A.1. Agentii carcinogeni fizici

1. Radiatiile ionizante provin din dezintegrarea compusilor radioactivi instabili:

1. Radiatiile α (nuclee de heliu)

2. Radiatiile β (electroni)

3. Radiatiile ζ (fotoni) determina ionizara bazelor azotate si rupturi ale catenei ADN produc in special leucemii, limfoame, tumori cutanate, neoplasme

igestive, sarcoame de tesuturi moi

2. Radiatiile ultraviolete (RUV) – duc la aparitia carcinoamelor bazocelulare, spinocelulare si a melanoamelor.

3. Traumatismele mici si repetate, pe cicatrice, fistule cronice si nevi pigmentari

4. Azbestul

fibrele dure de crocidolit subtire inhalate pot produce mezotelioame pleurale si carcinome pulmonare dupa o latenta de aproximativ 20 de ani.

5. Corpii straini• Membranele si tubulatura de plastic• Fibrele de sticla• Polimerii de dextran produc produc sarcoame la razatoare.• Omul are o rezistenta naturala foarte crescuta fata de corpi straini.

A.2. Agentii carcinogeni chimici1. Produsii industrialia) Anorganici Metale:

cromul si nichelul neoplasme ale cavitatii nazale si neoplasm pulmonar cadmiul neoplasm pulmonar si al vezicii urinare

Azbest mezotelioame pleuraleb) Organici nitrozoamine cancere digestive (stomac, colon) hidrocarburi policiclice aromatice (HPA) cancere pulmonare, digestive,

de vezică urinară, sarcoame; clorura de vinil angiosarcom hepatic; cauciucuri şi coloranţi de anilină neoplasm de vezică urinară; benzenul limfoame, cancer de cap de pancreas; pesticide, erbicide leucemii acute mielogene.

2) Produsele medicamentoase:• fenacetină - neoplasm renal;• dietilstilbestrol - neoplasme uterine, de vagin, mamar, de ovare;• ciclofosfamidă - neoplasm de vezică urinară;• cloramfenicol - leucemii.

3) Produşii alimentari: • piroliza aminoacizilor din carne (prăjirea la grătar) modificări

genotoxice.• consumul crescut de proteine animale şi scăzut de fibre (celuloză, pectine,

lignine) neoplasme colorectale.• sardinele uscate şi fripte, hamburgerul prăjit, carnea de vacă prăjită

neoplasme gastrice.• Grăsimile animale şi dulciurile fine (prăjituri, torturi, dar nu ciocolata)

neoplasm mamar, ovarian, endometrial.

4) Băuturile: Cafeaua solubilă din boabe prăjite conţine metilglioxal

neoplasmului colorectal, de vezică urinară, pancreas, sân. Alcoolul: whisky-ul, cogniacul conţin substanţe mutagene însuspensie

găsite înreziduurile obţinute prin evaporarea lor.

5) Fumatul

Cei ce fumează mai mult de 10 ţigări pe zi au risc cu 20% mai mare de aface cancer bronhopulmonar, iar un fumător pasiv (care inhalează fumul fără a fuma) riscmai mare de 53% faţă de nefumători. Un fumător ar trăi cu aproximativ 20 ani mai mult dacă nu ar fuma.

A.3.) Agenţii carcinogeni biologici:

1) Paraziţii:– Schistosoma haematobium cistită interstiţială cu metaplazia

pavimentoasa a uroteliului vezicii urinare şi apariţia carcinomului epidermoid.

– Trichomonas vaginalis cancere de col uterin şi vagin.– Amoeba limfoame.

2) Micotoxinele (metaboliţi ai unor mucegaiuri):– Aflatoxinele carcinomului hepatocelular.– Ocratoxina neoplasme renale.

3) Virusurile a) Virusurile cu genom ADN - conţin gene care codifică proteine ce se cuplează

cu proteinele oncosupresoare ale celulei gazdă, inactivându-le (proteinele oncosupresoare sunt produse ale antioncogenelor - gene supresoare tumorale - implicate în reglarea proliferării celulare). Astfel, ele decuplează proliferarea celulară de sub controlul inhibitor şi joacă rol în transformarea fenotipică a celulei canceroase.

