Tumores Ginecológicos Cáncer de Cérvix: Alternativas ... · Cáncer de Cérvix Enfermedad Avanzada ... Cáncer de Cérvix Historia Natural ... et al. Clin Cancer Res 2015 1. Incorporación

Ana de Juan Ferré

Oncología Médica,

H. U. Marqués de Valdecilla

[email protected]

Tumores Ginecológicos

Cáncer de Cérvix: Alternativas Tratamiento

mailto:[email protected]

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Cáncer Cérvix Avanzado

Guión

1. Introducción

2. Opciones Terapéuticas

– Cirugía, Radioterapia

– Quimioterapia

Monoterapia frente Combinaciones

Combinaciones con y sin platino

– Más allá de la Quimioterapia

Bevacizumab y otros antiangiogénicos

Inmunoterapia

3. Conclusiones

Cáncer de Cérvix

Incidencia

Schiffman M, et al. N Engl J Med 2005; 353(20): 2101-4

Cáncer de Cérvix

Introducción

2º cáncer en la mujer a nivel mundial

6º tumor más frecuente en España

Edad media: 48 años (47% antes de los 35 años)

80-90% epidermoides (exocérvix), resto adenocarcinomas (endocérvix)

2/3 in situ

Citología descenso de la mortalidad desde 1940 (>70%)

Agente etiológico virus papiloma humano (VPH), transmisión sexual (ETS)

VPH 16 y 18 Responsables del 70% de los cánceres de cérvix

Cáncer de Cérvix

Introducción

Siegel R, el al. Ca Cancer J Clin 2016

SG a 5 años

EEUU 2005-2011

Debut

EEUU 2005-2011

Cáncer de Cérvix

Enfermedad Avanzada

Enfermedad Avanzada (Debut M1, Recurrencia o Persistencia)

Problemas

Radioterapia previa Pobre vascularización

Reserva medular

Resistencia

Obstrucción ureteral

Quimio-radioterapia previa Resistencia a platino??

Pocas pacientes

viven más de un año

Calidad de vida!!

15-30% en etapas I-II

50-60% en etapas III

Cáncer de Cérvix

Enfermedad Avanzada

Tratamiento Local

Radioterapia Cirugía

Recaída central

Tras Radioterapia

ILE > 6 meses

T < 3 cm

Recaída central

Tras cirugía

Tras RT si territorio no irradiado

T < 3 cm

Considerar QT-RT


CIS 50 mg/m2

Dosis mayores de CDDP asociadas a más toxicidad

No diferencias en SLP ni SG

GOG 43, Bonomi P. J Clin Oncol 1985

Esquemas cada 3 semamas Respuestas

Cisplatino 50 mg/m2 31/150 (21%)

Cisplatino 100 mg/m2 52/166 (31%)

Cisplatino 20 mg/m2/día día 1º5º 32/128 (25%)

1. Omura GA et al. J Clin Oncol 1997

2. Moore DH et al. J Clin Oncol 2004

3. Long HJ et al. J Clin Oncol 2005

Estudio n Respuestas SLP,

meses SG, meses

GOG 1101

CDDP

CDDP-IFX

140

151

19%

31%

3,2

4,6

8

8,3

GOG 1692

CDDP

CDDP-Pac

134

130

19%

36%

2,8

4,8

8,9

9,9

GOG 1793

CDDP

CDDP-Topo

145

148

13%

27%

2,9

4,6

6,5

9,4

27% QT-RT

57% QT-RT


Combo con Cisplatino


GOG 204

Cisplatino y Paclitaxel

Cisplatino y Topotecan

Cisplatino y Vinorelbina

Cisplatino Gemcitabina

n= 513 de mayo 2003 a abril 2007

Objetivo primario: SG

Objetivos Secundarios: SLP, respuestas, toxicidad y QOL

GOG 204, Monk BJ, et al. J Clin Oncol 2009 Phase III Trial of Four Cisplatin-Containing Doublet Combinations in Stage IVb, Recurrent

or Persistent Cervical Carcinoma: A Gynecologic Oncology Group Study

Edad media: 45-50 años

Tiempo recaída 14-18,6 m

PS=0 49-55%

QT-RT previa 64-73%

Epidermoide 74-79%

G3 43-47%


GOG 204

Superviencia Global Superviencia Libre Progresión

Diferente perfil de toxicidad

Mayor beneficio sin QT-RT previa y con ILP prolongado

Paclitaxel 175 mg/m2 día 1º en 3 h

Carboplatino AUC 5 día 1º

cada 3 s 6 ciclos

Paclitaxel 135 mg/m2 día 1º en 24 h

Cisplatino 50 mg/m2 día 2º

cada 3 s 6 ciclos

CC IVb, Recaída

No candidata

Cirugía/RT

30 centros; Estudio de no Inferioridad

Estratificación

Enf. medible fuera del campo irradiado (Sí/No)

