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TUMORES ESTROMALES DEL TUBO DIGESTIVO
MONOGRAFÍA DE ASISTENTADO DE CIRUGÍA
DR. PABLO SANTIAGO FRIONI
CLÍNICA QUIRÚRGICA 2. PROF. DR. L. CARRIQUIRY
HOSPITAL MACIEL. MONTEVIDEO. URUGUAY
Setiembre 2005
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ÍNDICE
- Introducción…………………………………………………………….Pag 3. - Definición………………………………………………………………..Pag 5. - Importancia del Tema…………………………………………………Pag 6. - Reseña Histórica……………………………………………………….Pag 8. - Delimitación del Tema y Clasificación……………………………Pag 16. - Epidemiología…………………………………………………………Pag 18. - Etiología y Patogenia………………………………………………..Pag 27.
. GIST-GISS…………………………………………………….Pag 27.
. Leiomiomas-Leiomiosarcomas…………………………..Pag 46.
. Schwannomas Gastrointestinales……………………….Pag 53.
. Tumores Desmoides del Tubo Digestivo……………….Pag 59. - Criterios Histológicos de malignidad…………………………….Pag 66. - Factores pronósticos………………………………………………..Pag 68.
. Estadio Tumoral……………………………………………..Pag 68.
. Topografía Tumoral…………………………………………Pag 69.
. Tamaño Tumoral…………………………………………….Pag 70.
. Actividad Mitótica…………………………………………...Pag 72.
. Celularidad y Atipías Nucleares………………………….Pag 74.
. Invasión de Estructuras Vecinas………………………...Pag 75.
. Características Inmunohistoquímicas…………………..Pag 77.
. Anormalidades Cromosómicas…………………………..Pag 78.
. Actividad de la telomerasa………………………………...Pag 80.
. Análogos de la Ki67………………………………………..Pag 81. - Extensión Lesional………………………………………………….Pag 82. - Presentación Clínica………………………………………………..Pag 84. - Valoración Paraclínica……………………………………………...Pag 94.
. Radiología Simple………………………………………….Pag 95.
. Estudios Radiológicos Contrastados…………………..Pag 96.
. Estudios Endoscópicos…………………………………..Pag 107.
. Ecografía- Tomografía Computada- Resonancia Magnética Nuclear- PET scanner………………………………………Pag 113. . Marcadores Tumorales…………………………………...Pag 129.
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. Angiografía………………………………………………….Pag 130.
. Estudios Anátomo-Patológicos Preoperatorios……..Pag 132. - Diagnóstico…………………………………………………………..Pag 135. - Tratamiento…………………………………………………………..Pag 140.
. Cirugía……………………………………………………….Pag 142. - a) Márgenes de resección visceral……………..Pag 144. - b) Valor de la linfadenectomía…………………..Pag 145. - c) Resecciones multi viscerales………………..Pag 146. - d) Análisis de series………………………………Pag 146. - e) Tipo de resección según topografía tumoral. …………………………………………………….Pag 152.
- d) Cirugía de las recidivas y las metástasis….Pag 178. . Radioterapia………………………………………………..Pag 180. . Quimioterapia………………………………………………Pag 181. . Otras Opciones Terapéuticas menos frecuentes……Pag 184. . Terapia de Inhibición Molecular………………………...Pag 185. . Desarrollo de STI571 y Mecanismo de Acción ………………………………………………………..Pag 186. . Utilización de STI571 en GIST…………………..Pag 190. . STI571 como tratamiento Adyuvante………….Pag 196. . Mecanismos de Resistencia…………………….Pag 198. . Estado Actual del Tratamiento de Inhibición Molecular ………………………………………………………..Pag 200. . Algunas Consideraciones Vinculadas al tratamiento de los Tumores Desmoides……………………………………….Pag 202.
- Pronóstico y Seguimiento de los Tumores Estromales del Tubo Digestivo……………………………………………………………..Pag 206.
- Consideraciones Finales………………………………………….Pag 209. - Casos Clínicos……………………………………………………...Pag 210. - Agradecimientos……………………………………………………Pag 268. - Bibliografía…………………………………………………………..Pag 269.
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INTRODUCCIÓN
Los tumores estromales o mesenquimáticos del tubo digestivo constituyen un
grupo de lesiones relativamente poco frecuentes. Esta baja frecuencia se pone
en evidencia sobre todo si los comparamos con los tumores epiteliales. Éstos
últimos, originados en la mucosa y/o sus glándulas anexas a lo largo de todo el
tubo digestivo representan prácticamente más del 90% de todos los tumores de
este sector del organismo.
Las lesiones tumorales estromales que analizaremos tienen su origen
histopatológico en las estructuras mesenquimáticas y nerviosas de la pared del
tubo digestivo. Es decir, en los derivados mesodérmicos y neuro-ectodérmicos
de esta pared. Constituyen un grupo heterogéneo de lesiones que para su
clasificación correcta requieren el concurso no solo de la histología clásica, sino
también de la inmunohistoquímica, la microscopía electrónica para valoración
cito estructural, y en algunos casos hasta de la citogenética.
Estas últimas herramientas con las que cuenta el patólogo moderno son las
responsables de la reclasificación que han sufrido estas lesiones en los últimos
años.
En la era pre-inmunohistoquímica estos tumores mayoritariamente eran
denominados leiomiomas o leiomiosarcomas. Esta denominación respondía al
aspecto histológico al microscopio óptico, con células que recordaban
morfológicamente al músculo liso de la pared. Existen numerosas
comunicaciones tanto nacionales como internacionales, previas a la década del
90, en algunas de las cuales se incluyen series relativamente importantes de
pacientes, donde a estos tumores se los considera mayoritariamente derivados
del músculo liso, y se los agrupaba en conjunto.
A partir de la década del noventa, la adición de la inmunohistoquímica a la
histología clásica marca un hito trascendente en el análisis de estos tumores.
Si bien algunos de ellos reúnen las características inmunohistoquímicas del
músculo liso, lo cual los califica para la denominación de leiomioma-
leiomiosarcoma, otros presentan características de vaina de nervio periférico,
los Schwannomas y la gran mayoría no presentaban las características
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antigénicas ni de las células musculares de la pared ni la de los nervios
periféricos.
Surge de este nuevo hallazgo una nueva clasificación de los tumores
estromales, que ahora no solo incluye a los derivados del músculo liso y los
derivados del sistema nervioso periférico, sino también a un grupo de lesiones
antigénicamente diferentes que se han denominado “G.I.S.T” (de la sigla en
inglés: Gastro Intestinal Stromal Tumor).
Con el análisis inmunohistoquímico de las lesiones, los GIST pasaron a ser los
tumores mesenquimáticos más frecuentes del tracto digestivo.
Todavía hoy estas lesiones despiertan controversia en cuanto a su
nomenclatura, histogénesis, diagnóstico y pronóstico.
En el presente trabajo se intentará analizar a fondo todos los tumores
estromales del tubo digestivo, teniendo en cuenta no solo los aspectos
patológicos, sino también obviamente los aspectos clínicos, de diagnóstico y de
terapéutica.
La medicina actual globalizada sin duda alguna exige al cirujano moderno no
solo un amplio dominio clínico y técnico de la patología quirúrgica, sino también
el dominio de otros aspectos hasta hace poco no considerados por éste.
La biología molecular, la citogenética y la farmacología son áreas que el
cirujano debe manejar, sin perder el indiscutible concepto de trabajo
multidisciplinario. Son demandas cada vez más evidentes de los actores del
acto médico (colegas, pacientes, industria).
Esta revisión monográfica se realizó en forma no sistematizada, reuniendo toda
la información concerniente al tema mediante búsqueda electrónica por Internet
(pubmed, medline, etc), así como también mediante búsqueda bibliográfica
nacional. Las palabras clave utilizadas fueron: “GIST”, “stromal tumors”, “leiomyoma”, “leiomyosarcoma”, “schwannoma”, “gastrointestinal”. Para el análisis de los diferentes aspectos concernientes al tema se priorizaron
aquellos trabajos de mayor calidad metodológica. Pero debemos decir que se
intentaron incluir todas las opiniones, especificando en cada una de ellas el
valor relativo de las mismas y el nivel de evidencia correspondiente.
Se ilustran los aspectos más resaltables del tema con casos clínicos reales
documentados por el autor durante el desarrollo de su asistentado o por
integrantes de la Clínica Quirúrgica 2 del Hospital Maciel de Montevideo.
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DEFINICIÓN
Los tumores estromales o mesenquimáticos del tubo digestivo constituyen
entonces un grupo relativamente raro de lesiones que se originan a expensas
de los componentes de tejido conectivo a lo largo del tubo digestivo.
Microscópicamente derivan de la pared extramucosa del mismo.
Actualmente se conoce que solo una minoría de estos tumores,
fundamentalmente aquellos originados en el esófago o el recto, corresponden a
un tipo bien diferenciado y maduro de neoplasma como el leiomioma o
leiomiosarcoma. Muy poco frecuentes también, se describen los tumores
derivados de las estructuras nerviosas de la pared, los schwannomas. El resto,
la gran mayoría de los tumores estromales del tubo digestivo corresponden a
un grupo heterogéneo de lesiones que tienen como denominador común una
proliferación celular inmadura, con células de morfología fusiforme o epiteloide
originadas de la pared muscular. Estas muestran una diferenciación parcial o
incompleta de tipo músculo liso, neural, ganglionar o mixta. Son conocidos
como “GIST”. Esta denominación a priori no implica una definición de su
comportamiento biológico (malignos-benignos). Algunos autores denominan
GISS (de la sigla en inglés “Gastrointestinal Stromal Sarcoma”) a la variedad
maligna de estas lesiones. Es la inmunohistoquímica quién las define.
Incluimos dentro de los tumores del estroma gastrointestinal a los
denominados tumores desmoides. Éstos son tumores benignos poco
frecuentes, caracterizados por una proliferación fibroblástica que tiene como
origen estructuras faciales o musculoaponeuróticas. Son muy poco frecuentes
y generalmente extraintestinales, pero en un bajo porcentaje de casos pueden
presentarse como tumores gastrointestinales.
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IMPORTANCIA DEL TEMA
Este tipo de lesiones poco frecuentes despertó nuestro interés en forma
casual. Durante la etapa formativa como cirujano en el Hospital Maciel nos
enfrentamos a varios casos muy interesantes que vivimos en todas las etapas
evolutivas desde la presentación clínica a su resolución terapéutica. Estos
pacientes, cuyos casos clínicos afortunadamente pudimos documentar,
motivaron el interés en el tema, el cuál además fue estimulado por los
Profesores de la Clínica Quirúrgica 2.
Fue así que de a poco nos fuimos interiorizando en los aspectos más
importantes de esta patología, lo que motiva hoy la realización de la presente
monografía.
Pero mucho más importante que lo anterior, los tumores estromales del tubo
digestivo, y especialmente los GIST, en los últimos años han adquirido una
trascendencia de importantes dimensiones a nivel mundial. Esto se ve
claramente reflejado a nivel bibliográfico. El número de publicaciones al
respecto del tema ha crecido en forma casi exponencial. Esto queda
gráficamente demostrado en la Figura 1. Se ilustran el número de artículos
publicados entre 1991 y agosto de 2002 (total 70), que contienen en el título el
término “gastrointestinal stromal tumor”.1 Esto se basa en una búsqueda
electrónica en PubMed.
¿A que se debe el creciente interés en estas lesiones?
La respuesta a la pregunta anterior debe ser dividida en dos partes:
1- desde el advenimiento de la inmunohistoquímica y el descubrimiento
del verdadero origen histológico de estas lesiones, el estudio de las
mismas adquirió nueva importancia. Ésta no se basa meramente en
aspectos de nomenclatura, sino que también motiva nuevos estudios
vinculados a la etiopatogenia y a la biología celular de los tumores
estromales del tubo digestivo. Un número importante de artículos
publicados en los últimos años refieren a estos aspectos del tema.
2- El conocimiento antigénico, cito estructural y genético de los GIST
permitió el desarrollo de un tratamiento sistémico específico de estas
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lesiones que abre una nueva era en el tratamiento de los tumores
sólidos. Se crean así nuevas expectativas en cuanto al pronóstico
vital de los pacientes con estas lesiones, sobre todo en la
enfermedad metastásica o recidivada. Es así que la terapia
sistémica de estos tumores forma hoy parte del armamento
terapéutico, que el cirujano no puede desconocer.
Creemos que estos dos aspectos analizados justifican claramente la
importancia que el estudio de los tumores estromales del tubo digestivo tiene.
Figura 1. Número de publicaciones con la palabra GIST en el título.
( Current Problems in Surgery. Vol.40 Nº 3.March 2003. pag 148)
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RESEÑA HISTÓRICA
El conocimiento vinculado a los tumores estromales del tubo digestivo ha
evolucionado en forma muy importante sobre todo en la segunda mitad del
siglo XX y en lo que va del presente siglo. El número de artículos publicados
referentes a este tema sufrió un aumento exponencial sobre todo en la década
del 90 como pudimos ver más arriba.
La primera descripción de un tumor mesenquimático gástrico la realizó
Morgagni en 1762. Cien años después, Virchow realiza la descripción de un
leiomiosarcoma también del estómago. Comunicaciones de sarcomas de
intestino delgado, colon y recto también se realizaron en el siglo XIX2.
Las primeras descripciones del siglo XX referentes a estos tumores se
realizaron en la década del 40. Stout y colaboradores, basados sobre todo en
su morfología histológica los denominó leiomiomas o leiomiosarcomas. Se
basaban en la forma ahusada de las células que los constituían símil a músculo
liso. Cuando en la microscopía óptica las células eran de tipo epiteloide, más
redondeadas (hasta en el 30% de los casos según diferentes series), los
tumores recibían la denominación de leiomioblastomas o leiomiomas bizarros.
Esta clasificación se mantuvo hasta aproximadamente fines de los 60.3
En 1960 Martin y col. fueron los primeros, a los que les llamó la atención, la
existencia de un tumor gástrico caracterizado por células redondas o
poligonales con abundante citoplasma que se interpretó como originado en el
músculo liso.
En 1962 Stout y col. denominaron leiomioblastomas a estas proliferaciones
bizarras con apariencia de músculo liso.
En 1969 Enzinger y col. abandonan el término leiomioblastoma y les
denominan leiomioma epiteloide como se propone en la Clasificación
Histológica Internacional de Tumores (World Health Organization WHO).
En esta época y a los comienzos del año 70 se comenzó a utilizar el
microscopio electrónico en el análisis de los tumores sólidos. Relativamente
pocos de estos tumores mostraron características ultraestructurales de
músculo liso, lo que empezó a despertar dudas respecto al verdadero origen de
estas lesiones.
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A principios de los 80 comienza lo que podemos denominar la era
inmunohistoquímica de la patología moderna. Rápidamente se apreció que la
mayoría de estas lesiones no compartían las características antigénicas del
músculo liso. Esto llevó a autores como Mazur y Clark en 19834 a acuñar para
estas lesiones la denominación más genérica de “tumores estromales
gastrointestinales (GIST)”. En 1984, Schaldenbrand y Appelman utilizan también el término “tumor
estromal” para referirse en forma colectiva a un grupo de neoplasmas
mesenquimales que presentaban histológicamente una diferenciación
incompleta de tipo miogénico o de tipo neurogénico.5
Una serie de publicaciones de la época demostraron que por lo menos algunos
de los tumores estromales del tubo digestivo mostraban características
antigénicas de la cresta neural como la proteína S-100 y la enolasa neuro-
específica. El microscopio electrónico mostró además claramente en algunos
casos evidencia de diferenciación neuro axonal y de células de Schwann.
Todo esto llevó a Herrera y colaboradores6 a denominar como “plexosarcomas”
a estas lesiones con diferenciación antigénica neuronal autonómica. Esto se
apoyó además en la imagen cito arquitectural al microscopio electrónico.
Subsecuentemente estas lesiones fueron clasificadas como “tumores
gastrointestinales de nervio autónomo” (GANTs, por su sigla en inglés).7
Con todas estas publicaciones, para los inicios de los 90 existía una
considerable confusión sobre todo en el aspecto vinculado a la histogénesis de
estas lesiones.
Basados en la inmunohistoquínica se propuso una clasificación de estas
lesiones:
1. Miogénicos: Son los más frecuentes y derivan del músculo liso. Se originan en la muscular
propia, la muscularis mucosa o en células musculares de origen vascular.
Por inmunohistoquímica son positivos para actina, desmina y vimentina.
Por microscopía electrónica se les identifica microfilamentos protoplásmicos.
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2. Neurogénicos: Segundos en frecuencia. También conocidos como GANTs: Tumores
Gastrointestinales derivados de los Nervios Autónomos.
Por inmunohistoquímica son positivos para neuroenolasa específica o NSE
(neurospecific enolase), proteína S-100, neurofilamentos y vimentina.
Por microscopía electrónica evidencian largos procesos citoplasmáticos
recordando axones, neurotúbulos dispersos y gránulos secretorios.
3. Con diferenciación dual o múltiple: Pueden derivar de células musculares lisas, nerviosas autonómicas, vasculares
(positivos para CD34 y Factor VIII) y fibroblásticas (vimentina positivas).
4. Sin diferenciación. También denominados como sin otra especificación: NOS (not otherwise
specification) porque no evidencian diferenciación alguna.
La frecuencia relativa de cada una de estas categorías era discutible,
dependiendo de los diferentes resultados publicados en estudios de
inmunohistoquímica.
Un trabajo publicado en 1994 por Mikhael y colaboradores8, y al año siguiente
uno publicado en el American Journal Of Surgical Pathology por Miettinen y
colaboradores9 destacaron el papel del antígeno CD34 (antígeno celular de la
hematopoyesis) como el más específico de los marcadores de los GIST. Pero
en los años subsiguientes se demostró que no más del 60-70% de los GIST
eran CD34 positivos. Además, algunos neoplasmas de células de Schwann y
algunos tumores de músculo liso verdaderos mostraban también positividad
para el CD34. Estos hechos claramente restaban sensibilidad y especificidad al
CD34 como marcador antigénico para los tumores estromales.
Esto llevó a que a finales de los 90 hubiera dos posiciones diferentes en cuanto
a la clasificación de estas lesiones:
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A- una posición pragmática donde todos los tumores mesenquimáticos
del tubo digestivo fueran incluidos como “GIST”
independientemente de su inmunofenotipo. Esta visión, bastante
popular tenía como inconveniente la inclusión de los verdaderos
leiomiomas-leiomiosarcomas y de los schwannomas dentro de la
denominación “GIST”.
B- La segunda postura intentaba diferenciar los GIST de los
verdaderos tumores de músculo liso y de los schwannomas
teniendo en cuenta sus características histopatológicas. El
inconveniente que surgía para este grupo era evidentemente la
falta de marcadores sensibles y específicos que pudieran
diferenciar estas diferentes lesiones.
Este problema planteado por los patólogos tuvo su solución a finales de los 90.
En 1998, Hirota y colaboradores10 reportaron en un artículo publicado en la
revista Science, que los GIST contenían una mutación en el exón 11 (gen c-
KIT) que se encuentra en el brazo largo del cromosoma 4. Este gen había sido
clonado en 1987, y transduce un receptor transmenbrana de tyrosin Kinasa.
Este se denomina CD 117.
Este hallazgo condicionó dos importantes avances en el conocimiento de estas
lesiones:
1- la inmunoreactividad del c-KIT (CD 117 +) era compartida con las
Células Intersticiales de Cajal. Éstas también se conocen como
células marcapaso del tracto gastrointestinal y serian éstas o sus
células de origen pluripotencial, según consenso, el origen
histológico de los GIST.
2- El CD 117 se convierte en el marcador inmunohistoquímico
diagnóstico más específico para los GIST.
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En suma:
a.- La expresión del proto-oncogen (proteína CD117) aparece como el
hecho más importante en la definición y probablemente como el gold standard
del diagnóstico11.
b.- La inmunorreactividad al KIT (CD117) en el contexto específico de
lesiones mesenquimales gastrointestinales define a este grupo de tumores
derivados de células marcapasos símil ó células intersticiales de Cajal símil12:
• células "marcapasos" gastrointestinales.
• células que forman la interfase nervio autónomo - músculo liso.
• células que comparten características inmunofenotípicas y
ultraestructurales de ambos grupos.
c.- La enorme mayoría de estas lesiones mesenquimales gastrointestinales,
parece caer ahora, dentro de esta categoría histogenética.
d.- Los GANT se consideran ahora como una variante de los GIST13 14. Resultan definidos como un tipo tumoral biológicamente diferente de los
leiomiomas y schwannomas del tracto gastrointestinal.
e.- Los tumores musculares lisos y de células de Schwann carecen de la
mutación KIT y no expresan la proteína KIT, son CD117 negativos y no son
considerados GIST. Figura 2.
Figura 2.Perfil inmunohistoquímico de los tumores estromales
(Current Problems in Surgery. Vol.40 Nº 3.March2003.pag151)
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CD 117 + en forma “difusa” CD 117 +en forma “dot like”
(Hum.Pathol.2002; 33(5): pag 463).
En siglo XXI continuaron los avances en el conocimiento de estas lesiones del
tubo digestivo. Estos se basaron fundamentalmente en el desarrollo de una
pequeña molécula, el STI571 (de la sigla en inglés: Signal Transduction
Inhibitor). Este fármaco (Gleevec, imatinib mesylate) es un inhibidor selectivo
específico de la tyrosin Kinasa, y ha demostrado efectos muy favorables para el
tratamiento de los GIST recidivados o metastáticos.
Las pruebas clínicas fueron tan favorables en estos pacientes, que actualmente
existen ensayos clínicos para demostrar los beneficios de esta droga para
disminuir el porcentaje de recidivas.
Cronológicamente los hechos más resaltables de los últimos años son los
siguientes1:
- 1987: es clonado el gen KIT humano.
- 1998: se reporta que los GIST contienen una mutación en el proto-
oncogén KIT.
- 1998: comienzan estudios clínicos con el STI571 para la Leucemia
Mieloide Crónica (LMC).
- 2000, febrero: el STI571 es testado en un paciente con un GIST
recidivado en Finlandia.
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- 2000, junio: el primer paciente con un GIST metastático es tratado
en Estados Unidos.
- 2001, enero: El Southwest Oncology Group en Estados Unidos inicia
una investigación clínica multicéntrica en GIST metastáticos.
- 2001, mayo: La FDA (Food and Drug Administration), aprueba el
STI571 para el tratamiento de la LMC.
- 2001, mayo: los resultados preliminares del uso del STI571 en el
GIST metastático son presentados en la Sociedad Americana de
Oncología Clínica.
- 2001, octubre: El Grupo de Cirujanos Oncológicos del Colegio
Americano (ACOSOG: sigla en inglés), inicia un estudio clínico de
fase II con STI571 como adyuvante en los GIST primarios.
- 2002, febrero: La FDA aprueba el STI571 para el tratamiento de los
GIST irresecables.
- 2002, junio: el ACOSOG inicia un estudio en fase III con STI571
como adyuvante para el GIST primario.
- 2004: comienza a utilizarse el STI571 en Uruguay para el tratamiento
de tumores irresecables, recidivados o metastáticos (comunicación
personal).
En nuestro país existen varias comunicaciones vinculadas al tema de los
tumores estromales del tubo digestivo. La mayoría de ellas ilustran casos
clínicos. Las citaremos durante el desarrollo del tema.
Destacamos algunas actualizaciones del tema en nuestro país:
- “Leiomioblastomas gastrointestinales”. Autores: Estapé G.,
Scigliano H., Iraola M., y col. trabajo publicado en la Revista Cirugía del
Uruguay en 1996.
- “Tumores Gastrointestinales del Estroma (GIST)”. Autores: Fresco
Gutierrez R., Varangot Patín M., Viola Alles A. Presentado en el Sexto
Congreso Uruguayo de Oncología; Montevideo 21-23 Nov 2000.
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- “Tumores del Estroma Gastrointestinal”. Monografía de Postgrado
de Cirugía General. Dra. Alicia Puñal. Hospital de Clínicas. 2003.
- “Tumores Estromales del Tracto Gastrointestinal. Análisis morfológico y valor de la inmunohistoquímica en su tipificación. Autores: Gualco G., Musto M., Ortega M., Gonzalez E., Ardao G. Póster
sobre la experiencia en 36 casos, presentado en el 8º Congreso
Uruguayo de Oncología. Diciembre 2004.
- “Tumores Estromales Gastrointestinales”. Mesa Redonda en 54º
Congreso Uruguayo de Cirugía. Depto Clínico Cirugía del Hospital de
Clínicas. Coordinador: Prof Agdo. D. Varela. Nov 2003. Colonia.
- “Tumores Gastrointestinales Estromales”. Mesa Redonda de la
Sociedad de Cirugía del Uruguay. Autores: Clínica Quirúrgica 1. Prof. Dr.
G. Estapé. Hospital Pasteur. Montevideo. Presentado en 75º Congreso
Argentino de Cirugía. Noviembre 2004. Buenos Aires.
- “Tumores Estromales del Tracto Digestivo (GIST)”. Autores:
Martinez I., Alvarez J., Sgarbi N. Trabajo que analiza el valor de la
Radiología en el manejo de estas lesiones. Presentado en el Curso bi-
anual de la Sociedad de Radiología de Córdoba, Argentina. Junio 2005.
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DELIMITACIÓN DEL TEMA y CLASIFICACIÓN En el presente trabajo realizaremos una revisión del tema “Tumores estromales del tubo digestivo”. Esto implica la consideración de todos los
tipos de lesiones estromales teniendo en cuenta fundamentalmente su
clasificación inmunohistoquímica. Consideraremos también los diferentes
sectores del tubo digestivo, destacando aspectos epidemiológicos, clínicos de
diagnóstico y terapéuticos en cada uno de ellos. Se ilustrará cada ítem con
casos clínicos de la casuística del autor y de la Clínica Quirúrgica 2 del Hospital
Maciel de Montevideo.
Resumiendo todos los elementos que consideramos más arriba, en el capítulo
de revisión histórica, y tomando en cuenta fundamentalmente los conceptos de
inmunohistoquímica, utilizaremos la clasificación presentada en 1996 por Saul
Suster15.
Los TUMORES ESTROMALES pueden clasificarse en aquellos que muestran
una diferenciación completa:
- Leiomiomas-leiomiosarcomas.
- Schwannomas.
y aquellos que muestran pobre diferenciación o una diferenciación parcial o
incompleta. A su vez éstos pueden subdividirse en aquellos que muestran
características inequívocas de malignidad (alta celularidad, alta relación núcleo
citoplasma, alta actividad mitótica) y aquellos que no. Tenemos así:
- GISS (Gastrointestinal Stromal Sarcomas. Malignos).
- GIST (potencial biológico incierto o borderline).
Consideraremos también en esta revisión, los denominados tumores desmoides. Éstos no integran ninguna clasificación. Como ya mencionamos
son tumores benignos poco frecuentes, caracterizados por una proliferación
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fibroblástica. Representan un tipo particular de fibromatosis16. Con muy baja
frecuencia se presentan en el tubo digestivo.
No se consideraran por su bajísima frecuencia, otros tumores del estroma
como los lipomas-liposarcomas, los angiosarcomas y los fibrosarcomas.
CLASIFICACIÓN
I) Tumores bien diferenciados
- leiomioma-leiomiosarcoma - schwannoma
II) GIST
- a) con diferenciación mioide primitiva o incompleta - b) con diferenciación neural primitiva o incompleta - c) con diferenciación de nervio autonómico o ganglionar
(plexoma)(GANT) - d) con diferenciación mixta (neural-mioide) - e) indiferenciado
III) GISS (idem que GIST)
- a) con diferenciación mioide primitiva o incompleta - b) con diferenciación neural primitiva o incompleta - c) con diferenciación de nervio autonómico o ganglionar
(plexoma)(GANT) - d) con diferenciación mixta (neural-mioide) - e) indiferenciado
(Suster Saul. Gastrointestinal Stromal Tumors. Seminars in Diagnostic Pathology, Vol 13 Nº 4. Nov 1996:pp 297-313)
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EPIDEMIOLOGÍA La mayoría de las publicaciones coincide en el concepto de que los tumores
estromales son poco frecuentes en el tubo digestivo. Esto es cierto no solo en
números absolutos, sino también en relación con los tumores epiteliales que
ampliamente dominan la patología tumoral de este sector del organismo.
Histológicamente la pared del tubo digestivo esta constituida por cuatro capas:
mucosa, submucosa, muscular y serosa. Figura 3. Esta constitución tiene
variaciones sectoriales de acuerdo al sector del tracto gastro intestinal que
consideremos. El esófago torácico por ejemplo carece de serosa, al igual que
el tercio subperitoneal del recto, elemento que tiene importancia patológica. El
sector muscular liso, generalmente constituido por dos capas, una circular
interna y una longitudinal externa, presenta también variaciones sectoriales.
Los ejemplos más representativos se aprecian a nivel de los esfínteres del tubo
digestivo (píloro, esfínter interno del ano) y a nivel colónico (capa muscular
externa incompleta formando bandeletas).
Probablemente estas variaciones histológicas sectoriales sumadas a aspectos
funcionales de cada sector, sean sin lugar a dudas algunos de los motivos que
explican la diferente incidencia de los procesos tumorales.
Figura 3. Constitución histológica del tubo digestivo. 1.-mucosa 2-submucosa 3-muscular 4- serosa
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A estas diferentes capas del tubo digestivo debemos anexarles además los
componentes nerviosos autonómicos y el sistema trófico vascular (arterio-
venoso y linfático).
Embriológicamente a su vez podemos decir que las tres capas germinales
primitivas embrionarias (endodermo, mesodermo y ectodermo) participan en la
constitución del tubo digestivo.
El intestino primitivo embrionario extendido de la boca al ano derivado endodérmico, originará los componentes epiteliales del tubo digestivo y sus
glándulas anexas (mucosa). El soporte estromal conjuntivo (submucosa,
muscular y serosa) deriva principalmente de la capa mesodérmica embrionaria. Lo mismo sucede con el componente trófico vascular y linfático.
Por último las células nerviosas de los plexos parietales (Meissner y Auerbach)
pertenecientes al sistema nervioso autónomo son derivados de la cresta neural
embrionaria, es decir del neuroectodermo. Las células cromafines anexas a la
mucosa y origen en ocasiones de tumores neuroendocrinos del tubo digestivo
derivan también de la cresta neural.
Considerando entonces la histología y la embriología del tubo digestivo, los
tumores más frecuentes del mismo son: Figura 4.
- origen mucoso: - epiteliales: - adenoma-adencarcinoma.
- epidermoide.
- carcinoides (neuroendócrinos).
- origen mesenquimático y neural: - tumores estromales.
- origen linfático: -linfomas.
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Debemos anexar a esta clasificación muy elemental que solo toma en cuenta
las variedades más frecuentes, un grupo de lesiones que no consideraremos,
tanto benignas como malignas de muy baja frecuencia.
Figura 4. Tipos Histológicos más frecuentes.
TUMOR EPITELIAL TUMOR ESTROMAL
TUMOR CARCINOIDE LINFOMA Los tumores estromales del tubo digestivo pueden presentarse en cualquier
topografía, desde la faringe al ano17. Su verdadera incidencia es difícil de
precisar. Esto en parte se explica por que en la mayoría de las publicaciones
que incluyen un número relativamente importante de casos, éstos son
multiinstitucionales y generalmente no incluían la inmunohistoquímica para el
diagnóstico en todos los casos.
De todas maneras podemos hacer algunas precisiones. Un estudio poblacional
en Finlandia informa una incidencia de 10 a 20 GIST por millón de habitantes
por año y de 4 GIST “malignos” por millón18. Joensuu y Fletcher19 coinciden
21
21
con estos datos dando una incidencia anual estimada de 10 a 20 casos por
millón de habitantes al año, de los cuales 20 a 30% son malignos. Por otro lado
los mismos autores sugieren que deben ser revisados estos datos en función
de los nuevos criterios diagnósticos.
Fletcher, en otra publicación estima que en Estados Unidos se diagnostican
5000-6000 GIST al año12. De Matteo y col1, estiman una incidencia de 500 –
1000 casos/año. No se incluye aquellos tumores menores 1-2 cm. que se
detectan en FGC, o en laparotomías en forma incidental.
Según un estudio del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, los GIST
comprendían aproximadamente el 6% de los 3.505 sarcomas diagnosticados
entre 1982 y 1998. En frecuencia decreciente los sarcomas son diagnosticados
a nivel de las extremidades, en el retroperitoneo, pared de abdomen, tórax,
tubo digestivo (GIST), esfera ginecológica, tracto genitourinario y otros20.
Para Uruguay no existen cifras de incidencia de estas lesiones publicadas.
Extrapolando los datos de la literatura internacional cabe esperar entre 30 y 60
casos nuevos por año.
Basados en una de las más recientes publicaciones del Instituto Nacional del
Cáncer en Estados Unidos 21 referente a la incidencia de los diferentes tipos
histológicos de tumores del tubo digestivo, podemos decir respecto a los
tumores estromales malignos:
- constituyen el 2,2% de los cánceres gástricos.
- el 13, 9% de los cánceres del intestino delgado.
- < 1% de todos los cánceres colorectales.
Estos porcentajes se explican claramente por la diferente incidencia de los
tumores epiteliales en los diferentes sectores del tubo digestivo.
Como es sabido en el tracto digestivo alto (esófago y estómago) predominan
ampliamente (>del 90%) los tumores epiteliales como el carcinoma
epidermoide y el adenocarcinoma. Lo mismo sucede a nivel colorectal donde el
adenocarcinoma es por lejos el tumor más frecuente de este sector del
organismo. Es así que, independientemente del número absoluto de tumores
estromales que se pueden diagnosticar en estos sectores, el porcentaje de los
22
22
mismos en función del total de tumores siempre es bajo (<5% en casi todas las series). Por otro lado, el intestino delgado, fundamentalmente en su sector yeyunoileal,
es un órgano donde la incidencia de tumores epiteliales es baja (menos del 5%
de los tumores malignos de todo el tubo digestivo). Esto se explica por una
serie de factores que claramente protegen a este sector contra el cáncer.
En este sector el adenocarcinoma corresponde aproximadamente al 50% de
los tumores y el restante 50% se divide entre tumores estromales (10 a 15%
del total según las series), linfomas y tumores carcinoides22 23.
Citamos una serie nacional sobre tumores yeyunoileales presentada en el 74º
Congreso Argentino de Cirugía en Buenos Aires en Noviembre de 2003, en la
mesa Redonda de “Afecciones Quirúrgicas Yeyunoileales” de la Clínica
Quirúrgica 2 del Prof. L. Carriquiry.
Serie Retrospectiva de 20 años: Total: 63 tumores. Linfomas 19 Estromales 15 Adeno C. 10 Benignos 8 Metastasicos 6 Carcinoide 4 Liposarcoma 1
Analizando ahora la distribución de los tumores estromales en los diferentes
órganos del tubo digestivo, todas las series coinciden en considerar al
estómago como el órgano más frecuentemente afectado. Figura 5. Así, Chistopher D.M. y col. en una publicación del 200224 presenta el siguiente
porcentaje de distribución de los GIST:
- Estómago: 50-60%. - Intestino delgado: 20-30%. - Esófago: 5%.
23
23
- Otras localizaciones: 5%.
Estos porcentajes son coincidentes en casi todas las publicaciones. Goldblum,
patólogo de la Cleveland Clinic publicó en el 2002 una revisión de tumores
estromales25. Describe que 2/3 se desarrollaron en el estómago y que menos
de 1/3 en el intestino delgado. El resto se presentan en forma decreciente en el
recto, el colon y el esófago.
Una publicación del 2004 cita el único caso de la literatura de un GIST
faringeo26.
Debemos destacar que estos porcentajes extraídos de publicaciones de los
últimos años, se refieren fundamentalmente a los GIST, es decir a aquellas
lesiones CD117 +. Los verdaderos tumores miogénicos del punto de vista
inmunohistoquímico, es decir los leiomiomas o leiomiosarcomas son
actualmente lesiones muy poco frecuentes a nivel del tubo digestivo. Sin
embargo son las lesiones estromales que predominan en el esófago. La
mayoría de los autores coincide en decir que los leiomiomas son los tumores
esofágicos no epiteliales más frecuentes14 27 28. A nivel colorectal, donde la
incidencia de lesiones tumorales estromales es muy baja, los leiomiomas-
leiomiosarcomas superan en frecuencia a los GIST25 29.
En cuanto a la distribución etaria, podemos decir que estas lesiones se
distribuyen por todas las edades, pero que hay un franco predominio de
incidencia entre la 5º y la 7º década de la vida. En un estudio estadístico
publicado en el 2003, la media de edad al momento del diagnóstico fue de 60,1
años (rango 33-78)30. Son lesiones muy raras en menores de 40 años.
Solo unos pocos estudios muestran una predominancia masculina en la
incidencia (2 a 1) 17 31 32. La mayoría de las comunicaciones informa una
incidencia similar en ambos sexos. Figura 6. Otro dato epidemiológico importante a resaltar es que estas lesiones en su
gran mayoría se presentan en forma esporádica. Profundizaremos en este
aspecto al tratar la etiopatogenia.
24
24
Pero debemos mencionar que en un porcentaje muy bajo de casos, estos
tumores se ven asociados a otras enfermedades como:
1) Enfermedad de von Recklinghausen.
2) Junto a otras afecciones como en el Síndrome de Carney: Tríada
constituida por tumores GIST, condromas pulmonares y
paragangliomas.
3) Mencionamos también la conocida asociación de tumores desmoides
(intestinales o extraintestinales) y la Poliposis Adenomatosa Familiar.
En estos casos particulares analizaremos los aspectos genéticos
predominantes que explican estas relaciones.
25
25
Distribución de 1004 tumores gastrointestinales estromales según su localización anatómica33. (Emory T, Sobin L, Lukes L, et al. Prognosis of gastrointestinal smooth-muscle (stromal) tumors: dependence on anatomic site. Am J Surg Pathol 1999; 23:82-7.)
Localización
Nº
%
Esófago
53
5
Estómago
524
52
Intestino Delgado
552
25
Duodeno
45
Yeyuno
68
Ileon
33
Sin Especificar
106
Intestino Grueso
108
11
Ciego 2
Colon 37
Sigmoides 15
Recto 54
Otras localizaciones
67
7
Peritoneo 7
Mesenterio 7
Epiplón 53
26
26
Figura 5. Distribución de 1154 sarcomas gastrointestinales que incluye
12 estudios. (Lehnert T: Gastrointestinal Sarcoma- A Review of Surgical Management. Ann Chirurgiae et Gynaecologiae 1998; 87:297-305.)
Figura 6. Distribución por edad y sexo. Serie de 200 pacientes. De Matteo R, et al. Two Hundred Gastrointestinal Stromal Tumors. Ann Surg 2000;
231(1):51-58.
27
27
ETIOLOGÍA Y PATOGENIA El desarrollo del capítulo de etiopatogenia de estas lesiones estromales es
complejo. Esto se debe a varios factores.
El primer inconveniente que surge es común al resto de la patología tumoral y
tiene que ver con el desconocimiento de los aspectos más íntimos de la
carcinogénesis. Se implican noxas múltiples en la etiopatogenia de éstas
lesiones, algunas exógenas ambientales y fundamentalmente genéticas.
El segundo elemento que dificulta el desarrollo de este aspecto de la patología
de estos tumores es la heterogeneidad de las lesiones. Como vimos tanto en el
capítulo de Definición como de Delimitación del Tema y Clasificación,
tenemos por lo menos tres grupos de tumores a considerar:
- 1: GIST-GISS: por lejos los tumores estromales más frecuentes.
- 2: Leiomiomas-leiomiosarcomas y schwannomas.
- 3: Tumores Desmoides.
Por consiguiente dividiremos este capítulo en tres secciones referidas a cada
grupo en particular.
1- GIST-GISS Como ya mencionáramos los GIST son los tumores mesenquimáticos más
frecuentes del tracto gastrointestinal. Ha habido mucha controversia en cuanto
a aspectos concernientes a su nomenclatura, histogénesis, criterios
diagnósticos y pronósticos. Pese a esto podemos decir que estas lesiones se
han convertido en una entidad bien conocida en los últimos años.
El diagnóstico patológico de los GIST se basa en la presencia al microscopio
óptico de un patrón de células fusiformes o epitelioides y en la
inmunoreactividad al c-Kit (CD117 +). Por lo tanto son lesiones que se definen
por la inmunohistoquímica.
28
28
-Histogénesis1 34
Con la utilización de la inmunohistoquímica en la patología moderna a partir de
la década del noventa lo primero que llamó la atención era la no concordancia
antigénica entre la mayoría de los tumores estromales y las células de músculo
liso maduras de la pared del intestino. Estos tumores como ya vimos eran
catalogados como leiomiomas o leiomiosarcomas por su morfología histológica.
Es así que estas lesiones eran mayoritariamente negativas a la Actina de
Músculo Liso (SMA: por su sigla en inglés) y casi siempre negativas para la
desmina. Ambos son marcadores específicos de músculo liso. Fue así que
comenzaron los estudios en busca de la histogénesis de la gran mayoría de
estas lesiones.
Recientemente se ha propuesto que los GIST son originados de las
denominadas Células Intersticiales de Cajal (CIC) o de células madres
mesenquimáticas que originan las CIC 10 35. Otros autores por su parte
especulan que estas lesiones pueden tener por origen una célula precursora
multipotencial que puede diferenciarse tanto hacia la CIC o hacia la célula
muscular lisa madura36 37.