Virusurile Papilloma umane (HPV) - sunt virusuri cu ADN dublu catenar (d.c.) circular, cu tropism crescut pentru celulele epiteliale, în special scuamoase. La om produc condiloame acuminate, papiloame laringiene ce pot evolua spre carcinoame scuamoase.

Hepadnavirusurile umane- virusul hepatitei B (HBV) are ADN d.c. circular carcinomul hepatocelular

Virusul Herpex simplex uman

• Are genom ADN

• Este limfotopic

• Produce sarcomul Kaposi (angiosarcomatoza multicentrica

3) Virusurile Virusurile Epstein – Barr

– este un virus herpetic cu genom ADN d.c. liniar, cu tropism pentru limfocitele B

– la om produc:

• limfom Burkitt (limfom malign non- Hodgkin cu celule B, cu grad crescut de malignitate)

• Carcinom scuamos nasofaringian

• Limfoproliferari clonale in imunodeficiente (SIDA, sindrom ataxie- telangiectazie)

b) Virusurile cu genom ARN (retrovirusuri)1. Cu capacitate de transformare rapida (prin proces de transductie)

2. Cu capacitate de de transformare lenta (prin proces de mutageneza insertionala)

singurul virus ARN demonstrat ce produce cancer la om este HTLV1 (human T-cell leukemia virus) - retrovirus care infecteaza limfocitele T helper CD4 si care determina aparitia leucemiei acute cu celule T a adultului

1. Factori imunologici

Din punct de vedere antigenic, tumoarea este un mozaic celular, puterea antigenica a unei tumori fiind maxima in faza G1 a ciclului celular. Antigenele tumorilor sunt histotipice si caracteristice pentru un anumit tip de tumora, fiind consderate markeri tumorali ce ajuta la precizarea diagnosticului si monitorizarea bolnavului:• CA 19-9 adenocarcinom de colon

• CA 15-3 si TAG 73 neoplasm mamar

• CA 125 neoplasm ovarian

• PSA neoplasm de prostata

• β- HCG teratoame si tumori trofoblastice

2. Factorii genetici – exista 3 teorii majore in explicarea mecanismelor carcinogenezei1. Teoria mutaţiei somatice - admite existenţa unor modificări de structură, induse de agenţii

cancerigeni, a unor gene ce codifică creşterea şi diferenţierea celulară.

2. Teoria epigenetică - admite unele modificări funcţionale în controlul expresiei genice, cu apariţia unei proliferări anormale.

3. Teoria genetică - reuneşte primele 2 teorii

Celula canceroasă:

este o celulă ce formează substratul proliferării maligne, fenomenul ce caracterizează celula canceroasă fiind transformarea - modificare fenotipică celulară transmisibilă la celulele fiice care au capacitatea de a produce noi tumori dacă sunt transplantate la un primitor singenic. Celulele fiice îşi pot schimba gradul de diferenţiere, ceea ce explică de ce, uneori, recidivele au o evoluţie mai gravă decât tumora primitivă. Grupurile celulare maligne sunt heterogene, subclonele dominante reprezentând celulele cu cel mai mare potenţial de metastazare şi rezistenţă la tratament anticanceros.

Modificarile in celula canceroasa sunt:

1. Modificari functionale

2. Modificari morfologicea) la nivelul nucleului

b) la nivelul citoplasmei

c) la nivelul membranei celulare

Modificări funcţionale• alterarea inhibiţiei de contact a mişcării şi diviziunii;

• alterări ale permeabilităţii şi transportului membranar;

• alterări ale joncţiunilor intercelulare;

• alterări ale enzimelor de suprafaţă;

• alterări în compoziţia membranei celulare, cu scăderea glicoproteinelor şi creşterea acidului sialic.

Modificari morfologicea) la nivelul nucleului:

• cariomegalia = creşterea volumului nuclear;

• modificări de formă (protruzia, lobularea);

• modificări ale cromatinei (hipercromazia);

• modificări de număr (doi sau mai mulţi nuclei);

• creşterea volumului şi numărului nucleolilor (normal sunt 2-3; când există 5-6 prognosticul este defavorabil, pentru că se găsesc în celule nediferentiate)

Modificari morfologice

b) la nivelul citoplasmei

• scăderea cantităţii (raportul nucleu/ citoplasmă 1);

• modificări de formă (polimorfism): forma citoplasmei dă şi forma celulei tumorale

celule fusiforme - "spindle cell" – în fibrosarcom, celule mormoloc - "tadpole cell" -în rabdomiosarcom, celule păroase - "hairy cell" - în leucemia cu celule păroase, celule păianjen - "spider cell" - în astrocitoame

• modificări de dimensiuni: celula mică este o celulă agresivă;

c) la nivelul membranei celulare:

• neregularităţile şi lipsurile de membrană sunt un indiciu că au fost pierdute porţiuni din citoplasmă şi caracterizează fragilitatea celulară ce afectează o proporţie mare de celule maligne.

