TROMBOLISIS INTRAVENOSATROMBOLISIS INTRAVENOSA

Dra Claudia CamejoProf. Adj. Instituto de Neurología

Grupo de Trabajo en Patología Cerebrovascular.

TRATAMIENTO EN AGUDO

CLASE I ACLASE I A

UNIDAD DE ACV

TROMBOLITICOS

¿Son eficaces las unidades de ACV en el manejo del ACV agudo?

• Reducción de mortalidad temprana (5días-6 semanas)

• Mayor supervivencia a largo plazo (seguimiento a 5 y 10 años)

• Mejor estado funcional al alta.• Reducción de la estancia media hospitalaria.

B. Fuentes, et al. Unidades de ictus. Una necesidad asistencial costo-efectiva. Neurología 2007;22(7):456-466

TROMBOLITICOS•1996 USA FDA•1999 Canadá•2002 Unión Europea• 2008 extensión de ventana terapéutica 3-4,5 hs

• 3-20 % de los infartos cerebrales son candidatos al tratamiento con rTPA i/ v

rTPArTPA

Factor activador tisular del plasminógeno recombinante o alteplasa, es una proteasa sérica que en presencia de fibrina transforma el plasminógeno en plasmina que degrada a la fibrina del trombo, disolviéndolo.

De cada 100 pacientes, se benefician 14, y 3 sufren HC sintomática. El NNT es 8 para recuperación total.

En la oclusión de la ACM la recanalización completa es del 40% , parcial del 48% y la reoclusión del 27%.

TROMBOLITICOS rTPA i/ v en el ACV Agudo

Estudio Ventana Dosis Resultado

ECASS (1995)European Cooperative Acute Stroke

Study

6 hrs 1.1 mg/kg (100 mg)

Negative

NINDS (1995)National Institute Disorders and

Stroke

3 hrs 0.9 mg/kg (90 mg)

Positive

ECASS II (1998) 6 hrs 0.9 mg/kg (90 mg)

Negative

ATLANTIS (1999)Alteplase Thombolysis for Acute Non interventional Therapy in

Ischemic Stroke

3 - 5 hrs 0.9 mg/kg (90 mg)

Negative

ECASS III (2009) 3 - 4,5 hrs 0.9 mg/kg (90 mg)

Positive

NINDSNINDS ECASS IECASS I ECASS IIECASS II ATLANTISATLANTIS

Number of patients 624 620 800 547

Age, mean ± SD (years)

69 ± 12 65 ± 11 68 66 ± 11

rtPA dose (mg/ kg) 0.9 1.1 0.9 0.9Time window (h) 3 6 6 3-5Baseline NIHSS (median)

14 13 11 11

SICH (%) rtPA group 6.4 19.8 8.8 7.0

Favorable outcome at 3 months (%)

42.7 vs 26.5 35.7 vs 29.3 40.3 vs 36.6 42.3 vs 38.9

Mortality at 3 months

17.3 vs 20.5 22.4 vs 15.8 10.5 vs 10.7 11.0 vs 6.9

VENTANA DE 3 – 4,5 hs• ECASS III European Cooperative Acute Stroke Study

Excluyó :>80 años, NISHH>25, AP: stroke o diabetesTendencia a aumentar en forma no significativa la mortalidad y la hemorragia

• SITS-ISTR Safe Implementation of Treatment in Stroke – International StrokeThombolysis Registry.

HC, independencia funcional y mortalidad similar <3hs que entre 3-4,5 hs

• CASES Canadian Alteplase for Stroke Effectiveness Study Registry favorable pero algo menor que 3 hs, sugiere aumentar la ventana pero con precaución por aumento de los efectos adversos HC y muerte no significativo.

Lancet, 2010

META ANALISIS N=2775Lancet,2010.

CRITERIOS DE INCLUSION

• Inicio de síntomas 3-4,5 hs previo a la administración del rTPA.

• Déficit neurológico medible mediante la escala de NIHSS (> o = a 3).

• Síntomas neurológicos persistentes.• TAC sin evidencia de hemorragia cerebral.• Consentimiento informado

CRITERIOS DE EXCLUSION• Edad <18 años, >80 años• Horario de inicio de síntomas

desconocido.• Inicio de síntomas > a 3 horas.• Crisis epilépticas al inicio del cuadro si

la TC o la RNM no confirman infarto cerebral.

• NIHSS mayor a 25.• PA elevada: PA sistólica > o = a 185 mm

de Hg y/ o PA diastólica > o = a 110 mm de Hg.

• Requerimiento de tratamiento antihipertensivo agresivo para descender la PA o situación hemodinámica y/ o cardiovascular inestable.