PS 0-1 ó 2

Histología: Epidermoides o no epidermoides

Centro

n 253, de Feb-06 a Nov-09

Seguimiento 17,6 meses

Objetivos

Primario SG

Secundarios: SLP, RR, Tox,

período de NO hospitalización

TC

TP

JGOG 0505 Kitagawa R. J Clin Oncol 2015

Tumor fuera de campo RT 64%; QT previa 48%;

ILP < 6 m 16/10%; 6-12 m 19/16%; > 12 m 17/13%; NA 53/43%

Supervivencia Libre Progresión Supervivencia Global


Carboplatino – Paclitaxel artralgias, mialgias, neuropatía, menos hospitalizaciones

Cisplatino – Paclitaxel fiebre neutropénica, función renal, náuseas/vómitos


Análisis por Subgrupos

Si no ha recibido

Cisplatino previo

Mejor Cis-Pac


Estudios n Toxicidades Eficacia

SCOTCERV Docetaxel 75 mg/m2 día 1º

Gemc. 1000 mg/m2 día 1º y 8º

29 (fuera campo

RT)

21 (en campo RT)

Hemat: neut g3-4 51% Dosis doc 29%, gemc

25%

Suspensión día 8º 41%

RR 21,4%

RR 9,5%

SLP 7,3 m

SLP 7,9 m

Topotecan 1,75 mg/m2/s

Paclitaxel 70 mg/m2/s

G-CSF 15 Hematológica

RR 54%

SLP 3,7 m

SG 8,6 m

Combinaciones sin Platino Symonds RP. Gynecol Oncol 2011

Tiersten AD. Gynecol Oncol 2004

Segundas Líneas

Pemetrexed, docetaxel, capecitabina, adriamicina liposomal, topotecan,

vinorelbina, gemcitabina…


Guión

1. Introducción



– Quimioterapia





Inmunoterapia

3. Conclusiones

Cervicitis crónica

Carcinoma infiltrante

Carcinoma in situ (CIN)

Displasia

Cáncer de Cérvix

Historia Natural

VEGF

HIF-1α

HPV

E6 y E7

p53, pRb

degrada

Inhibe

Cáncer de Cérvix

GOG 240, Tewari KS. NEJM 2014

Obj. Primario: Si la adición de Beva mejora SG; si un régimen sin platino mejora SG

Obj. Secundarios: SLP, Toxicidades, QOL

Diseño factorial 2x2

Cáncer de Cérvix

GOG 240

Características Sólo QT (n 225) % QT y Beva(n 227), %

Edad media, años 46 (20-83) 48 (22-85)

Histología %

- Escamosa

- adenocarcinoma

68

20

70

19

Etapa %

- Recaída

- Persistencia

- Avanzado

73 10

16

75 16

5

Performance status %

0

1

58

42

58

42

Platino previo % 74 75

Enfermedad Pélvica % 53 54



SLP

Cis-Pac frente Topo-Pac

SG

Cis-Pac frente Topo-Pac

Tampoco se vieron diferencias en el subgrupo tratado previamente con/sin platino

Tewari KS, et al. N Engl J Med 2014

Supervivencia Global Supervivencia Libre Progresión




GOG 240

0 12 24 36 48 60

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

Pro

po

rtio

n S

urv

ivin

g

Months on Study

1 227 142 75 30 6 0

2 225 114 54 17 2 0

Bevacizumab

(n=227)

170 (75)

16.8

HR=0.765 (95% CI, 0.62–0.95)

P=.0068

No Bev

(n=225)

Events, n (%) 178 (79)