A nivel de tracto digestivo humano, las CIC se localizan a nivel de los plexos
mientéricos topografiados entre la capa circular interna de músculo liso y la
externa longitudinal (plexos mientéricos de Meissner). Se pueden hallar
también a nivel de la capa muscular lisa y por dentro de ella en los plexos
submucosos de Auberbach.
Las CIC forman parte de una compleja red celular a lo largo del tubo digestivo
que vincula los elementos del sistema nervioso autónomo, tanto simpático
como parasimpático, con las células musculares lisas. Esta interconexión
celular a nivel de la pared del tubo digestivo es bien conocida desde hace más
de 100 años.
Estudios morfológicos y fisiológicos sugieren que las funciones de estas células
son:
- células marcapaso del músculo liso gastrointestinal. - contribuyen a facilitar la propagación de impulsos nerviosos. - median eventos de neurotransmisión.
29
29
Como se puede apreciar las células Intersticiales de Cajal cumplen un
importante papel regulando la función motora peristáltica a nivel del tubo
digestivo. Morfológicamente podría decirse que presentan características
compartidas de músculo liso y de célula nerviosa autónoma periférica.
La ausencia congénita generalmente, o su número reducido explicarían
algunos trastornos conocidos de la motilidad gastrointestinal como la
enfermedad de Hirschsprung y la estenosis hipertrófica congénita del píloro38.
Los planteos de que los GIST derivan de estas células se basan en su similitud
antigénica expresada en la inmunohistoquímica.
Un estudio publicado en 1998 en la Revista Americana de Patología demuestra
esta similitud antigénica entre los GIST y las CIC. Se realiza un estudio
inmunohistoquímico a 78 tumores estromales y se utiliza como control las CIC
de la pared intestinal adyacente al tumor. Los 78 casos revelaron una fuerte y
homogénea inmunoreactividad al receptor KIT que expresaron también las
CIC39.
Por lo tanto los GIST como las CIC son CD117 +, es decir que expresan el
receptor KIT en su membrana.
Perfil Inmunohistoquímico de los GIST comparado con otros tumores. KIT CD34 SMA Desmina S-100 GIST + 60-70% 30-40% raro 5% Tumor musc.liso -- 10-15% + + raro Schwannoma -- -- -- -- + Fibromatosis -- raro + raro -- (De Fletcher CD, Berman JJ, et al. Diagnosis of gastrointestinal stromal tumors: a consensus approach. Hum Pathol 2002; 33:459-65). KIT es una molécula proteica receptora de membrana tipo tyrosin kinasa.
Posee una porción extracelular que se une a un ligando conocido como Factor
Stem-Cell, una porción transmembrana y un sector citoplasmático dividido en
un dominio yuxtamembrana y un dominio tyrosin kinasa. Figuras 7a y 7b.
30
30
Figura 7a. (Heinrich MC, Rubin BP, et al. Biology and Genetic Aspects of Gastrointestinal Stromal Tumors: KIT activation and Cytogenetic Alterations. Hum Pathol. 2002; 33(5):484-495).
Figura 7a:
A- El receptor KIT como se ve es una proteína transmembrana. El
sector citoplasmático posee el dominio tyrosin kinasa dividido en 2
sectores (TK1 y TK2).
B- la unión con su ligando el Factor Stem-Cell, produce una interacción
física entre dos KIT.
C- la dimerización inducida por el ligando activa los dominios
intracelulares de tyrosin kinasa y produce la fosforilación de
algunos sectores de la proteína.
D- los sectores de tyrosin kinasa fosforilados se unen a proteínas
citoplasmáticas.
31
31
Figura 7b.
Normalmente esta proteína KIT se activa cuando dos receptores adyacentes
son unidos por el ligando (Factor Stem-cell). Este proceso es conocido como
homodimerización y lleva a cambios estructurales en los receptores que
condicionan la activación de los dominios tyrosin kinasa de la molécula. Estas
kinasas activadas llevan a la fosforilación de residuos intracelulares de la
misma proteína lo que completa la activación del receptor. Las tyrosinas
fosforiladas se unen ahora en varios sitios con proteínas intracelulares.
Todo esto culmina en la activación de una compleja cascada de señales
intracelulares que controlan funciones claves vinculadas a la carcinogénesis.
Figura 8. Las funciones conocidas son:
- proliferación celular. - adhesión. - apoptosis. - diferenciación celular.
32
32
Figura 8. Cascada de señales inducidas por la activación de KIT.
(Heinrich MC, Rubin BP, et al. Biology and Genetic Aspects of Gastrointestinal
Stromal Tumors: KIT activation and Cytogenetic Alterations. Hum Pathol.
2002;33(5):484-495).
El receptor KIT no solo lo expresan las Células Intersticiales de Cajal, sino
también células madre hematopoyéticas, melanocitos y células germinales40.
Por lo tanto existen otros tumores o enfermedades neoplásicas que pueden ser
CD117 + fuera del tubo digestivo.
A nivel de la pared gastrointestinal, la función de este receptor transmembrana
en las CIC aparentemente es esencial además para la correcta función de
marcapasos que estas cumplen41 42.
Del punto de vista embriológico además, se ha visto que la expresión de KIT
juega un papel crucial condicionando la diferenciación de células progenitoras
mesenquimáticas hacia las CIC41.
El gen que codifica la proteína KIT humana se localiza en el cromosoma 4 y
fue clonado por primera vez en 19871.
33
33
El gen c-KIT es el homólogo celular del gen del sarcoma viral felino. Tanto a
nivel del gen como de la proteína CD117 se reconocen varios dominios: trans-
membrana, yuxta-membrana, tyrosin kinasa I y tyrosin kinasa II.
Hirota y cols. fueron quienes identificaron por primera vez que los GIST
presentan mutaciones a nivel del gen c-KIT. Las mutaciones encontradas por
estos autores en 5 de 6 casos de GIST correspondían al exon 11, que codifica
para el dominio yuxta-membrana del receptor10. Figura 9. Estas mutaciones provocan un cambio en la conformación del CD117 que
llevan a su activación permanente, e independiente del Stem Cell Factor, que
ha sido evidenciada por la autofosforilación del mismo. La transferencia de esta
mutación a cultivos celulares y ratones inmunologicamente “desnudos” llevan a
crecimientos celulares descontrolados y a la formación de tumores13.
Esta activación permanente del receptor KIT sería la base patogénica en la carcinogénesis de los GIST.
Posteriormente se han encontrado mutaciones en los exones 9, 13 y 17,
compartiendo todas ellas el hecho de mantener una activación del CD117
independiente del Stem Cell Factor. Muy pocos casos de GIST presentan
ausencia de estas mutaciones. Figura 10.
34
34
Figura 9. La mutación en el exón 11 yuxtamembrana lleva a una dimerización y
activación del dominio enzimático KIT, independientemente de su ligando. Esta
activación es seguida de la autofosforilación del receptor.
Figura 10. Diferentes mutaciones encontradas a nivel del gen KIT. La más
frecuente se observa en el exón 11.
(Figuras 9 y 10. Heinrich MC, Rubin BP, et al. Biology and Genetic Aspects of
Gastrointestinal Stromal Tumors: KIT activation and Cytogenetic Alterations.
Hum Pathol. 2002; 33(5):484-495. )
35
35
El tipo de mutación del que sea portador un determinado tumor, ha demostrado
ser un factor de predicción de la respuesta al tratamiento médico así como un
factor pronóstico de importancia.
Según los trabajos analizados, no hay consenso en cuanto a la frecuencia de
las mutaciones en el gen c-KIT. Varios estudios utilizando la Reacción de
Cadena de Polimerasa (PCR) analizaron de 35 a más tumores estromales y
encontraron mutaciones genéticas en el gen c-KIT entre el 21 y 92% de los
casos43 44. Los autores de estos estudios explican que estas variaciones
encontradas se deben fundamentalmente a que algunos trabajos solo
evaluaban algunos sectores del exón 11 (solo el denominado “punto caliente”
yuxtamembrana más frecuentemente alterado). El material examinado fue
también variable en su preparación (parafina, secciones por congelación, etc.)
En los estudios que incluyen series grandes, la mutación 11 es la más
frecuente.
- Hirota et al10: 6 casos: 5 mutaciones exón 11 (83%).
- Lasota et al45: 200 casos: 103 mutaciones exón 11 (52%), 6
mutaciones exón 9 (3%), 2 mutaciones exón 13 (1%).
- Taniguchi et al46: 124 casos: 71 mutaciones exón 11 (57%).
- Lux et al47: 45 casos: 32 mutaciones exón 11 (71%), 6 mutaciones exón
9 (13%), 2 mutaciones exón 13 (4%).
El tipo de mutación encontrado en los diferentes exones del gen c-KIT son
heterogéneos. Lo más frecuente en las mutaciones del exón 11 son
delecciones o mutaciones puntuales en ganancia de función (gain of function
mutation) en el KIT.
36
36
Son menos frecuentes como vimos las mutaciones en el dominio extracelular
(exón 9) o en el dominio kinasa (exón 13). Lasota y colaboradores encontraron
estas mutaciones solo en el 4% de los GIST44. Estos autores observaron en su
publicación que la mutación en el exón 9 se asocia con una localización extra-
gástrica de los GIST y con un comportamiento biológico más agresivo.
Contradiciendo estos resultados, otros autores no encontraron esta relación
entre el tipo de mutación y la topografía y el comportamiento biológico de los
GIST48.
Las mutaciones que determinan la activación constitutiva del receptor KIT se
pueden dividir en dos tipos:
I. Mutación de tipo “sitio enzimático”.
II. Mutación de tipo “regulatorio”. En este caso la constitución del receptor es
normal.
La determinación del tipo de mutación, sea enzimático o regulatorio es
importante clínicamente ya que la inhibición molecular del receptor KIT
depende en parte del tipo de mutación que presente. La gran mayoría de los
GIST presentan una mutación de tipo regulatorio.
Identificando la mutación es posible predecir la respuesta al tratamiento con
inhibidores del receptor KIT, guiando el tratamiento en forma óptima. Las
mutaciones de tipo sitio enzimático que determinan una activación constitutiva
del receptor KIT mediante una alteración en la secuencia de base y por tanto
de la conformación espacial del receptor determinan muchas veces una
resistencia al tratamiento con inhibidores moleculares.
En una minoría de los GIST no se pudo demostrar mutaciones a nivel del gen
c-KIT, pese a lo cual el receptor KIT se demostró activado. En estos casos se
plantea que los tumores puedan tener mutaciones no detectables con los
mecanismos convencionales de búsqueda, o que la activación del receptor KIT
se realice por un mecanismo “no-mutacional”.
La Hibridación Genómica Comparativa (HGC) es una técnica que compara el
material genético de las células tumorales con el de las células normales del
individuo, identificando cromosomas y zonas cromosómicas que hayan sufrido
pérdidas o ganancias de material genético. Estos estudios han evidenciado que
los GIST presentan una alta prevalencia de pérdida de material genético en los
cromosomas 1, 14 y 22 sin poder demostrar diferencias significativas en la
37
37
evolutividad biológica de estos tumores. Estas aberraciones citogenéticas son
indudablemente importantes en la patogénesis de los GIST pero no juegan
actualmente un papel protagónico en los mecanismos diagnósticos ni de
evaluación pronostica de estas lesiones, del punto de vista práctico.
Por otra parte los GIST malignos se diferencian de los benignos por la alta
frecuencia de ganancias de material genético en los cromosomas 5, 8, 17 y 20,
así como pérdidas en los cromosomas 9 y 1349. Tabla 1. Tabla 1. Alteraciones cromosómicas más frecuentes en los GIST.
(Cancer Res. 2000; 60(14):3899-903).
Estos casos donde no se pudieron identificar mutaciones en el gen c-KIT,
llevaron a autores como Nishida e Hirota de la Universidad de Osaka Japón, a
plantear una clasificación de los tumores estromales que incluya una
subvariedad de GIST CD117 neg. 50. Es así que basados en la
inmunohistoquímica se plantea, siguiendo a estos autores, para los tumores
estromales del tubo digestivo:
- tumores miogénicos.
- tumores neurogénicos.
- GIST con mutaciones en el gen c-KIT.
- GIST sin mutaciones en el gen c-KIT.
En un estudio publicado en el 200451, se analizan 7 casos de GIST negativos
para el antígeno CD117 en la inmunohistoquímica. Todas estas lesiones
reunían las características clínicas y anátomo patológicas de los GIST, pero
38
38
carecían de la inmunoreactividad CD117. En los siete casos, estudios
cromosómicos demostraron pérdidas en los cromosomas 14, 22 y 1. Se
demuestra así que la mutación del gen c-KIT no es la única vía para la
activación del receptor KIT, si bien es claramente la más frecuente.
En un estudio publicado en 2005, sobre un estudio patológico de 136 tumores
estromales del tubo digestivo, 133 casos fueron CD117+. Los tres casos
restantes CD117 Neg fueron considerados GIST dado que la
inmunohistoquímica no pudo enmarcarlos dentro de las otras categorías de
tumores del estroma52.
Un estudio del mismo año muestra que de 108 tumores estromales primitivos
del tracto gastrointestinal, aproximadamente el 25% fueron no-GIST (29-108) y
7 de los 108 GIST fueron CD117-- (6%)53.
Se están investigando actualmente nuevos marcadores inmunohistoquímicos
que puedan identificar el 100% de los GIST, incluyendo a los CD117--. Citamos
una trabajo que describe un nuevo marcador PKC theta (Protein Kinasa C theta), como herramienta útil en el diagnóstico de estas lesiones, sobre todo en
las que son negativas para c-KIT54.
Ahora bien, resta saber si la positividad al CD117 es 100% específica para los
tumores estromales del tubo digestivo. Es decir: ¿hay tumores del tubo digestivo que sean CD117 +, y no sean GIST? A esta última pregunta responde un artículo francés publicado en 200255.
Muestra un caso clínico de un hombre de 85 años, estudiado por anemia
ferropénica. De los estudios paraclínicos surge la presencia de una lesión
tumoral infiltrante de colon. Se realiza una biopsia dirigida que muestra un
patrón histológico de células epitelioides predominantes, con
inmunohistoquímica positiva para vimentina y CD117. Con el diagnóstico de
GIST se realiza una resección segmentaria de intestino.
El estudio anátomo patológico diferido mostró una lesión con las características
morfológicas de un melanoma maligno no melánico. La inmunohistoquímica
específica confirmó lo anterior al expresar HMB45 y Melanina A + (marcadores
específicos de melanoma). El diagnóstico final fue de tumor metastático
intestinal de melanoma maligno.
Según este trabajo, los melanomas malignos pueden expresar el c-Kit entre el
50 y el 90% de los casos, y como en el caso precedente también sus
39
39
metástasis. Es un ejemplo, aunque excepcional, de tumores digestivos CD117 + no GIST. Por último debemos decir que la mayoría de los GIST son tumores
esporádicos, lo que lleva a plantear que las alteraciones genéticas analizadas
en este capítulo son puntuales a nivel de un sector del tubo digestivo. Esto
juega un rol protagónico en el inicio de eventos que condicionan la
transformación de la Célula Intersticial de Cajal hacia el GIST.
Pero se han descrito también mutaciones del exón 11 o del exón 13 del gen c-
KIT a nivel de células germinales. Esto condiciona una susceptibilidad
Autosómica Dominante Heredada que predispone a la aparición de GIST. Esta
condición (GIST familiar), muy poco frecuente y muy poco reportada condiciona
una hiperplasia difusa de las Células Intersticiales de Cajal, que lleva en el
adulto al padecimiento de GIST múltiples sincrónicos o metácronos56.
Se han publicado varios reportes puntuales de familias portadoras de GIST.
También se ha demostrado una mutación del c-KIT en células germinales que
condiciona la combinación GIST e hiperpigmentación cutánea57. Una
publicación del 2005 estudia las mutaciones puntuales en una familia portadora
de GIST, demostrando que éstas son similares a los GIST esporádicos58.
A su vez se ha descrito un aumento de la incidencia de los tumores estromales
tipo GIST en los pacientes que padecen de Neurofibromatosis (enfermedad de
von Recklinghausen) tipo 1 (NF1). Kinblom reportó 9 casos de NF1 asociadas a
GIST. Este autor sugiere una relación no azarosa entre estas dos patologías59,
aunque no explica cuál sería la vinculación genética.
Estudios genéticos comparativos, sin embargo, entre pacientes con GIST y
NF1 y pacientes con GIST sin NF1 sugieren que la patogénesis en ambos
casos es diferente60. La condición que vincularía estas dos entidades estaría
dada por una inestabilidad genómica que condicionaría mutaciones múltiples.
Nuevos estudios son necesarios para aclarar este aspecto.
Es conocido el síndrome clínico patológico denominado Tríada de Carney. Esta
entidad, más frecuentemente hallada en mujeres jóvenes, asocia GIST
gástricos, paragangliomas y cordomas pulmonares61. La tríada completa solo
se ve en el 25% de los casos y las lesiones pueden ser tanto sincrónicas como
metácronas, lo que obliga a un seguimiento de por vida. La vinculación
genética de estas lesiones no esta todavía establecida. Los tumores
40
40
estromales son generalmente del cuerpo o antro gástrico, muchas veces
multifocales y tienen un mejor pronóstico que los GIST esporádicos62.
-Histología28 63
Los GIST macroscópicamente se presentan como tumores de tamaño variable,
oscilando entre 1 a 2 cm. hasta más de 30 cm. en algunas ocasiones. Las
lesiones más grandes pueden mostrar degeneración quística en su interior, con
zonas de hemorragia y necrosis focal. De no existir éstas últimas,
generalmente son lesiones firmes y sólidas al corte, de aspecto pálido o
francamente “carnoso”. Los aspectos degenerativos al corte pueden también,
en alguna ocasión corresponder a la respuesta al tratamiento médico.
Generalmente estas lesiones aparecen bien circunscriptas aunque carecen de
una verdadera cápsula que las delimita. El efecto expansivo en su crecimiento
puede delimitar a expensas de los órganos con los que se relaciona una
pseudocápsula.
En las lesiones más pequeñas, donde todavía puede inferirse su lugar de
origen, pueden estar claramente vinculados con la submucosa, la muscular
propia o inclusive la serosa del órgano.
Su patrón de crecimiento es variable, pudiendo extenderse en forma exofítica
hacia estructuras vecinas, o crecer en forma endofítica hacia la luz del órgano e
inclusive ulcerar la mucosa. Estos patrones de crecimiento explican muchas
veces su forma de presentación clínica.
Del punto de vista microscópico, estas lesiones se componen de células
fusiformes agrupadas (spindle cells) en el 60-70% de los casos. Los tumores a
células fusiformes, presentan habitualmente una histo-arquitectura en
fascículos entrelazados cortos. Las células son en forma de huso, eosinófilas
con citoplasma más pálido que la célula muscular lisa, con núcleos uniformes y
ovoideos con un halo peri-nuclear claro. El 30% restante lo constituyen células
más redondeadas denominadas células epiteliodes. Los tumores epitelioides
presentan una histo-arquitectura laminar o en nidos con células redondeadas o
poligonales con citoplasma eosinofilico y claro. Presentan un núcleo central.
Este último grupo recibió la denominación de “leiomioblastomas” o
“leiomiosarcomas bizarros” en la era pre-inmunohistoquímica.
Típicamente los GIST presentan un citoplasma menos eosinófilo que los
leiomiomas-leiomiosarcomas.
41
41
GIST duodenal. Crecimiento endoluminal.
(Langer: Br. J Surg 90(3) March 2003:332-339)
(Clínica Quirúrgica 2. Prof. Dr. L. Carriquiry)
GIST yeyuno-ileal. Crecimiento exofítico.
42
42
GIST Gástrico. Se aprecia claramente el patrón fusiforme de sus células y el
grado de eosinofilia de las mismas. (Clínica Quirúrgica 2. Prof. L. Carriquiry. Hosp. Maciel.)
Se aprecia la lesión a nivel submucoso, respetando el epitelio. (Clínica Quirúrgica 2. Prof. L. Carriquiry. Hosp. Maciel.)
43
43
GIST: Patrón fusiforme (60-70%).
GIST: Patron epitelioide (30%). (Diagnosis of Gastrointestinal Stromal Tumors: A Consensus Approach)
CHRISTOPHER D.M. FLETCHER, MD, FRCPATH.
Las figuras muestran las diferentes técnicas utilizadas: H&E (hematoxilina-
eosina) y marcadores inmunohistoquímicos CD34 y CD117.
(Am J Surg Pathol. 1999; 23(04):377-389)
44
44
- Ultraestructura La microscopía electrónica es otra herramienta de gran valor para la tipificación
de estas lesiones. Su utilización corre con el inconveniente de la poca
practicidad clínica.
La microscopía electrónica mostró que los GIST podían presentar una amplia
variedad de diferenciación ultra-estructural incluyendo: mioide, neural y/o
ganglionar y frecuentemente todas ellas en un mismo tumor.
La diferenciación miogénica es caracterizada ultraestructuralmente por
mitocondrias dispersas y aparatos de Golgi prominentes, hebras de retículo
endoplásmico rugoso, acumulación focal de microfilamentos intra-citoplásmicos
con ocasionales condensaciones focales, placas de anclaje sub-plasmalémicas
y uniones inter-celulares inmaduras, focos extra-celulares de material de lámina
basal, y actividad micro-pinocítica con orientación respecto de las superficies3.
En un trabajo sobre morfología ultraestructural de los GIST que se publicó en el
2002, se analizan las características de 34 lesiones (15 gástricos, 12 de
intestino delgado, 4 colónicos y 3 omentales)64. Los tumores
predominantemente formados por células epiteliodes eran gástricos (60%) u
omentales (67%), a diferencia de lo que sucedía en el intestino delgado (33%)
y colon (0%).
Los filamentos intracitoplasmáticos y las uniones intercelulares fueron
apreciados en casi todos los casos. La membrana basal, generalmente poco
formada, era apreciada solo en las lesiones gástricas y omentales, sin embargo
en estas lesiones no se apreciaron microtúbulos, a diferencia de lo que sucedía
en el intestino delgado y colon. Son elementos característicos también las
vesículas de pinocitosis.
Tanto los tumores gástricos como los del epiplón tienen una mayor
diferenciación ultraestructural hacia las estructuras miogénicas, y ambas
lesiones presentaron en este trabajo similares características en la microscopía
electrónica. Esta similitud orienta a la hipótesis de que los GIST epiploicos y
mesentéricos presenten el mismo origen que los GIST gástricos. Esta teoría es
apoyada por muchos autores.
Por otro lado las lesiones de intestino delgado y las de colon presentan una
estructura algo diferente a las antes mencionadas. Procesos de interdigitación
45
45
celular, numerosas estructuras pseudópodo símiles y microtúbulos
citoplasmáticos.
Se concluye afirmando que existe mucha superposición de características
ultraestructurales entre los GIST de diferente topografía, pero existen algunos
elementos citoarquitecturales distintivos.
Esto abre el interrogante respecto de si esta herramienta puede ser utilizada
como parámetro diagnóstico distintivo entre estas lesiones.
(Cancer control. 2001; 8(3):252-61)
46
46
2- Leiomiomas- Leiomiosarcomas
Este tipo de lesiones por muchos años se consideraron las más frecuentes
lesiones originadas en el estroma en el tubo digestivo. Como ya fue analizado,
esto se debió a la similar morfo-estructura celular de estas lesiones con las
células de músculo liso. En los estudios de hematoxilina-eosina, el patrón
fusocelular más frecuente o epiteliode en menor porcentaje llevó a los
patólogos a pensar en el origen muscular liso de estos tumores.
Pero como vimos, las pruebas inmunohistoquímicas demostraron en los últimos
años que la mayoría de estas lesiones no derivan de la célula muscular lisa.
Los verdaderos leiomiomas o su variedad maligna leiomiosarcomas, son por lo
tanto actualmente tumores menos frecuentes a nivel del tracto gastrointestinal.
Etiopatogenia. No es conocida. Comunicaciones aisladas invocan algunos factores exógenos
en la génesis de estas lesiones como las dietas ricas en Nitrosamidas y los
antecedentes de radioterapia sobre el órgano por patología benigna11.
Epidemiología.
Los verdaderos leiomiomas son las lesiones mesenquimáticas más
frecuentemente encontradas en el esófago14 27 28 65 66, superando en número a
los GIST. Los leiomiomas esofágicos son generalmente solitarios y miden entre
2 y 6 cm. Un estudio publicado en el 2005 recoge la experiencia de 40 años de
un centro, en el manejo de los leiomiomas de esófago67. Se recolectaron
retrospectivamente 53 casos de leiomiomas esofágicos. Se coincide en afirmar
que corresponden a los tumores estromales más frecuentes de este órgano.
Corresponden al 10% del total de los leiomiomas. La mayoría fueron
sintomáticos y la media de edad al momento del diagnóstico fue de 44 años
(menor que la media para los GIST). Según una publicación nacional, los
leiomiomas son más frecuentes en el hombre (rel: 1,8/1) y predominan en el
tercio distal del esófago68. Es conocida, aunque poco frecuente la incidencia de
leiomiomas múltiples. Su grado máximo se reporta como leiomiomatosis difusa.
Más del 90% de los leiomiomas en la población pediátrica se asocian a
sordera, cataratas y hematuria constituyendo el denominado síndrome de
Alport.
47
47
Respecto a los tumores estromales malignos del esófago, los más frecuentes
son los leiomiosarcomas, seguido por los GIST.
Dos estudios reportaron también la presencia de típicos leiomiomas en el
estómago, fundamentalmente de topografía proximal subcardial. Sugieren que
cuando esto ocurre, el origen de los tumores gástricos coincide con la misma
capa muscular de los leiomiomas esofágicos 63 69. Como ya vimos, a nivel
gástrico el tumor estromal predominante en frecuencia es el GIST.
El leiomioma constituye 2% de todos los tumores gástricos en series descritas
y ocurre fundamentalmente en varones en la sexta y séptima décadas de la
vida70. Son generalmente asintomáticos, pero presentan cuadros de anemia
asociados hasta en el 50% de casos como resultado de ulceración de la
mucosa. Los leiomiomas se localizan generalmente en el cuerpo (40%) ó en el
antro gástricos (25%). Incluso sobre base histológica son difíciles de diferenciar
las formas malignas y benignas en parte por ausencia de encapsulación de
éstos tumores. De nuestro medio destacamos una publicación reciente (abril
2004), donde se analiza el tema leiomiosarcoma gástrico, y se muestra una
casuística de 7 casos documentados en diferentes centros del Uruguay71.
Verdaderos leiomiomas también pueden observarse a nivel colorectal. En este
sector del organismo, las lesiones estromales son muy poco frecuentes, pero
los verdaderos leiomiomas-leiomiosarcomas superan en frecuencia a los GIST 25 28. Generalmente involucran la muscularis mucosae en este sector.
Otra categoría de leiomioma puede encontrarse en relación con la pared
externa serosa del colon. Son histológica e inmunohistoquímicamente similares
a los leiomiomas uterinos, e inclusive pueden presentar Receptores
Estrogénicos positivos36.
Histología72 Los leiomiomas se caracterizan por estar compuestos por células elongadas o
ahusadas muy eosinofílicas similares al músculo liso maduro. Los
leiomiosarcomas (variedad maligna de estas lesiones) están compuestos por
células fusiformes de músculo liso maduras, con núcleos grandes y atípicos
con citoplasma variablemente eosinofílico. Son similares a los leiomiosarcomas
retroperitoneales y vasculares36. Del punto de vista macroscópico se presentan
con tres patrones diferentes73:
48
48
- polipoide: gran componente endofítico.
- intramural.
- extramural: con invasión mediastinal (raro).
La diferenciación histológica entre los leiomiomas verdaderos y los GIST es
importante no solo del punto de vista diagnóstico, sino también del punto de
vista pronóstico. Los tumores de músculo liso presentan característicamente
una escasa actividad mitótica y un comportamiento generalmente benigno. En
cambio los GIST, como luego describiremos, presentan un patrón biológico
incierto la mayoría de las veces.
Los verdaderos leiomiosarcomas son muy raros a nivel colorectal. Su
frecuencia varía desde 6% en el recto a 20% en el colon.
El número de verdaderos leiomiosarcomas gastrointestinales es tan bajo, que
no se describen prácticamente comparaciones evolutivas con los GIST.
El fenotipo inmunohistoquímico se caracteriza por presentar una positividad a
la desmina y a la actina y ser característicamente negativos al antígeno CD34 y
al CD117. Este último marcador característico de los GIST.
Patrón histológico característico de leiomioma. Células ahusadas con marcada
eosinofilia. Se respeta claramente el epitelio glandular en este caso.
Departamento de Anatomía Patológica. Hospital Maciel.
49
49
Histología característica de tumor estromal con células fusiformes con
marcada eosinofilia. (Diagnosis of Gastrointestinal Stromal Tumors: A Consensus Approach CHRISTOPHER D.M. FLETCHER, MD, FRCPATH.)
En el 2000 se presenta un estudio sobre 292 GIST, a los cuales se les realizó
inmunohistoquímica y se los comparó con 211 tumores que planteaban
diagnósticos diferenciales con los primeros.
En este estudio el 100% de los GIST fueron CD117 +, parámetro utilizado para
su clasificación.
Los tumores estromales del tubo digestivo no GIST presentaron la siguiente
topografía y perfil inmunohistoquímico: Tabla 2.
50
50
Tabla 2: Perfil inmunohistoquímico de los tumores estromales del tubo digestivo no GIST (CD117 --). Miettinen M, Sobón LH, Salormo-Rikala M.
Inmunohistochemical spectrum of GISTs at different sites and their differential
diagnosis with a referente to CD117 (KIT). Mod Pathol 2000; 13:1134-42.
CD117
CD34
SMA
Desmina
Proteína S-100
Leiomioma Esófago
0/32
0/32
32/32
32/32
0/32
Leiomioma Pericolónico
0/8
0/8
8/8
8/8
0/8
Leiomioma de Muscularis
Mucosa
0/22
0/22
22/22
22/22
0/22
Leiomiosarcoma Intestinal
2/10*
0/10
10/10
7/10
0/10
Schwannoma Intestinal
0/11
0/11
0/11
0/11
11/11
* CD117 + en forma limitada y focal. SMA: Actina de Músculo Liso. Del análisis del estudio precedente podemos afirmar:
- los leiomiomas-leiomiosarcomas verdaderos son CD117 --. - prácticamente el 100% son SMA + y Desmina +. - son más frecuentes en el esófago y en segundo lugar a nivel
colorectal.
51
51
Un trabajo nacional, que hace el análisis inmunohistoquímico de 36 tumores
estromales del tubo digestivo aporta datos similares74. Tabla 3. De los 36 tumores, 23 (el 65,7%) se consideraron GIST, caracterizándose del
punto de vista antigénico como CD117 + el 100%.
Las restantes lesiones, el 34,3%, se consideraron lesiones NO GIST y
presentaron la siguiente distribución e inmunohistoquímica:
Tabla 3.
CD117
CD34
AML
Desm.
P S-100
Leiomiomas Gastricos
0/3
1/3
3/3
3/3
0/3
Leiomiomas Delgado
0/3
0/3
3/3
3/3
0/3
Leiomiomas Colorectales
0/3
0/3
3/3
3/3
0/3
LM Sarcomas
0/2
0/2
2/2
2/2
0/2
T. Maligno Vaina N.
Periférico
1/1
1/1
0/1
0/1
1/1
AML: Actina Músculo Liso
Desm: Desmina.
P S-100: Proteina S-100.
LM Sarcoma: Leiomio Sarcoma.
52
52
Leimioma esofágico. (http://www.kjronline.org/abstract/journal)
Aspecto endoscópico.
Aspecto imagenológico.
53
53
-Schwannomas gastrointestinales Estas lesiones son raras a nivel gastrointestinal, pero se incluyen dentro de la
clasificación de tumores estromales.
Mazur y Clark fueron los autores que en 1983 introdujeron el término genérico
de “tumor estromal”. Los mismos autores, confirmaron que algunos tumores
estromales digestivos que expresaban antígenos de cresta neural, como la
proteína S-100 y la enolasa neuron-especifica, mostraban ultra estructura de
diferenciación neuroaxonal o Schwanniana4. Estos tumores fueron
denominados por Herrera plexosarcomas en 1984 y después mejor conocidos
como “tumores de los nervios autónomos gastrointestinales” (GANTs). Pero
debemos precisar que los tumores GANT corresponden a GIST (CD117 +) con
un patrón histológico con diferenciación nerviosa, y los verdaderos
Schwannomas son CD117 neg y con características histológicas en algunos
casos características, si bien no diagnósticas.
El Schwannoma, también conocido como Neurinoma, es un tumor
mesenquimatoso que se genera a partir de la vaina citoplasmática (vaina de
Schwann) que recubre las fibras nerviosas. Las células que la integran derivan
de las crestas neurales y en menor extensión del tubo neural, son nucleadas y
envuelven al nervio en forma de pastel, de naturaleza benigna aunque
potencialmente malignos.
Epidemiología Según una publicación basada en el estudio de 24 casos, se afirma que estas
lesiones son mayoritariamente benignas y corresponden del 2 al 8% de los
tumores mesenquimáticos gastrointestinales75.
Son generalmente lesiones pequeñas (diámetro medio de 3 cm), y su
topografía más frecuente es el estómago14. La serie más grande publicada de
24 casos muestra que 23 eran gástricos y uno colonico75. Las otras
localizaciones dentro del tracto gastrointestinal son muy infrecuentes. Tumores
benignos en el tubo digestivo se han reportado en la cavidad bucal, intestino
delgado, divertículo de Meckel y recto. La localización gástrica es la más
frecuente, con diferentes formas clínicas de presentación; hemorragia
digestiva, tumor palpable, e invaginación gastroduodenoyeyunal. Estrugo en
nuestro medio presentó un schwannoma gástrico que se manifestó por
54
54
hemorragia digestiva e invaginación gastro-duodeno yeyunal76. Existen otras
comunicaciones nacionales previas que también refieren al tema77 78 79 80. En
nuestra experiencia presentamos un caso de schwannoma gástrico que se
presentó como tumoración abdómino-pélvica con síntomas digestivos altos
inespecíficos81. Citamos una publicación que describe dos casos de
schwannomas colonicos confirmados por el patrón inmunohistoquímico82. Se
presentan en pacientes de mediana edad. De los 24 casos publicados por
Daimaru, 9 eran hombres y 15 mujeres. La edad media de presentación fueron
los 58 años (rango de 36 a 78 años) 75.
Se pensó en algún momento que estas lesiones originadas en las vainas de los
nervios periféricos podían estar vinculadas con la Neurofibromatosis tipo 1
(NF1), pero esto quedó descartado con estudios genéticos.
Etiopatogenia La etiopatogenia de los schwannomas del tubo digestivo es desconocida.
Se han visto delecciones a nivel del cromosoma 22 en algunos casos de
schwannomas benignos. La característica citogenética en el caso de tumores
con comportamiento maligno es compleja, pudiéndose detectar numerosas
aberraciones estructurales en el ADN de las células tumorales34.
Histología Macroscópicamente se presentan de tamaño variable, redondos u ovoideos,
medianamente blandos bien delimitados, a menudo encapsulados, de color gris
rosado. A nivel del tubo digestivo pueden presentar un crecimiento endofítico u
exofítico o presentarse como nódulos en la pared del órgano. Se ilustra más
abajo el caso de un schwannoma gástrico de crecimiento exofítico que al
diagnóstico se presentaba como una tumoración pediculada desde el antro
gástrico y topografiada en la pelvis mayor.
Desde el punto de vista macroscópico sus células están ordenadas en una
forma muy especial, forman láminas curvas arremolinadas (núcleos de
Verocay, patólogo uruguayo) y con núcleos uniformes que se encuentran todos
en el mismo nivel ordenados en forma de empalizada83. Los nódulos son bien definidos, de células fusiformes que forman nidos
entrelazados, originados en la muscular propia, aunque pueden extenderse
hacia el músculo liso del órgano. Las células fusiformes generalmente
55
55
muestran alguna atipía nuclear generalmente focal y escasa o nula actividad
mitótica.
Un signo histológico característico de los Schwannomas gastrointestinales son
los agrupamientos linfoides que rodean al tumor, en ocasiones formando
centros germinales. Este es un aspecto característico y casi patognomónico
que no se aprecia en los schwannomas de tejido blando. Daimaru solo
encontró dos casos con estas características en 1000 schwannomas de tejido
blando analizados.75
Estos elementos, si bien característicos no son suficientemente específicos
para afirmar el diagnóstico. Al igual que el resto de los tumores estromales del
tubo digestivo, es necesaria la inmunohistoquímica para definir estas lesiones.
El diagnóstico diferencial histológico es con los GIST con diferenciación
nerviosa incompleta (conocidos según algunas clasificaciones como GANT
(Gastrointestinal Autonomic Nerve Tumor). Éstos son CD117 + y S-100 Neg.
Los schwannomas son típicamente positivos para la Proteína S-100 (S-100).
Este es un marcador antigénico característico de las vainas nerviosas
periféricas. Generalmente presentan positividad también al antígeno GFAP
(glial fibrillary acid protein). Dos hipótesis se plantean para explicar la presencia
de células positivas a GFAP en estos tumores:
- estos tumores derivan de las células de envoltura neuronal de los
plexos mientéricos.
- Son variantes de los schwannomas de tejido blando originadas en
células de Schwann modificadas sitio específicas.
La positividad para el antígeno Leu 7 (HNK-1), un marcador de superficie
leucocitario (célula natural killer), afirma también la naturaleza schwanniana de
la lesión. Estos tumores son negativos generalmente para la Actina de Músculo
Liso, Desmina, CD34 y CD117, lo que las diferencia de los GIST y de los
tumores derivados del músculo liso 72 84.
Un trabajo publicado en el 2002 muestra el perfil inmunohistoquímico de una
serie de 24 schwannomas gastrointestinales. El 100% presentaron positividad
para el antígeno glial GFAP equiparable a la proteína S-100, todos son
negativos para CD117 y la desmina85.
56
56
En suma, la expresión de proteina S-100, unida a algunos datos morfológicos
tales como la presencia de un manto incompleto de infiltrado linfoide, la
heterogeneidad celular con atipia nuclear focal, y un patrón arquitectural
microtrabecular claramente identificable, conducen al diagnóstico de
Schwannoma. Al microscopio electrónico estos tumores consisten en células
alongadas con procesos filamentosos citoplasmáticos, rodeados por lámina
basal.
Caso Clínico de Schwannoma Gástrico. Hospital Central de las FFAA.
1- Imagen tomográfica de lesión sólida vinculada al antro gástrico. Planteo preoperatorio de GIST.
2- Tumoración de crecimiento
exofítico.
3- Resección incluyendo gastrectomía parcial distal.
57
57
Histología: lesión constituida por conglomerado de células fusiformes
entrelazadas con marcada eosinofilia. Probable GIST a confirmar con IHQ.
Inmunohistoquímica: CD 117 Neg. P S-100+. En Suma: Schwannoma Gástrico.
S-100 Positivo.
CD117 Neg.
58
58
La Tabla 4 muestra el perfil inmunohistoquímico diferencial entre
schwannomas gástrico, GIST y leiomioma esofágico. (Sarlomo-Rikala M,
Miettinen M., Gastric Schwannoma: Clinicopathologic analysis of six cases.
Histopathology 27: 335-340, 1995)84.
Tabla 4.
Tipo de tumor/ IHQ
S-100
Des
MSA
ASM
CD31
CD34
GFAP
CD57
Schwannoma Gástrico
6/6
0/6
0/6
0/6
0/6
0/6
6/6
6/6
GIST
0/43
1/43
4/43
9/43
0/43
38/43
0/20
Leiomioma esofágico
0/8
8/8
8/8
0/8
0/8
0/8
0/8
La Tabla 5 muestra las características histológicas diferenciales entre un
schwannoma y un GIST. (Sarlomo-Rikala M, Miettinen M., Gastric
Schwannoma: Clinicopathologic analysis of six cases. Histopathology 27: 335-
340, 1995)84.
Tabla 5.
Apariencia histológica GIST Schwannoma
Características nucleares
Pueden estar ordenados
Ordenados en forma de empalizada
Agrupamientos linfoides peritumorales
Ausentes
Presentes
Hialinización vascular
Ausente
Presente
CD34
Generalmente positivo
Negativo
Marcadores Musculares
Generalmente negativo
Negativo
Reactividad S-100
Generalmente negativo
Positivo
59
59
3-Tumores Desmoides del Tubo Digestivo Incluimos en esta revisión a los tumores desmoides gastrointestinales. Estas
lesiones poco frecuentes no son incluidas generalmente en ninguna
clasificación, aunque claramente en un porcentaje de casos se presentan como
tumores mesenquimáticos de la pared del tubo digestivo.
Destacamos una revisión personal del tema a propósito de un caso clínico,
presentado en las Reuniones Científicas de la Sociedad de Cirugía del
Uruguay86.
Los tumores desmoide son tumores benignos poco frecuentes, caracterizados
por una proliferación fibroblástica que tiene como origen estructuras faciales o
musculoaponeuróticas. Representan un tipo particular de fibromatosis87. Se
definen como lesiones benignas basándose en el hecho de su nulo potencial
metastasiante por vía sistémica, pero su comportamiento agresivo loco-regional
lleva a que estas lesiones se acompañen de importantes tasas de morbilidad e
inclusive de mortalidad. Los términos fibromatosis agresiva (Mackenzie, 1972)
o fibrosarcoma de bajo grado son también utilizados para referirse a estas
lesiones que presentan porcentajes elevados de recidiva local luego de la
resección.
Historia
La primera descripción de este tipo de neoplasias fue realizada por MacFarlane
en 1832.