Tumorile benigne: încapsulate; cresc lent; comprimă ţesuturile, dar nu invadează; consistenţă fermă (excepţie lipomul, mixomul) nu recidivează după extirpare (excepţie tumora desmoida); nu metastazează; se pot opri în evoluţie; aspect histologic asemănător cu al ţesutului de origine.

Tumori maligne neîncapsulate; cresc rapid; invadează ţesuturile din jur; consistenţă moale (excepţie schirul) recidivează după extirpare; metastazează (excepţie carcinomul bazocelular şi tumorile primitive cerebrale); evoluţie continuă până la deces; aspect histologic diferit de al tesuturilor de origine – pleomorfism! Caracteristicile cele mai importante pentru tumorile maligne sunt capacitatea de a invada

tesuturile din jur si de a metastaza

INVAZIA

Definitie - reprezintă depăşirea membranei bazale de către celulele canceroase, cu distrugerea matricei extracelulare şi diseminare la distanţă.

Secvenţele fenomenului de invazie locală sunt :

1. pierderea adezivităţii între celule (probabil prin alterarea joncţiunilor intercelulare şi modificarea potenţialului electric de membrană);

2. ancorarea celulei maligne de membrana bazală prin receptori pentru laminină;

3. penetrarea membranei bazale prin eliberarea unor enzime ce o degradează

METASTAZAREA

Definiţie: transferul celulelor maligne de la nivelul tumorii primitive în alte zone ale organelor, cu formarea unor tumori secundare.

Metastaza în cascadă = metastaza metastazei.

Secvenţele fenomenului de metastazare:

a. desprinderea celulelor maligne din masa tumorală primară;

b. intravazarea acestor celule în circulaţia sanguină şi limfatică;

c. vehicularea celulelor neoplazice în torentul circulator;

d. oprirea şi extravazarea lor în organele în care va lua naştere metastaza;

e. nidarea, cu formarea unor micrometastaze şi apoi macrometastaze.

Căile de metastazare:Limfatice dau metastaze mai ales carcinoamele. celulele neoplazice pătrund în capilarele limfatice sub formă de coloană sau

microemboli, ajungând în ganglionii regionali cei mai apropiaţi tumorii, unde se înmulţesc şi diseminează în staţiile următoare.

Vasculare caracteristică sarcoamelor. reuşesc să dea metastaze celulele care formează microemboli prin fenomenul

de agregare • homotipică - mai multe celule neoplazice aderă între ele, cele din centru

fiind apărate de cele de la periferie• heterotipică - celulele maligne aderă la plachete,fiind protejate de ele.

Caile naturale:1. peritoneală - caracteristică neoplasmelor ovariene sau digestive;2. trompe uterine - la neoplasme ovariene sau endometriale;3. ligamentul rotund al ficatului - metastazele ombilicale din cancerul hepatic;4. bronşică - neoplasmul pulmonar;5. teci nervoase - meningita carcinomatoasă;6. LCR - tumori cerebrale ce metastazează în alte zone ale SNC

Mecanismele metastazării:

1. embolizarea prin fragmentarea trombilor neoplazici;

2. permeaţia - pătrunderea celulelor maligne în limfatice sub formă de coloană;

3. implantarea - desprinderea celulelor ce cad în cavităţi sub acţiunea gravitaţiei

4. diseminarea iatrogenă - prin fixare în peretele abdominal la nivelul inciziei sau în locul în care s-a intodus trocarul pentru laparoscopie.