• Síntomas sugestivos de hemorragia subaracnoidea.

• Signos tomográficos de infarto extenso (hipodensidad > de 1/ 3 del territorio cerebral media).

• Evidencia de sangrado activo o de trauma agudo en el examen (fracturas).

• Antecedentes de hemorragia intracraneal.

• ACV o traumatismo encéfalo-craneano severo en los 3 meses previos.

• Infarto agudo del miocardio en los 3 meses previos.

• Cirugía mayor en los últimos 14 días.• Sangrado digestivo o urinario en los

últimos 21 días.• Punción arterial en sitio no

compresible en los últimos 7 días.• Tratamiento anticoagulante con INR

mayor o igual a 1.7.• Heparina en las últimas 48 h, con

KPTT alargado > a 40 s o tratamiento con HBPM a dosis de anticoagulación.

• Plaquetas menores a 100.000/ mm3.• Glicemia menor a 50 mg/ dl. o mayor

a 400 mg/ dl.• Gestación o parto en los últimos 30

días.• Enfermedad grave, terminal o con

alto riesgo de sangrado (ej: hepatopatía, cirrosis, etc.)

CRITERIOS DE EXCLUSION 3-4,5 hs

ACV previo con diabetes.Edad mayor a 80 añosNIHSS mayor a 21

PROCEDIMIENTO PARA ADMINISTRACIÓN de rTPA Dosis del fármaco: vía IV a una dosis de 0,9 mg/ k (dosis máxima 90 mg). 10% de la dosis total se administra en bolo en 1

minuto, a los 5 minutos en bomba infusión el 90%

restante en 1 hr Procedimiento y secuencia del tratamiento Determinar y chequear los criterios de inclusión y exclusión Revisar la TC o RNM cerebral y el informe radiológico: la

realización de RNM no debe retrasar la administración del fármaco.

Debe obtenerse glicemia capilar del paciente a la llegada del paciente para iniciar con precocidad su corrección . El recuento plaquetario y coagulación deben obtenerse de urgencia.

Explorar al paciente y aplicar la escala NIHSS. Determinar la PA previo a la infusión: debe medirse la PA a la

llegada del paciente para iniciar con precocidad su corrección en caso de ser necesario; se repetirá el control de acuerdo a la necesidad de tratamiento e inmediatamente previo a inicio del trombolítico.

Seleccionar o desestimar el tratamiento.

Si está indicado el tratamiento, consentimiento informado por escrito del paciente o de un familiar directo.

Decidir lugar de tratamiento y momento de ingreso a la unidad de ACV. Una vez iniciado el tratamiento evaluar la función neurológica cada 15

minutos durante las 2 primeras horas de iniciar la trombolisis; cada 30 minutos durante las siguientes 6 horas, cada 60 minutos hasta las 24 horas del inicio del tratamiento; luego cada 4 horas.

Se monitorizará de forma continua y no invasiva la PA, ECG, frecuencia cardiaca, frecuencia respiratoria y saturación de oxígeno. La PA será anotada por enfermería cada 15 minutos durante el procedimiento y las 2 horas siguientes, posteriormente cada 30 minutos las siguientes 6 horas y horaria hasta que se cumplan 24 horas desde el inicio de la infusión.

La función neurológica se evaluará por enfermería cada 15 minutos durante la infusión mediante la Escala Neurológica Canadiense, cada 30 minutos las siguientes 6 horas y horaria hasta cumplir las 24 horas. Después se seguirá la pauta de cuidados generales.

La escala NIH se aplicará por neurólogo de guardia al inicio de la infusión, al final de la misma, a las 24 horas y siempre que exista deterioro clínico objetivado por enfermería en sus controles.

FACTORES PREDICTORES DEL MEJOR RESULTADO

Inicio del tratamiento antes de 90 min del inicio de los síntomas

TAC previa normal Moderada severidad del ACVNo historia de diabetes mellitusGlicemia normal pre tratamientoPA normal pre tratamiento

Marshfield Clinic Journal

BENEFICIO RELATIVO EN FUNCION DEL TIEMPO

22

11

11 22 33 44 55

Time from onset of stroke symptoms (h)Time from onset of stroke symptoms (h)

Rel

ativ

e be

nefit

Rel

ativ

e be

nefit

TIEMPO ES CEREBRO!! 10 MIN

25 MIN

45 MIN

60 MIN

Sospecha de ACV menor de 6 hs, examen para excluir otras causas

TAC sin contraste o RNM y sangre

Administrar Rtpa TIEMPO SINTOMA-AGUJA

NNT

1,5 hs

3,0 hs

4,5 hs

1 de 2

1 de 7

1 de 14

En un ACV típico de ACM mueren

20 millones de neuronas

adicionales cada10 min si no se

reactiva lareperfusión

TIEMPO!! AAN (Toronto, 2010)