El término desmoide proviene del griego “desmos” que significa “similar al
tendón”, y fue utilizado por primera vez por Müller en 1838.
En Uruguay en 1958, Folle realizo una extensa revisión del tema “Tumores de
Partes Blandas”, donde se analizan los desmoides.
En 1965 en la Revista de Cirugía del Uruguay se publican varios artículos a
cargo de Cassinelli, Aguiar y Maquieira. Presentan una serie de casos de
tumores desmoide abdominales y extra abdominales. Destacamos que todos
los tumores abdominales fueron parietales, y ninguno intra abdominal88 89 90.
En 1973 se analiza el tema en una mesa redonda del XXIII Congreso Uruguayo
de Cirugía.
60
60
En 1982 los Dres. Piñeyro y Perrier publican un caso de desmoide mamario en
el contexto de un síndrome de Gardner91.
En 1988 Croci y Caballero destacan un caso de tumor desmoide extra
abdominal de origen post traumático92.
En 1994 se publica “Sarcomas de Partes Blandas” en Clínicas Quirúrgicas del
Uruguay. Esta publicación coordinada por el Prof. Bolivar Delgado incluye a los
tumores desmoide en el grupo de fibrosarcomas de bajo grado93.
Incidencia Esta lesión neoplásica poco común puede presentarse como un hecho
esporádico, o manifestarse asociado con la Poliposis Adenomatosa Familiar
(FAP) aislada o en el contexto del síndrome de Gardner94.
Los desmoides son tumores raros en la población general, representando
menos del 0,1% de los tumores humanos (según ficha de Shields corresponde
al 0.03% de todos los neoplasmas). Representan el 3,5% de los tumores del
tejido mesenquimático. La incidencia es de 2,4-4,3 casos por millón de
habitantes por año. Si bien en Uruguay no existen registros, la incidencia de
estos tumores, extrapolando cifras internacionales, oscilaría en 7,2- 12,9 casos
al año.
Tanto los tumores desmoide abdominales como extra abdominales tienen una
incidencia mucho mayor en los pacientes con FAP. Esta oscila entre 3,5 a 32%.
En la descripción original de Gardner la incidencia era del 29%. Esto significa
que el paciente con FAP tiene 1000 veces incrementado el riesgo de
desarrollar un tumor desmoide que la población general.
Las mujeres están más frecuentemente afectadas en los desmoides de tipo
esporádico (no relacionados a FAP), con un índice mujer / hombre de 2-5:1.
Por otro lado, en los tumores desmoide asociados a FAP la relación mujer /
hombre es similar.
Ambas formas de presentación tienen un pico de incidencia en la población
joven con edades entre 28 a 31 años, aunque el rango es muy amplio, desde
los 4 meses a los 80 años.
Etiología95 96
La precisa etiología de los tumores desmoide es desconocida. En la génesis de
estos tumores se describen factores genéticos, traumatismos y factores
hormonales estrogénicos.
61
61
Un antecedente de traumatismo en la topografía del tumor, generalmente
quirúrgico, puede descubrirse en la historia de estos pacientes en
aproximadamente el 25% de los casos. Se ha visto que la mitad
aproximadamente de estos tumores se desarrolla en los primeros cuatro años
luego del trauma quirúrgico. Por otro lado la mayoría (más del 60%) de los
tumores desmoide intra abdominales asociados a FAP se desarrollan luego de
realizada la colectomía.
Un defecto heredado o una nueva mutación en los genes que regulan el
crecimiento del tejido conectivo es la causa vinculada al desarrollo del tumor
desmoide esporádico. Este defecto puede ser generalizado o confinado a un
sector anatómico específico. Este hecho explica que el desmoide esporádico
pueda ser multicéntrico o focal.
En pacientes con tumores desmoide no asociados a FAP se han demostrado
radiológicamente en 80% de los casos la presencia de otras alteraciones
sistémicas (malformaciones óseas menores como exostosis, la formación de
islas de hueso compacto en tejidos blandos, y la segmentación espinal
incompleta). Estos defectos solo se ven en el 5% de la población general. Lo
hereditario de estas malformaciones es compatible con un rasgo autosómico
dominante con un grado variable de penetrancia. Anormalidades cromosómicas
clonales están presentes tanto en los pacientes con desmoides esporádicos
como en aquellos asociados a FAP.
En poco menos de la mitad de los casos de desmoides esporádicos se
demostró la presencia de trisomía 8 y 20. Otra anormalidad cromosómica
incluye la pérdida en el tejido tumoral del cromosoma Y.
En estos tumores se descartaron mutaciones en el gen H-ras, K-ras, N-ras y
p53, lo que coincide con la naturaleza no metastasiante de esta enfermedad.
La íntima asociación de estos neoplasmas con la FAP y el síndrome de
Gardner, sumado a una gran importancia de la historia familiar de estos
enfermos, demuestra la implicancia de un defecto genético intrínseco en el
desarrollo de los tumores desmoide.
En los pacientes con tumores desmoide asociados a FAP existe también una
alteración generalizada en la regulación del crecimiento tisular.
62
62
Una mutación en el gen APC (adenomatous polyposis coli), en el brazo largo
del cromosoma 5 (5q), es la responsable del desarrollo de la FAP. Este defecto
genético se manifiesta también como una alteración autosómica dominante.
Este gen fue estudiado para demostrar mutaciones específicas que lo vinculen
al desarrollo de tumores desmoide.
Varios reportes de tumores desmoide con un patrón familiar, desarrollados sin
evidencia de FAP, o con una variable expresión de esta enfermedad, sugieren
la existencia de defectos genéticos diferentes a los de FAP que predisponen al
desarrollo de estos tumores, o una mutación de la FAP donde predomina el
fenotipo desmoide con atenuación de la poliposis colónica97.
Se han demostrado micro delecciones en el gen APC así como mutaciones
somáticas entre los codones 1445 y 1578 del exón 15 de este gen, en los
pacientes con tumores desmoide asociados a FAP98.
El síndrome de Gardner es una variante fenotípica de la FAP resultado de
mutaciones en el mismo gen.
En los desmoides esporádicos es poco común la presencia de anormalidades
en el 5q.
Los tumores asociados a alteraciones en el 5q representan un grupo separado
de aquellos con alteraciones en el cromosoma 8 y/o 20.
En suma, los factores genéticos están claramente vinculados con el desarrollo
de tumores desmoide. Sea por mutaciones específicas en el gen APC
(tumores relacionados con FAP), o alteraciones a otros niveles como el
cromosoma 8 o 20 (tumores esporádicos), se produce como vía final común
una falla en la regulación del crecimiento del tejido conjuntivo, que lleva al
desarrollo de esta neoplasia.
Como tercer factor a analizar en lo etiológico se encuentran los factores
hormonales. Existe una clara preponderancia de casos ocurridos en mujeres, y
sobre todo en aquellas que cursan su edad reproductiva o reciben
anticonceptivos orales. Otros hechos vinculantes son la respuesta que han
demostrado algunos de estos tumores al tamoxifeno, y algunas regresiones
tumorales (anecdóticas) con la menopausia. Se ha visto en estudios
experimentales, en cultivos celulares, que las células de tumores desmoide
crecen y producen colágeno en respuesta a los estrógenos, y que este
crecimiento es inhibido con agentes antiestrogénicos como el tamoxifeno. Los
63
63
estrógenos producen un efecto mitogénico en muchos tejidos incluyendo el
tejido fibroso.
Anatomía Patológica Las características histopatológicas son similares en los dos tipos de desmoide.
Macroscópicamente son tumores de consistencia firme elástica, típicamente
adheridos o infiltrando tejidos vecinos. Tienen una relativa pobre
vascularización por lo que se presentan pálidos, lo que permite diferenciarlos
de los órganos y tejidos adyacentes. Al corte tienen una consistencia dura y
fibrosa relativamente homogénea sin áreas de hemorragia ni necrosis. Aunque
macroscópicamente puede apreciarse que estos tumores están encapsulados,
esta pseudo cápsula no evita la infiltración tumoral a su través.
Microscópicamente están constituidos por una red entrelazada de células
fusiformes con una variable cantidad de colágeno, en oportunidades simulando
tejido cicatrizal, pero sin elementos histológicos de respuesta inflamatoria.
A diferencia de los fibrosarcomas, en los tumores desmoide los fibroblastos son
bien diferenciados, careciendo de elementos citológicos de malignidad,
presentando escasa actividad mitótica o pleomorfismo celular. Pero se debe
mencionar que algunos autores incluyen al tumor desmoide dentro de la
clasificación de fibrosarcoma de bajo grado.
Los tumores desmoide intra abdominales o mesentéricos presentan algunas
diferencias con los de otras topografías. Son generalmente grandes al
momento del diagnóstico. Al desarrollarse en el mesenterio producen
compresiones e infiltran intestino delgado y estructuras vecinas. Generalmente
se aprecia una interfase entre el tumor y la capa muscular del intestino cuando
esta está invadida. La infiltración puede comprometer la mucosa. En los
grandes tumores puede apreciarse una degeneración quística.
64
64
(Caso clínico tumor Desmoide colo-ileal esporádico. Clínica Quirúrgica 2. Prof. L. Carriquiry. Hospital Maciel)
Tumor desmoide colo-ileal.
Aspecto macroscópico.
Aspecto microscópico.
65
65
Del punto de vista inmunohistoquímico, los tumores desmoides son difíciles de
tipificar. Generalmente son CD117 negativos y presentan expresiones variables
de antígeno de músculo liso.
Con el planteo de que estos tumores, así como las lesiones fibromatosas del
mesenterio presentan mutaciones a nivel del APC gen que condicionan una
acumulación anormal de Beta catenina a nivel nuclear, se intenta buscar la
expresión de esta proteína como marcador inmunohistoquímico de los
desmoides.
En un estudio publicado en el 2002 se demuestra la utilidad de este parámetro
para el diagnóstico diferencial de los GIST y la fibromatosis del Mesenterio99.
Tabla 6. Extrapolando estos resultados a los tumores desmoides del intestino
se puede concluir que este antígeno (Beta catenina), puede ser útil para el
diagnóstico.
Tabla 6.
CD117
CD34
Actina
B-Catenina
GIST
11/11
11/11
5/11
0/11
Fibromatosis
Mesentérica
6/10
--
6/10
9/10
Analizando estos resultados, podemos ver que la B-catenina es un estudio
sensible que puede ser utilizado como herramienta diagnóstica en casos de
planteo de tumores desmoides.
Restan estudios más específicos para terminar de aclarar este aspecto.
66
66
CRITERIOS HISTOLÓGICOS DE MALIGNIDAD
Los tumores estromales del tubo digestivo en general y su grupo mayoritario,
los GIST, en particular pueden presentar un comportamiento biológico variable.
Éste puede oscilar entre una clara benignidad manifestada por un crecimiento
lento y la ausencia de poder metastasiante, hasta un comportamiento muy
agresivo con clara tendencia a las metástasis hepáticas y/o peritoneales
principalmente. Las lesiones claramente malignas son denominadas por
algunos autores como GISS (de la sigla en inglés: Gastrointestinal Stromal
Sarcoma)100.
Es justamente una de las características particulares de los GIST, la dificultad
para determinar los criterios de malignidad y los más específicos aspectos
predictores del pronóstico101. A esto se suma que generalmente los pacientes
carecen de características clínicas distintivas y de estudios diagnósticos
convencionales específicos31.
Debido a estos aspectos antes mencionados no existe actualmente un sistema
de estadificación o clasificación universalmente aceptado17. Algunos autores
apoyan la teoría de que todos los GIST deben ser considerados potencialmente
malignos.
Lograr un diagnóstico preciso de benignidad o malignidad, o lo que podría
considerarse similar, lograr predecir el comportamiento biológico de estas
lesiones es un hecho fundamental. Esto es así no solo por la lógica necesidad
del médico y del paciente de conocer aspectos de evolución natural de la
enfermedad y sobrevida, sino también últimamente por la posibilidad de terapia
sistémica específica con buenos resultados que se está aplicando.
Los más evidentes factores de valor pronóstico son la presencia de metástasis
hepáticas y/o peritoneales al momento del diagnóstico. Esto está claramente
relacionado con un mal pronóstico y una corta sobreviva. Según algunas series
la presencia de GIST metastático al momento del diagnóstico puede llegar al
40-50%. Según DeMatteo, del Departamento de Cirugía del Memorial Sloan-
Kettering Cancer Center de New York, en un estudio sobre 200 tumores
67
67
gastrointestinales estromales, 94 (47%) se presentaron con metástasis al
diagnóstico20.
Es en los tumores estromales no metastáticos al momento del diagnóstico
donde la evaluación del eventual potencial maligno adquiere mayor jerarquía.
Existen una serie de factores clínicos, paraclínicos y fundamentalmente
histológicos que son utilizados para tratar de tipificar estas lesiones del punto
de vista de su evolutividad biológica. Es un tema actualmente no totalmente
resuelto, habiendo en la literatura informes contradictorios. Se está inclusive
incursionando en la citogenética para definir parámetros más específicos.
Recientes estudios de Hibridación Genómica Comparativa en GIST,
demostraron que cambios en las copias de ADN podían correlacionarse con el
comportamiento clínico de las lesiones102 49. Todo esto indica que las
alteraciones genéticas encontradas en estos tumores pueden ser utilizadas
como herramientas complementarias en la valoración del pronóstico, y en el
diagnóstico diferencial entre benignidad y malignidad.
Las más numerosas opiniones coinciden en afirmar que el tamaño tumoral, la
actividad mitótica y la localización anatómica son los tres criterios
diagnósticos de malignidad más específicos para los GIST.
Un artículo del 2003 analiza en forma independiente los factores pronósticos de
140 tumores estromales gástricos resecados. El análisis multivariado de los
datos concluye que el sexo masculino, el tamaño mayor a 10 cm., y el índice
mitótico son los factores independientes más importantes de valor
pronóstico103.
Independientemente de las características histológicas, el tipo de resección
realizada (R0, R1 o R2), según Langer, es uno de los principales factores
pronósticos. Se basa en un estudio realizado sobre 48 GIST resecados30.
Otro factor aislado que influye con el pronóstico vinculado a la terapéutica es la
ruptura tumoral espontánea o durante las maniobras quirúrgicas101.
Los verdaderos leiomiomas presentan casi nula actividad mitótica y son
considerados en forma unánime como lesiones benignas. Lo mismo sucede
con los raros casos de schwannomas gastrointestinales104. Hay pocos
reportes de la literatura respecto a este aspecto. Sin embargo una publicación
68
68
del 2001 presenta el caso clínico de un Schwannoma esofágico maligno,
demostrado por la presencia de una colonización linfática metastásica peri
lesional. El mismo reporte afirma que de los 19 Schwannomas esofágicos
publicados, todos eran benignos105.
Los tumores desmoides son claramente considerados tumores benignos dado
su nulo potencial metastatizante. Su agresividad se manifiesta generalmente a
nivel loco regional por su alta tendencia a la recidiva.
Analizaremos detalladamente todos los factores pronósticos considerados en la
literatura.
Factores Pronósticos72.
1) Estadio Tumoral al Momento del Diagnóstico
Como ya analizamos más arriba, la presentación metastásica de la enfermedad
es un predictor obvio de mal pronóstico. Lo mismo sucede con la recidiva
tumoral. La sobreviva media estimada en pacientes con GIST metastáticos es
de 20 meses y para GIST recidivados oscila entre 9 y 12 meses63.
Generalmente las lesiones malignas son sintomáticas. Es decir que su
diagnóstico se apoya en elementos clínicos. Por el contrario entonces debemos
decir que la mayoría de los pequeños tumores subserosos o submucosos
diagnosticados en forma incidental por métodos paraclínicos o en cirugías por
otra causa, tienen casi invariablemente un comportamiento benigno.
Este aspecto es inespecífico pero orientador. De los 12 GIST malignos de una
serie de la Universidad de Tel Aviv, 9 eran sintomáticos al momento del
diagnóstico100.
Hay un aspecto de la patología de los tumores estromales todavía no
totalmente aclarada, y es la diseminación linfática. Al igual que los sarcomas de
partes blandas, la vía de diseminación hematógena es la principal en estos
tumores malignos del tubo digestivo, siendo generalmente lesiones con escasa
linfofilia. Al igual que su contrapartida en partes blandas, el compromiso
linfático en los tumores estromales del tubo digestivo, debe ser considerado un
69
69
factor de mal pronóstico. Destacamos la poca información a este respecto en la
literatura.
2) Topografía Tumoral
Como ya pudimos analizar la incidencia de tumores estromales varía según el
sector del tubo digestivo considerado.
Por orden decreciente:
1-estómago
2-intestino delgado.
3-recto
4-colon
5-otros (esófago, epiplón, mesenterio).
Los GIST gástricos son en todas las series el número mayoritario. También se
coincide en decir que a igual estadio tumoral y tamaño, la topografía gástrica
tiene mejor pronóstico que la topografía intestinal30 69.
Parecería según estos estudios que la topografía tumoral sería un factor
pronóstico no independiente, y relacionado con otros, más contundentes como
el tamaño tumoral y el índice mitótico. Los GIST gástricos menores de 5 cm.
son casi invariablemente benignos y generalmente hasta los de 10 cm. tienen
buen pronóstico106.
Por contrapartida, entonces, la topografía a nivel del intestino delgado
(duodeno-yeyuno-ileon) es un factor pronóstico negativo no independiente. El
porcentaje de GIST malignos en esta topografía oscila entre el 50 y 60%,
citando 3 series107 108 109.
En una serie donde se analiza la sobreviva a 10 años de lesiones estromales
resecadas, se informa una sobreviva global de 48%. Desglosada según
topografía, la sobreviva fue de 74% a 10 años para las lesiones gástricas y de
17% para las lesiones intestinales. Esto afirma claramente el concepto
anterior69.
70
70
Se coincide en catalogar al recto como el tercer sector en frecuencia en cuanto
a la presencia de GIST. En esta topografía las lesiones al diagnóstico son
generalmente pequeñas y casi invariablemente con buen pronóstico110.
Los tumores estromales del colon son muy poco frecuentes, lo que impide
definir aspectos estadísticos. Las fichas que se citan coinciden en afirmar que
las lesiones malignas duplican a las benignas111 112 .
En el esófago, como se analizó, lo más frecuente es el leiomioma benigno. Los
GIST esofágicos sin embargo, muy poco frecuentes son generalmente tumores
malignos. Destacamos en nuestra experiencia un caso de una paciente de 22
años con un GIST esofágico que requirió una esofaguectomía total para su
resección. Los factores histológicos de la pieza lo catalogan como un tumor
probablemente maligno.
Pero debemos decir que en forma global, los tumores estromales esofágicos
son los que tienen mejor pronóstico y los del sector de intestino delgado, el
peor30.
3) Tamaño Tumoral
Este aspecto es considerado por casi todos los autores como un factor
pronóstico mayor. En el estudio realizado por DeMatteo ya citado, donde se
analizan los factores pronósticos en 200 tumores estromales gastrointestinales,
el tamaño tumoral resultó ser un factor pronóstico independiente de
sobrevida20. Pacientes con tumores mayores de 10 cm. al momento del
diagnóstico presentaron una sobrevida del 20% a 5 años. Son coincidentes con
estas afirmaciones otras publicaciones que se basan en estudios clínicos113.
En un estudio publicado por Appelman y Heldwig en la Revista Americana de
Patología Clínica, se muestra que tumores de < 6 cm. tenían un porcentaje de
metastasis al momento del diagnóstico de 20%, y aquellos con tumores ≥ 6 cm.
el porcentaje era del 85%114.
Esta variable pronóstica, debemos decir que está muy relacionada con la
topografía tumoral, y la actividad mitótica. Por ejemplo se afirma que las
lesiones gástricas son menos agresivas que las intestinales entre otras cosas
71
71
porque al momento del diagnóstico generalmente son más pequeñas (< 5cm.)
y tienen un bajo conteo mitótico69 101 106. En la Figura 11 se aprecia una gráfica
de sobreviva luego de la resección completa del tumor. Pacientes con tumores
de más de 10 cm. tenían claramente un menor sobreviva que aquellos con
lesiones entre 5 y 10 cm. y aquellos con lesiones < a 5 cm.
Figura 11.
(R. De Matteo et al. Annals of Surgical Oncology, 9(9):831–839)
Aunado al parámetro de tamaño tumoral, algunos autores consideran que la
necrosis intra tumoral es también un factor que empeora el pronóstico115 116 117.
72
72
No es considerada un factor pronóstico “mayor”, y hay que analizar la
utilización o no de tratamiento médico previo para tomar en cuenta esta
variable.
4) Actividad Mitótica
La mayoría de los patólogos están de acuerdo en destacar que el conteo o la
actividad mitótica es uno de los parámetros importantes a tener en cuenta en la
valoración pronóstica de estas lesiones. Se debe considerar para analizar esta
variable, el nº de mitosis por 50 Campos de Gran Aumento (HPF por su sigla
en inglés). El recuento mitótico debe realizarse por áreas, y deben ser
priorizadas sobre todo aquellas con mayor actividad mitótica.
Las mitosis atípicas no son comunes en los GIST, pero si lo son en los
verdaderos leiomiosarcomas.
Un nº de < 5 mitosis por 50 HPF es comúnmente utilizado como el parámetro
para tipificar una lesión como benigna. Pero debemos destacar que si bien este
parámetro se ajusta a la realidad evolutiva de estas lesiones en la mayoría de
los casos, puede existir un porcentaje pequeño de lesiones con actividad
mitótica nula que pueden metastasiar en la evolución. De modo tal que esta
valoración, al igual que el resto de los parámetros histológicos de pronóstico no
se comportan como variables independientes.
Según un estudio, el conteo mitótico es una herramienta de utilidad para
diferenciar tumores gástricos benignos de malignos, pero no presenta el mismo
valor para diferenciar lesiones de intestino delgado101.
Los GIST intestinales que presentan > 5 mitosis por 50 HPF y además son
mayores de 5 cm. tienen un alto riesgo de diseminación metastásica tanto al
hígado como al peritoneo. Para el mismo conteo mitótico, en el estómago el
riesgo asciende con tumores más grandes que lleguen a los 10 cm. 20 29 113 118.
Generalmente los tumores estromales con una actividad mitótica > 5 por 50
HPF son grandes, mayores de 5 cm.
Los GIST excepcionalmente se presentan con un patrón mitótico de más de 20
a 50 por 50 HPF. Los tumores estromales que presentan estos recuentos
deben catalogarse como altamente malignos. De todos modos en los GIST
primarios con esta característica histológica, las metástasis metácronas o las
73
73
recurrencias pueden presentarse hasta 10 o 15 años después del tratamiento
inicial. Esto obliga a un seguimiento importante de estos pacientes, y como
veremos en el capítulo de tratamiento, está condicionando actualmente la
indicación de tratamiento médico adyuvante con quimioterapia específica.
En un trabajo citado en una revisión sobre aspectos diagnósticos, de
comportamiento biológico y de tratamiento de los GIST17, Yu y colaboradores
realizan la siguiente estratificación119:
- tumores de bajo grado: 0 -1 mitosis por 30 HPF se asocian a 100%
de sobrevida a 5 y 10 años.
- tumores de grado intermedio: ≥ 5 mitosis por 30 HPF de asocian a
25 y 13% de sobrevida a 5 y 10 años respectivamente.
- tumores de alto grado: ≥ 10 mitosis por 10 HPF se asocian a 5 y 0%
de sobrevida a 5 y 10 años respectivamente.
Destacamos de estos datos la no estandarizada valoración del conteo mitótico
en función del nº de Campos de Gran Aumento.
Teniendo en cuenta las variables pronósticas analizadas hasta ahora, se ha
intentado estratificar los diferentes tumores para poder contar con una
herramienta de valor pronóstico y guía de la terapéutica.
Tomando en consideración el tamaño, la topografía y el conteo mitótico
ilustramos abajo la clasificación que propone Miettinen72. Tabla 7.
74
74
Tabla 7. Estimación de malignidad basada en topografía, tamaño y actividad mitótica. (Miettinen M., Wa´el El-Rifai, et al: Evaluation of
Malignancy and Prognosis of Gastrointestinal Stromal Tumors: A Review. Hum.
Pathol. 2002; 33(5):478-83.
GASTRICO
INTESTINAL
Tamaño
Mitosis*
Tamaño
Mitosis*
Probablemente Benigno
≤ 5 cm.
≤ 5
≤ 2 cm.
≤ 5
Probablemente Maligno
> 10 cm.
> 5
> 5 cm.
> 5 Indeterminado
5-10 cm.
≤ 5
2-5 cm.
≤ 5
* Mitosis expresadas por 50 HPF.
5) Celularidad y Atipías Nucleares
Algunos trabajos consideran que tanto la celularidad como el pleomorfismo
nuclear pueden tener cierto grado de valor pronóstico 107 108, en la estadificación
de los GIST.
Estos elementos histológicos clásicos, de existir, son en el mejor de los casos
parámetros mucho más inespecíficos que los hasta ahora analizados. Es difícil
su estandarización y por lo tanto su utilización como herramienta estadificadora
útil en la práctica clínica.
Por otro lado, la atipía nuclear no es frecuente en los GIST, y su presencia se
ha visto tanto en lesiones malignas como benignas. Esta poca especificidad
llevó a que estos parámetros sean considerados secundarios a los efectos de
la predicción pronóstica.
75
75
Los leiomiosarcomas, por su lado se diferencian de su variedad benigna
justamente por su mayor celularidad, pero por sobre todo por presentar núcleos
grandes, atípicos y con marcada eosinofilia.
6) Invasión de estructuras vecinas
Los GIST pequeños, que aún están confinados a la pared del órgano que les
dio origen pueden tener, como ya dijimos, un crecimiento tanto exofítico hacia
la serosa como endofítico hacia la mucosa. En los GIST de mayor tamaño
estos parámetros pierden relevancia.
La invasión de las capas musculares es el patrón de crecimiento típico de los
GIST, sobre todo si consideramos que las células que le dieron origen (Células
Intersticiales de Cajal) se encuentran entrelazadas entre las capas de músculo
liso. Este tipo de invasión no tiene relevancia pronóstica39.
En su crecimiento expansivo estas lesiones comprometen sucesivamente la
serosa del órgano y luego estructuras vecinas. Como vimos en el capitulo de
patología estas lesiones no presentan una cápsula verdadera y generalmente
desplazan pero no invaden estructuras vecinas. La invasión de éstas es un
claro parámetro de malignidad. Aunque es fundamental aclarar que el valor
pronóstico de este hecho está estrechamente ligado a otros dos factores
fundamentales: el tamaño del tumor y el tipo de resección realizada (R0, R1 o R2).
La invasión mucosa es otro elemento considerado como factor pronóstico.
Este hecho no es frecuente pero puede verse en el contexto de estas lesiones.
Según la experiencia de Miettinen, la invasión mucosa solo se ve en los GIST
malignos72. Según este autor el patrón de crecimiento submucoso de estas
lesiones es similar al de los linfomas, entre los elementos glandulares. En tres
series diferentes de casos clínicos se mostró a la invasión mucosa como
parámetro negativo en cuanto al pronóstico 107 108.
La sola presencia de una úlcera mucosa no debe ser considerada como
invasión. La ulceración de la mucosa puede ser común en los GIST gástricos y
de intestino delgado, y muchas veces condiciona su forma de presentación. La
76
76
simple ulceración de la mucosa, sin invasión de la misma no es considerada
como un factor de mal pronóstico, si bien generalmente este hecho está
vinculado al tamaño tumoral 72 97 107 109.
La Tabla 8 intenta estratificar las lesiones estromales del tubo digestivo
teniendo en cuenta todos los factores histológicos analizados. Se debe resaltar
que ningún factor tiene valor absoluto como variable independiente en la
predicción del comportamiento benigno o maligno de estas lesiones.
Tabla 8. (Pidhorecky I, Cheney R, et al. Gastrointestinal Stromal Tumors: Current Diagnosis, Biologic Behavior, and Management. Annals of Surgical Oncology, 7(9): 705-712. 2000.)
Benigno
Maligno
Tamaño
< 5 cm. > 5 cm.
Celularidad
Baja Alta
Pleomorfismo Nuclear
Ausente o mínimo Puede ser prominente
Necrosis Ausente Presente
Mitosis < 0-1 por 30-50 HPF*
1-5 o más por 30-50 HPF
Patrón de
Crecimiento Infiltrante
Ausente Puede invadir estructuras vecinas
Metástasis Ausentes Presentes
Mutación c-Kit Ausente Presente
*HPF. High-powered field, 400 x
77
77
7) Características inmunohistoquímicas como factores pronósticos
Las características antigénicas de los tumores pueden ser utilizadas también
como parámetros que ayuden a predecir su comportamiento biológico.
Como vimos al analizar la histogénesis de los GIST, éstos se caracterizan por
presentar mutación en el gen c-Kit, expresada fenotípicamente como CD117+.
Pero como también pudimos observar, existe una minoría de GIST CD117 Neg.
que pueden desarrollarse por mecanismos “no mutacionales” o por mutaciones
no detectadas por las técnicas convencionales. En un estudio de Taniguchi y
col.46 de 1999, se correlacionó la presencia de mutaciones en el c-Kit y el
pronóstico en 124 casos de GIST. La mayoría de los GIST (89%) expresaban
el CD117+, y en el 57% de ellos la mutación estaba en el exón 11. Los
pacientes que presentaron la mutación en el gen c-Kit mostraron un porcentaje
mayor de recurrencias (P = 0.0006) y una mayor mortalidad que aquellos sin la
mutación (49% vs. 86% sobreviva a 5 años. P = 0.0001). Concluyen en este
trabajo que la mutación del c-Kit es un fuerte marcador pronóstico y puede ser
potencialmente utilizado como herramienta para predecir el resultado clínico de
los pacientes con GIST. Otros estudios confirman que los pacientes que
presentan la mutación en el exón 11 generalmente tienen tumores más
grandes, con más actividad mitótica y con peor pronóstico 44 45 46 120.
La presencia de mutaciones parece ser un factor pronóstico independiente en
análisis multivariados
Las mutaciones pueden verse con menor frecuencia a nivel del dominio
extracelular (exón 9) o en el sector intracelular del receptor (exones 13 y 17)43
47. Conocer e identificar el tipo específico de mutación puede ser muy útil para
predecir el comportamiento biológico de la lesión y anticipar la respuesta al
tratamiento médico específico, aunque esto todavía no está completamente
aclarado. Los resultados de los estudios que intentan identificar el valor
pronóstico de cada mutación son contradictorios121 122.
El resto de los marcadores inmunohistoquímicos, como el antígeno CD34 y la
Actina de Músculo Liso (AML), también se analizaron para valorar su utilidad
pronóstica. Miettinen, ya citado en varias oportunidades por sus importantes
estudios referidos a los GIST, no encontró diferencias pronósticas en función a
78
78
la positividad o no del CD34. La AML fue más frecuentemente positiva en los
GIST con comportamiento maligno que en los benignos, pero esto no se
comprobó para las lesiones gástricas36.
8) Anormalidades Cromosómicas
En los GIST se han detectado varios tipos de alteraciones cromosómicas.
Estas aberraciones citogenéticas que pueden apreciarse en los GIST se
encuentran característicamente en solo un subgrupo de células dentro del
tumor. Este hecho, según los especialistas sugiere que estos eventos
cromosómicos pueden ser adquiridos durante la evolución de la lesión, y
“secundarios” a la mutación del gen c-Kit. Se especula que las mutaciones del
gen c-Kit iniciarían los procesos neoplásicos en la mayoría de los GIST,
mientras que las aberraciones citogenéticas ulteriores serían importantes al
determinar la evolutividad clínica y pronóstica de estas lesiones.
Estudios de Hibridación Genómica Comparativa demostraron las pérdidas o
delecciones de material genético a nivel del cromosoma 14 son las más
frecuentes tanto en las lesiones benignas como malignas49. Dos localizaciones
potenciales de genes supresores fueron localizadas a nivel del cromosoma 14.
Cambios cromosomales se han visto también a nivel de los cromosomas 9 y 1.
Estas alteraciones son más frecuentemente halladas en los GIST de “alto
riesgo” y en los recidivantes123 124.
Se realizó un estudio detallado en 95 piezas provenientes de 60 pacientes con
GIST. Se utilizó la Hibridación Genómica Comparativa para valorar el ADN de
las piezas. Se demostró que los GIST benignos contenían un número
significativamente menor de alteraciones (2,6 aberraciones por tumor
promedialmente), que los GIST malignos (7,5 aberraciones por tumor), y que
los GIST metastáticos (9 aberraciones por tumor). Los tumores benignos
presentaron casi exclusivamente delecciones de ADN.
Otro dato interesante que arroja el estudio es que las pérdidas cromosómicas
se ven tanto en el cromosoma 1 como en el 14 y el 22 en los tres grupos de
79
79
pacientes (benignos, primarios malignos y metastáticos). Este hecho
demuestra que estos eventos son precoces en la patogénesis de los GIST48.
Las ganancias de material cromosómico son distintivas de los GIST malignos.
La ausencia de éstas puede ser utilizada para tipificar a un GIST como
benigno.
Todos estos datos pueden ser utilizados como elementos de valor pronóstico,
si bien mucha información se superpone. El mayor inconveniente de los
estudios genéticos radica fundamentalmente en los costos y la disponibilidad,
lo que hace que todavía no se utilicen rutinariamente en la práctica clínica.
Todas las alteraciones cromosómicas de los GIST no son detectadas
generalmente en los verdaderos leiomiomas-leiomiosarcomas, lo que puede
ser utilizado como argumento diagnóstico.
Los schwannomas con comportamiento benigno presentan generalmente
delecciones en el cromosoma 22, a diferencia de su contrapartida maligna
donde las aberraciones generalmente son complejas y múltiples.
Los tumores desmoides se caracterizan por delecciones en el brazo corto del
cromosoma 5 que lleva a mutaciones en el APC gen. Se han visto también
trisomias en el cromosoma 8 y en el 20.
La Tabla 9 muestra las principales características citogenéticas y los eventos
moleculares que estas condicionan en los tumores estromales digestivos.
80
80
Tabla 934.
Tipo de Tumor
Eventos Citogenéticas
Característicos
Eventos Moleculares
GIST Monosomias 14 y 22
Delección 1 Mutación gen c-Kit
Leiomiosarcoma
Aberraciones múltiples
Schwannoma Maligno
Aberraciones múltiples
Schwannoma Benigno
Delección 22 Inactivación NF2
Tumor Desmoide Delección 5
Trisomía 8 y 20 Mutación APC
9) Actividad de la Telomerasa
La telomerasa es una enzima que participa en la síntesis cromosómica. Se
expresa durante el desarrollo embriológico pero no en los tejidos adultos, salvo
en las células germinales masculinas, los linfocitos y las células madre.
Su expresión se puede ver en los cánceres, y se cree que participa en la
alteración de la apoptosis. La detección de actividad de esta enzima se puede
correlacionar con la progresión y el mal pronóstico en ciertos cánceres.
Dos trabajos valoran la actividad de la telomerasa en los GIST. Ambos
coinciden en que esta actividad solo se ve en los GIST malignos, y no en los
benignos. Son estudios con pocos pacientes y con poco seguimiento lo que
sugiere la necesidad de profundizar en el estudio de este aspecto125 126.
81
81
10) Análogos Ki67
Los análogos Ki67 pueden ofrecer información adicional si se aplican a las
piezas fijadas con formol. Hay estudios que afirman que la presencia de más
de 10% de positividad nuclear a estos marcadores se corresponde con tumores
metastáticos y con mayor mortalidad127. Por contrapartida existen estudios que
afirman que esta valoración no es mejor que el índice mitótico para evaluación
del pronóstico en los GIST 107 128.
Restan estudios para definir este tópico.
Conclusiones
De lo analizado precedentemente respecto a los factores histológicos de
malignidad o de valoración pronóstica se pueden destacar algunas
conclusiones:
- No existe un factor pronóstico independiente que permita por si solo
definir la malignidad de una lesión.
- La combinación de topografía tumoral, tamaño e índice mitótico son
los factores de mayor especificidad pronóstica.
- La valoración de alteraciones del ADN está siendo utilizada y puede
brindar información adicional.
- La determinación de la mutación del gen c-Kit tiene importancia
pronóstica y se está convirtiendo en un aspecto fundamental en la
indicación de tratamiento sistémico específico.
82
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EXTENSIÓN LESIONAL
Los tumores estromales del tubo digestivo presentan un crecimiento local
característico que en la mayoría de ellos es exofítico por eso raramente
ocluyen, aunque a veces pueden hacerlo por su forma de crecimiento
expandiendo y comprimiendo.
Menos frecuentemente presentan un crecimiento endofítico y es en estos
casos donde determinan más frecuentemente obstrucción intestinal, aunque
en ellos el sangrado por ulceración mucosa sigue siendo un síntoma no
infrecuente. Estos aspectos serán analizados en el capítulo de presentación
clínica.
No se extienden por vía submucosa lo que tiene importancia terapéutica ya
que el margen de resección en general no es un problema si se realiza una
resección marginal incluyendo todo el tejido tumoral objetivable
macroscópicamente en la pieza.
En lo regional, al igual que el resto de los sarcomas, no es frecuente la
diseminación linfática. Las metástasis linfáticas se presentan en 10-15% de los
casos. En la Tabla 10 se muestra una recopilación de diferentes series
mostrando el porcentaje de metástasis linfáticas en los sarcomas
gastrointestinales138.
El peritoneo se ve afectado con frecuencia
En lo sistémico se diseminan por vía hematógena al igual que el resto de los
sarcomas.
La localización metastásica hepática es la más frecuente en el contexto de las
lesiones estromales del tubo digestivo.
Pueden presentar metástasis hepáticas exclusivas o asociadas a metástasis
peritoneales.
Las localizaciones extra abdominales como pulmón y menos frecuentemente
aún encéfalo se encuentran en general en pacientes que presentan metástasis
hepáticas y peritoneales siendo extremadamente raro su hallazgo aislado en el
contexto de la enfermedad.
83
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Tabla 10. Incidencia de metástasis ganglionares en sarcomas gastrointestinales. (Lehnert T: Gastrointestinal Sarcoma (GIST)- A review of
Surgical Management. Annales Chirurgiae et Gynaecologiae 87:297-305,1998.)
Autor Topografía Nº de casos Metástasis Linfáticas
Dougherty Tubo digestivo 55 4%
Conion Tubo digestivo 38 5%
He Tubo digestivo 87 6%
Mc Grath Tubo digestivo 51 15%
Lindsay Estómago 50 0%
Burgess Estómago 52 2%
Berg Estómago 24 4%
Bedikian Estómago 43 7%
Shiu Estómago 41 7%
Grant Estómago 53 8%
Conlon Estómago 20 10%
Carson Estómago 29 10%
Garvie Estómago 9 11%
Heidelberg Estómago 19 16%
Shiu Delgado y Colon 38 5%
Akwari Delgado y Colon 108 6%
Chiotasso Delgado 27 11%
Meijer Delgado, Colon y Recto 29 21%
Randleman Recto 22 0%
84
84
PRESENTACIÓN CLÍNICA
La forma de presentación clínica de los tumores estromales del tubo digestivo
es polimorfa y nunca patognomónica.
La mayoría de los pacientes con lesiones malignas probablemente presenten
síntomas al momento del diagnóstico, a diferencia de las pequeñas lesiones
benignas que son típicamente diagnosticadas en forma incidental durante
cirugías por otra causa o durante estudios radiológicos o endoscópicos.
Al diagnóstico puede llegarse también mediante la palpación de tumoraciones
abdominales indolentes o al palpar tumoraciones submucosas al tacto rectal.
Más del 30% de las lesiones son asintomáticas en varias series129.
Las lesiones sintomáticas presentan manifestaciones variables y que
generalmente dependen del tamaño tumoral, el órgano de asiento y el
patrón de crecimiento de la lesión.
Más del 95% de los pacientes se presentan con lesiones únicas solitarias. Es
poco frecuente el hallazgo de más de una lesión en el tracto gastrointestinal19.
Los elementos clínicos más frecuentes son la tumoración abdominal, seguido
por la hemorragia digestiva debida a ulceración mucosa y el dolor o disconfort abdominal. 17 130.
Entre el 15 y el 50% de los pacientes con GIST, se presentan con enfermedad
metastásica al momento del diagnóstico. Generalmente las metástasis son
hepáticas o peritoneales. Esto contrasta con los sarcomas de otras
localizaciones y con los leiomiosarcomas verdaderos que generalmente tienen
una difusión hematógena hacia los pulmones20.
Como la mayoría de las lesiones estromales en otra topografía, los del tubo
digestivo tienden, al menos en las primeras etapas a tener un crecimiento
expansivo desplazando las estructuras vecinas sin invadirlas. Por lo tanto
pueden tener un largo período de crecimiento silente hasta que por su tamaño
se manifiestan clínicamente. Esto explica que no sea infrecuente que estas
lesiones puedan medir 20 o 30 cm. al momento del diagnóstico.
Según DeMatteo1, hasta un 25% de los tumores se presenta con ruptura, la
cual se puede ver hasta en las lesiones pequeñas. En este caso el
85
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hemoperitoneo o el dolor abdominal inopinado pueden ser los elementos
diagnósticos.
El resto de los síntomas son órgano específico.
Las lesiones esofágicas (leiomiomas benignos lo más frecuente), generalmente
son asintomáticos y de diagnóstico paraclínico. Sin embargo lesiones más
grandes o de comportamiento maligno se pueden manifestar por disfagia,
odinofagia e inclusive hemorragia digestiva alta. Según un trabajo publicado en
la Revista de Cirugía del Uruguay en 1997, el síntoma más frecuente en caso
de leiomiosarcoma es la disfagia orgánica131. La pérdida de peso, las
regurgitaciones, el dolor retroesternal y la disnea también pueden acompañar a
este tipo de lesiones.
