Tugas FBDD

7/24/2019 Tugas FBDD

1/8

FRAGMEN-BASED DRUG DESIGN

Zaldy Rusli S.Farm., S2 Ilmu Kefarmasian, Universitas Indonesia

Tugas Pemodelan Molekul Obat

Email :[email protected]

PENDAHULUAN

Saat ini terdapat dua cara yang digunakan untuk penemuan bahan obat baru. Yang

pertama adalah skrining secara acak. Cara ini biasanya lamban dan memerlukan proses yang

panjang. Kemajuan ilmiah selama tiga dekade terakhir telah mengubah cara penelitian farmasi

dalam menghasilkan senyawa obat yang baru, yaitu dengan cara menggunakan teknologi

combinatorial chemistry dan high throughput screening (HTS). Yang kedua adalah dengan

menggunakan pendekatan struktur molekul obat yang disesuaikan dengan struktur target.

Struktur target merupakan suatu protein baik berupa reseptor atau enzim ataupun DNA

yang dapat ditentukan dan dapat diidentifikasi menggunakan perangkat bioinformatik atau

aktivitas farmakologiknya. Jika struktur dari target telah diketahui misalnya ditentukan dengan

cara Xray crystallography atau spektroskopi NMR, maka akan dapat ditentukan molekul obat

yang dapat secara tepat masuk ke dalam binding sites dari target, sehingga kita mampu

melakukan simulasi atau virtual screening (VS) untuk membuktikan adanya interaksi antara obat

dengan targetnya (Radji 2005).

VS merupakan cabang ilmu kimia medisinal untuk mencari calon obat berbasis

komputerisasi secara cepat dan murah. VS sangat memerlukan keberadaan database dari struktur

target/reseptor dan software. Saat ini terdapat tiga cara untuk melakukan VS, yaitu Structure-

Based Drug Design (SBDD), Ligand-Based Drug Design (LBDD) dan Fragment-Based Drug

Design(FBDD).

SBDD telah menjadi pelopor dalam penemuan obat baru selama 25 tahun terakhir dan

telah berhasil menemukan 40 senyawa baru pada tahap uji klinis dan 11 obat telah dipasarkan(Perola 2010). SBDD dapat digunakan ketika struktur molekul dari protein target tersedia,

dengan menggunakan metode docking dan scoring. Metode docking dilakukan dengan cara

penambatan molekul kecil pada sisi aktif dari reseptor dan melakukan optimasi berdasarkan

konformasi, translasi dan rotasinya. Scoringbertujuan untuk menilai kesesuaian ikatan kompleks

dengan cara membandingkan afinitasnya (Ning Li, Scott Thompson, Hualiang Jiang, Paul M.
mailto:[email protected]:[email protected]:[email protected]:[email protected]


2/8

Lieberman 2012). Siklus SBDD (Gambar 1) dimulai dari determinasi target, analisis dan desain

target, sintesis senyawa penuntun, pengujian secara in-vitro maupun in-vivo, uji klinis dan

dipasarkan. Tujuan SBDD adalah menggunakan informasi 3D dari struktur target untuk

mengidentifikasi inhibitor dan kemudian menggunakannya untuk mengoptimalkan kemampuan

senyawa tersebut dalam menghibisi reseptor (Reich & Webber 1993).

Gambar 1. Siklus SBDD

LBDD digunakan apabila struktur 3D dari target tidak diketahui, sehingga dibutuhkan

pengetahuan akan molekul-molekul kecil (ligan) dan kemampuannya dalam berikatan dengan

target biologis yang diinginkan, kemudian molekul-molekul tersebut digunakan untuk

merancang modelpharmacoporeyang memungkinkan untuk berikatan dengan target. Salah satu

software yang dapat digunakan adalah Sybyl 7.1. Melalui software ini, kita bisa mengetahui

gugus-gugus hidrofobik, sterik dan hidrofilik yang mengakibatkan dan yang mengurangi

aktivitas biologis (Ning Li, Scott Thompson, Hualiang Jiang, Paul M. Lieberman 2012).


3/8

Gambar 2 Alur LBDD

Pendekatan berdasarkan Fragmen

Pada tahun 1996, publikasi yang dilakukan oleh Shuker, Hajduk, Meadow dan Fesik dari

Abott Laboratorium mengenai structureactivity relationshipdengan metode Nuclear Magnetic

Resonance(NMR) mengidentifikasi komponen yang menunjukkan kemampuan molekul dengan

bobot molekul rendah, yang selanjutnya disebut dengan istilah fragmen, dalam berinteraksi

dengan target. Fragmen dipilih berdasarkan kemampuan mereka untuk mengikat atau menghibisi

target yang diinginkan. Fragmen-fragmen ini merupakan bagian yang menyusun suatu senyawa

penuntun yang kompleks, kemudian digabungkan atau dioptimalkan menjadi senyawa yangmemiliki aktivitas biologis (Shuker et al., 1996). Sejak saat itu, FBDD berkembang pesat dan

mulai digunakan untuk menemukan senyawa penuntun maupun senyawa obat yang baru.

