 ~ 0 " 0 2 1 0 g H20.

In 100 Theilen: Berechnet f/.ir

Gefunden (C2aH24NuOa)~H,aSO4-{-3 H20

H~O . . . . . 5" 86 5" 53

0 ' 3150 g" wasserfreier Substanz gaben, in verd0,nnter Salzs~iure

gelOst, mit Chlorbaryum gef~.llt u. s. w. 0" 0780 g Baryum-

sulfat.

In 100 Theilen" Berechnet f/ir

Gefunden (CooH,,~N2Oa) ~ H:~ SO 4

H2SO ~ . . . . 10'41. 10"60

Chromat (C26H24N2Os)~H~Cr207.

F(igt man zu einer schwach anges/iuerten LOsung der

Base eine solche von Kaliumbichromat, so wird ein orange

gef/irbter Niederschlag gef/illt. Derselbe wird nach dem Ab-

tiltriren mit kaltem Wasse r gut ausgewaschen, dann erst auf

dem Thonteller und hierauf im Trockenkasten vorsichtig bei

100 ~ getrocknet. Beim stO.rkeren Erhitzen oder Kochen mit

\~Tasser wird das Salz zerstOrt.

0" 2540 g Substanz gaben, bis zur Gewichtsconstanz geg!Oht,

0" 0375 g Chromoxyd.

In 100 Theilen:

Gefunden

Cr20.~ . . . . . 14" 76

Berechnet flu"

( C2~H,,4 N,, 0:0,2 H _~C r=,O ~

14"58

Morphin-Chinolin/ither. 111

Weinsaures Salz (C~6H2'4N~O3)2C4H606. Man neutralisirt die Base mit verdt innter Weinsi iurelSsung,

dampft am W a s s e r b a d e bis zur T rockne ein und l~tsst sodann

einige Zeit t iber Schwefelsi iure im V a c u u m stehen, wobei eine

harte, durchsichtige, amorphe Masse gebildet wird, welche

mit absolu tem Atkohol au fgenommen und in einem gut ver-

sch lossenen Gef/i.sse s tehen gelassen wird. Es bilden sich nach

einiger Zeit an den WO.nden sowie auf dem Boden des GefS.sses

pr:~ichtige, durchsichtige, glO.nzende, spitze Prismen, die sich

auch zu Kl"ystallgruppen formiren. Nach dem Abfiltriren und

W a s c h e n mit ein wenig absolu tem Alkohol wird im Vacuum

getrocknet . In Wasse r , selbst verdt innten Weinge is t ist das

Salz sehr leicht 15slich und daraus schwer zu krystallisiren. Bei

98 ~ schmilzt es unter Aufbrausen .

0"4760 ~ Subs tanz gaben, in W a s s e r gelSst, mit Chlorcalcium

gef~illt, filtrirt und gegltiht, 0"0502 g kohlensauren Kalk.

In 100 Theilen:

Gefunden

C a C Q . . . . . . . 10" 55

Berechnet fiSr

(C 26 H~tN o,0 a)._,C4H606

10"26

P i k r a t (C,~H24N2Oa)C6He(NO2)3 OH.

Man setzt einer a lkohol ischen LSsung der Base in der

W~irme eine gleichfalls a lkohol ische PikrinsS.urelbsung zu.

Anfangs zeigt der Kolbeninhalt fl/issige Consis tenz, beim

Erkal ten bilden sich aber kleine schSn gelbe Krystalle, die in

kal tem Alkohol schwer 15slich sin& Im Capil larrohr erhitzt brS.unt

sich das Salz bei 230 ~ und schmilzt unter s t t i rmischem Auf-

b rausen zwischen 250 - -252 ~ zu einer theerigen Masse.

.0" 2 8 9 8 g Subs tanz gaben 0"6321 g Kohtens/ iure und 0" 1156 g

Wasser .