Sospecha de ACV menor de 6 hs, examen para excluir otras causas

TAC sin contraste o RNM y sangre

Informada la imagen, menor de 3 -4,5 hs criterios rTPA menor a 6 hs trombolisis I/ A

Administrar rtpa TIEMPO PUERTA-AGUJA

COMPLICACIONESCOMPLICACIONES

• HEMORRAGIAS– ENCEFALICAS

• SINTOMATICAS• ASINTOMATICAS

– SISTEMICAS

• ANGIOEDEMA OROLINGUAL

HEMORRAGIA SINTOMATICAHEMORRAGIA SINTOMATICA

NINDS (National Institute Disorders and Stroke) HC con cualquier cambio del NIHSS o muerte en 7 días Cualquier tipo de sangrado incluido el petequial Cualquier imagen de sangrado post trombolisis

ECASS (European Cooperative Acute Stroke Study) HC con un aumento del NIHSS>4 o muerte

SITS-MOST (Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke- Monitoring Study) HC hasta las 36 hs, deterioro del NIHSS> 4

COMPLICACIONESCOMPLICACIONESVascular Hearth and Risk Management 2009.

HEMORRAGIAS SINTOMÁTICAS INTRACRANEALES LUEGO DE rTPA

Trial N Control tPA

NINDS 624 0.6% 6.4%ECASS I 620 6.5% 19.8% ECASS II 800 3.4% 8.8%ASK 340 3% 12.6%MAST-I 622 2.6% 8%MAST-E 310 2.6% 21.2%

RetrospectivoN=50 ACV rTPA 70% neurólogos privados24% neurólogos en ACV6% emergencistas

2 hospitales con guías escritas7 hospitales contaban conrTPA en emergencia

8 (16%)

32%

16%30%

16%

Stroke, 2001

RIESGO DE SANGRADO: SCORERIESGO DE SANGRADO: SCOREFACTOR VALOR PUNTOS

AAS +CLOPIDOGREL P<0,001 3AAS P<0,001 2

NJ HSS> 13 P<0,001 2NIHSS= 7-12 0,006 1

GLICEMIA>180 P<0,001 2EDAD>72 años P<0,001 1

PAS> 146 mmHg P<0,001 1PESO> 95 Kg P<0,001 1

TIEMPO rtpa> 180 min 0,002 1

HISTORIA DE HTA 0,004 1RIESGO SCORE TASA DE HC

BAJ O 0-2 puntos 0,4%MEDIO 3-5 puntos 1,5%

MODERADO 6-8 puntos 3,6%ALTO >9 puntos 9,2%

Stroke (43), 2012: 1524-1531

Predicting the risk of symptomatic

Intracerebral hemorrhage in ischemic stroke treated with

Intravenous alteplase

OTRAS OPCIONES TERAPEUTICAS

– Infarto < 3 hrs– Infarto 3 - 4.5 hrs– Infarto > 3 (4.5) < 6 hrs Circulación Carotídea– Infarto > 3 (4.5) < 24 hrs Circulación VB

• Según ventana– r TPA i/v– rTPA i/a– r TPA i/v + i/a– rTPA i/a and trombolisis mecánica– sonotrombolisis ETC cont 2 mgHz

• Estudian candidatos de recanalización usando imágenes de penumbra (DEFUSE, EPITHET, Tenecteplase 3-6 hrs, Desmoteplase 6-9 hrs)

LIMITACIONES DEL rTPA i/vLIMITACIONES DEL rTPA i/vCorta ventana temporal

Baja tasa de recanalización arterialNumerosas exclusiones

Poco efectiva en oclusiones proximalesY en trombos grandes

Sustancial riesgo de hemorragiasNeurotoxicidad dudosaVida media corta: 5 min

EN INVESTIGACION…EN INVESTIGACION…

Nuevas dosisNuevos agentes trombolíticos

Diferentes mecanismos de acciónNuevas rutas de administraciónAumento de ventana terápéutica

Nuevas técnicas de imágen

REVISIONREVISION

1. Dosis de rTPA 2. Edad

Extensión de la ventana terapéutica: a 6, 9 y 24 hs 3. Re definición de “penumbra isquémica” 4. Técnicas en Imagen, TAC y RNM

difusión/ perfusión 5. Otros fibrinolíticos

1. DOSIS1. DOSIS

2. EDAD2. EDAD

3. PENUMBRA ISQUEMICA3. PENUMBRA ISQUEMICA

1981 : área con reducción del FSC, con falla eléctrica, pero con preservación de la homeostasis y de los potenciales eléctricos transmembrana.