A nivel gástrico, que como vimos es el sector más frecuente donde se
desarrollan los GIST, las manifestaciones clínicas son variables. La hemorragia
digestiva alta expresada con melenas y hematemesis puede ser una de las
formas de presentación. La hemorragia digestiva por ulceración mucosa puede
ser clínicamente indetectable y el paciente presentarse con anemia microcítica
hipocrómica lo que orienta a estudios endoscópicos. Manifestaciones típicas de
patología tumoral gástrica como la anorexia, la dispepsia atípica y la plenitud
precoz pueden también ser síntomas de presentación, si bien esto siempre
debe orientar a tumores epiteliales. El patrón de crecimiento endofítico de estas
lesiones puede condicionar síndromes orificiales gástricos. Es así que la
disfagia como ya vimos puede orientar a tumores proximales y el síndrome de
estenosis gastroduodenal a tumores antro pilóricos. Esto es muy poco
frecuente. Ya desde 1958 hay publicado en nuestro medio el caso clínico de un
leiomioma gástrico y su forma de presentación clínica132.
En 1977, Carney61 y colaboradores describieron la tríada clínica que lleva su
nombre. Ésta se caracteriza por una asociación de tumores:
- tumor estromal gástrico, generalmente con morfología epiteliode.
- paraganglioma extra adrenal generalmente funcionante.
- condroma pulmonar.
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En la publicación original se describen dos casos que presentaron la tríada
completa y cinco casos con dos de los componentes. En las revisiones sobre
este tema se aprecia que este síndrome es característicamente de la mujer
joven. En una publicación de la Clínica Mayo133 donde se analizan 79 casos
recolectados, el 78% tenían solamente dos tumores. La combinación más
frecuente fue la del tumor gástrico y el condroma pulmonar (53%). Este
síndrome generalmente es indolente aunque crónico y persistente. Luego de
una media de seguimiento de 20 años, el 81% de los pacientes de esta serie
seguían aún con vida. Se destaca además la posible presentación metácrona
de los tumores en estos pacientes.
Las lesiones duodenales se presentan por hemorragia digestiva y en menor
frecuencia por estenosis gastroduodenal. Ocasionalmente pueden condicionar
ictericia obstructiva por compromiso del colédoco distal17. En una revisión
nacional134 sobre leiomiosarcomas de duodeno, se comenta que las formas de
presentación más frecuentes en orden decreciente fueron:
- dolor abdominal inespecífico.
- melenas.
- anemia de causa indeterminada.
- hematemesis.
- nauseas y vómitos.
- ictericia.
A nivel yeyunoileal, la forma de presentación de estas lesiones es variable.
Este aspecto de la patología quirúrgica fue ampliamente desarrollado en la
mesa redonda “Afecciones Quirúrgicas Yeyunoileales”, presentada por la
Clínica Quirúrgica 2, Prof. Dr. L. Carriquiry en el 74º Congreso Argentino de
Cirugía en Noviembre de 2003135.
87
87
Lo característico en esta zona anatómica del tubo digestivo es:
- patología quirúrgica poco frecuente - síntomas inespecíficos - paraclínica de eficacia limitada Estos elementos que caracterizan al yeyunoileon han llevado a denominarlo
“región silenciosa del tubo digestivo”. Pese a que este sector representa el
75% de la longitud total del tubo digestivo y el 90% del área mucosa, sus
neoplasmas constituyen solo el 5% del total. Respecto a los tumores malignos,
éstos representan solo el 1 a 2% de todos los del tubo digestivo. Es evidente
que factores protectores a nivel de la mucosa explican estas diferencias.
Respecto a la forma de presentación de los tumores yeyunoileales (sin
considerar el tipo histológico), citamos las palabras del cirujano argentino Dr.
Emilio Etala, vertidas en el 5º Congreso Médico Uruguayo en 1962:
-“Generalmente los pacientes afectados de tumores del yeyuno-ileon, sean éstos de naturaleza benigna o maligna, son vistos por el cirujano cuando presentan un cuadro de obstrucción o hemorragia, mucho menos frecuentemente el cirujano deberá actuar ante un caso aún no complicado” Estos conceptos son todavía totalmente vigentes. Según algunas estadísticas
hasta el 22% de estas lesiones son diagnosticadas en el contexto de una
cirugía de urgencia por abdomen agudo.
Al igual que en el resto de las topografías, las lesiones malignas son más
frecuentemente sintomáticas.
La baja sospecha, y el bajo rendimiento de la paraclínica llevan a que
aproximadamente el 50% de los tumores yeyunoileales sean diagnosticados
en estadios avanzados (E III, E IV).
Como se ilustra en la Figura 12, los tumores yeyunoileales benignos son más
frecuentes globalmente, aunque la mayoría son asintomáticos. Si
consideramos el subgrupo de lesiones sintomáticas, las malignas son
claramente mayoritarias136 137.
88
88
Figura 12.
La oclusión intestinal completa es rara en esta topografía. Puede haber
dolores cólicos intermitentes que sugieran algún grado de oclusión y orienten a
la topografía de la misma. La oclusión de intestino delgado puede ser tanto por
compromiso intraluminal como por compresión extrínseca o adherencias
víscero tumorales por grandes masas intraabdominales.
Pequeños tumores endofíticos pueden condicionar invaginación intestinal ileo-
ileal o ileo-cólica. La hemorragia digestiva inopinada o de topografía incierta
puede ser la manifestación clínica de estas lesiones. Se entiende por
hemorragia inopinada a aquella hemorragia digestiva con fibroesófago-gastro-
duodenoscopía y fibrocolonoscopía completa normal.
Entre 10 y el 20% de los tumores estromales del intestino delgado pueden
presentarse con perforación tumoral y la consiguiente peritonitis138.
En nuestro medio existen diversas publicaciones de leiomiosarcomas de
intestino delgado:
89
89
- 1972. González y Mendivil. Publican 2 casos de leiomiosarcomas
yeyunoileales139.
- 1977. Sarroca y col. Presentan 2 leiomiosarcomas en 41 tumores de
yeyunoileon140.
- 1978. Armand Ugon. Leiomiosarcoma de ángulo duodeno-yeyunal141.
- 1985. Praderi y col. 6 casos de leiomiosarcomas de esta topografía142.
Los tumores estromales de colon presentan como elementos clínicos más
característicos a la hemorragia digestiva baja, manifestada generalmente como
enterorragias, y al dolor abdominal, generalmente inespecífico. Las lesiones
con crecimiento exofítico hacia la serosa del órgano pueden presentarse como
masas abdominales indolentes. La oclusión intestinal por compromiso luminar
de la lesión es poco frecuente.
En Uruguay se publicó el caso clínico de un leiomiosarcoma de colon143. La
paciente se presentó en la clínica con una tumoración abdominal de lento
crecimiento en hipocondrio y flanco izquierdo, sin alteraciones del tránsito
digestivo, urinario ni repercusión general.
Una de las series más grandes de tumores estromales de colon fue publicada
en el 2000111. Se analizan las características clínicas, inmunohistoquímicas y
genéticas de 44 casos. 37 correspondían a GIST colónicos y los 7 restantes
fueron leiomiosarcomas. Las localizaciones más frecuentes fueron: sigmoides
(n=12), colon transverso (n=7), ciego (n=6), colon descendente (n=4), y colon
ascendente (n=2). Las formas de presentación clínica más frecuentes
correspondieron a:
- enterorragia (n=5).
- dolor abdominal (n=5).
- perforación y peritonitis (n=4).
- tumoración abdominal o pélvica (n=4).
- signos de oclusión intestinal (n=2).
- hallazgo incidental en cirugía por otra causa (n=4).
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90
A nivel rectal la sintomatología es variable. Sangrado rodeando las materias,
sensación de ocupación rectal y dolor pueden ser síntomas típicos. La
palpación al tacto rectal de una lesión submucosa es característica de las
lesiones en esta topografía.
En el 2001 se publica una amplia serie de 144 casos de tumores estromales de
recto y ano110. Correspondían a 133 GIST, 3 leiomiomas intramurales y 8
leiomiosarcomas. La forma de presentación de estas lesiones estuvo
directamente relacionada con su tamaño.
Los tumores menores de 2 cm. típicamente se diagnosticaron en forma
incidental en el contexto de exploraciones ginecológicas o de próstata (n=17).
Estas pequeñas lesiones más raramente se presentaron como “polipos” al tacto
rectal (n=3) o por dolor y sangrado (1 caso cada uno).
Los tumores mayores de 2 cm. y hasta 5 cm. también se manifestaron en forma
incidental al tacto rectal (n=8). 3 casos presentaron rectorragia y 2 tenesmo
rectal.
Los tumores > 5 cm. fueron comúnmente sintomáticos. Sangrado rectal (n=7),
signos de obstrucción (n=5), pujos y tenesmos (n=3) y síntomas prostáticos
(n=1). En el resto de las lesiones de la serie no se especificaban los síntomas
(recopilación retrospectiva).
En 1995 se publica en nuestro medio el caso de un leiomiosarcoma de recto
que se presentó clínicamente por estreñimiento progresivo y rectorragias. Al
tacto rectal se re aprecia una tumoración vegetante de cara anterior y derecha
fija a la pared vaginal posterior144.
Otra forma clínica de presentación es la recidiva tumoral. La recidiva, en las
formas metastásicas es muy frecuente. El 80 al 100% de las recidivas volverán
a recidivar y esto marca la historia natural de la enfermedad.
Las recidivas locales dependen del grado del tumor, son de mal pronóstico y
recurren como tumores de más alto grado. El 50% presentan metástasis al
momento del diagnóstico de la recidiva.
La recurrencia más frecuente es la local y la peritoneal. En algunos casos se
asocian con metástasis hepáticas.
91
91
En el trabajo publicado por Lenhert en 1998 se presenta una recopilación de
series clínicas donde se muestran las principales formas de presentación en
función de la topografía tumoral. Tabla 11138.
En la Tabla 12 se muestra la forma de presentación de 200 casos analizados
en la serie de DeMatteo del Memorial Sloan-Ketterin de Nueva York20.
La Tabla 13 muestra una serie de 55 tumores estromales malignos y su forma
de presentación145.
Tabla 11. (Lehnert T. Annales Chirurgiae et Gynaecologiae 87:297-305,
1998.)138
Estómago
(n= 447)
Duodeno
(n=15)
Intestino Delgado
(n=112)
Colon
(n=11)
Recto
(n=183)
Sangrado
47%
87%
64%
27%
45%
Dolor Abdominal
44%
67%
63%
54%
23%
Tumoración
16%
27%
26%
8%
Oclusión Intestinal
20%
9%
28%
92
92
Tabla 12. Forma de Presentación sobre 200 casos de tumores estromales.
(DeMatteo RP, Lewis JJ, et al. Ann Surg 1999; 231:51-5.)
Forma de Presentación Número
Tumor Primario 93
Enfermedad Metastásica 94
Tumor Primario + Metástasis
26
Metástasis sin Primario evidente
51
Recurrencia local + Metástasis
17
Recurrencia local sola 13
Tabla 13. Signos y Síntomas. 55 pacientes con Sarcoma Gastrointestinal.
(Yao KA., Talamonti MS., Langella RL., et al. Surgery 2000; 128:604-612.)
Signos y Síntomas Nº. (%)
Sangrado Gastrointestinal 28 (51)
Tumor 20 (36)
Dolor 18 (33)
Adelgazamiento 9 (16)
Nauseas y Vómitos 7 (13)
Obstrucción 3 (5)
Fiebre 3 (5)
Anemia 2 (4)
93
93
Resumiendo, los aspectos más resaltables de la presentación clínica de estas
lesiones son:
- Aproximadamente el 30% de los tumores son asintomáticos y su diagnóstico se basa en estudios o en una laparotomía por otra causa.
- Las lesiones sintomáticas tienen una clínica inespecífica y nunca patognomónica.
- Los factores que condicionan la forma de presentación clínica son el tamaño tumoral, el órgano de asiento y el patrón de crecimiento tumoral.
- Un 30% de los GIST debutan con metástasis o diseminación peritoneal.
- La presentación multifocal o con múltiples lesiones sincrónicas es rara.
94
94
VALORACIÓN PARACLÍNICA
El diagnóstico de tumor estromal del tubo digestivo se basa en un patrón
histológico característico de células fusiformes o epiteliodes agrupadas, en la
microscopía convencional u óptica sumado a características
inmunohistoquímicas específicas. El diagnostico diferencial entre los diferentes
subgrupos de tumores estromales (GIST, leiomiomas-leiomiosarcomas,
schwannomas) se establece como ya ampliamente desarrollamos en base a
sus características antigénicas con inmunohistoquímica.
De modo tal que las principales armas diagnósticas en esta patología lo
constituyen tanto la anatomía patológica como la citogenética.
Ninguno del resto de los estudios paraclínicos tanto imagenológicos como
endoscópicos tienen la especificidad suficiente como para confirmar el
diagnóstico.
La utilidad de estos últimos radica si, en ofrecer al clínico una orientación
diagnóstica, descartando otras lesiones más frecuentes como los tumores
epiteliales del tubo digestivo. Por otro lado brindan información en cuanto a la
topografía tumoral y con menor especificidad a la extensión lesional de los
tumores.
La paraclínica preoperatoria puede arrojar además, en forma indirecta, datos
referentes al eventual comportamiento biológico de las lesiones (criterios de
malignidad), como serían el tamaño, la invasión a estructuras vecinas y la
presencia o no de metástasis viscerales sistémicas.
Por último y como siempre la valoración paraclínica nos brindará información
en cuanto al terreno biológico del paciente, lo que nos permitirá planificar la
terapéutica tanto quirúrgica como la eventual terapia sistémica.
Analizaremos las características de los principales estudios paraclínicos y de
los hallazgos que éstos nos pueden brindar en el contexto de los tumores
estromales del tubo digestivo. Valoraremos además su utilidad en relación a la
topografía de las lesiones y sus características de crecimiento (endofíticas u
exofíticas).
95
95
- Radiología Simple
Los estudios radiológicos simples, tanto la Radiografía de tórax (RxTx) como la
Radiografía simple de abdomen, no son generalmente de utilidad para el
diagnóstico de lesiones tumorales del estroma gastrointestinal.
Excepcionalmente una gran lesión esofágica puede producir la aparición de
una masa retroesternal, subcarinal o retrocardíaca en la RxTx. Un
ensanchamiento mediastinal lleva generalmente a la solicitud de estudios más
específicos para completar el diagnóstico (Imagen 1)
A nivel abdominal la radiografía simple puede mostrar signos indirectos. En el
caso de cuadros oclusivos o suboclusivos, la presencia de niveles hidroaéreos
o la distribución anómala de los gases orienta a la topografía del proceso
obstructivo pero no a su etiología.
En raras ocasiones la presencia de una gran masa intra-abdominal puede
apreciarse como una opacidad circunscripta que generalmente desplaza las
estructuras vecinas en su crecimiento expansivo (deformación de la cámara
gástrica por ejemplo).
Imagen 1. Ensanchamiento del mediastino superior en la RxTx. El estudio
contrastado ulterior demuestra una lesión esofágica estenosante (leiomioma).
Departamento de Cirugía del Hospital Militar. Uruguay.
96
96
- Estudios Radiológicos Contrastados
1) Esófago-gastro-duodeno con doble contraste (EGD).
Este estudio radiológico clásico puede brindar información útil que oriente al
diagnóstico de lesiones estromales en el sector alto del tubo digestivo.
Consta de tres tiempos radiológicos (esofágico, gástrico y duodenal) y es un
estudio que nos brinda información tanto por radioscopia (fase dinámica del
estudio) como con las imágenes estáticas. Estos elementos y su
complementariedad entre el médico imagenólogo y el cirujano tratante
permiten extraer conclusiones no solo anatómicas sino también funcionales.
A nivel esofágico las lesiones estromales más frecuentes son los
leiomiomas verdaderos, que generalmente son pequeños y se encuentran
confinados a la pared del órgano. Estas lesiones producen una imagen
radiográfica característica en el EGD146. En el perfil, su aspecto es de un
defecto de relleno cóncavo liso, con bordes de mucosa intacta,
perfectamente circunscripta ya que raramente presentan ulceración de la
misma. Cuando la lesión presenta un componente endofítico relativamente
importante, los ángulos de la mucosa son agudos en el punto donde el
sector tumoral se continúa con el sector sano del esófago27. La Imagen 2
muestra la clásica imagen de un leiomioma esofágico.
En algunos casos, cuando el tumor adquiere las características de una
lesión polipoidea que ocupa la luz esofágica, la imagen baritada puede
rodear la lesión y separar a esta de la pared del esófago. En estos casos
puede ser difícil determinar el tallo de implantación del tumor.
Las lesiones con crecimiento fundamentalmente exofítico pueden no tener
manifestaciones radiológicas en el EGD. Puede suceder también que el
aspecto radiológico sea el de una compresión extrínseca que oriente a
patología mediastinal. En la Imagen 3 se observa el tiempo esofágico de
una paciente de 22 años con un tumor estromal (GIST) que creció hacia la
luz del órgano, ocupándola y condicionando signos indirectos como la
dilatación del mismo.
97
97
Imagen 2. Leiomiomas de esófago. Lesiones submucosas con contorno liso. (Radiología del Abdomen. Operaciones Abdominales. Maingot. T 1 pag 8).
Departamento de Cirugía del Hospital Militar.
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98
Imagen 3. EGD de GIST esofágico. Clínica Quirúrgica 2. Prof. Dr. L. Carriquiry.
99
99
Las características radiológicas de los tumores estromales gástricos son
descriptas en un artículo de Lehnert, Cirujano perteneciente al Departamento
de Cirugía Oncológica de la Universidad de Heidelberg, Alemania138.
Según este autor, la demostración de una fina línea que sigue al defecto de
relleno en el tiempo gástrico del EGD, asociada en más del 70% de los casos a
una ulceración central, debe hacer sospechar una lesión estromal, sobre todo
si esta lesión está topografiada en la gran curvatura gástrica o en el fundus.
Esto es así fundamentalmente en las lesiones de comportamiento endofítico o
en las lesiones de crecimiento intramural, que según este autor se ven en el 30
y 20% respectivamente. Las lesiones pueden manifestarse también como
lesiones pediculadas hacia la luz del órgano y apreciarse como masas
intragástricas de superficie lisa con evidente vinculación a algún sector de la
pared del órgano o no.
Los signos radiológicos son menos frecuentes o más difíciles de interpretar en
el caso de lesiones con crecimiento exofítico. Estos signos pueden ser la
compresión extrínseca o el “tironeamiento” de algún sector del estómago por
una masa que se extiende hacia la cavidad abdominal.
La presencia de una ulceración mucosa, como vimos puede ser un signo
radiológico de relativa frecuencia. Ésta puede apreciarse tanto en las lesiones
benignas como malignas, por lo tanto no es este un criterio diagnóstico
diferencial.
La radiología contrastada no nos permite diferenciar en ningún caso lesiones
benignas de malignas.
La Imagen 4 muestra algunas características típicas de los tumores estromales
gástricos.
La Imagen 5 muestra el signo del “ojo de buey” que traduce el depósito de
contraste en una lesión gástrica sobreelevada y ulcerada.
La Imagen 6 muestra un caso de tumor estromal gástrico proximal de la Clínica
Quirúrgica 2 del Hospital Maciel. Se aprecian las irregularidades inespecíficas
de relleno.
100
100
En la Imagen 7 se aprecia el cambio morfológico del estómago por una lesión
exofítica que se origina en el antro y se extiende a la pelvis.
Imagen 4. http://www.emedicine.com/asp/image_search.asp?query=GIST&offset=12
1) Masa parietal gástrica. El aspecto liso de la superficie sugiere proceso submucoso.
2) A un año, la masa ha aumentado de tamaño.
1) RX EGD: defecto de relleno antral, de bordes lisos, sugestivos de proceso submucoso de cara. 2) GIST gástrico proximal con gran componente exofítico ulcerado: el bario rellena un gran cráter.
101
101
Imagen 5. Tumor estromal fúndico ulcerado. Signo radiológico de “ojo de buey”. http://www.emedicine.com/asp/image_search.asp?query=GIST&offset=12
Imagen 6. Tumor estromal fúndico. Se aprecian las irregularidades de relleno del sector proximal del estómago. Clínica Quirúrgica 2. Prof. Dr. L. Carriquiry.
102
102
Imagen 7. Tumor estromal antral con crecimiento exofítico que tracciona el estómago en su desplazamiento hacia la pelvis de la paciente. Departamento de Cirugía. Hospital Militar. Uruguay.
El duodeno es el sector menos frecuentemente comprometido con tumores
estromales dentro del intestino delgado. La recopilación retrospectiva de 150
tumores estromales de duodeno publicada por Fishbein es la más numerosa147.
En 83 de estos casos la historia especificaba la topografía de la lesión. 55% de
los casos fueron de la 2º porción del duodeno, 28% de la 3º porción, 13% de la
4º porción y solo un 3% de la 1º porción.
En las lesiones estromales de esta topografía el EGD puede aportar elementos
al diagnóstico, si bien estos son muy inespecíficos. Las imágenes con doble
contraste pueden mostrar un desfiladero con superficie lisa en las lesiones de
comportamiento endofítico. En las lesiones de cara puede apreciarse falta de
relleno que condicione estudios endoscópicos. Deformaciones o imágenes de
compresión extrínseca también pueden orientar a esta topografía.
103
103
La Imagen 8 muestra una masa de bordes lisos que produce un
estrechamiento en la 2º porción de duodeno.
Imagen 8 (Gastrointestinal Stromal Tumors - Leiomyoma/Leiomyosarcoma. Vu Nguyen, MD, Staff Physician,
Department of Radiology, University of Wisconsin Hospitals and Clinics).
2) Estudio contrastado de intestino delgado. Enteroclisis148.
Este estudio radiológico tiene su utilidad para examinar la mucosa y la luz del
intestino delgado. Esta utilidad se realza si consideramos que generalmente el
yeyuno-ileon es un sector a donde los estudios endoscópicos tradicionales no
tienen acceso. Los autores son coincidentes en afirmar que a nivel yeyuno-ileal
el desafío de su patología quirúrgica es sobre todo el diagnóstico y en menor
medida terapéutico.
104
104
La sospecha de tumores de intestino delgado ya sea primitivos o metastáticos
es una de las indicaciones para solicitar este tipo de estudio. Las razones
clínicas que pueden orientar a lo anterior serían:
- sangrado gastrointestinal de topografía y etiología no determinada
después de estudios de rutina negativos.
- episodios múltiples de obstrucción de intestino delgado para buscar el
sitio afectado y su causa.
El estudio puede mostrar lesiones anulares con mucosa lisa o más
frecuentemente ulcerada (el sangrado digestivo es una forma de presentación
frecuente en los tumores estromales yeyuno-ileales). Puede haber dilatación
proximal por la obstrucción que causa el tumor.
La lesión se puede manifestar además como una dilatación aneurismática
segmentaria de delgado secundaria al reemplazo parcial de la pared por el
tumor.
En un trabajo publicado en el 2001 se destaca el valor de la enteroclisis para el
diagnóstico de tumores estromales del intestino delgado149. Se presenta una
serie de 9 casos en los cuales el 100% presentaron algún signo radiológico. En
7 casos el estudio mostró una gran masa con algún grado de cavitación que se
rellenaba desde la luz intestinal, en 1 caso el tumor se presentó como una
intususcepción ileo-ileal, y en el último caso como un aumento de la luz
duodenal que sugería una obstrucción de primeras asas yeyunales.
Imagen 9. Estudio contrastado de Intestino Delgado
105
105
3) Colon por Enema de Doble Contraste
Este estudio constituye una de las principales herramientas para el estudio
integral de colon, fundamentalmente para valorar su luz y la mucosa. Esto se
debe a la técnica de doble contraste (bario y aire) que permite realizar la
correcta mucosografía del órgano.
Ante cualquier sintomatología que oriente a patología colonica, este estudio
puede brindar elementos útiles y orientadores del diagnóstico. Esta afirmación
se cumple fundamentalmente en las lesiones neoplásicas más frecuentes, los
adenocarcinomas.
Las imágenes en los tumores estromales son, al igual que en el resto de los
estudios contrastados, muy inespecíficas.
Las lesiones submucosas pueden observarse como protuciones hacia la luz
con mucosa lisa o imágenes de estenosis regular no circunscripta.
Para resumir la utilidad de los estudios contrastados del tubo digestivo en el
diagnóstico de tumores estromales, nos debemos remitir a estudios de series.
En la revisión publicada por Lehnert de 1998, la recopilación de series de
pacientes con sarcomas gastrointestinales logra reunir 141 pacientes. La tabla
14 muestra la importancia que tuvieron los estudios contrastados en el
diagnóstico en las diferentes topografías tumorales.
Generalmente el diagnóstico de lesiones estromales con los estudios
contrastados es proporcional al tamaño de los mismos y al grado de
componente endofítico que estos presenten.
Como dijimos más arriba la radiología no puede definir generalmente el
comportamiento biológico de las lesiones, salvo en forma indirecta en función
de la estimación de su tamaño.
106
106
Tabla 14. (Lehnert T. Annales Chirurgiae et Gynaecologiae 87:297-305, 1998.)138
Autor Topografía Estudios
Contrastados Eficacia Diagnóstica
(%)
Farrugia Estómago 44/46 95%
Lindsay Estómago 40/40 100%
Giberson Estómago 30/34 88%
Garvie Estómago 9/10 90%
Stavorovsky Estómago 9/11 81%
Chiotasso Intestino Delgado
4/14 28%
Stavorovsky Intestino Delgado
2/4 50%
Stavorovsky Colon 3/4 75%
Randelman Recto 2/4 50%
Como resumen podemos afirmar:
- los estudios contrastados tienen utilidad en el diagnóstico de lesiones estromales del tubo digestivo, si bien los signos son inespecíficos.
- la eficacia diagnóstica es mayor para las lesiones proximales, sobre todo gástricas.
- la eficacia diagnóstica es proporcional al tamaño tumoral y al componente endofítico de las lesiones.
- el menor rendimiento se obtiene en el contexto de las lesiones yeyunoileales.
- carece de utilidad en el diagnóstico de malignidad.
107
107
- Estudios Endoscópicos La endoscopía digestiva ha tenido importantísimos avances durante la última
década, lo que la ha convertido en una de las principales herramientas para la
valoración diagnóstica en la patología de este sector del organismo.
Tumores de menos de 5 mm. de diámetro pueden ser detectados ahora con
los nuevos videoendoscopios de alta resolución, siempre y cuando sean
mucosos o protruyan hacia la luz en forma endofítica150.
Como limitaciones de este estudio, y siempre refiriéndonos a las lesiones del
estroma, podemos decir que cuando no hay manifestaciones mucosas (úlcera
o invasión) o cuando el componente endofítico no es importante, el rendimiento
diagnóstico es bajo. Estos estudios corren con la limitación además de la
accesibilidad limitada a algunos sectores del tubo digestivo como el yeyuno-
ileon con los equipos convencionales.
Por otro lado, cuando esto es posible los estudios endoscópicos nos permiten
además de la valoración macroscópica de las lesiones:
- tomar muestras biópsicas profundas (biopsia sobre biopsia).
- complementarse con estudios imagenológicos (ecoendoscopía).
1) Fibro esófago-gastro-duodenoscopía (FGC) Las lesiones esofágicas estromales como ya mencionamos son generalmente
pequeñas, benignas y rara vez ulceran la mucosa (leiomiomas). Estas lesiones
son más frecuentes en el tercio medio del esófago. Generalmente la
endoscopía tiene bajo rendimiento diagnóstico y las biopsias son peligrosas
(riesgo de perforación) si no hay un componente endofítico. Pueden realizarse
eco guiadas.
A nivel gástrico, el diagnóstico endoscópico de los tumores estromales (GIST
en su mayoría), es proporcional al tamaño, al grado de protución hacia la luz y
al compromiso o no de la mucosa (ulceración o invasión).
La imagen característica que puede sugerir el diagnóstico es una leve protución
de la pared del estómago cubierta con mucosa sana. Pueden apreciarse
108
108
también una ulceración central en el vértice del componente endofítico de la
lesión o diversos estigmas de sangrado.
Las biopsias cuando la mucosa está intacta generalmente no son efectivas y
algunos autores inclusive no las recomiendan. Cuando la mucosa se encuentra
ulcerada, las biopsias generalmente muestran tejido necrótico. Según diversos
estudios, el diagnóstico de tumor estromal gástrico se logra en menos del 50%
de los pacientes estudiados138.
Generalmente cuando la endoscopía muestra una lesión gástrica atípica, el
primer planteo a realizar generalmente es el de linfoma. Éste es
frecuentemente más extendido a nivel submucoso, con ulceraciones mucosas
más frecuentes y con biopsia con mayor rendimiento diagnóstico.
La imagen 10 muestra la visión endoscópica de un GIST gástrico.
Imagen 10.
109
109
2) Fibrocolonoscopía (FCC) Dada la escasa frecuencia de las lesiones estromales colorectales, la
información respecto a los signos endoscópicos de las mismas son escasos.
La mayoría de los tumores estromales rectales son detectados por el tacto
rectal y la rectoscopía. Ayuda a este respecto el hecho de que más del 40% de
las lesiones en esta topografía son ulceradas151.
La visión de una lesión que abomba hacia la luz con mucosa sana o una
ulceración en el vértice puede sugerir el diagnóstico.
Las imágenes 11 y 12 muestran el aspecto endoscópico de GIST gástrico
(FGC) y GIST de última asa ileal (FCC)
Imagen 11. Imagen 12.
(Kimiyoshi Y et al. J Nippon Med Sch. 2001; 68(5): 435-441.)
110
110
La Imagen 13 muestra la visión endoscópica (rectosigmoidoscopía) de una
lesión submucosa ulcerada de recto. El planteo clínico endoscópico fue de
tumor estromal de recto. Clínica Quirúrgica 2. Prof. Dr. L. Carriquiry.
Imagen 13.
Tabla 15. Eficacia de los estudios endoscópicos en la detección de tumores estromales. (Lehnert T. Annales Chirurgiae et Gynaecologiae 87:297-305, 1998.)138
Autor Topografía Estudio Endoscópico Eficacia Diagnóstica (%).
Farrugia Estómago 36/37 97%
Lindsay Estómago 15/17 88%
Conion Estómago 11/13 84%
Randelman Recto 21/22 95%
111
111
3) Enteroscopía Este estudio permite la valoración yeyuno-ileal y tiene indicaciones limitadas.
Como ya mencionamos la patología yeyuno-ileal en general y la tumoral en
particular son de difícil diagnóstico. Esto se debe a varios factores, entre ellos
la inespecificidad de los síntomas y la limitación de los estudios paraclínicos.
Existen situaciones clínicas particulares donde estos estudios pueden tener su
indicación. Una de ellas es la hemorragia digestiva de origen indeterminado
(con FGC y FCC normales).
La enteroscopía puede ser peroral o intra-operatoria. En el primer caso se debe
contar con endoscopios especiales que pueden alcanzar entre 40 y 150 cm.
(yeyuno medio). Son estudios engorrosos que pueden demandar hasta 1 hora
en su realización. (Imagen 14). Según algunos autores puede ser diagnóstica
en patología tumoral de delgado hasta en el 80% de los casos152 153.
La enteroscopía intra-operatoria es considerada el “gold standard” para el
manejo diagnóstico de la patología yeyuno-ileal. Tiene un alto rendimiento para
el diagnóstico etiológico de sangrados de topografía indeterminada154.
Generalmente en el caso de tumores estromales del yeyuno-ileon, cuando se
decide la cirugía la localización de los mismos es fácilmente realizable en el
intraoperatorio sin necesidad de recurrir a esta herramienta.
Imagen 14. Endoscopía peroral.
Las imágenes 15 y 16 muestran una enteroscopía intra-operatoria realizada
para el diagnóstico etiológico de un sangrado digestivo indeterminado.
112
112
Imagen 15.
Imagen 16.
113
113
- Ecografía - Tomografía Computada – Resonancia Magnética Nuclear 1) Ecografía transabdominal La ecografía transabdominal es un estudio que posee una buena sensibilidad
para la valoración de masas sólidas intraabdominales, pero la especificidad
diagnóstica de la misma es muy baja. Esto es sobre todo así para las
tumoraciones vinculadas al tubo digestivo. Las vísceras huecas con su
contenido mixto hidroaéreo se constituyen en un mal medio para la
transducción ecográfica transabdominal.
Los tumores estromales se presentan como masas homogéneas hipoecoicas
en vinculación con el tracto gastrointestinal. Un grado variable de
heterogeneidad es esperable en tumores grandes. Esto generalmente
representa necrosis, degeneración quística y hemorragia intra tumoral.
La mayor utilidad de la ecografía radica en el estudio de metástasis hepáticas
fundamentalmente. Éstas son también hipoecoicas en relación al resto del
parénquima.
Imagen 17. Tumoración sólida vinculada al colon derecho. Imagen ecográfica.
GIST colónico. Clínica Quirúrgica 2. Hospital Maciel
114
114
2) Ecoendoscopía y Ecografía endorectal El desarrollo y la utilización de la ecoendoscopía constituyen un importante hito
en el manejo de las neoplasias del tubo digestivo. Su principal aporte está dado
en la estadificación locoregional de estas lesiones.
Como sabemos la ecoendoscopía permite diferenciar con claridad las
diferentes capas que constituyen la pared de los órganos digestivos. Esta
cualidad permite una correcta identificación del compromiso parietal de las
lesiones (alrededor de 85% de sensibilidad y especificidad para la valoración
de la invasión local en los tumores epiteliales). Permite además con una
certeza mayor al 65% la identificación del estatus ganglionar regional
peritumoral con un radio de acción de por lo menos 6 cm.
Estos datos hacen de este estudio uno de los de mejor rendimiento para la
valoración de la extensión lesional de tumores del tubo digestivo.
Este estudio tiene un alto rendimiento para diferenciar entre lesiones extra
murales, compresiones extrínsecas, lesiones vasculares y tumores sólidos.
La ecoendoscopía es fundamentalmente utilizada en el estudio de tumores
esofágicos, donde la accesibilidad y las características anatómicas del órgano
(estructura tubular), lo hacen ideal para este estudio. El leiomioma, el tumor
estromal más frecuente aparece como una masa hipoecogénica que se origina
en la capa muscular propia del esófago. El tamaño (> 3 a 5 cm.) y sobre todo el
patrón ecográfico inhomogéneo sugieren leiomiosarcoma, aunque este estudio
no puede precisar malignidad155.
En el estudio de lesiones gástricas y duodenales, la ecoendoscopía es menos
utilizada y menos precisa, si bien últimamente ha adquirido mayor desarrollo.
Respecto a la ecoendoscopía colónica hay pocos reportes.
Por otro lado, la realización de ecografías intrarectales está ampliamente
difundida como estudio de alto rendimiento para la estadificación loco regional
de tumores de recto.
Como vemos, una de las principales limitaciones de la técnica es la
accesibilidad de la endoscopía ya sea esta peroral o transanal.
Debemos destacar que la precisión de los datos aportados por estos estudios
es técnico dependiente.
115
115
En el contexto de los tumores estromales del tubo digestivo la utilización de
esta tecnología permite claramente confirmar156:
- Localización intramural del tumor.
- Tamaño. - Infiltración local y regional de la lesión. - Compromiso ganglionar.
El diagnóstico de lesión estromal se sospecha ante la evidencia de una masa
hipoecogénica en contigüidad con la cuarta capa hipoecoica de la pared
intestinal normal.
Según un trabajo publicado en 2003 la ecoendoscopía tiene en conjunto una
eficacia del 90% para la estadificación T (tumor) y N (ganglios) y permite con
esto la toma de decisiones terapéuticas (por Ej. indicación de cirugía) 150.
Un trabajo publicado en el 2004 evalúa la eficacia de la ecoendoscopía
comparando sus resultados con el examen histopatológico de las piezas
resecadas. Se trataba de tumores submucosos del tracto digestivo alto.
La ecoendoscopía arrojó que el 48,9% de las lesiones se originaban en la
muscular propia, 33,3% de la submucosa, 6,6% de la mucosa, 10% de la
muscularis mucosae y 1,2% de la serosa. La primera conclusión que arrojó el
estudio histopatológico de las piezas fue que este estudio detectó el 100% de
las lesiones y tuvo un altísimo rendimiento en cuanto al sector (capa) de origen
de las mismas157.
Según un trabajo basado en el estudio de 106 leiomiomas esófago-gástricos, la
ecoendoscopía tuvo una especificidad diagnóstica del 94,7%. Concluyen los
autores que este estudio es el mejor para no solo el diagnóstico sino también
para el seguimiento luego de eventuales resecciones locales de las lesiones158.
Como dijimos más arriba, la utilización de la ecografía anexada al
fibrocolonoscopio para el estudio de las lesiones colónicas es menos frecuente.
En un estudio chino publicado en World Journal of Gastroenterology en 2004
analiza la utilización de la ecoendoscopía colónica en 35 pacientes con
lesiones submucosas del intestino grueso159. Respecto a las lesiones del
estroma, los leiomiomas fueron identificados como masas homogéneas
hipoecoicas originadas en la muscular propia. Las características
116
116
imagenológicas de los leiomiosarcomas fueron los bordes irregulares y la
inhomogeneidad ecográfica.
Se concluye que la ecoendoscopía colonica otorga información precisa en
cuanto al tamaño, capa de origen y bordes en los tumores submucosos del
intestino grueso, teniendo valor en la toma de decisiones terapéuticas.
Imagen 18. Visión endoscópica y ecoendoscópica de tumores estromales
gástricos.
(Shen: Br J Surg. 2002; 89:231-235)
1 Vista endoscópica de una lesión polipoidea del fundus gástrico de un paciente que se presentó con melenas. La eco-endoscopía confirmó una lesión hipoecoica y homogénea, de 4 cm naciendo de la 4a. capa (muscular propia) (flecha) sin extensión más allá del estómago. La resección quirúrgica confirmó se trataba de un GIST. 2 Vista endoscópica de una lesión elevada del antro gástrico de un paciente que consultó por dispepsia. Se sospechó un GIST, pero la eco-endoscopía mostró una lesión hiperecoica confinada a la submucosa (flecha). La muscular propia no estaba comprometida. Se trataba de un lipoma.
2
1
117
117
El aspecto endoscópico de los GIST se caracteriza también por masas
hipoecoicas de la 4º capa del órgano. Las características que orientan a
malignidad son el tamaño, los bordes extraluminales irregulares, los
denominados hiatos ecogénicos y los espacios quísticos, que traducen la
tendencia a la necrosis en el crecimiento de éstas lesiones160.
Imagen 19. Imagen ecoendoscópica y correlación endoscópica de GIST
gástrico con ulceración mucosa. Clínica Quirúrgica 2. Prof. Dr. L. Carriquiry.
118
118
Tanto la ecografía trans abdominal como la ecoendoscopía permiten también
en algunos casos y con resultados aleatorios según los trabajos, la realización
de punciones citológicas guiadas para confirmación diagnóstica.
En un estudio se compararon y describieron las características citológicas de
9 leiomiomas gastrointestinales y 19 GIST en muestras tomadas por punción
guiada por ecoendoscopía. Se evaluó la celularidad, la forma celular, las
características nucleares y la inmunohistoquímica. Los resultados definieron a
las muestras citológicas tomadas por este método como útiles para tipificar el
diagnóstico de tumor estromal y su subtipo (leiomioma-leiomiosarcoma o GIST)
por inmunohistoquímica.
Según un estudio de radiólogos nacionales que analiza el valor de la
imagenología en el diagnóstico de los tumores estromales, la presencia
ecoendoscópica de una lesión con bordes irregulares y contenido con focos
ecogénicos, tiene una sensibilidad de hasta el 80% para el diagnóstico de
malignidad161.
Imagen 20. Lesión submucosa hipodensa en ecoendoscopía.
119
119
3) Tomografía Computada (TC) Según la mayoría de los autores la TC juega un papel de gran jerarquía en el
estudio de las lesiones estromales del tubo digestivo.
Los cortes seriados tanto axiales como sagitales y frontales que ofrece la
tomografía moderna, hacen de ésta un método de mayor utilidad que la
radiología simple y contrastada para la valoración de los tumores estromales.
Actualmente la TC helicoidal como la TC Multislice aumentaron en forma
importante la sensibilidad de este método.
Tanto la TC como la Resonancia Magnética Nuclear han adquirido un rol
protagónico no solo en el diagnóstico y tipificación de estas lesiones, sino
también en la evaluación del tratamiento onco-específico (STI 571) y en el
seguimiento evolutivo.
Según una publicación que trata específicamente el tema de la TC en
vinculación con los tumores estromales, ésta es considerada la modalidad
imagenológica de elección para la detección, estadificación, planificación del
tratamiento quirúrgico y seguimiento de los pacientes con GIST162.
Generalmente los estudios tomográficos deben ser complementados con
contraste vía oral. Contrastes de alta densidad como el bario permiten valorar
las relaciones luminares de las lesiones, pero son necesarios contrastes menos
densos e incluso agua para poder determinar las relaciones vasculares y
realizar la reconstrucción tridimensional (3D).
El contraste intra venoso es esencial para la mejor tipificación del tumor
primitivo, ver su “status vascular” y detectar metástasis hepáticas.