In t 0 0 Thei.len:

Gefunden

C . . . . . 59 38 H . . . . . 4"43

Berechnet f/ir (C.o6H2~No.Oa) CGH~ (NO~)aOH

59"81 4"36

9*

112 P. Cohn,

Gegen andere Agentien verh~lt sich das Morphinchinolin dem Morphin /ihnlich, so entsteht mit B r o m Substitution, mit

J o d ein Perjodid u. s. w. Versucht man im Morphinmolektil den Wasserstoff der

zweiten Hydroxylgruppe durch einen zweiten Chinolinrest zu ersetzen, so gelingt dies nicht. Ein iihnliches Verhalten zeigt

das erw/ihnte Alkaloid auch anderen Mitteln gegentiber wie

Alkalien u. s. w. Unterwirft man das analog constituirte C o d e i n , wo nut eine Hydroxylgruppe durch Methoxyl vertreten ist, der- selben Reaction, so bleibt dasselbe auch beim 15.ngeren Erhitzen

unver/indert, eine Thatsache, die ebenfalls ftir das verschiedene Verhalten der Hydroxylgruppen im Morphin spricht und woraus

deutlich hervorgeht, dass jener Wasserstoff, welcher im Codein dutch die Methylgruppe substituirt .ist, bier in Reaction ge-

treten ist.

Physiologisches Verhalten.

Herr Dr. Alois Kre id l , Assistent am physiologischen

institute des Herrn Prof. E x n e r , war so freundlich, das neutrale Sulfat der Base auf seine physiologische Wirksamkeit zu unter- suchen, und their mir hierCtber Folgendes mit: Das Prfiparat erweist sich als ein starkes krampferzeugendes Gift, welches

beim Kaltbltiter schon in Dosen von 0"001- -0"002 g letal wirkt. Es erzeugt dabei gleich zu Beginn heftige Kr/impfe in allen K6rpermuskeln besonders aber in den Respirationswegen (krampfhafter Verschluss der Glottis). Nach 15.ngerer Einwirkung

tritt vollst/indige Ltihmung bei erhaltener Sensibilit~t ein, das Herz schlS.gt weiter fort, w~hrend die Athmung sistirt ist. In

diesem Stadium der vollstgmdigen LS.hmung zeigt das Thief eine l)bererregbarkeit seines Nervensystems, indem es auf leichte Beriihrung auch auf Schallreize schon Kr/impfe be- kommt. Beim Warmbltiter (Hund) ist die Dosis von 0 ' 2g bereits t6dtlich. Auch das warmbltitige Thier geht bei dieser Dosis unter gleichzeitigen heftigen Krampferscheinungen im Gebiete der gesammten K6rpermuskulatur, des Zwerchfelles, des Kehl- kopfes zugrunde. Der Angriffspunkt des Giftes ist wahrscheinlich das verl&ngerte Mark; gek/3pfte oder grosshirnlose Fr6sche zeigen bei subcutaner Injection das gleiche Bild. Auf das

Morphin-Chinolin/ither. 113

periphere Nervensystem der Kaltbltiter ist das Gift ohne Ein-

wirkung; die elektrische Erregbarkeit bleibt unverS.ndert gleich

den unversehr ten Nerven. Das genannte Gift setzt den Blutdruck bedeutend herab:

schon die intraven6se Injection von 0 ' 01 g bewirkt am Warm- bltiter eine bedeutende Blutdrucksenkung; in gr6sseren Dosen

tritt neben dieser noch eine deutliche Pulsver langsamung auf. Bei circa 0" 12 g intraven6s injicirt, was nahezu die letzte Dosis ist, sinkt der Blutdruck auf nahezu Null, wtihrend das Herz

weiter schltigt. Es ist auffallend, dass die gleiche Dosis Morph. hydrochloric, sowie einer Aufl6sung von Chinolin in Acid. tour. ganz andere Ersche inungen bieten wie die des genannten Giftes.

Optisehes gerhalten.

Herr Prof. Julius M a u t h n e r hatte die Gtite das Drehungs- verm/3gen des Morphin-ChinolinS.ther-Sulfats zu untersuchen. Zur Best immung diente ein Landolt-Lippich 'scher Apparat mit dreitheiligem Polarisator (Berl. Ber. XXVIII, 3, 3102) bei Natrium- licht mit Bichromat-Strahlenfil ter. Die bentitzte L/Ssung enthielt

auf 100 c m a 3 -0845 g Subs tanz und 0"7 g Salzsiiure. Sie zeigte im 1-Decimeterrohr eine Ablenkung yon a z - - 2"05 ~ . Daraus ergibt sich ein spec. Drehungsverm6gen [ a I I ) = - 66 '46~