Median OS, months 13.3

Tewari et al, Abstract LBA26. Annals of Oncology 2014; 25 (5): 1-41.ESMO 2014

Supervivencia Global, análisis final

Cáncer de Cérvix

GOG 240

Cis-Pac frente Cis-Pac-Beva

Top-Pac frente Top-Pac-Beva

Cáncer de Cérvix

GOG 240 -

Subgrupos

Toxicidades con adición Beva - HTA ≥ g2: 25% frente 2%

- Fístula: GI 3%; GU 3%

- Neutropenia g4: 35% frente 26%

- TEP: 8% frente 1%

Sin diferencias

en Calidad de VIda

Factores Pronósticos Moore DM. Gynecol Oncol 2010

OR IC 95% p

Raza negra vs no 0,49 0,28-0,83 0,008

PS 1-2 vs PS 0 0,60 0,38-0,94 0,027

Pelvis vs Otra 0,58 0,38-0,90 0,015

Radiosens. vs no 0,52 0,32-0,85 0,009

Rec. <1 vs >1 año 0,61 0,39-0,95 0,027

SG según Factores de Riesgo

Riesgo Bajo: 0-1; Riesgo Moderado: 2-3; Riesgo Alto: 4-5


GOG 240

Tewari KS, et al. Clin Cancer Res 2015

Validación Prospectiva de los Factores Pronósticos de Moore


GOG 240

Impacto del Bevacizumab según Grupos Pronósticos Tewari KS, Clin Cancer Res 2015

Riesgo Bajo

Riesgo

Moderado

Riesgo

Alto


Otros Antiangiogénicos

Referencia Fármaco Estudio Población Resultados

Monk BJ J Clin Oncol 2010

J Clin Oncol 2011

Pazopanib

Lapatinib

Pazo- Lapa

Fase II

N 228

IVb

Recaída

Combo toxicidad

inaceptable

Pazo mejor RR y SLP

No diferencias en SG

Mackay HJ. Gynecol Oncol

2010

Sunitinib Fase II

IND.184

N 19

Localmente

Avanzado,

M1, recaída

Sin respuestas

EE 84%

Fístula 26%

Symonds RP Lancet Oncol

2015

Carbo-Pac

± Cediranib

Fase II

CIRCCa

N 69

Recaída,

M1

Mejor SLP con

cediranib, carbo y pac

No diferencias en SG

No publicado Brivanib

Fase II

GOG-227G

Recaída

M1

Suspendido


Futuro

Inmunoterapia

- Vacunas

- Inhibidores

checkpoint


Vacunas

Eskander RN, et al. Clin Ther 2015

Tipo Vacuna Diana

Vacuna basada en

vectores vivos

atenuados

(bacterias y virus)

ADXS11-001 (bacteria)

TA-HPV (virus)

VPH-16 E7 proteína fusión

VPH-16 E6 y péptido E7

Péptido HLA-A*201 VPH-16 E7 péptido

Proteína SNG-00101 Proteína fusión VPH-16 E7

Ácido Nucleico ZYC101a

VGV-3100a

VPH 16 E7 HLA-A2 péptido

VPH-16 y 18 E6 y E7 diana

plásmido

Vacunas estudiadas en estudios Fase II


ADXS11 (Ag fusión E7 y LLO)

Eskander RN, et al. Clin Ther 2015

Listeria monocytogenes (Lm)

Infecta macrófagos y

Evade fagosoma gracias

Listeriolisina O (LLO)

Péptidos derivados de Lm

Son presentados por CHM I y II

E inducen respuestas mediadas por CD4 y CD8



Autor Estudio Respuestas Toxicidades

Maciag PC. Vaccine 2009

Fase I, n 15 Muy pretratadas

61,5% BC (53,8% EE) Fiebre, emesis, “flu-like”

Basu P. ASCO 2014

Fase II, n 110 Estudio Hindú Recaída y refractaria Vacuna ± CDDP

43% BC (6 RC, 6 RP, 35 EE) DOR 10,5 m SG a 18 m: 28% SG a 12 m: 36%

Fiebre, emesis, “flu-like”

No publicado Fase II Estudio GOG 265 Persitente, recaída

En marcha En marcha



Cáncer Cérvix Avanzado Inhibidores de la Inhibición…

Pembrolizumab (Anticuerpo anti-PD-1): KEYNOTE-028 (Fase Ib, n 24)

Frenel JS. ASCO 2016

Características de las pacientes

- RT previa 96%

- Líneas previas

1 38%; 2 25%; 9 38%

- Platino previo 96%

- Beva previo 42%

Respuestas

- RP 17%

- EE 13%

- Progresión 67%

Estudios fase II con Nivolumab e Ipilimumab en marcha


Guión

1. Introducción



– Quimioterapia





Inmunoterapia

3. Conclusiones


Conclusiones

Tewari KS, et al. Clin Cancer Res 2015

1. Incorporación del Bevacizumab

2. Criterios clínicos de Moore para selección de tratamientos

3. La inmunoterapia como futuro próximo

Documents

Tumores Ginecológicos Cáncer de Cérvix: Alternativas ... · Cáncer de Cérvix Enfermedad Avanzada ... Cáncer de Cérvix Historia Natural ... et al. Clin Cancer Res 2015 1. Incorporación