Las imágenes durante la fase venosa portal generalmente son adecuadas, pero
de todos modos los cortes en la fase arterial son útiles para la evaluación de la
vasculatura y la planificación quirúrgica.
En la TC los pequeños tumores típicamente aparecen como lesiones
homogéneas de tejido blando bien definidas y generalmente confinadas a la
pared del órgano. La densidad tomográfica es similar a la del músculo con un
moderado realce vascular.
Los tumores grandes generalmente se presentan con cierto grado de
ulceración mucosa, necrosis central y cavitación quística. El realce vascular es
heterogéneo. Esta heterogeneidad no permite predecir la malignidad de la
120
120
lesión. El realce vascular periférico traduce zonas tumorales viables mientras
que la atenuación central corresponde a cambios quísticos, necrosis y
hemorragia. Las cavidades necróticas pueden comunicar con la luz del tracto
digestivo y contener aire, niveles hidroaéreos e inclusive contraste aportado por
vía oral163.
Las calcificaciones, si bien pueden apreciarse, no son frecuentes en el contexto
de los tumores estromales. En una serie de 29 GIST presentada por Lau y col.
(ficha 163), solo 3 (10,3%) presentaron algún foco de calcificaciones
apreciados en los estudios imagenológicos.
En los grandes tumores exofíticos, la TC axial puede tener problemas en
establecer la capa de origen en la pared del tubo digestivo de éstas. Los cortes
frontales y sagitales así como las técnicas modernas de reconstrucción
mejoran claramente la capacidad para detectar estos tumores.
Los GIST gástricos comúnmente tienen extensión hacia el ligamento gastro-
hepático (epiplón menor), hacia el ligamento gastro-cólico o hacia la
transcavidad de los epiplones. En uno de los casos que ilustrarán nuestra serie
mostramos un tumor estromal antral con un crecimiento descendente
arrastrando la curvatura mayor del estómago hacia la pelvis. En suma podemos
decir que generalmente la masa tumoral en estas lesiones tiene una
representación predominantemente extra gástrica. En un estudio publicado por
Levy y col. 24 de los 28 GIST gástricos presentados mostraban algún grado de
extensión extra gástrica. 75% de los casos eran del cuerpo gástrico y 11% eran
antrales164. Un patrón de realce vascular periférico se ve en la mayoría de los
casos (92%) en las imágenes TC con contraste intra venoso. La densidad
homogénea luego del contraste solo se aprecia en el 8% restante y
generalmente se trata de tumores pequeños.
La utilidad de la TC varía además de acuerdo a la topografía de las lesiones.
Es particularmente útil en tumores de intestino delgado, donde la endoscopía
no tiene alcance. En un trabajo referido a la evaluación radiológica y
estadificación de los tumores del intestino delgado, la TC juega un rol
primordial para lograr estos objetivos al igual que la enteroclisis165. Los GIST
del intestino delgado demuestran en la tomografía características de
crecimiento periférico, exofítico, con áreas centrales de atenuación. Se pueden
manifestar también como masas intramurales o con un aspecto intraluminal
121
121
polipoideo. Las imágenes son característicamente diferentes a la del
adenocarcinoma (el tumor primitivo más frecuente), que típicamente se aprecia
como una lesión anular.
Por el contrario la TC es menos útil en lesiones rectales donde el examen
clínico al tacto rectal, la endoscopía y la ecografía endorectal son más
específicos. Los GIST anorectales comúnmente se presentan como masas
murales, bien definidas, excéntricas y con ulceración mucosa en algunos
casos. Las masas polipoideas intraluminales son menos frecuentes, aunque
puede ser la forma de presentación de un leiomiosarcoma rectal. En la TC lo
más característico es una masa mural focal bien circunscripta. La diseminación
extra rectal puede extenderse a la fosa isquio-rectal a la próstata o a la vagina.
La complementación de la TC y la RMN valoran mejor este aspecto.
Los tumores estromales colónicos se describen como masas transmurales que
involucran característicamente tanto la luz como el sector extra seroso del
órgano. Los GIST colonicos presentan un crecimiento circunferencial que lleva
a que al momento del diagnóstico puedan presentar grandes dimensiones. El
compromiso luminar oclusivo con dilatación proximal del órgano generalmente
es tardío.
Al igual que el resto de los sarcomas, los tumores estromales
excepcionalmente colonizan los ganglios linfáticos regionales. La presencia
topográfica de conglomerados adenopáticos orienta a carcinomas o linfomas,
alejándonos del diagnóstico de tumor estromal.
Las metástasis de los tumores estromales malignos son primordialmente
hepáticas. La TC es uno de los estudios más utilizados para su detección.
Imagenológicamente son hipo o isodensas respecto al parénquima circundante.
Ocasionalmente zonas de hiperdensidad pueden traducir hemorragia intra
tumoral. Con el contraste iodado intravenoso, las metástasis aparecen con un
realce heterogéneo con áreas no captantes que traducen quistificación central
o cambios necróticos.
Luego del tratamiento con STI571 (Imatinib) las metástasis hepáticas de los
GIST adquieren una apariencia hipodensa, como se aprecia en los quistes, con
un margen bien definido. Con una meticulosa valoración de la densidad
tomográfica, estas lesiones pueden ser diferenciadas de los verdaderos quistes
hepáticos. La invasión peritoneal húmeda (ascitis y nódulos peritoneales)
122
122
también puede ser apreciada por la TC, si bien hay estudios más específicos
para ello.
La Imagen 21 muestra el aspecto tomográfico de una lesión estromal gástrica
(GIST).
Imagen 21
Las imágenes 22 y 23 muestran un GIST gástrico de pared posterior de
estómago, evidenciado fundamentalmente en la TC en decúbito ventral. Clínica
Quirúrgica 2. Prof. L. Carriquiry.
Imagen 22.
Imagen 23.
123
123
La Imagen 24 (corte axial) muestra una lesión estromal vinculada al sector ileo-
colonico. El corte frontal apreciado en la Imagen 25 complementa la valoración
topográfica de la lesión. Clínica Quirúrgica 2. Prof. L. Carriquiry.
Imagen 24.
Imagen 25.
124
124
La secuencia tomográfica de la Imagen 26 muestra una lesión estromal
gástrica antral de crecimiento exofítico que llega a la pelvis. Departamento de
Cirugía del Hosp. Central de las FFAA.
Imagen 26.
125
125
La evaluación radiológica de las lesiones estromales del esófago, además de
los estudios contrastados y la ecoendoscopía, incluye también la valoración
tomográfica. Los pequeños leiomiomas esofágicos se aprecian como masas
hipodensas incluidas en la pared del órgano. Las lesiones con un patrón
endofítico muestran imágenes polipoideas o vegetantes hacia la luz del
órgano146.
El diagnóstico radiológico diferencial entre GIST y el resto de las lesiones
estromales se basa en el tamaño y patrón de crecimiento de las lesiones. Las
pequeñas lesiones confinadas a la pared del órgano se corresponden
generalmente con leiomiomas al estudio histológico. Los GIST que se
extienden hacia la luz del órgano simulan masas polipoideas que deben ser
diferenciadas de lesiones de origen epitelial. Las lesiones estromales malignas
pueden extenderse hacia el mediastino y presentar el aspecto radiológico en la
TC de carcinomas avanzados.
La Imagen 27 muestra cortes axiales de una paciente con un GIST esofágico
de crecimiento fundamentalmente endofítico. Clínica Quirúrgica 2. Prof. L.
Carriquiry.
126
126
Imagen 27.
En la imagen 28 se muestra el aspecto tomográfico de un GIST duodenal.
Imagen 28. (Langer: Br. J Surg 90(3) March 2003.332-339)
127
127
La Imagen 29 muestra el aspecto tomográfico de las metástasis hepáticas de
un GIST. Se aprecia la hipodensidad radiológica de las mismas y la
quistificación central en algunas de ellas. A la derecha se aprecia el efecto del
STI571
Imagen 29. Pre tratamiento con STI571. Post tratamiento con STI571.
Algunos estudios publicados intentan demostrar la validez de los estudios
radiológicos, en especial la TC y la Resonancia Magnética Nuclear (RMN) para
el diagnóstico diferencial entre los diferentes subgrupos de tumores
estromales166.
Los GIST son característicamente más grandes y se acompañan en un
porcentaje mayor de cambios degenerativos intra tumorales. Los leiomiomas
son más homogéneos en su aspecto radiológico.
Por otro lado los schwannomas, menos frecuentes, se caracterizan por su
aspecto de masa bien definida homogéneamente atenuada en los cortes
tomográficos y sin hemorragia, necrosis o degeneración quística167.
La técnica de Multislice logró diminuir la radiación del procedimiento, hacerlo en
menos tiempo y lograr la reconstrucción tridimensional de las imágenes161.
128
128
4) Resonancia Magnética Nuclear (RMN) La RMN no ofrece en términos generales información adicional respecto a la
TC en la valoración de las características del tumor primario. Las imágenes son
variables y no específicas.
Las porciones sólidas del tumor (refiriéndonos principalmente a los GIST),
presentan una intensidad baja a intermedia en las imágenes T1, y una señal
intensa en las T2 que se realza luego de la administración de gadolinium161.
Este marcador es captado en áreas de tumor viable y ayuda a delinear las
zonas de necrosis. Las características imagenológicas de las zonas
hemorrágicas pueden variar entre señales de baja o alta densidad tanto en T1
como en T2, dependiendo de lo evolucionado del sangrado intra tumoral.
Las ventajas que ofrece la RMN es que contrasta mejor y tiene mayor
resolución en la valoración de los tejidos blandos. Esas características ayudan
en la localización del tumor y en la valoración de las relaciones del mismo con
los órganos adyacentes. Esto se resalta sobre todo en el estudio de tumores
estromales exofíticos ano rectales163.
La RMN puede complementarse con la TC, sobre todo en la evaluación de
grandes tumores. La capacidad de la RMN en crear imágenes multiplanares es
muy útil como dijimos para determinar el sector de origen en el órgano de las
lesiones y las relaciones tumorales con órganos adyacentes y grandes
vasos168.
5) Tomografía por Emisión de Positrones (PET) 163 169 Este estudio requiere la utilización de un radio trazador, el 18F-fluoro-2-deoxy-
D-glucose (FDG). La técnica se basa en un campo de positrones que utiliza el
mencionado radiotrazador para identificar la localización del tejido tumoral. Las
imágenes lo represen como áreas hipercaptantes.
Es el estudio ideal según algunos autores para el seguimiento y la
monitorización del tratamiento onco específico con STI571 (imatinib). Por lo
tanto sería indicado para el seguimiento de GIST irresecables, con resección
parcial o con metástasis hepáticas o peritoneales.
129
129
La información funcional que se obtiene con este estudio permite diferenciar
entre tejido necrótico y tejido tumoral activo, así como entre tumor recurrente y
tejido cicatrizal. El uso del PET scan ha demostrado mejorar el control del
comportamiento tumoral, ya que permite detectar cambios funcionales
tempranos en el metabolismo de la glucosa tumoral que se correlacionan
estrechamente con la respuesta metabólica del tumor al Imatinib.
La Imagen 30 muestra la evolución terapéutica de paciente con GIST
metastático peritoneal luego de tratamiento con Imatinib.
Imagen 30.
(Joensuu H, Roberts PJ, Sarlomo-Rikala M et al. N Engl J Med 2001; 344:1052-1056) - Marcadores Tumorales Los marcadores tumorales característicos de los tumores epiteliales del tubo
digestivo como el CEA y el CA 19/9 usualmente no se elevan en los tumores
estromales. Según un estudio de Lehnert solo 3 de 16 pacientes en los que se
midieron los niveles séricos de CEA y CA 19/9, éstos estaban levemente
elevados138. Algunos pocos tumores miogénicos se asociaron con niveles
elevados de CA125 en una publicación170.
PET scan
130
130
- Angiografía163 La angiografía es un estudio vascular invasivo que puede tener cierta utilidad
en el estudio de los tumores estromales.
La mayoría de los GIST son hipervasculares y presentan una densa red capilar
homogénea. Las grandes lesiones usualmente permiten apreciar gruesas
arterias nutricias aferentes así como gruesas venas de drenaje.
La angiografía adquiere una utilidad particular en caso de sangrado digestivo
inopinado (sin diagnóstico topográfico luego de estudios endoscópicos
habituales). Este estudio puede localizar el sitio de sangrado, valorar su cuantía
y en casos seleccionados permite la embolización selectiva con criterio
hemostático. Es el caso de lesiones yeyuno-ileales.
La localización tumoral puede ser problemática en grandes tumores exofíticos.
La angiografía permite identificar el órgano de origen mediante la identificación
del patrón de irrigación vascular.
Antes de la era del Imatinib, la embolización de la arteria hepática usando
partículas microscópicas o quimioterapia selectiva era una opción paliativa para
los GIST metastáticos. Los resultados eran variables, en algunos casos con
reducciones tumorales importantes. Pese a ello no existe evidencia de que esto
mejorara la sobreviva.
La Imagen 31 muestra la secuencia angiográfica selectiva mesentérica de un
paciente con sangrado digestivo inopinado. Se identifica una lesión tumoral
hipervascularizada en vinculación con las primeras asas yeyunales.
La Imagen 32 ilustra el procedimiento quirúrgico que confirma un GIST yeyunal
como causa del sangrado digestivo.
131
131
Imagen 31. Arteriografía mesentérica selectiva por
sangrado digestivo inopinado.
Imagen 32. GIST yeyunal como causa de sangrado. Resección
segmentaria.
132
132
- Estudios Anátomo- Patológicos Preoperatorios El cirujano debe saber que en la mayoría de los pacientes en donde se plantea
como diagnóstico positivo un tumor estromal del tubo digestivo, deberá ir a la
cirugía sin una confirmación anátomo patológica.
El diagnóstico positivo de tumor estromal y su subtipo especifico lo establece
generalmente el estudio histopatológico de la pieza de resección quirúrgica.
Esto se debe a varias razones.
En primer lugar, al tratarse de lesiones de desarrollo predominantemente
submucoso, la eficacia de las técnicas tradicionales para obtener muestras
representativas para estudio anátomo patológico es baja. El rendimiento de las
biopsias endoscópicas clásicas no arroja buenos resultados. Deben realizarse
biopsias profundas o la técnica de biopsia sobre biopsia.
Se publicó en el 2000 los resultados de dos series de pocos pacientes que
muestran que el diagnóstico positivo solo se logró entre el 27 y el 40% con
biopsias endoscópicas de tumores gástricos. (Tabla 16). Tabla 16. Rendimiento de la biopsia endoscópica para el diagnóstico de sarcomas gastrointestinales. (Lehnert T. Annales Chirurgiae et Gynaecologiae 87:297-305, 1998.)138
Autor Localización Biopsia/Eficacia
Farrugia Estómago 10/37 27%
Lindsay Estómago 4/10 40%
Por otro lado, las técnicas más invasivas para obtención de material tumoral
para estudio histológico (punciones transparietales, biopsias quirúrgicas)
presentan como inconveniente el riesgo de diseminación tumoral y por
consiguiente un ensombrecimiento del pronóstico oncológico de estos
pacientes.
133
133
Además en tumores primarios, donde la resecabilidad tumoral es en general
alta, el diagnóstico preoperatorio no cambia la conducta terapéutica en la
mayoría de los casos.
Podría estar indicada la obtención de biopsias para diagnóstico preoperatorio
en circunstancias particulares:
- tumor estromal metastático, donde la confirmación diagnóstica
posibilite un eventual tratamiento sistémico.
- paciente de mal terreno donde no es planteable cirugía resectiva.
De todas maneras, cuando es posible, debe obtenerse una confirmación
anátomo patológica.
Ésta puede ser citológica o histológica.
La muestra citológica en este tipo de tumores se puede obtener mediante la
punción aspiración con aguja fina (PAAF), o a través de una punción
transparietal protegida. El valor de la citología además es limitado ya que sólo
permite sospechar el diagnóstico si se le asocia estudio inmunohistoquímico.
Las características morfológicas celulares si bien pueden ser típicas no bastan
para un diagnóstico preciso. Es necesario para ello un patrón arquitectural
histológico que solo se obtiene mediante biopsias endoscópicas o quirúrgicas.
Las técnicas de inmunohistoquímica son aplicables tanto a la citología como a
la histología, pero el rendimiento diagnóstico es claramente más categórico en
las muestras de tejido.
Como método diagnóstico alternativo, varios trabajos modernos describen a la
punción citológica guiada por eco-endoscopía. Un trabajo publicado en el 2000
a este respecto confirma a este método como eficiente para el diagnóstico
preoperatorio de GIST ya que permitió la búsqueda antigénica (CD117, CD34)
en los especimenes obtenidos171. Éstos tuvieron una concordancia con el
estudio ulterior de las piezas de resección.
En un estudio del 2003 se demuestra la factibilidad del diagnóstico de GIST (19
casos) y leiomiomas gastrointestinales (9 casos) con la punción aspiración con
aguja fina guiada por eco-endoscopía. Las muestras obtenidas por esta técnica
permitieron al patólogo valorar la celularidad tumoral, las características
134
134
arquitecturales, la forma celular, las características nucleares y la
inmunohistoquímica172.
Otro aspecto a tratar es la utilidad de la biopsia extemporánea. Esta puede ser
de utilidad en caso de hallazgo intraoperatorio de una lesión sospechosa.
Confirmar que se trata de un tumor estromal y no otra estirpe como por ejemplo
un tumor epitelial o un linfoma, lo que puede condicionar la conducta
intraoperatoria, no solo en lo referente a la extensión visceral de la resección
sino también el la conducta respecto a los vaciamientos ganglionares.
Muchos autores prefieren la biopsia quirúrgica y el estudio extemporáneo a los
estudios transparietales guiados por imágenes, ya que estos pueden
condicionar diseminación tumoral31.
Debemos precisar que como contrapartida estas biopsias en tumores
generalmente frágiles pueden inducir sangrados intraperitoneales, ruptura
tumoral y eventual diseminación peritoneal, todo lo cual se asocia a peor
pronóstico. Por otro lado en tumores grandes que han sufrido los procesos de
necrosis intra tumoral, hemorragia y quistificación, la biopsia puede ser no
diagnóstica113.
La biopsia extemporánea por congelación brinda datos histológicos
morfológicos y cuenta con el inconveniente de no poder ser pasible de estudios
inmunohistoquímicos. Por lo tanto el informe se limita a confirmar un tumor
estromal, dejando para el estudio en diferido la confirmación de la sub variedad
de lesión.
135
135
DIAGNÓSTICO Como ya queda claramente expresado, el diagnóstico definitivo de tumor
estromal o mesenquimático del tubo digestivo es establecido por el patólogo y
requiere el recurso de la Inmunohistoquímica. Por lo tanto este diagnóstico se
obtiene en la gran mayoría de los casos en el postoperatorio con el estudio
definitivo de la pieza de resección quirúrgica. Las excepciones a este punto
serían los casos poco frecuentes en donde se obtiene una muestra para
estudio anátomo-patológico en el preoperatorio, y ésta es positiva (biopsia
endoscópica, guiada por imágenes o biopsia quirúrgica extemporánea).
Todo esto implica que el cirujano en casi todos los casos debe tomar sus
decisiones terapéuticas basado en diagnósticos presuntivos que les brinda la
endoscopia y fundamentalmente los estudios imagenológicos como pudimos
apreciar más arriba.
Los diagnósticos preoperatorios imprescindibles con los que el cirujano debe
contar antes de planificar una cirugía son:
- No se trata de un tumor epitelial. Éstos, en sus diferentes variantes
histológicas que dependen del sector del tubo digestivo en donde se
originan (carcinoma epidermoide o adenocarcinoma) son tumores con
un comportamiento biológico más agresivo en casi todos los casos.
Requieren una planificación terapéutica quirúrgica diferente sobre todo
en lo referente a la extensión de resección visceral y al tratamiento de
los mesos para los vaciamientos ganglionares.
- Diagnóstico presuntivo de tumor estromal o mesenquimático del tubo digestivo. Este diagnóstico se logra con la combinación de
estudios endoscópicos y fundamentalmente imagenológicos. Los datos
que nos ofrece sobre todo la ecoendoscopía y la TC son muy
sugestivos de este diagnóstico. Las densidades imagenológicas y la
homogeneidad o no de las mismas muchas veces orientan hacia el
tumor estromal.
136
136
- Diagnóstico diferencial con linfoma primario del tubo digestivo. El
linfoma digestivo más frecuente es el gástrico y en segundo lugar el
yeyuno ileal. Son lesiones que presentan en común con los tumores
estromales un crecimiento submucoso predominante, una clínica
común, un bajo rendimiento diagnóstico de los estudios preoperatorios
y un diagnóstico definitivo mayoritariamente postoperatorio con el
estudio de la pieza. Las biopsias endoscópicas profundas pueden
brindar el diagnóstico preoperatorio. Una característica diferencial es el
patrón de crecimiento de estas lesiones que generalmente es difuso e
infiltrante, a diferencia de lo que sucede con las lesiones estromales
que es expansivo y menos infiltrante. Muchas veces la valoración
intraoperatoria define el diagnóstico.
- Diagnóstico de órgano de origen de la lesión. Este aspecto
generalmente es fácil de precisar con los estudios preoperatorios con
los que contamos. La importancia de este punto radica en la
planificación quirúrgica preoperatoria (tipo de resección, tipo de
anastomosis, necesidad de preparaciones viscerales particulares, etc.).
En ciertos casos de tumores grandes que tuvieron un patrón de
crecimiento predominantemente exofítico, éstos se presentan como
tumores intra abdominales con importantes relaciones con todos los
órganos vecinos. Aquí puede ser difícil reconocer cual es su órgano de
origen. En estos casos generalmente este punto termina por definirse
en el intraoperatorio.
- Diagnóstico de resecabilidad o no de la lesión. Dado que la
mayoría de los tumores estromales del tubo digestivo presentan un
crecimiento expansivo que desplaza sin infiltrar las estructuras vecinas,
el índice de resecabilidad de éstos es alto. Los estudios por imágenes
pueden predecir dificultades en la resecabilidad basados sobre todo en
las relaciones de la lesión con los órganos vecinos y
fundamentalmente con estructuras retroperitoneales como los grandes
vasos de la línea media. Este aspecto en última instancia también se
define categóricamente en el intraoperatorio.
137
137
- Diagnóstico de extensión lesional de la enfermedad. El equipo
tratante de estos pacientes debe conocer el status oncológico del
paciente antes de iniciar la terapéutica. Como ya vimos los tumores
estromales malignos cuando se presentan evadidos, metastatizan
predominantemente el hígado y el peritoneo. En la enfermedad
metastásica (refiriéndonos específicamente a los GIST), son factibles
tratamientos oncológicos específicos en sus diferentes modalidades
según el caso (neoadyuvancia, adyuvancia postoperatoria o único
tratamiento). Una vez resecada la lesión el patólogo define el diagnóstico definitivo. La Tabla 17 resume lo estipulado en el Consenso publicado en el 2002 referente al diagnóstico de los diferentes tumores estromales del tubo digestivo.12
Tabla 17. (Fletcher CDM, Berman J, Gorstein F et al. Diagnosis of
Gastrointestinal Stromal Tumors: a consensus Approach. Hum Pathol 2002; 33:
459.68.)
Immunohistochemical schema for the differential diagnosis of Spindel Cells Tumors of the GI tract.
KIT (CD 117) CD34 SMA Desmin S-100
GIST + + (60% to 70%) + (30% to 40%) Very rare 5%+
Smooth muscle tumor - + (10% to 15%) + + Rare
Schwannoma - + (usually Antoni B) - - +
Fibromatosis Disputed* Rare + Rare cells -
Abbreviation: SMA, smoth muscle Actin *Most, but not all authors report that fibromatoses are negaive for KIT
138
138
La Tabla 18 expone el diagnóstico de potencial biológico de los GIST en función de dos de los parámetros histológicos más importantes: el tamaño de la lesión y el conteo mitótico. 12
Tabla 18. (Fletcher CDM, Berman J, Gorstein F et al. Diagnosis of
Gastrointestinal Stromal Tumors: a consensus Approach. Hum Pathol 2002; 33:
459.68.)
Proposed Approach for Defining Risk of Aggressive Behavior in GISTs
Size Mitotic Count
Very low risk <2 cm <5/50 HPF
Low risk 2-5 cm <5/50 HPF
Intermediate Risk risk <5 cm Cr-10/50 HPF 5-10 cm <5/50 HPF
High risk >5 cm >5/50 HPF >10 cm Any mitotic rate Any size >10/50 HPF
En el 2005 se publicó un artículo donde se resume lo discutido en en el
meeting de consenso internacional de marzo del 2004 sobre GIST173. En esta
reunión se complementaron las opiniones de seis especialidades (patología,
biología molecular, imagenología, cirugía, oncología médica y metodología
médica) de especialistas de todo el mundo. Se lograron aproximadamente 32
puntos de consenso.
139
139
Entre ellos.
- El análisis inmunohistoquímico estándar debe incluir: CD117, CD 34, PS100, desmina y actina de músculo liso.
- La identificación por biología molecular de la mutación KIT y del PDGFRA es un recurso adicional para las lesiones CD117 -.
- La resección completa del tumor con márgenes libres es el procedimiento quirúrgico de elección.
- El tratamiento adyuvante con STI571 luego de la resección completa del tumor primario, así como la neoadyuvancia se encuentran en fase experimental clínica.
- La terapia sistémica con STI571 debe iniciarse el día del diagnóstico de la recaída metastásica y continuarse hasta que surja intolerancia o enfermedad progresiva.
- Los criterios de respuesta óptima al tratamiento sistémico todavía no están bien delineados y deben incluir no solo la reducción del tamaño tumoral, y la estabilización de la enfermedad, sino también la reducción de la densidad radiológica de la lesión en la TC y de la actividad metabólica en el PET scan.
- La resección de metástasis hepáticas es un procedimiento experimental.
Los aspectos vinculados al tratamiento arrojados por este consenso serán analizados más abajo.
140
140
TRATAMIENTO Cuando analizamos la importancia que adquirió en los últimos años el estudio
de los tumores estromales o mesenquimáticos del tubo digestivo,
consideramos como hecho destacable un aspecto que estaba referido al
tratamiento de los mismos.
Es así que en los últimos tiempos hemos asistido al desarrollo de un tipo de
terapia sistémica específica que ha transformado radicalmente el enfoque
terapéutico de estas lesiones, específicamente de los GIST.
El STI571 (Signal Transduction Inhibitor 571; Gleevec, imatinib mesylate) es
una pequeña molécula específica que ha demostrado una enorme eficacia
tanto en el tratamiento de la Leucemia Mieloide Crónica como de los GIST.
La utilización de agentes sistémicos con acción específica como el STI571 (otro
ejemplo lo constituyen los Anticuerpos Monoclonales para el tratamiento del
cáncer), implican una revolución en el tratamiento quimioterápico que se
contrapone a la quimioterapia sistémica tradicional de acción más inespecífica
y con mayores efectos colaterales1.
El STI571 inhibe específicamente la tirosin kinasa alterada por la mutación
genética responsable del desarrollo de la neoplasia.
Este aspecto del tratamiento de los GIST claramente ha revolucionado el
manejo de estos pacientes y ya se han demostrado claras mejorías en los
resultados globales del tratamiento, sobre todo en los casos de GIST
metastáticos y recidivados.
Estos importantes avances que se establecieron en el campo de la biología
molecular, por otro lado debemos decir que no han modificado radicalmente el
enfoque quirúrgico de estas lesiones (considerando globalmente todas las
lesiones estromales del tubo digestivo).
La resección quirúrgica radical en la enfermedad primaria, en algunos casos de recidiva locoregional y cuando es posible en tumores metastáticos sintomáticos sigue siendo la modalidad terapéutica de elección. Esta aseveración tiene plena vigencia actualmente en el año 2005 y está
firmemente respaldada por varias consideraciones:
141
141
• la cirugía resectiva ha demostrado ser claramente la mejor opción
terapéutica para todos los tumores estromales, incluyendo los
GIST, con excepción de algunos casos muy seleccionados. Esto
está firmemente probado con parámetros objetivos como lo son
la sobrevida a largo plazo, los índices de recidiva, la morbilidad,
etc.
• el resto de las terapias tanto locoregionales como sistémicas
tradicionales (Radioterapia y Poliquimioterapia) no han probado
buenos resultados en el tratamiento de estas lesiones. Por lo
tanto y considerando como excepción a los GIST, en el resto de
las lesiones estromales del tubo digestivo, la cirugía se considera
la única modalidad terapéutica efectiva.
Es así que en la consideración del tratamiento de los tumores estromales o
mesenquimáticos del tubo digestivo, la cirugía es universalmente considerada
la opción terapéutica principal.
Se consideraran sucesivamente:
- 1- Cirugía - 2- Radioterapia - 3- Quimioterapia - 4- Otras opciones menos frecuentes - 5- Terapia de inhibición molecular
- 6- En un capítulo aparte se realizaran algunas consideraciones vinculadas al tratamiento de los tumores desmoides
142
142
- 1- Cirugía Hasta la fecha la cirugía continúa siendo la modalidad terapéutica de elección
en todos los pacientes con tumores estromales primarios.
Una revisión de la literatura al respecto publicada en el 2003 en el British
Journal of Surgery confirma lo antedicho30. Pero aspectos como la extensión de
la resección visceral, el manejo de las adenopatías peri lesionales y de los
órganos adyacentes a la lesión, continúan presentando controversias para los
autores y todavía no está claramente definida una conducta uniforme113 115.
La diversidad de procedimientos (tipo de resección, márgenes, etc.) ha
contribuido al amplio espectro de reportes en cuanto a sobreviva a 5 años
luego de resecciones pretendidamente curativas (desde 20 a 78 %) 20 69 113 138
174 175.
El correcto análisis del valor de la cirugía para el manejo de estas lesiones se
enfrenta a varias dificultades que son coincidentes para los diferentes
autores138. En primer lugar, el comportamiento biológico de los tumores
estromales es muy variable, oscilando entre lesiones totalmente indolentes
hasta sarcomas metastáticos. Esta variación tiene que ver con el tipo
histológico considerado (leiomioma-leiomiosarcoma, Schwannoma o GIST), y
con características histológicas propias en cada subgrupo.
El segundo elemento que impide conocer exactamente los resultados
quirúrgicos es la baja frecuencia de estas lesiones lo que no permite crear
experiencia en su manejo. Hay publicados pocos estudios que incluyen más de
100 pacientes, y en todos éstos, los datos se recolectaron entre 25 y 30 años113
176, y el análisis estadístico es retrospectivo. En estos largos períodos de
tiempo es muy difícil comparar procedimientos tanto diagnósticos como
terapéuticos. Las grandes series de estudios patológicos incluyen casos multi
institucionales y generalmente carecen se seguimientos correctos. Estos
estudios retrospectivos engloban además casos no estudiados con
inmunohistoquímica y por lo tanto se incluyen en las mismas consideraciones
pacientes tanto con GIST como con tumores miogénicos y neurogénicos.
Por último son necesarios estudios con un seguimiento mayor a 5 años para
determinar con más certeza la verdadera “curación” de estos pacientes. Y por
143
143
supuesto la planificación de estudios prospectivos randomizados que permitan
comparar procedimientos o estrategias terapéuticas arrojará más luz a este
aspecto de la patología.
Como premisa general, ante el diagnóstico de tumor estromal del tubo
digestivo, el procedimiento quirúrgico resectivo debe realizarse como si el
tumor fuera maligno. Esto se debe a que los parámetros que definen la
malignidad de una lesión específica se conocen definitivamente con el estudio
diferido de la pieza. La excepción a este precepto lo constituyen las lesiones
pequeñas (< 5 cm.) y en topografías como el esófago donde estadísticamente
la mayoría de las lesiones son benignas (leiomiomas). En éstos casos, ante la
alternativa de una resección mayor (esofagectomía), se pueden realizar
procedimientos menores como la enucleación con buenos resultados.
Pero, para la mayoría de las lesiones, y en especial para los GIST deben
seguirse ciertas pautas17:
- Dado que no presentan una verdadera cápsula, la enucleación no es un procedimiento oncológico correcto.
- Los tumores estromales generalmente no se extienden
invadiendo la pared del órgano, por lo tanto no son necesarios márgenes amplios de resección visceral.
- Si están involucrados órganos contiguos, es necesaria una
resección en bloque177.
- La apertura tumoral intra operatoria debe evitarse por el demostrado peor pronóstico en estos casos. Se asocia con un aumento del riesgo de recurrencia peritoneal113.
- Al igual que el resto de los sarcomas, los tumores estromales no
presentan una linfofilia importante. No deben realizarse
144
144
resecciones ganglionares regladas, salvo el compromiso macroscópico evidente.
Debe realizarse una resección del tumor con intención curativa tipo R0 (sin tumor macroscópico ni microscópico residual), con márgenes de tejido sano, incluyendo órganos adyacentes si éstos están involucrados 20 28 30 100 178.
Se analizarán: - a) Márgenes de resección visceral. - b) Valor de la linfadenectomía. - c) Resecciones multi viscerales. - d) Análisis de series. - e) Tipo de resección según topografía tumoral. - d) Cirugía de las recidivas y las metástasis. a) Márgenes de resección visceral A diferencia de lo que sucede con los tumores epiteliales del tubo digestivo
(carcinomas), no está claro los márgenes de resección visceral necesarios en
el tratamiento de los tumores estromales. El status de los márgenes de
resección fue estudiado en un trabajo en 5 leiomiosarcomas gástricos138. En
estos pacientes el margen macroscópico seguro considerado osciló entre 1,5 y
2 cm. El estudio microscópico de las piezas rebeló que no se reconocía tumor
más allá de los 3mm de la lesión. Basados en esta escasa pero aparentemente
contundente observación, se permite afirmar que 2 cm. es un margen seguro
en la extensión de la resección visceral. Estos datos son confirmados en dos
estudios que analizan este aspecto, valorando su importancia en función del
tratamiento laparoscópico de estas lesiones gástricas179 180. Pero se debe
aclarar que estos datos se refieren a cirugía gástrica y específicamente al
tratamiento de leiomiosarcomas. Faltan datos que nos aclaren la conducta
respecto a otros órganos del tubo digestivo y al resto de los subgrupos de
145
145
tumores estromales. Datos comparativos de recidiva y sobreviva similares entre
procedimientos resectivos menores y resecciones mayores apoyan las
afirmaciones anteriores.
Este aspecto del tratamiento adquiere fundamental importancia sobre todo en
el caso de lesiones duodenales o rectales, donde los márgenes de resección
pueden ser más estrechos, ante la alternativa de procedimientos como la
duodenopancreatectomía cefálica o la amputación abdominoperineal. Más
abajo especificaremos las conductas recomendadas en estos casos.
b) Valor de la linfadenectomía Las metástasis ganglionares en este tipo de lesiones son poco frecuentes.
Como vimos en la Tabla 10, en la mayoría de las series el porcentaje de
compromiso nodal es menor al 10%. Por lo tanto es coincidente para los
autores que la linfadenectomía no es necesaria en forma sistemática. Las
resecciones ampliadas a nivel mesial en la mayoría de los casos no muestran
ventajas en cuanto a la recidiva locoregional y a la sobrevida a largo palzo.
En la mayoría de los casos con compromiso linfático, éste es tardío y
generalmente se asocia a enfermedad metastásica visceral por vía sistémica.
La linfadenectomía estaría indicada si:
- hay evidencia de compromiso ganglionar en ausencia de
enfermedad metastásica sistémica.
Analizando lo expuesto hasta ahora, podemos decir que las recomendaciones
formuladas por Berg y McNeer en 1960 tienen todavía validez:
“Dado que la evaluación intraoperatoria de los sarcomas hecha por el
cirujano con experiencia es generalmente adecuada y dado que las
146
146
metástasis ganglionares son raras, realizar una disección ganglionar
meticulosa parece innecesario. Realizar operaciones extendidas solo en
demanda de la topografía y el tamaño del tumor. No hay mayor diferencia
a este respecto en lo referente al tratamiento de lesiones miogénicas
benignas o malignas del estómago.”181
c) Resecciones multiviscerales La resección multivisceral en bloque está justificada si ésta ofrece chances
potenciales de curación, es decir si se realiza como procedimiento
pretendidamente curativo177. Este artículo de Carson indica similares
porcentajes de recurrencia locoregional luego de resecciones multiviscerales
en comparación con resecciones simples. Informa peor sobrevida a largo plazo
en el grupo de resecciones ampliadas. Existen otros estudios que apoyan esta
postura e inclusive informan similares porcentajes de recidiva y sobrevida en
ambos grupos31 113. Debemos destacar que se trata de estudios retrospectivos,
cuya metodología en estudios clínicos adolece de errores metodológicos.
Como se ha demostrado en el tratamiento de los carcinomas digestivos, en
aproximadamente la mitad de los casos, las adherencias tumorales a órganos
vecinos no son neoplásicas sino inflamatorias. Independientemente de este
aspecto que solo debe ser definido por el patólogo, las resecciones ampliadas
aumentan el riesgo quirúrgico y fundamentalmente desde el punto de vista
oncológico el riesgo de ruptura tumoral y diseminación peritoneal de la
enfermedad. Quizás sea este uno de los motivos de la peor sobrevida cuando
son necesarias este tipo de cirugías.
d) Análisis de series
En un reporte publicado en el 2003 se analizan los resultados quirúrgicos en 39
pacientes con GIST30. Se trata de un análisis retrospectivo de los casos de un
único centro. En 35 de estos pacientes se pudo realizar una resección de tipo
R0, y de este grupo solo 5 murieron por enfermedad recurrente. En los cuatro
pacientes restantes en los que solo se pudo realizar una resección incompleta,
tres (75%) murieron por la enfermedad. Estas diferencias resultaron
147
147
estadísticamente significativas (p= 0.020), con las limitantes que un estudio
retrospectivo. Las resecciones incompletas se realizaron ante tumores
irresecables o en estadios IV con el objetivo de paliar el dolor, el sangrado o el
efecto masa. El citado trabajo concluye que el tipo de resección quirúrgica (R0) es uno de los
principales condicionantes del pronóstico y que la resección quirúrgica
completa es el mejor tratamiento para los GIST.
Un reporte similar del 2001 analiza retrospectivamente los resultados de 69
pacientes con GIST tratados en un centro de atención terciaria entre 1973 a
1998182. La resección completa se pudo realizar en 59% de los casos. En este
grupo la sobreviva a 5 años fue del 42% comparada con el 9% de los pacientes
con resección incompleta. De los 39 pacientes que estuvieron libres de
enfermedad luego de la cirugía, 2% desarrollaron recidiva ganglionar, 25%
recurrencia local y 33% recurrencia a distancia (54% en el hígado y 20% en el
peritoneo). Realizando un análisis multivariado de estos 69 pacientes, los
autores concluyen que los siguientes elementos tienen un valor pronóstico negativo: Elementos de Valor Pronóstico Negativo:
- resección incompleta. - edad mayor a 50 años. - tumor histológicamente no derivado del músculo liso. - tumor con más de una mitosis por 10 HPF. - tamaño mayor de 5 cm.
148
148
La Tabla 19 muestra las series más grandes publicadas de tumores estromales
resecados, donde se analiza el porcentaje de resecabilidad y la sobreviva a 5
años en el grupo de pacientes con resección completa1.
Tabla 19. (DeMatteo R, Maki R, Antonescu C, Brennan M. Targeted Molecular Therapy for Cancer : The Aplication of STI571 to Gastrointestinal Stromal Tumor. Current Problems in Surgery. Vol 40 Nº3.pag 158. March 2003.)
Autor
Años
Total de
Pacientes. (n)
Resección Completa.
(n)
Sobreviva a 5
años. (%)
Akwari y col.176
1950-74
108
52
50
Shiu y col.115
1949-73
38
20
65
McGrath y col.183
1951-84
51
30
63
Ng y col.113
1957-97
191
99
48
DeMatteo y
col.20
1982-98
200
80
54
En el año 2000 fue publicado un artículo que recogía la experiencia en el
tratamiento de 200 GIST de una única institución, el Memorial Sloan-Kettering
Cancer Center de Nueva York20. En este grupo de enfermos se logró valorar
los resultados con un seguimiento prospectivo. De los 200 pacientes, el 46% se
presentaron con tumores primarios sin metástasis, el 47% se presentó con
metástasis y el 7% restante se presentó como una recurrencia aislada local.
Todos los pacientes fueron estudiados y preparados para cirugía, considerando
149
149
a ésta la única alternativa curativa. La resección completa fue realizada en 80
pacientes con enfermedad primaria, 28 con metástasis y 6 con enfermedad
recurrente.
Por lo tanto los porcentajes de resecabilidad fueron: - Tumor primario: n = 93 Resecabilidad: 80 (86%). - Tumor metastático: n = 94 Resecabilidad 28 (30%). - Tumor recidivado: n = 13 Resecabilidad 6 (46%).
De los 114 pacientes a los que se les realizó una resección pretendidamente
curativa, el 82% tuvieron márgenes microscópicos negativos en los estudios
histológicos. Por lo tanto 86 enfermos del total (43%) se consideraron con
enfermedad residual macroscópica o microscópica luego de la cirugía.
La Tabla 20 muestra los resultados de la serie en función de la sobrevida.
( DeMatteo RP, Lewis JJ, et al. Two Hundred Gastrointestinal Stromal Tumors. Recurrence Patterns and Prognostic Factors for Survival. Ann Surg 1999; 231:51-5.)
Tabla 20. Resección Completa
Forma de Presentación
n
Sobreviva Media
(meses)
n
% del total
Tumor Primario
93
60
80
86
Tumor Metastásico
94
19
28
30
Solo metástasis. 51 22 16 31
Tumor primario + Metástasis.