Exemple: Epiteliu

Papilom (scuamos) carcinom scuamos Polip, adenom (celule glandulare) adenocarcinom

Fibroblaste fibrom fibrosarcom Adipocite lipom liposarcom Muschi neted leiomiom leiomiosarcom Muschi striat rhabdomiom rhabdomiosarcom Os osteom osteosarcom

Tumorile hematiilor si a limfocitelor sunt maligne – limfoame, leucemii, mielom multiplu, policitemia vera

Tumorile celulelor neurale si gliale ca si a structurilor de suport neural sunt: neuroblastomul (precursori de celule nervoase), glioame si meningioame

Tumorile celulelor germinale: seminoame, teratoame, teratocarcinomul, coriocarcinomul

Tumorile mixte au celule tumorale epiteliale si stromale fie Benigne – adenomul plomorf de parotida Maligne – carcinosarcoamele (cele mai frecvente se intalnesc la nivelul uterului)

Cuprinde: Talia tumorii – T – de la T0= CIS (carcinom in situ) la T4

Numarul de limfoganglioni prinsi – noduli- N N0- limfoganglioni fara celule maligne N1- noduli locoregionali invadati N2- noduli invadati tumoral la distanta

Metastazele – M M0- fara metastaze viscerale M1- cu metastaze viscerale

Tumorile maligne epiteliale - carcinoame (termen care include în sine atît noţiunea de proliferare epitelială cît şi noţiunea de malignitate).

- denumiri specifice în funcţie de: tipul celular care intră în componenţa lor, dimensiunile celulelor, aspectul citoarhitectonic

Carcinoame epidermoide (pavimentoase, scuamoase)

→ derivate din epiteliile epidermice de înveliş, a unor epitelii mucoase pavimentoase stratificate: mucoasă oro-faringeală, de esofag superior, exocol, vagin etc. sau din alte epitelii care au suferit metaplazie pavimentoasă, ca epiteliile bronşice, veziculă biliară etc.

Carcinoame tranziţionale

→ dezvoltate în mucoasa căilor urinare — bazinet, ureter, vezică urinară.

Adenocarcinoame - se dezvoltă din structura glandelor sau formează structuri glandulare.

• Tumorile maligne de origine epitelială sunt denumite carcinoame sau epitelioame• Se întîlnesc mai frecvent începînd din a patra decadă a vieţii.

Macroscopic carcinoamele dezvoltate din epitelii de acoperire (piele, mucoase)

se prezintă ca neoformaţii vegetante, nodulare, ulcerate sau infiltrative. pot apare şi în forme asociate cum sunt cele ulcero-vegetante ş.a.

carcinoamele dezvoltate în parenchime • se prezintă sub forma de nodul unic sau de noduli multipli, cu contur neregulat; • alteori se prezintă de la început sub o formă infiltrativă, ramificată sau difuză.• tesutul neoplazic se distinge de ţesuturile normale înconjurătoare prin:– culoarea albicioasă sau slab gălbuie şi prin aspectul său slăninos sau asemănător

substanţei nervoase cerebrale. – consistenţa şi unele caractere macroscopice ale carcinoamelor diferă în funcţie de

raportul între cantitatea de parenchim neoplazic şi de stromă: carcinoamele bogate în parenhim neoplazic, dar cu o cantitate redusă de stromă,

prezintă o consistenţă şi un aspect encefaloid; carcinoamele cu o cantitate redusă de parenchim neoplazic dar foarte bogate în

stromă, cum sunt formele schiroase, au o consistenţă dură şi produc retracţie locală.

în masa de ţesut carcinomatos se găsesc frecvent zone de necroză şi hemoragie.

MicroscopicHistopatologic, cu excepţia carcinomului in situ, carcinoamele sunt constituite din: • parenchim neoplazic format din celule tumorale cu dispoziţie continuă şi cu joncţiuni

intercelulare,• stromă conjunctivo-vasculară

care este dispusă în jurul şi între plajele şi grupurile de celule neoplazice sub forma de septuri şi benzi de mărimi variabile.

este constituită din celule şi fibre conjunctive (colagene şi de reticulină) şi din vase de neoformaţie;

în mod obişnuit, se găsesc elemente inflamatorii limfo-plasmocitare; inconstant se pot găsi şi polimorfonucleare neutrofile şi eozinofile. în unele cazuri stroma prezintă o reacţie granulomatoasă cu celule gigante

Carcinoamele pot fi diferenţiate sau nediferenţiate, după cum celulele şi ţesutul neoplazic prezintă sau

nu caractere morfologice şi funcţionale asemănătoare cu epiteliul de origine al tumorii. gradul de diferenţiere este de asemenea variabil, celulele neoplazice prezentand un

număr variabil din caracterele epiteliului din care provin. carcinoame diferenţiate sunt:

carcinoamele epidermoide şi adenocarcinoamele.