Tahap pertama dalam FBDD adalah memperbanyak pengetahuan akan macam-macam

fragmen. Fragmen-fragmen yang nantinya akan digabungkan menjadi suatu senyawa obat, harus

mengikuti tiga dari rule of fiveLipinsky, yaitu bobot molekul < 300, C Log P 3 dan jumlah

donor dan proton dari ikatan hidrogen masing-masing 3 (Lipinski et al. 2001). Ilmuwan dari

Vertex Pharmaceuticals, membuat suatu perpustakaan fragmen yaitu SHAPES library, yang saat

ini berjumlah > 200 fragmen. Fragmen-fragmen tersebut dipilih tidak hanya mewakili fragmen

yang terdapat dalam obat-obat yang sudah ada, tetapi juga dipilih karena dapat larut dalam

konsentrasi yang tinggi, tidak reaktif dan tersedia secara komersial (Fejzo et al. 1999). Fragmen

tersebut digunakan untuk membuat model pharmacophore yang memiliki afinitas ikatan yang

kuat.


4/8

Gambar 3. a. beberapa contoh fragment; b optimasi struktur senyawa penuntun

Keuntungan FBDD

Kunci untuk penemuan obat berbasis fragmen terletak pada kenyataan bahwa fragmen yang akan

berinteraksi dengan protein target, sehingga akan memudahkan dalam optimasi. Kemudian

ilmuwan menyelidiki, dengan bantuan X-Ray crystallography, tentang bagaimana interaksi

antara fragmen dan protein target, lalu mendesain dan mensintesis analog yang mengandung fitur

yang dibutuhkan.

Dengan bobot molekul yang rendah (


5/8

spektroskopi massa, dimana teknik-teknik tersebut membutuhkan peralatan khusus, personil

dengan keahlian khusus, infrastruktur yang baik dan protein yang telah dimurnikan.

2. Dibutuhkan efisiensi dalam hal melakukan optimasi fragmen

Keragaman dari target (kinase, protease, ATPase, cyclase, dll) menjadikan sangat sulit untuk

mendapatkan senyawa hanya dengan mensistesis 20-100 molekul penuntun. Faktor penting

dalam FBDD adalah kolaborasi antara ahli kimia medisinal, biofisika, kimia komputasi dan

biologi. Faktor lain yang harus diingat bahwa fragmen yang berbeda dapat mengikat target

yang sama, dan ini dapat dioptimalkan secara masing-masing untuk mendapatkan senyawa

penuntun yang berbeda untuk kemudian diuji secara in-vivo.

Keberhasilan FBDD

Tabel 1 menunjukkan beberapa senyawa telah berhasil ditemukan menggunakan pendekatan

FBDD, dimana PLX-4032 telah disetujui FDA dan lebih dari sepuluh senyawa lain telah

memasuki tahap uji klinis.

Tabel 1. Daftar senyawa yang ditemukan melalui pendekatan FBDD

1. Penemuan PLX4032 sebagai inhibitor BRAF (Bollag et al. 2012)

PLX4032 (Vemurafenib) adalah penemuan FBDD pertama yang sukses karena telah

disetujuiFood Drug Association (FDA) dan dipasarkan dengan nama Zelboraf.


6/8

Gambar 4. Penemuan PLX4032

2. Penemuan AT7519 sebagai inhibitor CDK (Wyatt et al. 2008)

Cyclindependant kinase(CDK) 1 dan 2 berperan dalam siklus sel dan pada proses replikasi.

CDK aktif dalam tumor dan lymphomas. Gambar 4 adalah contoh beberapa fragmen dari

1000 fragmen yang diskrining menggunakan X-Ray kristalografi. Pada tahun 2011, AT7519

telah memasuki uji klinis fase 2.

Gambar 4. Penemuan AT7519


7/8

3. Penemuan ABT-263 sebagai inhibitor Bcl-XL

Gambar 5 merupakan ilustrasi penemuan ABT-263, sebuah senyawa yang kini memasuki

tahap uji klinis untuk pengobatan penyakit kanker paru-paru. ABT-263 dapat mengikat Bcl-

XLdan menghibisi interaksi dengan bagian helicase protein yang lain.

Gambar 4. Penemuan AT7519


8/8

DAFTAR PUSTAKA

Bollag, G. et al., 2012. Vemurafenib: the first drug approved for BRAF-mutant cancer.Nature

Reviews Drug Discovery, (October). Available at: http://dx.doi.org/10.1038/nrd3847.

Fejzo, J. et al., 1999. The SHAPES strategy: an NMR-based approach for lead generation in

drug discovery. Chemistry & biology, 6(10), pp.755769.

Lipinski, C. a et al., 2001. Experimental and computational approaches to estimate solubility and

permeability in drug discovery and development settings.Advanced Drug Delivery Reviews,46(1-3), pp.326.

Murray, C.W. & Rees, D.C., 2009. The rise of fragment-based drug discovery. Nature chemistry,

1(3), pp.187192.

Ning Li, Scott Thompson, Hualiang Jiang, Paul M. Lieberman, and C.L., 2012. NIH PublicAccess.Expert Opin Drug Discov, 29(6), pp.9971003.

Perola, E., 2010. An analysis of the binding efficiencies of drugs and their leads in successfuldrug discovery programs.Journal of Medicinal Chemistry, 53(7), pp.29862997.

Radji, M., 2005. Pendekatan Farmakogenomik.Majalah Ilmu Kefarmasian, II(1), pp.111.

Reich, S.H. & Webber, S.E., 1993. Structure-based drug design (SBDD): Every structure tells astory...Perspectives in Drug Discovery and Design, 1(2), pp.371390.

Wyatt, P.G. et al., 2008. Identification of N-(4-piperidinyl)-4-(2,6-dichlorobenzoylamino)-1H-pyrazole-3-carboxamide (AT7519), a novel cyclin dependent kinase inhibitor using

fragment-based X-ray crystallography and structure based drug design.Journal ofmedicinal chemistry, 51(16), pp.49864999.

Documents

Tugas FBDD