26
23
8
31
Recurrencia local + Metástasis.
17
9
4
24
Recurrencia local.
13
12
6
46
150
150
Como conclusiones del estudio de desprenden:
- La sobreviva global de los 200 pacientes fue de 35% a 5 años. - La resecabilidad en caso de tumores primarios es del 86% y la
sobreviva a 5 años es del 54% con una media de 60 meses. La cirugía sola no es una herramienta suficiente para el tratamiento de los GIST.
- El estatus de los márgenes de resección no tuvo efecto en la sobrevida.
- La sobrevida media fue de 19 meses para los pacientes metastáticos y de 12 meses para las recidivas.
- Queda demostrado el impacto positivo que la resecabilidad tiene en el pronóstico de estos pacientes.
En el 2000 también es publicado un artículo que analiza los resultados de 55
pacientes tratados quirúrgicamente por sarcomas gastrointestinales. Surge que
la resección completa de la lesión es una de las variables pronósticas más
importantes, inclusive si es necesaria una resección en bloque. La sobrevida
media de los pacientes sometidos a una resección completa fue de 46 meses
comparada con los 10 meses de los pacientes con resección incompleta145.
La Tabla 21 muestra el tipo de procedimiento quirúrgico realizado en cada uno
de los casos. De los 55 casos, en 35 (64%) se logró realizar una resección
completa tipo R0 ya sea univisceral o en bloque con estructuras vecinas.
Fueron 19 las reacciones en bloque y todas quedaron incluídas en el subgrupo
de R0. Se realizaron 17 (31%) resecciones incompletas (R1 o R2), y en 3
casos (5%) solo se pudo tomar muestras biópsicas sin intentar un
procedimiento resectivo.
151
151
Tabla 21. (Yao KA., Talamonti MS., Langella RL., et al: Primary gastrointestinal sarcomas: Análisis of prognostic factors and results of surgical management. Surgery 2000; 128:604-612.)
Tipo de resección Nº (%). N = 55
Resección completa (márgenes negativos) 35 (64)
Gastrectomía subtotal o parcial atípica. 4
Resección segmentaria de delgado. 4
Resección anterior de recto. 3
Resección segmentaria de colon. 2
Esofagogastrectomías parciales. 3
Gastrectomías totales o subtotales con resecciones en bloque.
15
Resecciónes de delgado con resecciones en bloque 4
Resecciones en bloque 19
Estómago+bazo+páncreas. 10
Estómago+bazo+páncreas+colon transverso 2
Estómago+bazo+páncreas+colon transverso + hígado. 2
Estómago+bazo+páncreas+colon transverso+diafragma. 1
Intestino delgado+colon. 2
Intestino delgado+colon+vesícula 2
Resecciones incompletas (R1 o R2) 17 (31)
Gastrectomías subtotales. 7
Resecciones de delgado 10
Solo biopsia (sarcoma gástrico localmente avanzado) 3 (5)
152
152
e) Tipo de resección según topografía tumoral
• e 1- Tumores esofágicos Los tumores estromales del esófago son poco frecuentes. Dentro de éstos, los
leiomiomas son las lesiones mayoritarias.
Estos tumores, como pudimos ver al analizar la patología, son benignos y
representan el 10% aproximadamente de todos los leiomiomas
gastrointestinales. Por otro lado debemos analizar el segundo grupo de
lesiones en frecuencia, los GIST, que como pudimos ver presentan, por lo
menos en etapas preoperatorios un potencial biológico incierto.
De modo tal que para considerar las opciones terapéuticas quirúrgicas en las
lesiones estromales esofágicas hay varios aspectos que deben ser
considerados:
- Indicación quirúrgica.
- Tipo histológico de lesión.
- Tamaño y topografía de la misma.
- Presentación endofítica o exofítica.
- Estado biológico del paciente.
Generalmente se está de acuerdo que los leiomiomas pequeños y
asintomáticos no tendrían indicación quirúrgica. Surge ante esta afirmación la
dificultad de lograr generalmente un diagnóstico preciso en el preoperatorio. Ya
mencionamos las limitaciones y el bajo rendimiento de los estudios histológicos
preoperatorios. Por otro lado debemos decir que cuando la sospecha clínica e
imagenológica es de leiomioma, la mayoría de los autores proscribe la biopsia
preoperatoria para evitar violar los planos de disección de la lesión y
comprometer una futura enucleación17. En este subgrupo de pacientes
(leiomioma pequeño y asintomático) es planteable una conducta abstencionista
y un seguimiento estricto. Si bien la resección completa de la pieza es el único
procedimiento que descarta completamente la malignidad, los leiomiomas
tienen un aspecto radiológico característico, una lenta tasa de crecimiento y un
prácticamente nulo potencial de degeneración maligna, lo que los hace
153
153
adecuados para el control evolutivo. La ecoendoscopía es en la actualidad una
herramienta fundamental para este seguimiento.
Si el tumor supera los 5 cm. o se presenta con síntomas, hay unanimidad de
opiniones en plantear una conducta reseccionista.
Se suma a estas indicaciones la incertidumbre diagnóstica.
Se anteponen así los procedimientos de enucleación quirúrgica o endoscópica
del tumor a las resecciones esofágicas regladas.
El procedimiento quirúrgico más frecuentemente realizado a nivel del esófago
es la enucleación quirúrgica. La misma implica la resección completa de la
lesión de la pared del órgano siguiendo el plano entre ésta y los tejidos
normales sin involucrar la mucosa.
Este año se publicó un artículo que describe la experiencia del Massachusetts
General Hospital en el tratamiento de los leiomiomas esofágicos67. Se revisaron
retrospectivamente los casos tratados con diagnóstico de leiomioma esofágico
durante 40 años, recolectándose 53 pacientes. El 97% de los mismos fue
tratado con enucleación quirúrgica y el restante con resección esofágica.
Ningún caso presentó transformación maligna o recurrencia y no se reportó
morbi-mortalidad operatoria.
Tradicionalmente la enucleación de estos tumores se realiza mediante abordaje
quirúrgico convencional. Para las lesiones del esófago torácico medio y
superior se realiza una toracotomía posterolateral derecha, la que permite un
amplio abordaje a este sector del órgano.
Las lesiones del tercio inferior del esófago torácico pueden ser abordadas por
toracotomía izquierda tanto anterior como posterolateral.
No hemos encontrado reportes de leiomiomas de esófago cervical, pero para
esta topografía los abordajes de cervicotomía lateral convencional son
adecuados.
El procedimiento de enucleación consiste en la apertura longitudinal del
músculo esofágico, la resección cuidadosa de la lesión sin apertura mucosa y
el cierre de la capa muscular de ser posible, evitando la estenosis y previniendo
la formación de un divertículo por pulsión27.
La enucleación quirúrgica de las lesiones puede ser realizada también por un
abordaje de video-toracoscopía. Este procedimiento es técnicamente
154
154
demandante, existiendo pocos reportes al respecto184. Se publicó en el 2004 la
resección toracoscópica de una lesión submucosa del esófago medio de 4 cm.
de diámetro medido por ecoendoscopía. El procedimiento cursó sin incidentes
y la anatomía definitiva tipificó la lesión como un GIST185.
La enucleación toracoscópica o video asistida es el procedimiento de elección
para los “GIST benignos” según un artículo de 1995 publicado en el Journal of
American Collage of Surgeons186.
En los últimos años se han publicado además varios artículos referidos a la
resección endoscópica de lesiones esofágicas benignas. Estos procedimientos
se reservaban para lesiones polipoideas mucosas y submucosas, pero
últimamente su utilización se ha extendido, sobre todo en Japón, para la
resección de tumores musculares benignos.
Importantes avances como la utilización de la ecoendoscopía y el
perfeccionamiento de técnicas de resección endoscópica han transformado
este procedimiento de una técnica diagnóstica a una terapéutica187.
La resección endoscópica es técnicamente desafiante y debe tener en
consideración varios factores, entre ellos el tamaño de la lesión y su potencial
maligno.
Un artículo publicado en el 2004 hace referencia a este aspecto188. Durante un
período de 4 años, los autores realizaron la resección endoscópica de lesiones
Imagen 33. Enucleación toracoscópica de leiomioma esofágico.
155
155
esofágicas submucosas benignas a 20 pacientes consecutivos. Las lesiones
eran todas menores de 4 cm. y tenían una confirmación diagnóstica con
ecoendoscopía. En 11 de los casos se logró un diagnóstico histológico
preoperatorio mediante punción endoscópica guiada por eco. En la mayoría de
los pacientes el tumor exofítico era ligado con bandas elásticas y resecado con
lazos de diatermia. Microscópicamente la resección endoscópica fue efectiva
en 19 de los 20 pacientes, quedando un enfermo para resolución quirúrgica. No
hubo complicaciones mayores (se necesitó hemostasis endoscópica en el 40%
de los casos).
La anatomía patológica definitiva reveló en 12 casos tumor de células
granulosas, en 6 leiomioma, un lipoma y un GIST. En 18 de los pacientes
resecados endoscópicamente (18/19) la resección se catalogó como R0. Se
operaron 2 pacientes (10%), uno por resección incompleta (el paciente con el
GIST) y el otro en el que no fue posible la resección. El seguimiento a 12
meses no mostró evidencias de recaídas. Se concluye que la resección
endoscópica de tumores submucosos benignos es efectiva y segura y que las
posibilidades de lograr un R0 son altas en tumores menores de 4 cm.
Un estudio similar chino muestra la experiencia en la resección endoscópica de
64 leiomiomas valorados por ecoendoscopía y diagnosticados por punción
guiada por ecoendoscopía189. De éstos, 50 eran esofágicos, 12 gástricos y 2
duodenales. Como resultados se destaca que los 50 tumores esofágicos fueron
resecados exitosamente con esta técnica al igual que la mayoría de las
lesiones gastroduodenales. No se registraron perforaciones viscerales ni
sangrados digestivos significativos.
Imagen 34. Resección endoscópica de leiomioma esofágico.
156
156
No debe plantearse la enucleación de las lesiones cuando:
- leiomiomas grandes o circunferenciales.
- leiomiomas de la unión gastroesofágica.
- leiomiomatosis (es posible la enucleación múltiple, aunque no
recomendada).
- leiomiosarcoma, GIST.
En estos casos está indicada una resección esofágica. El tipo de resección
esofágica dependerá de varios factores que deben considerarse.
Entre estos factores hay que tener en cuenta:
- Topografía de la lesión y extensión en el órgano.
- Necesidad o no de realizar una toracotomía.
- Resección programada o de necesidad por imposibilidad de
enucleación segura.
En estos pacientes debe analizarse además el órgano a utilizar para el
reemplaza esofágico:
- Estómago entero.
- Tubo gástrico.
- Colon.
Generalmente para las lesiones de tercio medio y superior del esófago está
indicada la realización de una esofagectomía casi total. Este procedimiento si
se realiza en forma programada puede realizarse por vía trans-hiatal. Esto se
justifica por varios motivos:
- Las lesiones estromales crecen desplazando las vísceras vecinas sin
invadirlas en las primeras etapas.
- No hay necesidad en la mayoría de los casos de realizar vaciamientos
ganglionares.
- Este abordaje es menos mórbido, sobre todo en pacientes añosos o
con enfermedades intercurrentes.
157
157
De quedar dudas de la resecabilidad o ante la evidencia de adenopatías
sospechosas, el abordaje planteable es la esofagectomía transtorácica, por
triple abordaje o por técnica de Ivor-Lewis.
Para las lesiones del tercio inferior del esófago, el tipo de resección puede
variar entre una esofagectomía limitada con gastrectomía polar superior o una
esofagectomía casi total por vía transhiatal.
Respecto al órgano de reemplazo esofágico, la mayor parte de la literatura
apoya el uso del estómago entero o preferentemente en forma de tubo gástrico
confeccionado con la curvatura mayor. Esta literatura refiere preferentemente al
tratamiento de tumores malignos.
Por otro lado, y basados sobre todo en la experiencia de algunos centros en el
tratamiento con esofagectomía de la acalasia, se sugiere para la patología
benigna la utilización del colon como órgano de reemplazo.
La esofagocoloplastia es un procedimiento técnicamente muy demandante y
debe ser realizada por equipos entrenados en cirugía esofágica.
La Tabla 21 muestra las ventajas y desventajas de cada órgano de reemplazo.
Tabla 21.
Tubo Gástrico:
Ventajas. Desventajas.
Fácil realización. RGE. Buena vascularización. Pérdida del reservorio gástrico.
Esofagocoloplastia:
Ventajas. Desventajas. Buena funcionalidad. Técnicamente complejo. No RGE. Vascularización limitante.
158
158
Imagen 35. Confección de tubo gástrico a expensas de la curvatura mayor
para reemplazo esofágico.
159
159
• e 2 – Tumores Gástricos Los tumores estromales gástricos presentan dos particularidades que se deben
destacar en vistas a su tratamiento:
- La mayoría de los tumores estromales del tubo digestivo son gástricos.
- La mayoría de los tumores estromales gástricos son GIST.
Para la resección de las lesiones estromales gástricas deben cumplirse las
mismas premisas generales hasta ahora analizadas.
- Lo indicado es la resección completa del tumor con márgenes
viscerales libres de lesión.
- No están indicados en principio los vaciamientos ganglionares
perigástricos ni regionales.
- La invasión macroscópica de vísceras vecinas resecables obliga a la
resección en bloque de las mismas.
El tipo de resección visceral depende de varios factores:
- Topografía de la lesión.
- Área de compromiso visceral.
Teniendo en cuenta estos aspectos, el tipo de resección planteable puede
oscilar entre:
- Resecciónes regladas: - gastrectomía total. - gastrectomía subtotal distal. - antrectomía. - gastrectomías polares superiores.
- Resecciones atípicas: - resecciones parietales parciales.
160
160
Respecto a la topografía tumoral, las lesiones proximales fúndicas,
generalmente se resuelven con gastrectomía total. La mayoría de los autores
considera este procedimiento seguro y de elección frente a la alternativa de las
gastrectomías polares superiores que tienen peores resultados funcionales con
similar morbimortalidad.
Las lesiones más distales tienen indicación o de gastrectomía subtotal distal o
antrectomía, según topografía y extensión. Las gastrectomías menores de 3/4
requieren vagotomía troncal complementaria.
El tránsito debe reconstruirse con asas defuncionalizadas para evitar el reflujo
alcalino en pacientes con porcentajes altos de curación.
En lesiones predominantemente exofíticas, donde el “pedículo” de vinculación
con el estómago no presenta una amplia base de implantación, se plantea la
realización de resecciones parietales totales limitadas y el cierre de la brecha
gástrica en dos planos.
En los últimos años se ha apreciado un aumento creciente de las publicaciones
que describen la resección de este tipo de lesiones por vía laparoscópica o con
la combinación de laparoscopía y endoscopía190 191.
La cirugía mínimamente invasiva ha revolucionado el manejo de las lesiones
gástricas no epiteliales. Se ha hecho posible la resección laparoscópica de los
tumores submucosos sea por vía extragástrica o por vía transgástrica. Ya
desde 1991 se está realizando en el mundo la resección laparoscópica de
lesiones tumorales gástricas192. Si bien todavía no hay aceptación universal del
procedimiento, el número de procedimientos ha aumentado y las publicaciones
arrojan buenos resultados en casi todos los parámetros de jerarquía (morbi-
mortalidad operatoria, sobrevida). Se reconoce por otro lado la necesidad de
estudios prospectivos randomizados para homologar estos resultados con un
grado de evidencia mayor.
Ya un estudio publicado en el 2000 muestra la experiencia en esta técnica con
34 pacientes193. Los autores realizaron entre 1993 y 1997, 34 resecciones
laparoscópicas de lesiones submucosas gástricas que oscilaron entre 8 y 60
mm de diámetro. El estudio de las piezas no mostró ningún margen
comprometido (14 GIST, 7 páncreas ectópicos, 4 leiomiosarcomas, 3
Schwannomas, 2 carcinoides, 2 leiomiomas, 1 lesión inflamatoria y 1 quiste).
161
161
Destacan los autores que todos los pacientes estaban comiendo a las 24 hs, el
alta se dio entre el 5º y 7º día y no hubo recurrencias en un seguimiento a 5
años. Concluyen que esta técnica es factible para lesiones mayores de 20 mm
de diámetro.
En las siguientes imáges se muestra los aspectos técnicos más destacados de
una gastrectomía distal laparoscópica por tumor benigno194.
Imagen 36. Ubicación endoscópica de lesión antral.
162
162
Imagen 37. Liberación de curvatura mayor y transección gástrica
laparoscópica.
Imagen 38. Se completa la transección gástrica y se comienza esqueletización
de curvatura menor.
163
163
Imagen 39. Sección y cierre duodenal.
Imagen 40. Gastroyeyunoanastomosis laparoscópica en sus 2 variantes:
latero-lateral con máquina lineal cortante y latero-terminal con máquina de
sutura circular.
164
164
Un trabajo similar publicado en el 2003 avala la factibilidad de la técnica
laparoscópica mano-asistida para la resección de lesiones estromales195. En un
período de 2 años se realizaron 16 procedimientos. En 15 de ellos se realizó el
abordaje extragastrico laparoscópico de las lesiones. La resección de las
mismas y el cierre de la brecha parietal se realizaron por la técnica mano-
asistida.
En un caso la resección se realizó por un abordaje intragástrico laparoscópico.
(Imagen 41).
En todos los casos los márgenes de resección estaban libres de lesión, y no se
destacan complicaciones perioperatorias. Se recomienda esta técnica para
lesiones gástricas pequeñas.
Se plantea como alternativa también la técnica laparoscópica para lesiones
estromales de la unión gastro-esofágica. Un trabajo japonés publicado en el
2004 analiza la experiencia de 7 casos con lesiones en esta topografía. Se
realiza el abordaje laparoscópico y la resección de las lesiones por vía
transgástrica. Las pinzas y la cámara se manejan por punción de la pared
gástrica. La pieza es retirada por endoscopía. No se destacan complicaciones y
los márgenes fueron libres de lesión196. Un trabajo similar del mismo año
destaca la importancia de la “eversión” del tumor para optimizar la resección
laparoscópica transgástrica197.
Imagen 41. Abordaje laparoscópico intragástrico para lesión chica y benigna198.
165
165
Imagen 42. Gastrectomía parcial atípica por lesión de cara posterior.
Imagen 43. Lesión estromal gástrica (GIST) vinculada a la curvatura mayor del
estómago. (Clínica Quirúrgica 2. Prof. L. Carriquiry).
166
166
Imagen 44. Resección atípica gástrica de la lesión de Imagen 43 y cierre en
dos planos de brecha visceral.
Pieza de Resección.
167
167
• e3 – Tumores del Intestino Delgado
- e3a Tumores de Duodeno
El manejo quirúrgico de las lesiones estromales duodenales es variable,
dependiendo de varios factores no solo vinculados a la anatomía y biología del
tumor primario, sino también al estado biológico previo del paciente.
Para cumplir con las premisas establecidas en el manejo quirúrgico de estos
tumores puede ser necesario desde una resección local parietal del duodeno
con un cierre primario de la brecha, hasta una duodeno-pancreatectomía
cefálica.
Es así que lesiones pequeñas que permitan respetar un márgen de 2 cm
pueden ser resecadas en forma local. El manejo de la brecha visceral
idealmente se realiza con un cierre simple en dos planos. Están descriptas
otras opciones técnicas para cuando lo anterior no es posible como la
aposición serosa visceral (idealmente con yeyuno) o incluso la
duodenoyeyunoanastomosis. La resección local también puede estar indicada
en pacientes con mal terreno y alto riesgo quirúrgico aunque no se respeten
estrictamente los márgenes quirúrgicos. Esta opción, solo de necesidad
(resección R1 o R2), se justifica ante la opción de una
duodenopancreatectomía cefálica en un paciente que no toleraría este
procedimiento.
Para los pacientes de buen terreno con tumores grandes o biológicamente
agresivos, la literatura justifica ampliamente la realización de una
duodenopancreatectomía cefálica138 147.
De los 150 casos recopilados por Fishbein y publicados en 1995, en 115 se
describió el tipo de resección duodenal realizada147:
- Duodenopancreatectomía cefálica en 38 casos. - Resección de la pared duodenal y cierre en 50 casos. - Tumor irresecable en 27 casos (se realizó derivación digestiva). - En 9 de los casos resecados se agregó resección segmentaria del
colon por invasión tumoral.
168
168
Según este autor, la topografía que requirió mayor porcentaje de
duodenopancreatectomías cefálicas fue la 2º porción del duodeno. Los tumores
en esta topografía presentaron además el mayor porcentaje de irresecabilidad.
El caso de leiomiosarcoma de duodeno publicado en nuestro medio134,
correspondía a una lesión de la 3º porción del duodeno. El tumor fue resecado
en su totalidad incluyendo la cara anteroinferior del órgano. Se cerró la brecha
borde a borde con sutura continua y se realizó aposición del epiplón. El
paciente presentó buena evolución postoperatoria pero se constata recaída de
la enfermedad a los dos años. Se realiza re-resección de la tumefacción con
cierre simple del duodeno nuevamente. La anatomía patológica informó
leiomiosarcoma con alto índice mitótico. Se discutió el caso con oncólogo y se
decidió tratamiento adyuvante con radioterapia y quimioterapia en base a
Adriamicina.
Una serie de 20 casos de tumores estromales duodenales fue publicada en
1995107. El 50% tuvieron características histológicas de malignidad y los 10
restantes de benignidad. Luego de la resección completa de las lesiones (no se
especifica el tipo de resección), 8 pacientes murieron de la enfermedad en una
media de 31 meses, casi todos ellos con metástasis hepáticas.
- e3b Tumores Yeyuno ileales Dentro de los órganos del tubo digestivo, el intestino delgado es el segundo
lugar en frecuencia afectado por los tumores estromales, luego del estómago.
Este aspecto es coincidente en casi todas las series como pudimos ver.
Dentro del intestino delgado, el yeyunoileon se ve más afectado que el
duodeno. En una serie de 1997 que analiza 22 tumores estromales resecados
del intestino delgado, su distribución fue la siguiente199:
- Duodeno 3 casos. - Yeyuno 7 casos. - Ileon 9 casos.
- Sin especificar topografía 3 casos.
169
169
Las lesiones tumorales yeyunoileales se manejan del punto de vista quirúrgico
mediante una resección segmentaria y anastomosis primaria. Los índices de
resecabilidad en esta topografía son relativamente altos, comparado con los
índices conocidos de las lesiones duodenales.
Este concepto resulta obvio y está condicionado por:
- márgenes de resección visceral fácilmente alcanzables. Generalmente
la extensión de la resección visceral está más condicionada por
razones vasculares que por razones oncológicas.
- Alta resecabilidad de órganos vecinos en caso de necesidad de
resecciones ampliadas (colon, delgado, pared abdominal, vejiga,
útero).
Podrían condicionar irresecabilidad lesiones con compromiso mesentérico
importante que pongan en riesgo el flujo mesentérico superior, o la invasión
retroperitoneal de grandes vasos como aorta o cava inferior.
Se destacan en el tratamiento de las lesiones tumorales yeyunoileales dos
aspectos particulares. Por un lado las lesiones vinculadas con el ángulo
duodenoyeyunal pueden condicionar la necesidad de su resección y la
anastomosis duodenoyeyunal a la derecha de la raíz del mesenterio. Por otro
lado las lesiones de última asa ileal pueden requerir para su correcto
tratamiento la resección cecal por razones vasculares y la anastomosis ileo
cólica sobre el colon derecho.
Una de las series publicadas más grandes de tumores estromales del intestino
delgado fue presentada en el 2001200. Los autores analizan en forma
prospectiva 50 casos identificados entre 1989 y 1998. Todos los tumores
estaban localizados en el intestino delgado, 10% en el duodeno, 34% en el
yeyuno y 30% en el ileon. En el 18% restante la topografía se refiere al
intestino delgado sin especificar.
Todos los pacientes se sometieron a resección quirúrgica. La resección
completa fue factible en el 70% de los casos. En el restante 30% se realizó una
resección parcial con tumor residual remanente o presentaba metástasis a
distancia. El trabajo no especifica el tipo de resección realizada.
170
170
De los 35 pacientes en donde se informó resección completa, en 22 (63%)
presentaban márgenes microscópicos negativos, 9 (26%) presentaron
márgenes comprometidos y los restantes 4 casos (11%) no se especificó el
informe diferido de anatomía patológica.
La Tabla 22 muestra la forma de presentación de las lesiones y el porcentaje
de resección completa en cada grupo.
Tabla 22. Total por grupo Nº (%)
Resección completa Nº (%)
Tumor localizado. 11 (22) 11 (100)
Tumor localmente avanzado (invade órganos vecinos o peritoneo).
24 (48)
19 (79)
Perforación al momento del diagnóstico. 4 (8) 4 (100)
Lesiones primarias múltiples. 2 (4) 0 (0)
Metástasis a distancia al diagnóstico 9 (18) 1 (11)
Total 50 35
Sobreviva del grupo según resecabilidad. (Crosby JA., Catton CN., Davis A. Malignant Gastrointestinal Stromal Tumors of the small intestine: A Review of 50 cases from a Prospective Database. Ann Surg Oncol, 8(1):50-59. 2001.)
171
171
Imagen 45.
Tumor estromal exofítico vinculado al yeyunoileon. Clínica Quirúrgica 2. Prof. Dr. L. Carriquiry.
Resección segmentaria amplia y anastomosis termino-terminal.
Pieza de resección con márgenes viscerales amplios.
172
172
• e4 – Tumores del Colon Como pudimos analizar en el capítulo de epidemiología, los tumores
estromales del colon son muy poco frecuentes. Esto hace que no existan
trabajos con un número importante de enfermos que analicen los aspectos del
tratamiento quirúrgico específicamente para esta topografía.
A nivel colonico el tipo de resección quirúrgica mantiene las premisas
generales del tratamiento pretendidamente curativo para los tumores
estromales. El margen de resección visceral está en esta topografía
condicionado por el tipo de ligadura vascular.
Es así que para el manejo de estas lesiones son aptas las resecciones
colonicas clásicas como la colectomía derecha, la colectomía transversa, la
resección segmentaria del ángulo izquierdo, la colectomía izquierda y la
sigmoidectomía. Debemos decir que para el manejo de estas lesiones no es
necesario incluír resecciones mesiales. Por lo tanto pueden preservarse de ser
necesario, y a preferencia del cirujano las arcadas paracólicas y realizarse
resecciones más conservadoras o atípicas.
El tipo de resección depende por lo tanto de:
- Topografía tumoral.
- Grado de compromiso mesial.
- Estado vascular colónico del paciente.
- Preferencia del cirujano.
De ser necesario deben realizarse resecciones ampliadas con intención
pretendidamente curativa. Es así que para tumores colonicos pueda ser
necesario incluír por frecuencia intestino delgado, pared anterolateral del
abdomen, vejiga, útero, vesícula biliar, uréter y riñón.
La irresecabilidad de estas lesiones puede estar condicionada por invasión
vascular como los vasos ilíacos externos o invasiones viscerales como
duodeno páncreas. En estos casos la extensión de la resección condiciona
riesgos desproporcionadamente altos.
Se justifican las resecciones viscerales paliativas ante casos de sangrado
digestivo bajo, estenosis luminal o efecto masa sobre estructuras vecinas.
173
173
Dependiendo de la oportunidad de la cirugía, del estado general del enfermo y
del estado de preparación colonica se decide la reconstrucción primaria o no
del tránsito.
En cirugía de urgencia indicada por sangrado o estenosis (oclusión intestinal),
la resección primaria generalmente no se acompaña con una reconstrucción
del tránsito en el mismo acto. La excepción lo constituye las colectomías
derechas con ileo transverso anastomosis primaria o cuando se plantea una
preparación intraoperatoria del colon.
En el caso específico de las oclusiones colonicas, éstas pueden
contemporizarse con la colocación endoscópica de stents autoexpandibles,
para luego ser intervenidas con una correcta preapación. La colocación de
estos stents se ha descripto también como procedimiento paliativo exclusivo.
En pacientes operados de coordinación es obligatoria la correcta preparación
colonica para poder realizar una anastomosis primaria luego de la resección,
aunque este aspecto actualmente está sometido a una importante revisión.
Respecto a las series publicadas de tumores estromales del colon debemos
mencionar la de Miettinen del 2000, que analiza 44 casos112. Este patólogo
finlandés es uno de los autores que más publicaciones tiene referidas a los
tumores estromales. En esta publicación se analizan factores histológicos y de
biología molecular de las lesiones y no se hace referencia al tipo de tratamiento
quirúrgico. En la serie de DeMatteo de 200 pacientes con tumores estromales
del tubo digestivo, 11 (5%) eran colonicos20. El porcentaje global de
resecabilidad de la serie es del 80%.
Un caso de tumor estromal colonico fue reportado en la literatura nacional143.
Se trataba de una mujer de 50 años que se presentó al examen con una gran
tumoración abdominal palpable. Luego de la valoración paraclínica se decide
realizar una laparotomía exploradora con el diagnóstico probable de sarcoma
retroperitoneal. Los hallazgos intraoperatorios muestran una gruesa lesión que
involucra el colon izquierdo y que invade grasa retroperitoneal y músculo
transverso del abdomen. Se realiza colectomía izquierda clásica en bloque con
grasa pararenal izquierda y sector comprometido de músculo transverso del
abdomen. Se reconstruye el tránsito con anastomosis colonica termino-
terminal. La paciente presenta buena evolución postoperatoria y es dada de
alta al 8º día. La anatomía patológica diferida confirmó un leiomiosarcoma
174
174
colonico con moderado grado de malignidad. Se decidió realizar terapia
adyuvante. El seguimiento a 21 meses no mostró recaidas.
En una revisión uniinstitucional se recolectaron 39 tumores estromales del
intestino delgado y del colon201. La distribución fue la siguiente: 4 duodenales, 8
yeyunales, 20 ileales, 4 colonicos y 3 rectales. En estos enfermos, el 38%
presentó compromiso de órganos vecinos. La terapia inicial consistió en
resección completa en el 72% del total de los casos. La sobreviva media fue
significativamente superior en el grupo con resección completa (33 meses) en
oposición al grupo que requirió resecciones incompletas o solo biopsia (15
meses).
Un serie de la Clínica Mayo referida a los tumores estromales del colon
(específicamente los de origen miogénico), muestra un 45% de resecciones
completas, un 45% de resecciones paliativas y un 10% de lesiones
irresecables202.
• e5 – Tumores de Recto
Según la recopilación de 1004 tumores estromales del tubo digestivo publicada
por Emory, el 11% (108 casos) correspondieron a lesiones del intestino grueso.
Dentro de éstos 2 eran cecales, 37 se definían como de “topografía colonica”
sin especificar, 15 eran sigmoideos y 54 eran rectales33. La mayoría de las
series coinciden en afirmar que la topografía rectal de estas lesiones es más
frecuente que la colonica.
El tratamiento de los tumores estromales rectales es quirúrgico, y este precepto
se basa en todas las consideraciones descriptas hasta ahora. A nivel rectal el
tipo de resección debe tener en cuenta no solo los enunciados oncológicos
referidos a los márgenes de resección sino también conceptos vinculados a la
anatomía y funcionalidad anorectal y al estado biológico del paciente.
Como sucede en el manejo del adenocarcinoma de recto, el tratamiento debe
balancear radicalidad oncológica con función.
Es así que la elección del tratamiento en esta topografía debe considerar:
- Topografía de la lesión (altura en el recto y sector de la circunferencia
que ocupa).
175
175
- Extensión locoregional.
- Estatus oncológico general (enfermedad metastásica o no).
- Estado funcional anorectal (estado de los esfínteres).
- Estado general del enfermo.
Los procedimientos quirúrgicos indicados, teniendo en cuenta estos parámetros
pueden ser:
- Resección local. - Resección anterior de recto. - Resección anterior baja de recto. - Amputación abdómino perineal. - Resección rectal ampliada a visceras vecinas.
En el 2001 fue publicada la serie más grande de tumores estromales
anorectales, analizandose en ella los factores clínico patológicos y de
tratamiento de cada uno de ellos. La serie retrospectiva incluyó 133 GIST, 3
leiomiomas y 8 leiomiosarcomas110. En este artículo, respecto al tratamiento se
destaca que:
- Los tumores pequeños menores de 2 cm fueron típicamente tratados
con enucleación (leiomiomas intramurales), excepto un caso que
recibió resección local.
- Los tumores mayores de 2 cm y menores de 5 cm fueron también en
su mayoría tratados con resección local. De todas maneras en este
grupo 6 casos de tumores primarios y 3 de recidivas fueron tratados
con resección anterior o amputación abdómino perineal.
- Los tumores mayores de 5 cm fueron tratados sea con resección
anterior o con amputación abdómino perineal (15 casos en tumores
primarios y 2 recurrencias).
Analizadas las características anátomo patológicas e inmunohistoquímicas de
las lesiones, los autores concluyen que los GIST rectales demuestran un
espectro de comportamiento que depende del tamaño tumoral y que las
176
176
recurrencias y metástasis diferidas son frecuentes. Los leiomiosarcomas
rectales son muy raros y generalmente se presentan como pólipos
intraluminales en pacientes viejos. Estas lesiones tienen un mejor pronóstico
que los GIST a igual actividad mitótica.
Otra publicación referida al tratamiento de los tumores estromales rectales
detaca lo siguiente151:
- Una revisión retrospectiva colectiva de 135 casos mostró que la
excisión local del tumor era seguida por una recurrencia del 68% en
comparación del 20% de recurrencia de la amputación abdómino
perineal.
- La sobrevida a 5 y 10 años no se vió afectada por la extensión de la
operación.
Se llega a la conclusión de que:
- La resección local se recomienda para los sarcomas de bajo grado no mayores a 2 o 2,5 cm de diámetro.
- Tumores mayores o de alto grado deben tratarse con resecciones convencionales203.
En el 2000 se publica un reporte de un caso de un tumor rectal submucoso con
desplazamiento de la cara posterior de la vagina204. La paciente fue sometida a
una amputación rectal ampliada con colpectomía posterior e histerectomía. La
anatomía patológica demostró que se trataba de un GIST. La buena evolución
demuestra la indicación de resecciones ampliadas a visceras pelvianas con el
concepto de lograr una resección R0.
En nuestro medio existe una publicación que refiere al tratamiento de un caso
de leiomiosarcoma rectal144. Se trataba de una paciente de 46 años en donde
el diagnóstico de tumor rectal se realizó en el curso de una cirugía por
indicación ginecológica. Se realiza una valoración paraclínica posterior de la
lesión llegandose al diagnóstico de “miosarcoma” poco diferenciado de recto.
En la cirugía se realiza una amputación abdómino perineal con colpectomía
posterior. El informe patológico definitivo fue de leiomiosarcoma muy
vascularizado de recto.
177
177
Tabla 23.
Diagnóstico confirmado o sospecha de Tumor Estromal.
Esófago. Estómago, Intestino Delgado, Colon y 2/3 sup. Recto. 1/3 inf. Recto.
RA: resección anterior de recto.
AAP: amputación abdómino perineal.
La Tabla 23 muestra un algoritmo terapéutico para el manejo quirúrgico de los
tumores estromales del tubo digestivo, utilizado en el Roswell Park Center
Institute17.
Enucleación toracoscópica. Exploración. Lesión
pequeña de bajo grado.
Anatomía Patológica.
Benigno. Maligno.
Esofagectomía.
Tumor metastático.
No metastático.
Resección completa con márgenes
negativos.
Resección paliativa si es posible.
Resección local
Lesión grande de alto grado.
Observación
RA o AAP
178
178
d) Cirugía de las Recidivas y las Metástasis17 19
Existen pocos datos referidos al tratamiento quirúrgico de las recidivas
tumorales y de la enfermedad metastásica.
En algunas series la mortalidad específica referida a la enfermedad y los
porcentajes de sobrevida no difieren significativamente entre los pacientes
sometidos a la resección quirúrgica completa de la enfermedad recurrente y
aquellos a los que se les realiza una resección parcial o incluso solo biopsia205.
Por otro lado hay alguna evidencia de que la metastasectomía puede mejorar
el pronóstico en algunos casos seleccionados. Pacientes con GIST bien o
moderadamente diferenciados, presentan generalmente un intervalo libre de
enfermedad desde el tratamiento del tumor primario hasta el diagnóstico de la
recaída mayor a 12 meses. Estos enfermos son quizás los que puedan
beneficiarse de un tratamiento quirúrgico agresivo de la recurrencia206.
Como concepto general debemos decir que ante la presencia de una recaída locoregional, sin evidencias de enfermedad metastásica sistémica, la cirugía resectiva continúa siendo una opción terapéutica de primera línea.
Esto se aplica al manejo de todos los subgrupos de tumores estromales y
especialmente a las lesiones no GIST, en donde la terapia hormonal específica
no tiene indicación. En este grupo (leiomiosarcomas fundamentalmente), la
cirugía continúa siendo la mejor arma terapéutica.
A este respecto, se publica un artículo donde se realiza la exploración
quirúrgica a 14 pacientes con GIST gástrico recidivado. La resección completa
pudo realizarse solo en 6 casos y la sobrevida de estos enfermos fue similar a
los que recibieron resección paliativa177. Los mismos autores enfatizan por otro
lado que en el paciente con buen riesgo no hay razones para no indicar una
resección quirúrgica en el intento de paliar los síntomas.
En los tumores estromales de alto grado el riesgo de desarrollar metástasis es
alto. Las metástasis predominan en el hígado (60-70%), pulmón (25%) y hueso
(25%). En más de la mitad de los pacientes con metástasis está afectado más
de un órgano138.
179
179
Un trabajo de 1992 analiza el rol de la metastasectomía en el sarcoma
intrabdominal diseminado207. En su serie de 72 pacientes, 34 (47%)
correspondían a GIST. El hígado estaba involucrado en el 40% de los
pacientes. Fue posible la realización de una metastasectomía completa en casi
dos tercios de los casos (64%). Se demostró una clara mejoría de la sobrevida
en aquellos pacientes resecados (104 meses) en comparación con el grupo de
no resecados (40 meses) (p= 0.06). El impacto positivo sobre la sobrevida fue
más pronunciado aún en los pacientes que tuvieron un intervalo libre de
enfermedad a distancia mayor de 12 meses.
El valor de la metastasectomía luego del tratamiento quirúrgico del tumor
estromal primario fue analizado en un estudio por Chen206. Se sometieron a
cirugía resectiva 11 pacientes consecutivos con metástasis hepáticas de
leiomiosarcomas primarios (6 viscerales y 5 retroperitoneales). Los pacientes a
los que se les pudo resecar completamente la enfermedad hepática tuvieron
una mayor sobrevida que aquellos que recibieron resección incompleta
(significativo p = 0. 03).
Por lo tanto se sugiere la metastasectomía para aquellos pacientes que inicialmente se presentan con lesiones de bajo a moderado grado y que tienen un prolongado período libre de enfermedad. Todos estos aspectos del tratamiento analizados sugieren la conveniencia de
un seguimiento estrecho de los pacientes resecados (con TC por ej.) para el
diagnóstico precoz de la recaída locoregional o sistémica. Este diagnóstico
precoz aumentaría las chances de resecabilidad en estos pacientes.
Todos estos aspectos del manejo de la enfermedad recidivada o metastásica
han tenido un espectacular giro desde el advenimiento del tratamiento con
STI571. Todos los protocolos que incluyan actualmente este tipo de pacientes
(refiriendonos específicamente a los GIST), deben incluír en la consideración
terapéutica el manejo multidisciplinario de la patología (cirugía, terapia
hormonal específica, etc).
Estos elementos se considerarán más adelante.
180
180
- 2 – Radioterapia (Rö) 19 200
La radioterapia como tratamiento tanto neoadyuvante como adyuvante en
forma general no ha arrojado buenos resultados en el tratamiento de los
tumores estromales del tubo digestivo. Las referencias a esta modalidad
terapéutica son prácticamente anecdóticas y de resultados inciertos.
Los obstáculos con los que se enfrenta la radioterapia externa para tratar estas
lesiones son:
- Motilidad de los órganos intrabdominales.
- Necesidad de blancos amplios para Rö.
- Tolerancia limitada de las vísceras huecas.
- Efectos indeseables de alta morbimortalidad (enteritis rádica por ej.).
- Lesiones con radiosensibilidad limitada.
Por todos estos elementos la radioterapia externa prácticamente no tiene
indicaciones en el tratamiento de los tumores estromales del tubo digestivo.
Podría considerarse su uso en las siguientes situaciones:
- Lesiones fijas a la pared abdominal o a órganos vecinos.
- Masas tumorales residuales localizadas en estómago o recto.
- Tumores rectales irresecables para disminuir su volumen.
No hay estudios que muestren beneficios claros. Por el contrario se han
demostrado recurrencias tumorales tanto en el campo de la irradiación
postoperatoria como fuera de él. Los mismos autores, Crosby y colaboradores
reportaron la utilización de Rö postoperatoria en 10 pacientes con GIST
metastático originados en el intestino delgado. En 6 de 9 pacientes evaluados
la enfermedad se consideró “controlada” en los campos irradiados, pero la
duración de la respuesta no es conocida200.
Un grupo reportó la utilización de Rö adyuvante con 5040 cGy luego de la
resección de GIST de alto grado a nivel rectal (reporte de caso)208.
181
181
Queda por demostrar la utilidad o no de la radioterapia intraoperatoria. Esta
modalidad permite administrar altas dosis de radiación en campos limitados y
en teoría evitaria las complicaciones de la Rö externa31 177.
