TUMORI NEUROENDOCRINIVECCHI E NUOVI FARMACI

DR. G. PALAZZOLO

U.O. ONCOLOGIA MEDICA

CITTADELLA (Dir. F. Gaion)

ULSS 15 – REGIONE VENETO

I tumori neuroendocrini costituiscono un gruppo eterogeneo di neoplasie accomunate dalla capacità di produrre numerose amine, peptidi, ormoni e sostanze biologicamente

attive

TUMORI NEUROENDOCRINI

Rappresentano il 2% di tutte le neoplasie umaneINCIDENZA: 1-2 casi per 100.000 abitanti

MEDIATORI DELLA SINDROME DA CARCINOIDE

TUMORI GEP E MANIFESTAZIONI CLINICHE

TUMORI NEUROENDOCRINI

NET

Ereditario

Sporadico

MEN 1

MEN 2

VHL

NF1

20 % apparato respiratorio

75% nel sistema gastro-entero-pancreatico

LOCALIZZAZIONE DEI TUMORI NEUROENDOCRINI

Figure 1 Incidence of neuroendocrine tumors in the western world.

Oberg K Endocr Relat Cancer 2011;18:E3-E6

© 2011 Society for Endocrinology

Tumori endocrini-SSTR

Reubi et al., 1987

L’80-90% di tutti i tumori neuroendocrini del tratto gastrointestinale possiede un numero

elevato di recettori della somatostatina

SST4

SST5

SST1

SST3

Cellule endocrine e somatostatina

Sono stati identificati e clonati

5 recettori cellulariper la somatostatina

SST2Reubi et al., 1987

Öberg K, 1999

Somatostatina e sottotipi recettoriali

Dosi standard

Effetto antiproliferativo SST1, 2, 5

SST3

Stimolazione della tirosina fosfatasi

Effetto antiproliferativo

Stimolazione dell’apoptosi

Alte dosi

Analoghi della somatostatina

• Lunga emivita• Octapeptidi

• Legame con sottotipi recettoriali SST2 e SST5

• Inibizione sintesi• Inibizione rilascio ormonale

• Effetto antiproliferativo (SST2)

• “Apoptosi a dosi più alte” (SST3)

Relativa affinità per i vari sottotipi

di recettori della somatostatina

SS-14 0.40 1.0 0.31 0.79 0.63

Octreotide >1000 0.32 31.6 >1000 7.9

SST5SST4SST3SST2SST1

OctreotideSST2 >> SST5> SST3

Analoghi della somatostatina

• Controllo dei sintomicorrelati all’ipersecrezione di ormoni e/o peptidi

• Controllo della proliferazione tumorale• Miglioramento della qualità di vita

Analoghi della SST

Formulazioni

Octreotide

• 0.1, 0.2, 0.5 mg s.c./tid

• LAR: 10, 20, 30 mg i.m./ogni 28 gg

Lanreotide• 30 mg i.m. ogni 10-14 giorni

• 60 mg i.m. ogni 21-28 giorni

Targeted therapies( TERAPIE MOLECOLARI MIRATE):

-Un passo in avanti rispetto alle cure convenzionali (chemioterapia, endocrinoterapia)

- Una nuova speranza nella cura del cancro

VHL Gene Mutation

Bratslavsky G, et al. Clin Cancer Res. 2007;13:4667-4671.

Elongin B Elongin C

Rbx1

E2CUL2

β-domain

VHL complex disrupted

VHL protein

HIFα accumulation

VEGF PDGFGlut1

Mutant α-domain

Activation of hypoxia-inducible genes

AngiogenesisGlucose Transport

Autocrine Growth Stimulation

VEGF

VEGFR

EverolimusTemsirolimus

Bevacizumab

HIF

Kaelin WG Jr. Clin Cancer Res. 2004;10:6290S-6295S.

Mutant pVHL

PDGF

PDGFR

mTOR

SunitinibSorafenibPazopanib

Axitinib

Targeting VEGF at Multiple Levels

PKAI

ras

MEK

PI-3KPLC

py

GRB2 SOSy py py

Cyclin D1

AKTPTEN

MAPK

Bcl-2

VEGF

raf

- Temsirolimus (Torisel) - Everolimus (Afinitor)

mTORmTOR

mTOR is evolutionarily conserved and integrates growth and angiogenic factor-derived signals to control the cell growth machinery.

mTOR come target del percorso Della PI3-K