în carcinoamele nediferenţiate atît ţesutul, cat şi celulele neoplazice păstrează trăsăturile generale caracteristice pentru ţesutul epitelial, dar sunt lipsite de caractere particulare, distinctive pentru un anumit tip de epiteliu. Astfel, se păstrează distincţia dintre parenchimul neoplazic şi stroma conjunctivo-vasculară; în cazurile dificile, această particularitate histologică poate fi evidenţiată de impregnaţiile pentru fibrele de reticulină, care pun în evidenţă stroma, respectand plajele de celule epiteliale.

• în ceea ce priveşte celulele neoplazice, natura lor epitelială este exprimată mai ales prin dispoziţia continuă a celulelor, iar electronomicroscopic prin numeroase joncţiuni intercelulare.

• în general, carcinoamele nediferenţiate prezintă un grad mai mare de malignitate decît cele diferenţiate

Metastazele carcinoamelor • se produc îndeosebi pe cale limfatică şi sanguină, mai rar pe calea tecilor

nervoase şi prin implantare pe seroase. • în mod obişnuit, primele metastaze apar în ganglionii limfatici sateliţi ai regiunii

în care se dezvoltă tumoarea primitivă. Este posibil însă ca primele metastaze aparente clinic sa fie localizate visceral, în oase, subcutanat sau cerebral.

.

Metastaza ganglionaraHematoxilina Eoxina X 10

Hematoxilina Eozina X 20

Carcinomul epidermoid (pavimentos, scuamos)

– se dezvoltă din epiteliile pavimentoase ale pielii şi mucoaselor.

– localizările obişnuite sunt la piele, exocol, laringe, faringe, esofag, buze, cavitatea bucală, regiunea anala etc.

– se poate dezvolta şi în mucoase cu alte tipuri de epitelii, dar în aceste cazuri procesul neoplazic este precedat sau asociat cu metaplazie pavimentoasă a celulelor epiteliale. Astfel, se pot dezvolta carcinoame epidermoide din epiteliul cilindric al mucoasei bronşice, vezica biliara etc.

Microscopic se disting mai multe forme de carcinoame epidermoide, în funcţie de gradul şi modul de diferenţiere a celulelor neoplazice.

1. Carcinomui bazocelular

2. Carcinomul adenoid-chistic

3. Carcinomul spinocelular sau scuamos

1. Carcinomul bazocelular – se dezvoltă din stratul bazal al epiteliului cutanat şi din celulele bulbului pilos.– este localizat la piele.– are o capacitate redusă de metastazare.– celulele neoplazice proliferate:

înlocuiesc epidermul din zona tumorală şi totodată, rupand membrana bazală, pătrund în ţesuturile subiacente, derm, hipoderm sau mai profund, formand trabecule şi insule (alveole) celulare

sunt relativ uniforme şi prezintă caractere asemănătoare celulelor bazale din epiderm: sunt celule alungite, uşor fuziforme sau ovoidale, cu citoplasmă redusă, intens bazofilă şi nucleu tahicromatic.

în stratul periferic al insulelor şi trabeculelor, celulele au un aranjament perpendicular pe stroma înconjurătoare, amintind şi prin această particularitate de stratul bazal epidermic.

în porţiunile centrale ale trabeculelor şi insulelor neoplazice, celulele tumorale au o dispoziţie neregulată şi formă variabilă datorită compresiunii reciproce la care sunt supuse.

mitozele sunt relativ frecvente.

Carcinom bazocelular Aspect macroscopic

Carcinom scuamosAspect microscopic

3. Carcinomul spinocelular sau scuamos • reprezintă cea mai frecventă varietate de carcinom epidermoid. • histogeneza şi localizările sale coincid cu cele menţionate, în general, pentru

carcinoamele epidermoide. Histopatologic - ţesutul neoplazic:• se dezvoltă în suprafaţă, invadand şi înlocuind epiteliul normal de acoperire • pătrunde totodată în profunzime, rupand membrana bazală şi invadand

ţesuturile subiacente.• este format din insule şi trabecule de celule neoplazice separate printr-o

stromă în general bine dezvoltată, • în cea mai mare parte, celulele neoplazice sunt asemănătoare cu celulele

din stratul malpighian al epidermului– celule mari, poliedrice şi alungite, cu numeroşi spini intercelulari– citoplasmă slab colorată, acidofila – nuclei de mărime şi cu colorabilitate inegală, adesea cu atipii marcate şi mitoze – în periferia insulelor neoplazice celulele sunt mai mici, cu citoplasmă bazofila şi

nuclei tahicromatici.