La Rö puede ser utilizada como tratamiento paliativo. Las referencias también
son muy escasas. Meijer trató 5 pacientes con tumores de colon y recto con
resultados insatifactorios y Berg trató 10 pacientes con tumores gástricos con
similares resultados138 178 203.
- 3 – Quimioterapia La mayoría de los autores está de acuerdo en afirmar que la quimioterapia
sistémica convencional tiene malos resultados en el tratamiento de los tumores
estromales. Por la heterogeneidad de las lesiones histológicas y porque
generalmente las referencias son retrospectivas, es muy difícil evaluar la
utilidad de esta terapia. Analizando entonces las referencias históricas se
afirma que la respuesta generalmente es menor al 10%209. El análisis de las
series retrospectivas que analizan sin distinción la respuesta tanto de
leiomiosarcomas (LMS) como GIST a una serie de drogas sistémicas, muestra
un porcentaje de efectividad del 0 al 15%. La tabla 24 muestra el análisis de
esas series.
Existen pocas publicaciones que analizan este aspecto de la terapéutica
distinguiendo la respuesta de los GIST y de los leiomiosarcomas. Un estudio
clínico de fase II de la Clínica Mayo comparó la respuesta a un plan que incluía
decarbazina, mitomicina C, dexocirrubicina y cisplatino en pacientes con LMS y
GIST avanzados. La respuesta en los LMS fue del 67% en contraposición al
4,8% de los GIST. Los resultados en este estudio fueron estadísticamente
significativos210. Resultados similares aportan otros estudios, demostrando la
casi nula respuesta de los GIST al tratamiento sistémico convencional.
182
182
Tabla 24. ( DeMatteo R., Heinrich MC., El-Rifai WE., et al: Clinical Management of Gastrointestinal Stromal Tumors: Before and after STI-571. Hum Pathol 2002; 33: 466-477.) 209.
Response Rates to Chemotherapy in
Patients With Metastatic GIST
Partial Response
Regimen N patients N (%)
DOX + DTIC: 43 3 (7%) DOX + DTIC: +/- IF 60 10 (15%)DOX + DTIC:+ IF 11 3 (27%)IF + VP-16 10 0 (0%)Paclitaxel 15 1 (7%)Gemcitabinc 17 0 (0%)Liposomal DOX 15 0 (0%)DOX 12 0 (0%)DOX or docetaxel 9 0 (0%)High-dose IF 26 NR (0-8%)EPI + IF 13 0 (0%)Various (e.g., DOX,
ggencitab CT2584)
40 4(10%)
DTIC: + MMC: + CDDP+ GM-CSF 21 1 (5%)TOTAL 266 22 (8.3%) Abbreviations: DOX, doxorubin; DTIC, dacarbazine; famide; CDDP, cisplatin; VP16, etoposide; EPI, epirubicin; NR, not reported.
En la experiencia del Roswell Park Cancer Institute de Nueva York con el
tratamiento sistémico de GIST gástricos con un régimen que incluía
dexocirrubicina, el porcentaje de respuesta fue del 20%, pero solo en un caso
fue completa. La duración en las respuestas fue variable pero siempre corta,
entre 1 y 4 meses17. El impacto en la sobrevida no pudo ser determinado ya
que el estudio no contó con un grupo de control.
183
183
Un estudio presentado por el Memorial Sloan-Kettering Cancer Center no
mostró respuesta en un grupo de 5 pacientes con enfermedad metastásica115.
Resultados similares arroja un estudio del M.D. Anderson con 17 pacientes que
recibieron quimioterapia por GIST diseminados. Solo 2 pacientes mostraron
respuestas parciales al tratamiento211.
Se registra solo un estudio prospectivo randomizado que evalúa el rol de la
dexocirrubicina y la decarbazina en el tratamiento de los sarcomas
gastrointestinales. El estudio no mostró buenos resultados con solo el 7% de
respuesta al tratamiento212 (3 de 43 casos) en los pacientes con tumores GIST.
La respuesta en el mismo estudio fue de 22% en los pacientes con LMS uterino
y del 21% en los pacientes con LMS de otras topografías (p = 0.05).
Esto sugiere una quimioresistencia relativa de los tumores estromales
gastrointestinales.
Una de las explicaciones a la poca respuesta de los GIST al tratamiento
quimioterápico sistémico convencional puede ser la frecuente expresión en
estas lesiones de la Glicoproteína P y de la Multidrog Resistance Protein 1 (MDR1). Un estudio demostró que los GIST expresaban la Glicoproteína P en el 38,4%
de los casos y la MDR1 en el 35,4%, mientras solo el 13,4% y el 13,3% de los
LMS gastrointestinales expresaban estas proteínas respectivamente213.
Por otro lado o en forma concomitante, la variación oncogénica en la expresión
del KIT en los GIST, contribuye a aumentar las señales anti apoptosis y los
mecanismos de resistencia a las drogas 47 209.
La utilización de quimioterapia intraperitoneal luego de cirugía citoreductora por
carcinomatosis peritoneal fue investigada por algunos autores como Karakousis
y Sugarbaker17 209. Estos autores reportan sobrevidas a 5 años del 7 y 12%
respectivamente. El trabajo de Sugarbaker utiliza luego de la citoreducción
quirúrgica una combinación de cisplatino y dexorrubicina intraperitoneal.
Un trabajo más reciente utiliza mitroxantrone intraperitoneal luego de la
cirugía214. En forma genérica esta conducta tiene poco impacto en la sobrevida
y no afecta a las metástasis hepáticas. Pero puede tener un impacto
significativo en la recurrencia peritoneal en aquellos pacientes en los cuales
ésta es la unica manifestación de enfermedad avanzada.
184
184
Las ventajas de la quimioterapia intraperitoneal son la menor toxicidad que la
quimioterapia sistémica y las más altas concentraciones logradas a nivel de las
lesiones. Según el trabajo analizado anteriormente de 27 pacientes con
carcinomatosis peritoneal, la media de sobrevida fue de 8 meses para aquellos
con peritonectomía sola y de 21 meses para los pacientes con peritonectomia
más quimioterapia intraoperitoneal. Solo se benefician aquellos pacientes que
presentan solo enfermedad peritoneal.
Actualmente la quimioterapia intraperitoneal está siendo testeada para el
tratamiento de los GIST metastáticos, pero su utilización solo está aprobada en
aquellos con tumores resistentes al STI571.
- 4 – Otras opciones Terapeuticas menos Frecuentes - Embolización de la Arteria Hepática209 Tanto la embolización simple como la quimioembolización de la arteria hepática
son una opción terapéutica para el manejo de las metástasis hepáticas en los
GIST.
Esta opción es atractiva ya que estas metástasis son primordialmente
hipervasculares.
La quimioembolización presenta varias ventajas teóricas al tratamiento
quimioterapico sistémico:
- Oclusión mecánica del flujo arterial a la metástasis.
- Aumento del aporte del quimioterápico a la lesión.
- Aumento de la exposición del tumor a la droga.
- Toxicidad sistémica mínima debido a una alta depuración de la droga
por el pasaje hepático.
En un estudio con 14 pacientes con GIST con metástasis hepáticas, se utilizó
la infusión intrahepática de partículas de esponja polivinilo alcohol embevidas
en cisplatino y luego vinblastina intra arterial. El 70% (10 pacientes) tuvieron
una respuesta parcial que duró entre 8 y 31 meses (media de 12 meses). En
185
185
este estudio la respuesta a la quimioembolización fue muy superior al
tratamiento quimioterápico sistémico215.
Otro trabajo similar muestra los resultados del tratamiento de 11 pacientes
mediante quimioembolización con cisplatino, dexocirrubicina, mitomicina c,
ethiodol y partículas de polivinil alcohol. La respuesta fue parcial en el 13% de
los casos y hubo estabilización de la enfermedad en el 69% de los pacientes216.
No queda claro para los autores si la respuesta a esta terapéutica se debe
principalmente a la acción de las drogas a nivel local o al efecto de la
interrupción del flujo arterial de las metástasis.
La embolización selectiva también está descripta para el tratamiento paliativo
de los sangrados metastáticos.
- 5- Terapia de inhibición molecular 1 19 209 217
El desarrollo de la pequeña molécula denominada STI571 (Signal Transduction
Inhibitor 571, imatinib mesylate, Gleevec) constituye un hito clave en la historia
de la quimioterapia moderna. El STI 571 es un agente dirigido específicamente
a un blanco determinado y demostró una eficacia muy importante en el
tratamiento tanto de la Leucemia Mieloide Crónica (LMC) como de los GIST218.
La aplicación de este tipo de terapia específica representa un cambio
sustancial cualitativo en el uso de drogas quimioterápicas. En contraposición a
esto, en los últimos 50 años, las drogas quimioterápicas utilizadas eran no
específicas.
Los agentes citotóxicos utilizados hasta ahora, cumplen su función
básicamente interfiriendo con los mecanismos de reproducción y crecimiento
celular, tanto en las células neoplásicas como en las normales (por ejm.
síntesis de ADN). En consecuencia esta terapia generalmente se caracteriza
por la falta de selectividad, por el estrecho márgen terapéutico y por la alta
toxicidad. Es más, gran parte de los avances en biotecnología de las décadas
de los 80 y 90 se concentraron en mejorar las terapias de soporte para los
pacientes que recibían quimioterapia (factores de crecimiento celular,
eritropoyetina sintética, antieméticos de acción central, etc.).
186
186
Los hechos que han posibilitado el desarrollo y la utilización de agentes
específicos son sin duda el conocimiento a nivel molecular de la patogenia del
cáncer.
En la actualidad existen para el tratamiento del cáncer en humanos dos tipos
de terapias blanco específicas. Uno lo constituyen los anticuerpos
monoclonales desarrollados y dirigidos para atacar blancos celulares
específicos en las células neoplásicas. Un ejemplo de esto es el trastuzumab
(Herceptin) que mostró gran efectividad en el tratamiento del cáncer de mama
que expresa el Her2/neu antígeno.
El otro tipo de droga blanco específica es el STI571. Esta molécula es un
inhibidor competitivo de cierto tipo de tirosin kinasas, entre ellas de las kinasas
intracelulares ABL y la fusión proteica BCR-ABL presente en la LMC, de KIT,
presente en los GIST y del receptor del factor de crecimiento derivado de las
plaquetas. Esta acción (inhibición competitiva), es el efecto buscado para
contrarrestar los efectos del defecto genético responsable de la neoplasia.
La utilización de esta droga en el tratamiento de los GIST es el primer ejemplo
de la utilización de terapia sistémica específica para el manejo de tumores
sólidos.
Estas moléculas son más fáciles de administrar que los anticuerpos
monoclonales y además cuentan con la ventaja de que fácilmente atraviezan la
membrana celular. Se están desarrollando una variedad importante de
moléculas similares, incluyendo el ZD1839 y el OSI-774 (anti receptor de factor
de crecimiento epidérmico), el CI-1033 (anti receptor de factor de crecimiento
epitelial) y el ZD6474 (anti receptor 2 de factor de crecimiento del endotelio
vascular).
- Desarrollo de STI571 y Mecanismo de Acción El STI571 fue descubierto por Novartis durante estudios de investigación en
inhibidores de receptores de factores de crecimiento derivados de las plaquetas
(PDGFR). Se realizaron exhaustivos screenings con el objetivo de lograr una
molécula hidrosoluble capaz de inhibir la función tirosin kinasa. Se identificó el
denominado CGP57148B, una 2-phenylaminopyrimide, como el más activo
187
187
inhibidor de la ABL y del PDGFR alfa y beta. Este agente luego recibió el
nombre de STI571 (Imagen 46).
Imagen 46. Composición química del STI571.
Druker y colaboradores en 1993 demostraron que esta droga, inclusive en
concentraciones submicromolares, inhihían la autofosforilación de ABL,
PDGFR y KIT en cultivos celulares1.
La acción específica consiste en competir con el ATP por sus sitios a nivel de la
kinasa, previniendo la fosforilación de las mismas. Esta acción inhibe la
cascada de señales intracelulares desde la proteina de membrana, dirigidas a
favorecer el crecimiento e inhibir la apoptosis celular. Imagen 47.
188
188
Imagen 47. Mecanismo de acción del STI571 en la LMC.
El siguiente paso fue desarrollar estudios preclínicos para valorar la eficacia de
la droga. El STI571 mostró que inhibía el crecimiento celular en células que
expresaban BCR-ABL tanto in vitro como in vivo. En la LMC, una traslocación
entre los cromosomas 9 y 22 condiciona una fusión proteica BCR-ABL que
desencadena una actividad tirosin kinasa constitutiva. Esta actividad irrestricta
de la tirosin kinasa ABL es el defecto patogénico de la LMC. La utilización de
esta droga en el tratamiento de la LMC demostró una respuesta completa en
más del 90% de los pacientes en la fase crónica de la enfermedad.
Debido a su gran eficacia y a los escasos y generalmente indolentes efectos
colaterales, la FDA (Food and Drug Administration), aprobó la utilización del
STI571 para la LMC en mayo del 2001.
Las imágenes 48 y 49 muestran la acción inhibitora de la tirosin kinasa del
STI571.
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189
Imagen 48. KIT mutado con acción irrestricta, independiente del Stem cell factor.
Imagen 49. STI compite a nivel de tirosin kinasa con receptores, inhibiendo su función.
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190
El STI571 se absorve muy bien en su administración por vía oral y está
disponible en formato de cápsulas. Su metabolización es predominantemente
hepática por la isoenzima P450, y sus metabolitos son mayoritariamente
eliminados por la bilis hacia las materias. Su vida media en la circulación es de
aproximadamente 20 hs. lo cual es compatible con una posología de
administración una vez al día. Estudios preclínicos sugieren que las
concentraciones séricas de mantenimiento necesarias para el óptimo efecto
terapéutico rondan 1 micromol/litro, y que estas concentraciones se logran en
la mayoría de los pacientes con dosis diarias de 300 mg o más.
- Utilización del STI571 en GIST Ya en 1998, Hirota y colaboradores, publicaron su observación de que 5
pacientes con GIST presentaban una mutación del proto encogen c-KIT10.
Como ya lo manifestamos anteriormente, esta mutación, generalmente
localizada en el exón 11, condicionaba una actividad tirosin kinasa en el KIT de
membrana. Se concluye que la activación permanente del receptor KIT es la
base patogénica de la carcinogénesis en el GIST. Sobre esta base entonces se
planteó la hipótesis de que el STI571 podía inhibir a KIT así como lo hacía con
ABL en la LMC.
El primer paciente con GIST tratado con STI571 fue finlandés. Se trataba de un
paciente con una enfermedad metastásica con CD117 positivo y una mutación
del exón 11 en el gen c-KIT. Luego de unas semanas de tratamiento el
paciente mostró una mejoría objetiva que se mantuvo por lo menos por 18
meses219. La respuesta tumoral fue no solo documentada con RMN sino
también mediante una disminución dramática de la actividad tumoral
demostrada en el PET- scanner. Las biopsias repetidas de las lesiones
demostraron que el tejido tumoral fue reemplazado por una degeneración
mixoide y fibrosis a las 4 semanas.
Esta primera experiencia reportada, sumada a los buenos resultados en las
pruebas preclínicas estimuló la utilización de la droga en pruebas clínicas a
mayor escala.
En julio del 2000 se inició un estudio multicéntrico en fase II. En principio se
trataron 36 pacientes con GIST irresecable o metastático. El STI571 demostró
191
191
eficacia y mínimos efectos colaterales, con una respuesta parcial en
aproximadamente el 60% de los casos. Aunque no se demostraron respuestas
completas, solo en 2 pacientes se demostró progresión de la enfermedad. Las
respuestas fueron objetivadas fundamentalmente con el PET scanner220. Este
mismo estudio (Finlandia – EEUU) se extendió luego a 145 pacientes, y los
resultados preliminares se presentaron en el plenario de la Sociedad
Americana de Oncología (ASCO) en mayo del 2001. Las dosis de la droga
oscilaron entre 400 y 600 mg día. El rango de respuesta parcial fue de 59% con
solo un 13% de progresión de la enfermedad. Tabla 25.
Tabla 25. Rangos de Respuesta luego del STI571 en pacientes con GIST metastático. (DeMatteo R., Heinrich MC., El-Rifai WE., et al: Clinical
Management of Gastrointestinal Stromal Tumors: Before and after STI-571.
Hum Pathol 2002; 33: 466-477.) 209
U.S.-Finland Collaborative GIST Study
Group (n =86)
EORTC Soft Tissue and
Bone Sarcoma Group
Response 400 mg/day 600 mg/day Total (n = 36)*Partial response
(%) 50 68 59 69t
Stable disease (%) 27 2
4 26 19
Progression (%) 21 5 13 11
*Dose ranged from 400 to 1000 mg/day. Includes partial or minor respondes.
En este trabajo fueron demostradas mutaciones en c-KIT en el 86% de los
pacientes. Se plantea que los pacientes que no presentan la mutación
probablemente respondan menos al tratamiento sistémico.
Un estudio diferente dirigido por la EORTC (Organización Europea para el
estudio y tratamiento de los sarcomas óseos y de partes blandas) reportó datos
192
192
similares al anterior. En 36 pacientes, se demostró una respuesta favorable en
el 69%, con 11% de progresión de la enfermedad y 19% de pacientes con
enfermedad estable221.
La Imagen 50 muestra los resultados en forma gráfica.
Imagen 50.
En ambos estudios mencionados alrededor del 90% de los pacientes
sintomáticos tuvieron regresión de los síntomas en algún grado. En los dos
trabajos se consideró como criterio de inclusión una histología compatible con
GIST y CD117 positivo en la inmunohistoquímica.
Los efectos adversos reportados en estos estudios fueron siempre leves a
moderados e incluyeron edema periorbital (74%), nauseas (52%), diarrea
(45%), fatiga (35%), rash cutáneo (31%), cefaleas (26%) y dolor abdominal
(26%). El sangrado digestivo o la hemorragia intraabdominal se observó en el
5% de los casos y siempre en los pacientes que presentaron una buena
respuesta al tratamiento objetivada imagenológicamente. No se observaron
efectos colaterales objetivamente diferenciables cualitativa ni cuantitativamente
entre los pacientes que recibieron 400 y aquellos que recibieron 600 mg día.
La mayoría de los efectos adversos se resuelven a los pocos días de cesada la
administración de la droga, y la mayoría de los pacientes pueden continuar el
193
193
tratamiento con dosis menores. El edema asociado al uso de esta droga
responde bien a la utilización de diuréticos.
Puede haber interacciones farmacológicas indeseabeles, sobre todo con
drogas metabolizadas también por P450 a nivel hepático. No se recomienda la
utilización simultánea de STI571 con paracetamol ni warfarina.
La respuesta al STI571 puede ocurrir en forma rápida, inclusive en pacientes
con grandes masas tumorales, pero la regresión ulterior suele ser lenta,
fundamentalmente luego de una fase inicial rápida de regresión tumoral. El
tiempo medio de respuesta es de alrededor de 13 semanas222. Es interesante
comentar que no se ha descrito en estos pacientes el denominado síndrome de
lisis tumoral, incluso desde que la hidratación parenteral y el uso de allopurinol
dejaron de ser rutinarios en el tratamiento con STI571.
Luego del plenario de la ASCO del 2001 rápidamente se iniciaron nuevos
estudios clínicos de fase III para completar la valoración clínica de este
tratamiento.
Uno de estos estudios es norteamericano (North American Sarcoma Intergroup
Study S0033). Se trata de un estudio prospectivo randomizado que compara
los resultados clínicos entre dos poblaciones tratadas con diferentes dosis de
STI571 (800mg día en dos tomas vs. 400 mg día). El n necesario calculado fue
de 600 pacientes y el estudio ya incluyó 750 pacientes. Un estudio similar
europeo incluyó 900 casos. Los resultados finales de los estudios estan
pendientes pero los resultados parciales confirman que el STI571 es efectivo
con ambas dosis.
La dosis óptima de STI571 para el tratamiento de los GIST recidivados o
metastáticos todavía no se estableció claramente. Basados en datos
preliminares presentados en la ASCO, el STI571 es demostradamente seguro y
efectivo a dosis similares de las usadas para el tratamiento de la LMC (400 a
800 mg día por vía oral)223. Con respecto a la duración del tratamiento, no hay
datos específicos. En la enfermedad metastásica la administración de STI571
probablemente sea necesaria por varios meses e inclusive algunos años. En el
estudio finlandés-americano se objetivaron mejores respuestas y más durables
en un tratamiento de por lo menos 9 meses. Inclusive se han visto respuestas
hasta un año luego de iniciado el tratamiento, pero también se ha objetivado
resistencia secundaria a la droga en algunos pacientes19.
194
194
Basados en todos estos datos preliminares, en febrero del 2002, la FDA aprobó el uso del STI571 para el tratamiento de los GIST recidivados y metastáticos.
Del punto de vista imagenológico las lesiones metastásicas hepáticas
adquieren generalmente un aspecto quístico luego de iniciado el tratamiento
sistémico. Esto se aprecia tanto en la TC (Imagen 51) como en la RMN.
Imagen 51. Características tomográficas de metástasis hepáticas de GIST antes y después del tratamiento con STI571.
Histológicamente estas lesiones se caracterizan por una degeneración hialina,
pudiendo haber algunas células residuales CD117 positivas. Éstas se
consideran células GIST “durmientes” o de proliferación lenta. El potencial
maligno de este hallazgo todavía no se conoce219.
Además de la TC y la RMN, la dosificación del fluorodeoxyglucosa en el PET
scanner es una técnica imagenológica muy útil para valorar la respuesta al
tratamiento sistémico. La captación de glucosa en las lesiones GIST disminuye
a las pocas horas de iniciado el tratamiento con STI571. Esta técnica puede ser
muy útil además para distinguir entre sangrado intratumoral y progresión de la
enfermedad. Las imágenes 52 y 53 muestran la progresión de la enfermedad
metastásica de un paciente con GIST tratado con STI571 en el seguimiento
con el PET- scanner.
195
195
Imagen 52. (Joensuu H, Roberts PJ, Sarlomo-Rikala M et al. N Engl J Med
2001; 344:1052-1056)
Imagen 53. (Joensuu H, Roberts PJ, Sarlomo-Rikala M et al. N Engl J Med
2001; 344:1052-1056)
- STI571 como tratamiento adyuvante
PET Scan
196
196
La utilización de este fármaco en el GIST primario está siendo estudiada.
Esto se basa en dos puntos clave:
- La alta incidencia de recidivas tanto locoregionales como sistémicas en
los GIST de alto grado.
- La efectividad demostrada del STI571 en el tratamiento de la
enfermedad metastásica.
La hipótesis que se plantea es que el STI571 puede tener su máximo impacto
en la sobrevida cuando existe poca carga tumoral, y esto sucede luego de la
resección macroscópica del tumor primario. El tratamiento de los eventuales
focos microscópicos residuales sería el objetivo de la terapia adyuvante.
El Colegio American de Cirujanos está liderando actualmente un estudio clínico
de fase II con el objetivo de verificar la eficacia del STI571 (400 mg día por un
año) en pacientes con GIST resecados de alto grado224. Los criterios de
inclusión son:
- tumor de más de 10 cm.
- ruptura tumoral intraoperatoria.
- tumor multifocal.
La comparación en las respuestas se hará con controles históricos.
Un estudio de fase III del mismo grupo compara en forma randomizada a
pacientes resecados con tumores de alto y moderado grado224. El grupo de
estudio recibe STI571 400 mg día por un año y el grupo control, placebo. Los
pacientes del grupo placebo pasan a recibir el tratamiento si se comprueba
recaída.
Por otro lado está en marcha un estudio en fase II que intenta testear el
tratamiento “neoadyuvante” con STI571. El grupo de Radioterapia Oncológica
en colaboración con el Colegio Americano de Radiología intenta demostrar la
utilidad del STI571 en el preoperatorio de los pacientes con GIST primarios.19
Hasta la fecha, la utilización de la terapia sistémica en el tratamiento de los
GIST, solo está aprobada para la enfermedad metastásica y recidivada. Su
utilización en forma adyuvante o neoadyuvante solo se recomienda en el
contexto de estudios clínicos.
197
197
Un trabajo publicado en el 2003 destaca el rol de la cirugía luego de terapia con
STI571 para pacientes con tumores en principio irresecables225. Entre enero del
2001 y octubre del 2002 se identificaron 126 pacientes con GIST irresecables
en tratamiento sistémico. Del total, 17 fueron luego a cirugía de resección luego
de una media de tratamiento médico de 10 meses. Un paciente (6%) evidenció
una respuesta completa, 12 (70%) evidenciaron una respuesta parcial, 3 (24%)
no evidenciaron respuesta y 1 (6%) presentó progresión de la enfermedad. 16
de los 17 pacientes recibieron una resección completa de la enfermedad. El
trabajo concluye afirmando que la cirugía puede ser una opción aceptable para
aquellos pacientes que en principio presentaban lesiones irresecables y que
demostraron una respuesta aún parcial a la terapia con STI571.
Un trabajo del 2004 se refiere también a la utilización del STI571 como
neoadyuvante en tumores irresecables. En dos casos con esta secuencia se
logró una respuesta lo suficientemente satisfactoria que permitió la resección
quirúrgica tumoral226.
En nuestro medio destacamos una comunicación personal del Dr. D. Varela. Se
realizó el tratamiento con STI571 400 mg día por dos meses a una paciente de
37 años con un tumor CD117 positivo rectal en principio candidata para una
amputación abdómino perineal. En la revaloración post tratamiento no se
evidenciaron restos de tumor ni clínicos ni en la RMN. La paciente actualmente
se encuentra asintomática planteándose el equipo tratante el mejor curso de
acción (resección radical o seguimiento con STI571).
198
198
Imagen 54. Respuesta al STI571 en cultivos celulares. (Tuveson D. et al. Oncogene. 2001.)
- Mecanismos de resistencia Es importante intentar contestar las siguientes preguntas relacionadas a la
utilización del STI571:
- ¿El tipo de mutación a nivel del c-KIT puede predecir la respuesta al
tratamiento?
- ¿Cuáles son los mecanismos biológicos que condicionan la resistencia
a la droga?
199
199
Se ha demostrado que en los GIST la mutación más frecuente se encuentra a
nivel del exón 11, como ya analizamos en detalle previamente. Las otras
mutacines encontradas se aprecian en el exón 9 y 13.
El tipo de mutación, según algunos trabajos, se correlaciona con la sobrevida.
El trabajo de Taniguchi demostró una sobrevida del 86% en los pacientes sin
una mutación demostrable en el exón 11 comparado con una sobrevida del
49% en aquellos con una mutación demostrada en el exón 11 del c-KIT46. Pero
independientemente de estos resultados actualmente no está claro si el tipo de
mutación condiciona o no en forma independiente el pronóstico y la respuesta
al tratamiento sistémico.
Se ha visto sí una relación entre la efectividad de la droga y el sitio de la
mutación. Pacientes con la mutación del exon 11 tuvieron una respuesta del
72%. En pacientes con la mutación en el exon 9 una respuesta del 32% y del
12% en los restantes por lo cual la cirugía debe ser agresiva en estos pacientes
debido a la pobre respuesta al tratamiento farmacológico con inhibidor
molecular227. Como analizáramos antes es también importante determinar si se
trata de una mutación de tipo “enzimático” o “regulatorio”, ya que en la
mutación de tipo “enzimático” al estar modificado el receptor no responden al
tratamiento con el STI571.
Por otro lado la mutación del c-KIT puede estar condicionada por diferentes
mecanismos, lo cual puede tener implicancias en la acción del inhibidor de la
tirosin kinasa como el STI571.
Estudios de especimenes luego del tratamiento con STI571 y ampliaciones del
estudio de la resistencia a la terapia en la LMC muestran algunos posibles
mecanismos de resistencia a la droga.
Por ejemplo la resistencia al STI571 en la LMC con crisis blástica se debe a la
amplificación genética del BCR-ABL, así como al desarrollo de nuevas
mutaciones en el dominio kinasa.
La falta de una respuesta completa se deba quizás a la resistencia que
presentan estos tumores. Esta puede ser primaria, la presentan un 10 a 15%
de los pacientes, que podría corresponder a una mutación del gen c-Kit
específica. Pueden también presentar resistencia secundaria, entendiendo por
esta, la que se presenta luego de una respuesta positiva inicial. Se desconoce
200
200
hasta el momento los mecanismos íntimos, como pudimos analizar, a través de
los cuales se generan tanto resistencia primaria como secundaria.
- Estado actual del tratamiento de inhibición molecular - El STI571 es sin duda actualmente el tratamiento de primera línea para
el GIST metastático.
- Los pacientes que respondan al tratamiento sistémico pueden volverse
candidatos para la cirugía de las metástasis.
- El tratamiento sistémico debe continuarse hasta que la progresión de
la enfermedad se haga evidente o los efectos colaterales sean
intolerables.
- Los pacientes refractarios al tratamiento con STI571 son candidatos a
terapias sistémicas tradicionales (Rö, PQT, embolización de la arteria
hepática, etc.).
- La cirugía continúa siendo la principal herramienta para el tratamiento
del GIST primario, pero actualmente se están ensayando
combinaciones con STI571 adyuvante o neoadyuvante.
- Estrategias de Futuro Existen varios puntos vinculados a esta terapia que están siendo estudiados.
Por un lado, es claro que muy pocos pacientes con enfermedad sistémica
exiben una respuesta completa al STI571. Esto puede ser explicado por el
subgrupo de células que permanecen “dormidas” bajo el efecto de la droga,
pero que no completan su apoptosis. El desafío de investigaciones futuras es
descubrir esta variable respuesta a la droga y saber porque algunas células
responden y otras no al tratamiento.
201
201
En segundo lugar queda por desarrollar modalidades terapéuticas de segunda
línea para aquellos pacientes con resistencia primaria a la droga y para
aquellos que adquieren esta resistencia luego de un período variable de
tratamiento.
En tercer lugar se está usando la experiencia en la terapia molecular y tratando
de extrapolar la misma al tratamiento de otro tipo de tumores. La Imagen 55
muestra estas interrogantes.
Imagen 55. Otros posibles tumores que pueden responder a terapia de inhibición molecular.
202
202
6 – Algunas consideraciones vinculadas al tratamiento de los Tumores Desmoides86
Numerosas modalidades terapéuticas se han descrito para el tratamiento de los
tumores desmoide, pero ninguna en forma aislada ha probado ser
completamente efectiva. La poca frecuencia de éstos, sumado a su variable
topografía y curso clínico, lleva a que la demostración de la eficacia de
cualquier tratamiento sea dificultosa.
Se describen:
- Resección quirúrgica - Radioterapia - Tratamiento farmacológico
Cirugía 228 229
La resección quirúrgica agresiva con márgenes libres de lesión, continúa
siendo el gesto terapéutico más aceptado y que condiciona mejores resultados.
Pese a esto, la magnitud de la resección y la influencia que tienen los
márgenes de la misma en la recurrencia local, son aspectos controvertidos.
Para muchos autores la resección quirúrgica sigue siendo la primera elección
terapéutica inclusive para la recidiva tumoral230.
Según algunos reportes, los márgenes quirúrgicos libres de lesión no son
garantía de la ausencia de recidiva, aunque aseguran una mayor sobrevida
libre de enfermedad.
El porcentaje de recidiva en pacientes tratados exclusivamente con cirugía, y
considerando globalmente todos los desmoides pueden llegar al 40%.
En tumores intra abdominales se debe practicar resecciones completas
intentando preservar la irrigación y anatomía de las estructuras viscerales
contiguas. Esto no es posible en tumores grandes o en aquellos que por su
crecimiento han involucrado pedículos vasculares o infiltrado vísceras. En la
mayoría de las series, por lo menos en un tercio de los pacientes sometidos a
resección de desmoides intra abdominales, debe realizarse variable grado de
203
203
sacrificio de intestino delgado e inclusive colon. Lo anterior condiciona cifras de
morbimortalidad operatoria no despreciables que pueden oscilar entre el 10 y el
60% según algunas series. En casos extremos de grandes resecciones, que
condicionarían la constitución de un síndrome de intestino corto, se han
ensayado técnicas de trasplante de intestino delgado. Al momento esta técnica
no ha demostrado ser eficaz con porcentajes altos de morbimortalidad.
Esto lleva al planteo de algunos autores, que recomiendan evitar la cirugía en
los tumores muy voluminosos, a menos que sean sintomáticos (oclusión
intestinal, sangrado digestivo, etc.).
Radioterapia
La utilización de la Rö está limitada para los casos de tumores intra
abdominales o mesentéricos. Esto se debe a varios factores, como el limitado
campo de administración, la morbilidad causada por la radiosensibilidad de los
tejidos vecinos, y la frecuente falta de respuesta a esta modalidad terapéutica.
Tratamiento Farmacológico 94 Se están ensayando varios protocolos con el uso de diferentes agentes
farmacológicos para el tratamiento de estos tumores231.
Los dos tipos de drogas más usados, excluyendo los fármacos citotóxicos, son
los AINES y los antiestrógenos. Ambas drogas se comportan como agentes
antiproliferativos.
Los AINES inhiben la ciclo-oxigenasa, lo que bloquea a nivel celular la
activación de ornitin-descarboxilaza, una enzima asociada con la proliferación
tumoral. Se produce además una disminución en la célula tumoral de los
niveles de AMPc. La ciclo-oxigenasa cataliza además la oxidación del ácido
araquidónico a precursores de las prostaglandinas. Estas afectan el
crecimiento tumoral, posiblemente estimulando una subpoblación de linfocitos
T supresores promotores de la respuesta inmunológica a las neoplasias.
204
204
Existen protocolos que utilizan Sulindac o Indometacina como primer línea de
tratamiento. In vitro se ha demostrado que el Sulindac inhibe el crecimiento de
células desmoide. Con dosis que oscilan en 150-200mg dos veces al día se
ven respuestas hasta en el 50% de los casos. La respuesta generalmente se
manifiesta entre dos semanas y tres meses luego de iniciado el tratamiento, y
se puede prolongar hasta dos años.
Los antiestrógenos como el Tamoxifeno o su análogo Toremifeno, mostraron
ser efectivos también en el tratamiento de los tumores desmoide. Compiten con
los estrógenos a nivel de receptores celulares, restringiendo la activación de
una familia de genes que estimulan el crecimiento y la proliferación celular.
El tratamiento quimioterápico es frecuentemente insatisfactorio. Los resultados
no son concluyentes y la utilización es esporádica.
Es indicada en un número limitado de casos, como recurrencias tumorales
irresecables, que no responden a otras terapias de primera línea.
Algún reporte reciente refiere respuestas efectivas con la utilización de drogas
antisarcoma como dexorrubicina, decarbacina, actinomicina C y carboplatino.
Estas inducirían respuestas parciales o completas en tumores desmoide
asociados a FAP. Su indicación se limita a tumores irresecables. La toxicidad
de esta modalidad terapéutica es alta en todas las series.
Otros agentes farmacológicos como testolactona, megestrol, progesterona,
teofilina, clortiazida, colchicina, interferón gamma y ácido ascórbico utilizados
como agentes únicos o en combinación con AINES o antiestrógenos fueron
usados en el tratamiento de tumores desmoide irresecables con resultados
variables.
El Futuro en el tratamiento de los desmoides
Los intentos futuros para mejorar los resultados terapéuticos en esta
enfermedad, se están centrando en el análisis molecular de la mitogénesis de
los fibroblastos.
205
205
Los potenciales blancos farmacológicos serian factores reguladores de la
proliferación celular como el factor de crecimiento insulino simil (IGF-I),
vinculado a la regulación de la apoptosis.
La inhibición de la ciclo-oxigenasa por los AINES se ha demostrado que
disminuye la proliferación celular en tumores colorectales. El efecto producido
por éstos en el tejido conjuntivo de los pólipos, puede ser extrapolado para el
tratamiento de los desmoides.
La irregular respuesta de los tumores a los antiestrógenos como el tamoxifeno,
podría estar explicada por la presencia de al menos dos tipos de receptores
estrogénicos intracelulares diferentes. Este es otro aspecto a identificar para
optimizar la indicación y predecir mejor la respuesta a los diferentes
tratamientos.
206
206
PRONÓSTICO Y SEGUIMIENTO DE LOS TUMORES ESTROMALES DEL TUBO DIGESTIVO
Los factores pronósticos de los tumores estromales ya fueron analizados
ampliamente en otra parte de este trabajo.
Recordamos que juegan un papel importante la topografía tumoral, el tamaño
de las lesiones y el índice mitótico de las mismas.
La Tabla 26 muestra la sobrevida en función de la topografía lesional según la
serie de Ng. La Tabla 27 muestra una serie de sobrevida a 5 años en función
del tamaño lesional y el número de mitosis.
Tabla 26. (Ng EH, Pollock RE, Romsdahl MM. Cancer 1992 Mar)
Tabla 27. (Koga H et al. Am J Gastroenterol 1995 Aug; 90(8): 1307-12)
Sobrevida a 5 años de GISTs
Tamaño Mitosis por 20 CGA Sobrevida a 5 años
< 6 < 4 97.5%
> 6 < 4 91.5%
< 6 > 4 80.0%
> 6 > 4 17.7%
Otro factor analizado que juega un papel importante en el pronóstico de estos
enfermos es el estatus oncológico al momento del diagnóstico y el tipo de
resección quirúrgica realizada. En los tumores primarios sin evidencia de
Sobrevida a 5 años
Estómago 50 – 60%
Delgado 40 – 50%
207
207
enfermedad sistémica, la resección R0 (sin tumor residual micro ni
macroscópico) es un factor pronóstico independiente favorable.
De todos modos, la sobrevida en general para estos pacientes no es buena con
un promedio a los 5 años del 56%. Tienen además estos tumores una alta tasa
de recurrencia estando libres de enfermedad luego de un seguimiento
prolongado solo un 10% de los pacientes
Se citan cifras de sobrevida de 30% al año en la era pre- STI571 versus 90%
de sobrevida al año en la era post- STI571 para los pacientes con enfermedad
metastásica.
La Tabla 28 muestra series históricas con sus porcentajes de resecabilidad y
de sobrevida a 5 años.
Tabla 28. (DeMatteo et al. Two hundred gastrointestinal stromal tumors, recurrence patterns and prognostic factors for survival. Ann Surg 2000;
231: 51-58)
Actualmente además como pudimos ver, el grado de respuesta a la terapia de
inhibición molecular es otro factor a tener presente en el análisis pronóstico de
los GIST metastáticos.
Por supuesto que estos porcentajes se refieren principalmente a tumores
estromales malignos.
208
208
El pronóstico en caso de leiomiomas o tumores neurogénicos tipo
schwannomas es excelente, considerandose estas lesiones benignas.
En cuanto al seguimiento de estos pacientes se ha visto que el 40 – 60 % de
las recurrencias se ve en los 2 primeros años. Por ello a pacientes en los
cuales se realizo una resección R0, se debería hacer un control anual
preferentemente con imagenología (TC o RMN). De esta manera se logrará un
diagnóstico precoz de la recaída hepática y en algún caso peritoneal, con el
objetivo de iniciar la terapia sistémica.
No hay trabajos actuales que recomienden un protocolo de seguimiento.
Para el seguimiento de la terapia onco específica con STI571 en el caso de
tumor metastásico, la utilización del PET- scanner es muy indicada232 233.
209
209
TUMORES ESTROMALES DEL TUBO DIGESTIVO CONSIDERACIONES FINALES
Como pudimos apreciar durante el desarrollo del tema existen varios aspectos
vinculados a los tumores estromales del tubo digestivo que merecen
consideración.
Son tumores de relativa baja frecuencia, sobre todo si los comparamos con los
tumores epiteliales del tubo digestivo.
Su histología es bastante homogénea con los estudios anátomo patológicos
convencionales, pero la inmunohistoquímica permite claramente diferenciar los
diferentes subgrupos histológicos (GIST, leiomioma-leiomiosarcoma,
schwannoma).
Su importancia radica en su potencial biológico incierto en la mayoría de los
casos y en la posibilidad de terapia sistémica específica de los GIST.
Se distribuyen a todo lo largo del intestino con clara mayor frecuencia a nivel
del estómago
Su forma de presentación clínica es inespecífica y se debe siempre recurrir a la
paraclínica para lograr el diagnóstico.
La cirugía continúa siendo la herramienta terapéutica fundamental para las
lesiones primarias resecables.
Los GIST metastáticos cuentan con una terapia efectiva sistémica onco
específica (STI571). Este es el único ejemplo hasta la fecha de este tipo de
tratamiento para los tumores sólidos.
Pese a estas armas terapéuticas el pronóstico global dista de ser bueno.
La mayoría de las series muestra una sobrevida a 5 años que ronda el 50%.
Quedan aún puntos importantes por definir en el manejo de estas lesiones,
fundamentalmente en lo que respecta al tratamiento adyuvante y neoadyuvante
con STI571.
210
210
CASOS CLÍNICOS
Se ilustran una serie de casos clínicos documentados por el autor durante la
etapa formativa y docente en la Clínica Quirúrgica 2 del Hospital Maciel y como
cirujano del Departamento de Cirugía del H.C.FF.AA.
CASO CLÍNICO Nº 1. GIST Esofágico. Historia Clínica. S.F. Paciente mujer de 22 años sin antecedentes personales a destacar.
Comienza varios meses previo a la consulta con cuadro caracterizado por
disfagia para sólidos de carácter orgánico (permanete pero no progresiva). No
regurgitaciones ni sialorrea. No elementos de síndrome mediastinal. No
repercusión general.
El examen clínico es normal no apreciándose elementos de repercusión
hematológica ni nutricional.