El objetivo de la terapia trombolítica es el tejido nervioso en riesgo, aún viable y salvable si la perfusión es eficientemente instaurada.

4. IMAGEN4. IMAGENLos estudios basados en imágenes

aumentarían la ventana terapéutica y re definen la penumbra isquémica.

Han permitido investigar nuevos trombolíticos.

5. OTROS TROMBOLITICOS5. OTROS TROMBOLITICOS DESMOTEPLASE

Act recomb de plasminógeno derivado…. Alta especificidad y selectividad sobre la fibrina. Larga vida media: 4 hs y sin neurotoxicidad Fase II DIAS 1 Y 2: D/ P visual, 2 dosis, 3 a 9 hs, NEGATIVO. Post

hocDEDAS: seguro y eficaz, 3 a 9 hs, 90 y 125 mgFase III DIAS 3 Y 4, 2014, o prox. D/ P, estenosis severas (TIMI 1-2)

RETEPLASE 3ra gen de TL, vida media más larga, induce agreg plaq ROSIE ( más abciximab) 3 a 24 hs

TENECTEPLASE selectividad por fibrina, aumenta el potencial en trombos plaq, 3

a 6 hs, recanaliza el 70 %, baja HC

Insufficient information to recommend the use of penumbral imaging techniques to select patients for thrombolysis in clinical practice

Neither CT/MR perfusion imaging for mismatch is recommended at present for routine treatment decisions

ACV en 5 años (hasta 06/12)N= 700

U de ACV= 165 ptesEstadía= 4días / 12 días

TL= 1,2 x mes

NUESTRA EXPERIENCIA

SEXO EDAD OXFORD NISSH DEMORA rTPA TOAST NISSH H

1.SF 72 LACI 14 2:00 hs 4:00 hs CARDIOEMB 10/6 A

2. SM 70 PACI 5 1:15 hs 3:00 hs CARDIOEMB 3 / 0 -

3. SM 74 PACI 9 2:00 hs 3:00 hs ATEROTROMB 5 / 0 -

4. SF 52 PACI 7 20 min 2:20 hs CARDIOEMB 5 / 1 -

5. SM 70 PACI 8 1:50 hs 3:00 hs ATEROTROMB 8 /3/ 1 -

6- SF 77 TACI 14 1:30 hs 2:35 hs CARDIOEMB 6/1 -

7-SM 65 TACI 18 1:10 hs 3:00 hs ATEROTROMB 18/20 †8-SM 70 TACI 14 2:45 hs 3:30 hs ATEROTROMB 14/21 S †9- SF 78 PACI 10 1:30 hs 3:00 hs 7/4

10-SF 76 PACI 7 1: 40 hs 2: 50 hs INDET NEG 4

11-SM 72 TACI 18 1:50 hs 3: 15 hs ATEROTROMB 8/4 A

12-SF 51 LACI 7 1:00 hs 2: 30 hs INDET NEG 4

13-SF 78 LACI 7 0 hs 3:30 hs INDET NEG 4/3

14-SF 78 TACI 12 1:40 hs 3:00 hs CARDIOEMB 7/2 S

15-SM 65 LACI 6 45 min 2: 25 hs CARDIOEMB 3

16-SF 73 TACI 21 2:00 hs 3:45 hs INDET X 2 23/20 †17-SM 65 TACI 12 1:45 hs 3:00 hs 10 A

RESULTADOSRESULTADOS

• N=17 • EDAD=70 SF=9• NISSH ingreso 11• 24 hs 8• alta 2,5• Estadía :U de ACV 4,5 d

(4) total 14 d (12)

• Llegada a E 85 minTiempo Síntoma Aguja 180

min

• SANGRADOS– A = 3– S = 2 (1 encef, 1

urinaria) 6%-12%

• Fallecimientos– 3 (18%) ACM M, NA.

• SCORE de sangrado

CONCLUSIONES El proyecto de U de ACV es imprescindible de acuerdo a

la realidad epidemiológica de nuestro país. Menos del 10% de los infartos son candidatos a

trombolisis. El uso de rTPA es viable, seguro y eficaz cuando se

siguen cuidadosamente las guías, en el marco de U de ACV.

”Much sooner is much better” Imagen: solo con TAC La base del éxito está en la formación de equipos

entrenados adecuados a cada institución.