Caracteristic pentru carcinomul spinocelular este cheratinizarea unora din celulele neoplazice.

– în citoplasma unor asemenea celule se găsesc granule de eleidină şi cheratină, în timp ce altele sunt complet cheratinizate, asemănătoare celulelor din stratul cornos al pielii.

– Cheratinizarea celulară nu se mai face însă către suprafaţa ca în epiteliul normal, ci în cuprinsul plajelor celulare perlele epiteliale. Acestea sunt formate din celule alungite, cu citoplasmă încărcată cu cheratină, dispuse concentric, ca foile într-un bulb de ceapă

perle ortocheratozice, cand celulele cheratinizate sunt lipsite de nucleu şi formează în centrul perlei mase compacte de cheratină,

perle paracheratozice, cand celulele încărcate cu cheratină păstrează încă nucleul, care, însă, cel mai adesea, este mic, picnotic.

– Cheratinizarea celulelor neoplazice şi formarea de perle cheratozice sunt mai accentuate în carcinoamele cutanate şi, în general, mai reduse în cele ale mucoaselor.

Carcinom scuamos la nivelul fetei

Carcinom scuamos keratinizant bine diferentiat (HE ob 10x)

Carcinom spinocelular cu perle keratozice (HE, ob 10x)

Adenocarcinom gastric

Adenocarcinom gastric Celulele tumorale sunt de tip columnar, cu nuclei mari bazofilici, pleomorfi, cu numeroase mitoze(sageata)

a) Adenocarcinomul mucipar • se caracterizează prin capacitatea celulelor neoplazice de a secreta mucus,

care poate fi pus în evidenţă atat intracelular, cat şi în lumenul glandelor neoformate.

• celulele intens mucipare capătă o formă caracteristică, de „inel cu pecete", deoarece mucusul se acumulează în cantitate mare intracitoplasmatic iar nucleul, împins la periferia celulei, este turtit şi alungit.

• o variantă tumorală rezultată prin hipersecreţia de mucus deosebit de accentuată este carcinomul mucoid, în care se cumulează o mare cantitate de mucus în cuprinsul tumorii, inclusiv in stromă, iar celulele neoplazice sunt răspîndite în mase de mucus.

• macroscopic asemenea carcinoame au un aspect gelatinos b) Chistadenocarcinomul• întalnit în special la ovar, rareori în pancreas şi rinichi,• prezintă numeroase glande neoformate, dilatate chistic; • celulele neoplazice din aceste glande sunt mai mult sau mai puţin aplatizate,

datorită acumulării de secreţie în chisturi.

Adenocarcinom mucinos - vezica urinara

Aspect macroscopic

Adenocarcinom mucinos bine diferentiat - vezica urinara

Aspect microscopic

Adenocarcinom mucinos -stomac

Adenocarcinom papilifer de ovarHE ob 10x

Adenocarcinom papilifer de ovar HE ob 40x

Chist adenocarcionom papilifer de ovarAspect macroscopic

Schirul

– este o formă particulară de carcinom dezvoltat din epiteliile cilindro-cubice de acoperire şi din cele glandulare.

– este caracterizat prin cantitatea deosebit de mare de stromă şi cantitatea redusă de celule neoplazice, răspîndite în această stromă.

– stroma este constituită dintr-un ţesut conjunctiv adult, bogat fibrilar şi cu hialinizări întinse.

– consistenţă fermă, lemnoasă şi produce retracţii locale accentuate.

– prezintă o malignitate mai redusă decat alte forme de carcinoame cu aceeaşi histogeneză.

Unele adenocarcinoame prezintă, însă, în cuprinsul lor şi zone de schir (adenocarcinomul schirogen), a caror evolutie depinde de componenta sa neschiroasă.