Dada la edad de la paciente surgen dudas en cuanto al planteo clínico de
lesión orgánica esofágica.
Paraclínica. - Fibroesofagogastroscopia: a 20 -22 cm de la arcada dentaria sobre cara
posterior del esófago, se aprecia una lesión alargada recubierta por mucosa de
aspecto algo irregular, que permite el pasaje del endoscopio. Resto del esófago
y estómago sanos. Se biopsia la lesión.
- Anatomía patológica: el material examinado consiste en tejido inflamatorio
inespecífico, y material necrótico, no identificandose elementos de valor
diagnóstico.
- Esofagogastroduodeno con doble contraste: se aprecia en el tiempo
esofágico una dilatación moderada del órgano, con imágenes de sustracción de
contraste en su interior que sugieren la presencia de una lesión orgánica sobre
todo en el tercio superior y medio del esófago torácico. Buen pasaje del medio
de contraste al estómago que se presenta sin elementos radiológicos a
destacar. (Imagen 1)
211
211
Imagen 1. EGD. Caso Clínico 1.
212
212
- TC Tórax: a nivel de esófago torácico superior y medio se aprecia un órgano
dilatado con imagen sólida vinculada a la cara posterior y que protruye hacia la
luz. (Imagen 2). Imagen 2. TC Tórax. Caso Clínico 1.
213
213
- Eco Endoscopía: lesión sólida parietal esofágica que se extiende por el
plano submucoso y parece originarse a nivel de la capa muscular. (Imagen 3). Imagen 3. Ecoendoscopía. Caso Clínico 1.
Tratamiento. Luego de la valoración paraclínica, y con el planteo de tumor estromal del
esófago, se decide la resolución quirúrgica del cuadro.
Se plantea en primer término un abordaje torácico mediante una toracotomía
posterolateral derecha.
De la exploración se destaca un esófago dilatado, de paredes engrosadas pero
macroscópicamente sanas.
Se realiza una apertura longitudinal del órgano con el objetivo de completar la
valoración anátomo topográfica de la lesión y eventualmente valorar la
214
214
posibilidad de una enucleación, con el fin de conservar la integridad anátomo
funcional del órgano.
Una vez realizada esta maniobra se constata en el interior de la luz una lesión
ahusada que impresiona cubierta de mucosa, no pudiendose identificar el
punto de contacto o implantación en la pared del órgano. (Imagen 4 y 5).
Imagen 4. Apertura intraoperatoria del esófago. Caso Clínico 1.
215
215
Imagen 5. La masa tumoral impresiona intraesofágica, no pudiendose identificar el punto de origen en la pared del órgano.
216
216
Dado el tamaño tumoral, y sobre todo por la imposibilidad de definir los límites
de resección, se decide proceder a realizar una esofagectomía casi total.
Se cierra la brecha esofágica realizada y se moviliza el órgano en sentido
proximal y distal en forma completa. Se deja un drenaje pleural y se cierra la
toracotomía.
Se cambia de posición a la enferma y se realiza un abordaje abdominal por
incisión mediana supraumbilical. Se completa la movilización esofágica por vía
transhiatal. Por una cervicotomía preesternocleidomastoidea izquierda se
completa la movilización y sección esofágica. Se extrae la pieza por el
abdomen y se decide utilizar como órgano de reemplazo esofágico el colon. Se
realiza una esófagocoloplastia posicionada en mediastino posterior y
anastomosada al cuello.
La paciente tuvo una buena evolución postoperatoria, sin complicaciones.
Imagen 6. Pieza de resección. Caso Clínico 1.
217
217
Estudio Anátomo Patológico de la Pieza. Macroscopía: se reciben múltiples fragmentos de aspecto blanquecino
amarillento, friables, que se incluyen para estudio histológico. No involucran la
mucosa. (Imágenes 7 y 8). Microscopía: proliferación submucosa de células fusiformes con citoplasma
eosinófilo. Aspecto histológico de tumor estromal. (Imagen 9). Inmunohistoquímica: CD117+. (Imagen 10). Conclusión: GIST esofágico con patrón histológico de alto grado. Imagen 7. Aspecto macroscópico del tumor. Caso Clínico 1.
218
218
Imagen 8. Aspecto macroscópico del tumor al corte. La lesión respeta la mucosa. Caso Clínico 1.
Imagen 9. Microscopía. Células de aspecto fusiforme. Caso Clínico 1.
219
219
Imagen 10. Inmunohistoquímica. CD117 + en forma difusa y homogénea. Caso Clínico 1.
En suma: 22 años. Mujer. GIST esofágico de alto grado resecado en forma completa. Se planea un seguimiento estricto fundamentalmente imagenológico con el objetivo de detección precoz de recidivas tumorales o metástasis a distancia. No se plantea en principio el tratamiento en forma sistémica con STI571 como adyuvante, ya que esta práctica no está aún aprobada.
220
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CASO CLÍNICO Nº 2. Leiomioma esofágico. Historia Clínica. Nº 399131. H.C.FFAA. S.V. Mujer. 32 años. Antecedentes personales de HTA tratada IECA. En
estudio por HTA primaria. Historia clínica caracterizada por disfagia para
sólidos que es intermitente, sin episodios de afagia. No otros elementos de
síndrome esofágico. No historia de reflujo gastro-esofágico. Adelgazamiento
voluntario (dieta) de varios kilos en los últimos meses.
Del examen físico se destaca un biotípo longilíneo. No anemia. Buen estado
nutricional. Examen pleuro-pulmonar y abdominal normal.
Paraclínica. Rx Tx. Este estudio fue el primero realizado en la valoración de su HTA. Se
destaca claramente un ensanchamiento del mediastino superior de bordes
regulares. No hay imágenes patológicas en el resto del estudio. (Imagen 1). Imagen 1. RxTX. Ensanchamiento mediastino superior. Caso Clínico 2.
Imagen completa.
Detalle
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Fibroesofagogastroscopia: a 20 cm de la arcada dentaria se aprecia una
lesión elevada, trilobulada, submucosa del esófago. Se biopsia. Ocupa dos
tercios de la circunferencia y se extiende 4 a 5 cm en sentido distal. Mucosa
sana. Aspecto endoscópico de lesión submucosa.
Anatomía Patológica: se reciben 3 fragmentos de 1 a 2 mm que se incluyen
totalmente. Secciones de 2 fragmentos de mucosa malpighiana de tipo
esofágico de arquitectura conservada, que presentan escasos cambios
inflamatorios inespecíficos. Un tercer fragmento está formado por fibras
musculares lisas dispuestas en haces cortos en diferentes direcciones. Dado el
dato endoscópico de lesión submucosa, podría corresponder a un leiomioma.
Esofagogastroduodeno con doble contraste: Se observa alteración de la
distensibilidad del esófago a nivel del tercio medio (en su sector superior).
Importante reflujo gastro-esofágico de rápida aclaración. Estómago de
evacuación normal, sin signos de lesión. Bulbo y arco duodenal sin
alteraciones. Imágenes 2 y 3.
Imagen 2. Se aprecia claramente un desfiladero de bordes regulares en viculación con la imagen del mediastino superior. Caso Clínico 2.
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Imagen 3. Típica imagen de lesión orgánica submucosa con bordes regulares que traducen mucosa sana. Caso Clínico 2.
223
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TC Tórax: engrosamiento de la pared del esófago a nivel del tercio superior del
tórax que se extiende por lo menos 5 cm y que estenosa casi totalmente la luz
y condiciona una dilatación supreestenótica. No se aprecian adenopatías
mediastinales. Imagen 4. Imagen 4. Imagen tomográfica de lesión parietal esofágica que ocupa por lo menos dos tercios de la circunferencia y estenosa la luz del órgano. Caso Clínico 2.
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Ecoendoscopía: a 25 cm de la arcada dentaria se observa lesión submucosa
que ocupa 2/3 de la circunferencia, con mucosa sana y que se extiende 2 cm
en sentido distal. Estómago y duodeno sanos.
La ecoendoscopía realizada con transducers de 7,5 y 12 MHz muestra que
dicha lesión se corresponde con un engrosamiento de la muscularis propia.
Resto de los sectores de aspecto ecográfico normal. No se vieron adenopatías
ni compromiso de estructuras vecinas.
En suma: lesión esofágica que ecoendoscópicamente corresponde a un tumor
estromal.
Tratamiento. Se discute en ateneo y se decide realizar a la paciente un abordaje por
toracotomía posterolateral derecha para valorar la posibilidad de enucleación
completa de la lesión. De esto no ser posible, por el tamaño de la misma, se
plantea realizar una esofagectomía casi total.
De la exploración se destaca que la lesión esofágica no compromete la capa
muscular externa longitudinal del órgano y que ocupa 3/4 de la circunferencia
del órgano. Imagenes 5 y 6.
Imagen 5. Visión intraoperatoria de la lesión. Caso Clínico 2.
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225
Imagen 6. Visión intraoperatoria de la lesión. Caso Clínico 2.
226
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Dado que la masa tumoral es principalmente posterior y el cuadrante esofágico
respetado es anterior, como se apecia en las imágenes anteriores, se procede
a liberar el esófago proximal y distalmente, a rotarlo y a realizar una miotomía
longitudinal en la cara posterior para intentar la enucleación.
Se destaca un claro plano de disección entre el tumor y la capa muscular
adyacente y entre el tumor y la mucosa. Se logra la enucleación completa sin
abrir la mucosa y se cierra la capa muscular longitudinal con sutura
reabsorvible. Imágenes 7 y 8.
Imagen 7. Apertura longitudinal de la capa muscular e inicio de enucleación. Caso Clínico 2.
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Imagen 8. Se aprecia un claro plano de disección entre el tumor y la capa muscular externa, así como entre el tumor y la mucosa (arriba). En la imagen inferior se procede al cierre de la capa muscular con la mucosa intacta.
228
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La paciente cursa un postoperatorio sin incidentes y es dada de alta a la
semana de la cirugía. La Imagen 9 muestra el estudio contrastado esofágico
realizado a la paciente previo al alta.
Imagen 9. Transito esofágico postoperatorio que muestra un buen pasaje y descarta fugas de contraste. Caso Clínico 2.
Estudio Anátomo Patológico de la Pieza. Macroscopía: tumoración lobulada, blanco amarillenta de consistencia firme
de 6x4 cm aproximadamente. Imagen 10.
Imagen 10. Aspecto macroscópico de la pieza. Caso Clínico 2.
229
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Microscopía: patrón histológico constituído por células fusiformes, alargadas,
dispuestas en forma regular, compatible con lesión de origen muscular. No se
aprecian mitosis ni atipías nucleares.
Por las características histológicas corresponde a una tumoración estromal
benigna, un leiomioma esofágico. Resta valoración inmunohistoquímica.
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CASO CLÍNICO Nº 3. GIST Gástrico con diferenciación mioide.
Historia Clínica. Clínica Quirúrgica 2. Hospital Maciel. O.S. Hombre. 75 años. Montevideo. HTA tratada con IECA.
Comienza tres días antes del ingreso con cuadro caracterizado por melenas,
que repite en tres oportunidades por lo que consulta al hospital. No
hematemesis. No repercusión hemodinámica al ingreso.
Como AEA refiere desde hace varios meses anorexia, astenia y adinamia.
Adelgazamiento discreto en el último tiempo. Repugnancia selectiva, plenitud
precoz y distensión abdominal postprandial desde la misma fecha.
Al examen físico se destaca paciente normocoloreado con PA de 130/80
mmHg. Repercusión nutricional leve. Abdomen plano, simétrico, blando,
depresible e indoloro. No tumoraciones ni visceromegalias. T.R: ampolla sana.
Melenas al guante.
Con el planteo de probable lesión orgánica gástrica, se ingresa y solicita
paraclínica.
Paraclínica. Hemograma: Hb 12,6 g/dl. Htco: 39,4%.
Fibroesofagogastroscopía: Esófago: sin lesiones.
Cardias: características y topografía habitual.
Estomago: residual en ayunas con escasos restos de alimentos. A nivel de
cuerpo bajo sobre gran curva presenta gruesa lesión elevada redondeada,
sésil, de más de 4 cm, de base ancha con pliegues en puente. Parte de la
superficie de la misma es de color pardo negruzco, y parte presenta mucosa
algo congestiva. Al contacto con la pinza de biopsia su consistencia es firme
elástica. Se biopsia.
Píloro: regular y permeable.
Bulbo duodenal y D II: sin lesiones.
Imagen 1.
231
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Imagen 1. Aspecto endoscópico de lesión gástrica. Caso Clínico 3. Lesión elevada y ulcerada.
atomía Patológica: Macroscopía: 1) 8 fragmentos parduscos de 2mm. 2) 2
fragmentos grisáceos de 2mm.
Microscopía: 1) secciones de mucosa gástrica que muestra hiperplasia foveolar
con epitelio intensamente regenerativo, ausencia de mucosecreción y erosión.
Se asocian sectores de aspecto hiperplásico. Las criptas son regenerativas.
Corion edematoso con extravasación de glóbulos rojos e infiltrado inflamatorio
linfoplasmocitario y PMN. No se observa metaplasia intestinal ni elementos de
malignidad en el material examinado.
2) las secciones examinadas corresponden a tejido de granulación con vasos
de endotelio prominente, fibrina y glóbulos rojos. Infiltrado inflamatorio
leucocitario con escasos plasmocitos.
232
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Ecoendoscopía Gástrica: Esófago: sin lesiones.
Cardias: de topografía y caracteres normal.
Estomago: residual con algunos alimentos. A nivel de cuerpo bajo, sobre gran
curva, se observa lesión ulcerada sésil, redondeada, blanca, de aspecto
submucoso, de aproximadamente 30 mm de diámetro con ulceración central de
10 mm. Resto de la mucosa gástrica sana.
Píloro y duodeno: sano.
Imagen 2.
Imagen 2. La ecoendoscopía: muestra que la lesión es submucosa, con un diámetro de 24,8 mm x 14,4 mm. Se observa claramente la zona ulcerada con exposición de la lesión a la luz gástrica. Caso Clínico 3.
Con el planteo de tumor gástrico submucoso, se plantea el tratamiento.
Tratamiento: Se realizó la resección quirúrgica de la lesión con margen
mínimo.
Mediana supraumbilical. Se palpa lesión firme de gran curva entre cuerpo y
antro. Se realiza gastrostomía, se evidencia una lesión que impresiona
submucosa y ulcerada (Imagen 3). No se evidencian adenomegalias. Hígado y
peritoneo sin lesiones.
Resección parietal total de la tumefacción con márgenes de 0,5 – 1 cm. Cierre
de la gastrostomía con sourget de polipropileno 4.0. Resección de ganglio
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linfático del epiplón mayor y de la raíz del mesocolon. Cierre parietal con
polipropileno 1. Cierre de piel.
Buena evolución postoperatoria.
Imagen 3. Aspecto macroscópico intraoperatorio. Caso Clínico 3.
Estudio Anátomo Patológico de la Pieza. Macroscopía: 1- La lesión submucosa mide 2 x 1,5 x 1,4 cm, aspecto
circunscrito, impresiona encapsulada, coloración parda. La mucosa subyacente
no muestra elementos a destacar salvo la ulceración ya descrita en la
extemporánea.
2- Rotulado como ganglio de la curvatura mayor se recibe un fragmento tisular
irregular de 1 x 0,8 x 0,5 cm blanquecino. Se incluye en 2 fragmentos.
3- rotulado como ganglio de raíz del mesocolon se recibe 1 fragmento de 0,5 x
0,3 x 0,8 cm blanquecino. Se incluye en 1 fragmento.
Microscopía: Secciones de pared gástrica que muestran en topografía
submucosa, una proliferación celular de estirpe mesenquimática con
crecimiento expansivo, sin cápsula verdadera aunque aparece pseudocápsula.
Adopta un patrón sólido con pequeños haces cortos de células ovoideas
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alargadas, ocasionalmente fusiformes que adoptan un aspecto “epitelioide” en
sectores. Citoplasma eosinófilo pálido con pequeña vacuola clara perinuclear.
Núcleo ovoideo con cromatina en grumos. No se observan mitosis. Abundantes
capilares ectasicos. Aislados eosinofilos.
La mucosa suprayacente esta focalmente ulcerada, con colgajos
leucopiocitatios y fibrina asociando cambios regenerativos.
Se examinan 3 ganglios linfáticos que muestran arquitectura conservada,
hiperplasia folicular dilatación e histiocitosis sinusal.
El material referido como raíz del meso colon corresponde a 2 ganglios
linfáticos con similares caracteres a los descritos en los 3 anteriores.
Inmunohistoquímica: Se realizan técnicas de inmunohistoquímica para
Vimentina, proteína S 100, desmina, actina y CD34. Se utilizan testigos
internos y externos positivos.
Se obtienen los siguientes resultados:
Vimentina: negativo en la proliferación, positiva en la pared de los vasos.
Desmina: positividad muy leve citoplasmática difusa, positividad intensa en el
músculo liso.
Proteína S 100: negativa en la proliferación, positiva en células aisladas
intralesionales (células reticulares).
CD 34: negativo en la proliferación, positiva en la pared de los vasos.
Actina: negativo en la proliferación, positiva en el músculo liso y en los vasos.
Se enviaron mustras de tejido al exterior para realización de CD117 para
confirmación definitiva de GIST.
En suma: la imagen histopatológica corresponde a un tumor estromal benigno (GIST). El perfil inmunohistoquímico, donde se destaca la leve positividad para la desmina, sugiere que se trata de un tumor estromal con diferenciación muscular lisa.
235
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CASO CLÍNICO Nº 4. GIST Gástrico. Historia Clínica. Clínica Quirúrgica 2. Hospital Maciel. A.A. Mujer de 69 años.
Paciente portadora de una lipomatosis difusa. Lipoma interescápulo torácico
por lo que se realiza TC tóraco abdominal. Imágenes 1 y 2. TC tóraco abdominal: En cara posterior del estómago, probablemente en la
región fúndica, se observa tumoración sólida de 3 cm de diámetro mayor, bien
delimitada de densidad homogénea con umbilicación central, que protruye
hacia la luz. No adenomegalias.
Debido a este hallazgo radiológico se profundiza en el interrogatorio.
No anorexia ni repugnancia selectiva. Dispepsia atípica caracterizada por
hambre dolorosa. No RGE. No pirosis. No plenitud precoz. TDB: no melenas.
AP: hace 35 años lipoma mamario. Reintervenciones varias por la misma
causa.
Examen: P y M bien coloreadas. Buen estado general. BF: s/p. CV y PP s/p.
Tumoración supraclavicular izq. de 6 cm poco limitada, ovoidea de superficie
lisa, consistencia elástica, indolora.
Imagen 1. Lesión gástrica sólida vinculada a la cara posterior fúndica. Caso Clínico 4.
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Imagen 2. TC con paciente en decúbito ventral evidencia claramente la lesión gástrica vinculada a la cara posterior. Caso Clínico 4.
Fibroesofagogastroscopia: Esófago s/p. Cardias: s/p.
Estómago: residual en ayunas claro y escaso. A nivel del fundus se observa
gruesa lesión elevada de aprox. 40mm de base ancha con pliegue “en puente”,
superficie de color rojo vinoso finamente irregular con ulceración central, se
biopsia (fco 1). Próximo a la misma presenta área de mucosa de unos 10 mm
ligeramente sobreelevada, superficie pálida, regular, se biopsia (fco2).
Píloro, bulbo duodenal y DII sanos.
En suma: lesión de aspecto submucoso en fundus gástrico. Area de mucosa
sobreelevada también en fundus, ambas a determinar por A. Patológica.
Esofagogastroduodeno por doble contraste: esófago s/p. No se observa
RGE ni HH.
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237
Imagen vegetante de superficie lisa de aprox. 4 x 3,5 cm con umbilicación
central a nivel del sector posterior central derecho del fundus gástrico. Resto
del estómago sin lesiones. Abundante líquido residual en la luz.
Bulbo y resto del duodeno sin alteraciones. Imagen 3.
Imagen 3. EGD. Caso Clínico 4.
Anatomía Patológica: Fco 1: secciones de mucosa gástrica que muestran
epitelio regenerativo y una proliferación celular de estirpe mesenquimatosa con
arquitectura sólida y en heces de células fusiformes, en ocasiones con aspecto
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epitelioide. Muestran citoplasma eosinófilo y núcleos ahusados con extremos
sanos y núcleos con cromatina gruesa y granular. No se reconocen mitosis. En
sectores se reconoce una vacuola perinuclear. Se observan también vasos de
paredes gruesas y escaso infiltrado linfocitario.
Fco 2: Secciones de mucosa gástrica fúndica sin epitelio regenerativo ni
metaplasia intestinal, escaso infiltrado linfoplasmocitario en el corion y
muscularis mucosae algo ensanchada. Se asocia un pequeño fragmento de
tejido muscular liso.
En suma: Fco 1: tumor estromal con un perfil de benignidad.
Fco 2: mucosa gástrica fúndica con muscularis mucosae ensanchada.
Tratamiento. Con el diagnóstico de lesión estromal gástrica se decide la realización de una
laparotomía exploradora. Se destaca de la exploración una lesión gástrica
vinculada a la cara posterior del cuerpo en relación con la curvatura menor. No
elementos de exteriorización serosa, ni adenopatías regionales. Se realiza una
resección gástrica atípica, parcial de la pequeña curva. Cierre de la brecha
gástrica en dos planos con material reabsorvible. Imagen 4. Buena evolución postoperatoria. Alta a domicilio sin complicaciones.
Imagen 4.
Resección Gástrica parcial. Caso Clínico 4.
239
239
Estudio Anátomo Patológico de la Pieza. Macroscopía: Imagen 5. Imagen 5. Caso Clínico 4.
Microscopía: lesión que presenta células ahusadas, fusiformes con clara
eosinofilia y que se extiende sin invadir la mucosa. Imagen 6. Imagen 6. Caso Clínico 4.
nmunohistoquímica. CD117 positivo.
En Suma: GIST Gástrico.
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240
CASO CLÍNICO Nº 5 GIST Gástrico con diferenciación neural (GANT). Historia Clínica. 0406073. H.C.FFAA. N.V. Paciente mujer de 52 años. En estudio por HTA. De la valoración
paraclínica de la paciente se detaca la realización de una TC abdominal que
evidencia una tumoración sólida vinculada al estómago.
TAC Abdomen: por delante del cuerpo del páncreas, desplazando la cara
posterior del estómago, se visualiza proceso expansivo, de densidad sólida y
homogénea tras la administración de contraste i/v, de aproximadamente 45x36
mm de diámetro mayor. Dicha imagen puede corresponder, de acuerdo al dato
clínico (¿HTA primaria?), a tumoración suprarrenal ectópica. Imagen 1. Imagen 1. Tumoración sólida vinculada a la cara posterior del estómago. Caso Clínico 5.
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Dado el hallazgo tomográfico y el planteo de suprarrenal ectópica se solicitan
dosificación de metabolitos de las catecolaminas para descartar un
feocromocitoma, que son normales.
Del resto de la valoración paraclínica se destaca.
Fibroesofagoduodenoscopia: elementos de gastritis leve. Resto s/p.
Ecoendoscopía gástrica: a nivel de la cara posterior de cuerpo gástrico, se
aprecia una imagen redondeada, hipoecoica, bien delimitada, con un diámetro
de 36x34 mm y que está en contacto con la serosa pero no impresiona
originarse en la pared gástrica. Imagen 2.
Imagen 2. Aspecto ecoendoscópico de la lesión. Caso Clínico 5.
242
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RMN: proceso expansivo vinculado a la pared posterior del estómago,
eventualmente originado en la misma. Mide 43x38 mm y se impregna con el
gadolinio. Imagen 3.
Imagen 3. RMN. Caso Clínico 5. Para descartar un feocromocitoma extra adrenal se solicitó un Centellograma
con MIBG 131, específico para esta patología. El informe concluye que la
lesión es intensamente captante del MIBG y compatible con un feocromocitoma
extra adrenal. Imagen 4. Imagen 4. Caso Clínico 5.
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Con el planteo de probable feocromocitoma extra adrenal se decide realizar su
tratamiento quirúrgico.
Tratamiento. Se realiza una laparotomía por incisión mediana supraumbilical. De la
exploración se destaca, a nivel de la transcavidad de los epiplones, una
tumoración sólida, bien delimitada, que impresiona estar adherida al estómago.
Imagen 5. Durante la disección del tumor se abre en forma puntiforme la pared
gástrica. Se cierra en dos planos. El resto del abdomen no presenta nada a
destacar.
Imagen 5. Tumoración retrogástrica. Caso Clínico 5.
La paciente presentó una buena evolución postoperatoria y fue dada de alta a
la semana sin complicaciones.
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Estudio Anátomo Patológico de la Pieza. Macroscopía: lesión sólida, firme al corte, blanco nacarada. Imagen 6.
Imagen 6. Aspecto macroscópico. Caso Clínico 5.
Microscopía: lesión con un patrón de células fusiformes entrelazadas con
marcada eosinofilia. Imagen 7. Algunas características estructurales sugieren
una diferenciación de Sistema nervioso autónomo.
Imagen 7. Microscopía. Caso Clínico 5.
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245
Inmunohistoquímica: CD117 +, CD34 +, Cromogranina A +, S-100 Neg.
Imagen 8.
En Suma: GIST con diferenciación neural (GANT). Imagen 8. Patrón inmunohistoquímico. Caso Clínico 5.
Dado en resultado de la anatomía patológica, la paciente fue reintervenida para
ampliar el márgen de resección gástrica. Se realiza una resección parietal total
del sector de cara posterior vinculada a la lesión. Buena evolución.
Anatomía Patológica: pared gástrica sin lesiones.
CD117 + S-100 Neg.
CD34 +
Cromogranina A +
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CASO CLÍNICO Nº 6. GIST Gástrico. Historia Clínica. Clínica Quirúrgica 2. Hospital Maciel. F.B. Mujer de 70 años. No AP a destacar. Historia de varios meses de
evolución caracterizada por una dispepsia atípica. La paciente relata un dolor
epigastrico gravativo no claramente vinculado con las ingestas. No
hematemesis ni melenas. No anorexia. No repugnancia selectiva ni plenitud
precoz. No adelgazamiento.
Del examen físico se destaca una paciente sin anemia clínica con un buen
estado nutricional. El abdomen es algo globuloso, y no se palpan tumoraciones
ni visceromegalias.
Con el planteo clínico de probable lesión orgánica gástrica, se solicitan estudios
paraclínicos.
Paraclínica. Fibroesofagogastroscopia: esófago sin lesiones. A nivel de fondo gástrico se
aprecia una lesión redondeada, vegetante, que abomba hacia la luz y que está
cubierta de mucosa sana. Resto del estudio sin particularidades.
En suma: imagen endoscópica de tumor gástrico submucoso. Imagen 1.
Imagen 1. Aspecto endoscópico de lesión gástrica. Caso Clínico 6.
247
247
TC Abdomen: tumoración sólida, homogénea, viculada a la cara posterior del
fundus gástrico, y que se proyecta hacia la luz del órgano.
Hígado sin imágenes patológicas. No adenopatías en los territorios explorados.
Imagen 2. Imagen 2. Aspecto tomográfico de tumor estromal gástrico. Caso Clínico
6. Con el planteo de probable lesión estromal gástrica, se decide completar los
estudios de valoración general y coordinar una laparotomía exploradora.
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Tratamiento. Se aborda el abdomen por una incisión mediana supraumbilical. De la
exploración quirúrgica se destaca un hígado y peritoneo sanos. A nivel del
fundus gástrico se destaca la presencia de una tumoración sólida, bien
circunscripta a la pared del órgano. No adenopatías perigástricas ni regionales.
Imagen 3. Imagen 3. Exploración intraoperatoria. Lesión sólida gástrica en cara posterior de fundus. Caso Clínico 6.
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Se procede a realizar una resección gástrica atípica, involucrando la
tumefacción y el sector de pared gástrica a la que pertenece en forma completa
y con márgenes viscerales macroscópicamente libres. Se cierra la brecha
gástrica en dos planos con sutura reabsorvible. Imagen 4. Imagen 4. Resección parcial de pared gástrica involucrando el tumor y cierre de la brecha visceral. Caso Clínico 6.
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250
La paciente presentó una buena evolución y fue dada de alta sin
complicaciones.
Estudio Anatomo Patológico de la Pieza.
Macroscopía: tumoración parietal gástrica sólida, blanquecina que respeta la
mucosa. Imagen 5. Imagen 5. Pieza de resección. Caso Clínico 6.
Microscopía: patrón celular constituído por células ahusadas, fusiformes,
compatible con tumor estromal, probablemente GIST, a definir por inmunohistoquímica.
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CASO CLÍNICO Nº 7. Schwannoma Gástrico. Historia Clínica. (Caso presentado en las reuniones científicas de la Sociedad de Cirugía del Uruguay) 81. L.V. Mujer 51 años procedente de Minas.
Enviada para valoración por tumoración abdominopélvica.
Sufrimiento digestivo alto inespecífico. No anorexia, no repugnancia selectiva.
No historia de sangrado digestivo alto ni bajo. Relata adelgazamiento de 8 kg
en los últimos 4 meses.
Buen estado general, sin anemia. No impresiona adelgazada.
Abdomen plano, blando, depresible, indoloro. Se palpa tumoración
intraabdominal, en hipogastrio, firme, móvil, de límites netos de 10 por 10 cm,
con polo inferior suprapúbico. No ascitis.
Tacto rectal: tumoración en fondo de saco de Douglas, móvil. Mucosa rectal
sana.
Tacto vaginal: dicha tumoración no parece vinculada al aparato genital.
Planteo clínico: Dado el sufrimiento digestivo alto inespecífico acompañado de un
adelgazamiento pronunciado se plantea una patología orgánica gástrica; un
cancer gástrico. En cuanto a la tumoración abdominopélvica se plantea pudiera
corresponder a un secundarismo peritoneal, a un tumor de Krukenberg, o a una
patología asociada. Con este planteo clínico es que se solicitan los estudios
paraclínicos.
252
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Paraclínica. Fibroesofagogastroscopia: en cara posterior de cuerpo gástrico se aprecia
gruesa sobreelevación, que respeta la mucosa pudiendo corresponder a
compresión extrínseca o a tumoración submucosa. Imagen 1.
Imagen 1. Lesión gástrica sobreelevada cubierta de mucosa sana. Caso Clínico 7.
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Esofagogastroduodeno por doble contraste: estómago hipotónico que con
la paciente de pie llega hasta la pelvis. No elementos obstructivos, con buen
pasaje al duodeno.
Imagen de defecto de relleno en el sector distal de la curvatura mayor, de
superficie lisa y ángulos agudos con la superficie del órgano. Impresiona lesión
de crecimiento submucoso. Imagen 2.
Imagen 2. EGD que evidencia lesión antral que “arrastra” el estómago hacia la pelvis. Caso Clínico 7.
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TAC abdominopélvica: Voluminosa tumoración abdóminopélvica.
Topografiada en línea media, densidad vecina a las partes blandas, de 12 cm.
de diámetro mayor. No impresiona vinculada al aparato genital. Discreta
dilatación del aparato urinario izquierdo. No ascitis. No adenomegalias. Hígado
sano. Imagen 3. Imagen 3. Secuencia tomográfica que muestra la lesión sólida abdómino pélvica vinculada al antro gástrico. Caso Clínico 7.
255
255
Planteo Diagnóstico.
Tumor gástrico probablemente submucoso. Tumor mesenquimatico gástrico.
Por frecuencia GIST.
Tratamiento. Se discute en ateneo y se decide exploración quirúrgica. Hígado sano. No
ascitis ni nódulos peritoneales. No adenopatías retroperitoneales.
Tumor vinculado a cara posterior de antro gástrico, que ocupa la transcavidad
de los epiplones y desciende hacia la pelvis. Colon transverso sano. Resto del
colon y delgado s/p. No adenopatías. Imagen 4. Imagen 4. Aspecto quirúrgico de la lesión. Caso Clínico 7.
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256
Procedimiento: Se realiza una gastrectomía distal 50%, con reconstrucción
del tránsito mediante gastroyeyuno anastomosis, oral parcial, sobre asa
desfuncionalizada en Y de Roux. Vagotomía troncal. Biopsia extemporánea:
tumor estromal gastrointestinal.
Evolución: buena evolución postoperatoria. Alta a los 7 días sin
complicaciones.
Estudio Anátomo Patológico de la Pieza: Macroscopía: lesión sólida, blanco amarillenta, firme al corte, viculada a la
pared del estómago, pero sin comprometer la mucosa. Imagen 5. Imagen 5. Aspecto macroscópico de la pieza. Caso Clínico 7.
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257
Microscopía: haces de células fusiformes con disposición entrelazada.
Agrupamientos linfoides peritumorales. Células con alguna atipía nuclear.
Imagen 6. Imagen 6. Microscopía. Caso Clínico 7.
258
258
Inmunohistoquímica: CD117 Neg. , CD34 Neg., AML Neg., S-100 + difuso e intenso. Imagen 7. En Suma Schwannoma Gástrico. Imagen 7. Perfil inmunohistoquímico de la lesión. Caso Clínico 7.
S-100 +
CD34 Neg.
CD117 Neg. AML Neg.
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CASO CLÍNICO 8. GIST De Intestino Delgado. Historia Clínica. Clínica Quirúrgica 2. Hospital Maciel. M.P. Hombre de 80 años. No antecedentes patológicos a destacar.
Presenta historia de varios meses de evolución caracterizada por un dolor
abdominal inespecífico, difícil de tipificar, no claramente vinculado a las
ingestas. No anorexia ni repugnancia selectiva. No melenas ni alteraciones del
tránsito digestivo bajo.
Al examen se destaca que se trata de un paciente con buen estado general, sin
elementos de repercusión nutricional ni hematológica.
Abdomen plano y depresible. Impresiona palparse tumoración abdominal en
FID de límites poco netos, indolora. Resto s/p.
Paraclínica. Fibroesofagogastroscopía: normal.
Fibrocolonoscopía: normal.
TAC Abdomen: se evidencia una tumoración sólida en la proyección de la FID
en vinculación con las asas delgadas que no se rellena con el contraste v/o. No
evidencia de adenopatías mesentéricas. Hígado sin lesiones. No ascitis.
Imagen 1. Imagen tomográfica. Caso Clínico 8.
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Se decide proceder a realizar una laparotomía exploradora con el objetivo de
completar el diagnóstico y valorar la terapéutica mas adecuada.
Tratamiento. De la exploración quirúrgica se destaca una gruesa lesión polilobulada, sólida,
vinculada al ileon de donde se origina macroscópicamente.
No adenopatías palpables ni otras lesiones sincrónicas a destacar. Imagen 2. Se realiza una resección segmentaria de intestino delgado, con márgenes
viscerales amplios y una entero-entero anastomosis termino terminal. Imagen 3. El paciente tuvo una buena evolución y fue dado de alta sin complicaciones a
los 7 días.
Imagen 2. Aspecto macroscópico de la lesión en la exploración quirúrgica. Caso Clínico 8.
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Imagen 3. Reseción y anastomosis de delgado. Caso Clínico 8.
Estudio Anátomo Patológico de la Pieza. Macroscopía: tumoración sólida, blanco nacarada, originada en la pared del
intestino delgado. No compromiso mucoso.
Microscopía: tumor caracterizado por una proliferación fusocelular. Más de 50
mitosis por 50 HPF. Inmunohistoquímica: CD117 +, CD34 +, Desmina Neg, Actina Neg, S-100 Neg. Imagen 4. En Suma: GIST de delgado de alto grado.
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Imagen 4. Inmunohistoquímica. Caso Clínico 8.
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CASO CLÍNICO 9. Tumor Desmoide Intra Abdominal Esporádico Coloileo-apendicular. Historia Clínica. (Caso presentado en las reuniones científicas de la Sociedad de Cirugía del Uruguay) 86. C.V. 44 años. Sexo Masculino. Montevideo.
20 días previos al ingreso el paciente nota tumefacción abdominal. La misma
se topografía a nivel infraumbilical, no presentando crecimiento evidente.
Indolora.
El paciente no presenta ninguna alteración del tránsito digestivo bajo ni
enterorragias, rectorragias ni gleras. Tránsito digestivo alto sin particularidades.
No dolor abdominal. Examen Físico: Biotipo normolíneo. Buen estado general. Abdomen asimétrico
a expensas de tumefacción topografiada a nivel de hipogastrio y fosa iliaca
derecha. La misma se atenúa al contraer los músculos de la pared anterolateral
del abdomen durante la inspección dinámica. No se moviliza con los
movimientos respiratorios. No dolor con dichas maniobras. No circulación
colateral. Piel sana.
Palpación: tumoración de aproximadamente 7-8 cm de diámetro, redondeada,
topografiada en fosa iliaca derecha e hipogastrio, de superficie lisa,
consistencia firme, no pétrea, e indolora. No se moviliza con la respiración pero
sí con la palpación sobre todo transversalmente. Dicha tumefacción
desaparece con la contracción muscular.
Se plantea probable lesión orgánica de colon por lo cual se solicita paraclínica.
Paraclínica. Estudios humorales de rutina: s/p.
Fibrocolonoscopia: hasta el fondo del ciego normal. TAC Abdómino pélvica: gruesa lesión sólida, homogénea topografiada en la
proyección de la FID que desplaza al colon hacia fuera y no impresiona invadir
estructuras vecinas. No adenopatías abdominales. Hígado sin lesiones.
Imagen 1.
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Imagen 1. Aspecto tomográfico. Caso Clínico 9.
Con estas imágenes se plantea probable tumor estromal del tubo digestivo.
Como diagnósticos diferenciales se considera al sarcoma intraabdominal o un
tumor de estirpe linfática.
Se decide realizar una laparotomía exploradora.
Tratamiento. Se aborda el abdomen por una incisión mediana infraumbilical ampliada a
supra.
Exploración: gran tumefacción sólida bien delimitada, móvil que no impresiona
invadir estructuras vecinas. Se vincula al sector terminal del mesenterio.
Involucra en su superficie el apéndice cecal y presenta estrecha relación sin
invasión directa con ileon distal y ciego. Imagen 2. No adenopatías
mesentéricas ni latero aórticas. Hígado s/p. Resto: s/p.
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Procedimiento: resección tumoral incluyendo sector ileal y ciego, previa
ligadura escalonada del meso. Se envía pieza a anatomía patológica.
Ileoascendentoanastomosis termino-lateral en dos planos.
Imagen 2. Aspecto intraoperatorio de la lesión. Caso Clínico 9.
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El paciente presenta buena evolución postoperatoria y es dado de alta a la
semana sin complicaciones.
Estudio Anátomo Patológico de la Pieza. Macroscopía: Pieza quirúrgica integrada por ocho cm de íleon terminal, ocho
cm de colon ascendente. Presenta adherido por el meso, gran tumoración de
12 x 10 x 8 cm. Superficie externa lisa, blanca, con áreas de piqueteado
hemorrágico, con red vascular marcada lobulada. Se observa AC elongada que
rodea dicha tumoración. Mide 22 cm de longitud x 6cm de diámetro,
blanquecina. Al corte sólido, firme, blanco grisáceo con áreas parduscas.
Adhiere a colon e íleon por el borde mesial. No compromete la pared de éstos
órganos. El colon e íleon presentan pliegues mucosos conservados. Se
disecan cuatro ganglios en el meso de 0.5 cm de perímetro máximo. Imagen 3.
Imagen 3. Aspecto macroscópico de la pieza. Caso Clínico 9.
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Microscopía: secciones de una proliferación mesenquimática, que adopta un
patrón fascicular constituido por células fusiformes de núcleos ahusados, en
sectores serpinginosos. Algunas de estas células poseen nucleolos evidentes.
Citoplasma eosinófilo. Leve pleomorfismo nuclear. Dicha proliferación
compromete el apéndice cecal. La capa muscular parece infiltrada por la
proliferación. El índice mitótico es variable pero llega a cinco mitosis en 50
campos de gran aumento. Moderada celularidad no se ve necrosis. Imagen 4. Los ganglios examinados son reactivos presentando hiperplasia centro folicular
(0/4).
Los bordes de resección ileal y colónico se encuentran libres de neoplasia.
En suma: TUMOR MESENQUIMÁTICO QUE COMPROMETE APÉNDICE
CECAL Y CIEGO CUYO POTENCIAL BIOLÓGICO ES INCIERTO (BORDER
LINE). BORDE ILEAL Y COLÓNICO SIN NEOPLASIA. GANGLIOS SIN
NEOPLASIA (0/4).
Imagen 4. Aspecto microscópico de la lesión. Caso Clínico 9.
Inmunohistoquímica: CD117 Neg. En Suma: el patrón histológico y antigénico sugiere un TUMOR DESMOIDE.
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AGRADECIMIENTOS La realización de esta monografía fue posible gracias a la desinteresada
colaboración de un número importante de colegas y amigos tanto de la Clínica
Quirúrgica 2 del Hospital Maciel como del Departamento de Cirugía del H.C.
FFAA. Debo agradecer tanto a los residentes, que participaron en la
recopilación de los casos clínicos y en la documentación iconográfica de los
mismos, como a los colegas y profesores que me transmitieron sus
experiencias, amablemente me cedieron sus casos y me brindaron constante
apoyo.
Mi interés por este tema es el resultado del estímulo que me brindaron los
profesores de la Clínica Quirúrgica 2. Especialmente debo agradecer al
Profesor Alberto Piñeyro que actuó como tutor de la monografía, me brindó
toda su experiencia y estuvo conmigo hasta la última corrección.
Por supuesto agradezco a Rosario y a Victoria por su apoyo y me disculpo por
el tiempo que les robé.
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