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Lecture about progress on breast cancer chemotherapy in the last 30 years
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Costo-beneficio luego de 30 años de quimioterapia adyuvante.
Ernesto Gil Deza
Instituto Oncológico Henry Moore
Disminución de la mortalidad
Explicación
• Screening
• Disminución de la morbi-mortalidad loco-regional
• Tratamientos adyuvantes
0
20
40
60
80
100
120
Bajo Intermedio Alto 3 G+ 10 G+ III
No les sirvió
No lo necesitaban
Solo se curan
con Qt.
CANCER DE MAMA BENEFICIO DE LOS TRATAMIENTOS
ADYUVANTES
Beneficio y Riesgo
Dos visiones del desarrollo del conocimiento científico.
Paradigma actual.
Críticas al paradigma actual.
Instrumentos auxiliares en la toma de decisiones.
A modo de reflexión
Temario
Indexación del conocimiento
0
75
150
225
300
1960-2007
Clinical Trials Randomized Letters ReviewEditorial Meta-analysis Guidelines
Resultados de búsqueda en MedlineQuimioterapia adyuvante en cáncer de mama
Inglés - Humanos- Core Journals
293
187 167 165
41 11 7
0
15
30
45
60
1960-2007
1960-1970 1970-1980 1980-1990 1990-20002000-2007
Resultados de búsqueda en MedlineQuimioterapia adyuvante en cáncer de mama
Estudios clínicos randomizados
118
5258 58
Dos visiones del desarrollo del conocimiento científico.
El “progreso lineal”.
El “progreso fractual”
Beneficios
Visión lineal
10
Primera publicaciónNSABP (1967)
Primer tratamiento adyuvante
Desarrollo sostenido y eficaz
183.512 ptes
Linea de “No efecto” A. Goldrisch .SIS XIV
• Desde resultados en cientos de mujeres a resultados en decenas de miles de mujeres.
• Se han identificado diferencias de muy pequeña magnitud.
• Se ha progresado desde el uso empírico de la quimioterapia hacia el uso racional(?)
Visión lineal
• 1965- Poliquimioterapia mejor que monoquimioterapia.
• 1975- Seis ciclos mejor que doce ciclos.
• 1985- Antraciclinas mejor que CMF.
• 1995- Antraciclinas + Taxanos mejor que Antraciclinas solas.
• 2005- QT + Trastuzumab mejor que QT sola en pacientes con tumores Her2 (3+)
Visión lineal
1960 2007
Responde a una sola pregunta¿Estamos mejor?
Tolera una sola respuestaSI o No
Se aplica “ciegamente”
Tiempo
Evento
Visión fractal
18
Fractal
Fractal• Representa mejor lo que sucede en la naturaleza.
• Cada pequeño fragmento repite la estadística de toda la figura.
• Responde a múltiples preguntas con múltiples respuestas.
• Permite distinguir pequeñas perturbaciones y predecir grandes perturbaciones.
• Permite observar las “ganancias” y las “pérdidas”.
• Se aplica al caos.
Puede haber hallazgos contra-intuitivos
Bonadonna, G. et al. N Engl J Med 1995;332:901-906
Relapse-free Survival (Panel A) and Overall Survival(Panel B) According to Treatment Group
A. Goldrisch .SIS XIV
Un CMF más light en un grupo de menor riesgo...
Zambetti et al, Ann Oncol, 1996
Relapse-free Survival According to Treatment Group N-
En 45 ptes!
A. Goldrisch .SIS XIV
Puede demostrar aún mayor beneficio
• Grandes errores teóricos pueden ser éxitos terapéuticos: “la quimioterapia adyuvante nace para controlar la diseminación intraoperatoria de células tumorales”.
• Grandes éxitos teóricos pueden ser fracasos terapéuticos: “altas dosis de quimioterapia pueden curar a más pacientes”.
Perspectiva fractal
Se ha progresado...
• Comparado contra qué?
• Con una única terapia?
• En todos los subtipos tumorales?
• En todos los subgrupos de pacientes?
• De la misma manera en todos los casos?
• Con la misma magnitud en cada uno de ellos?
Paradigma actual
28
• La quimioterapia es útil tanto en RH (+) como RH (-)
• Las Antraciclinas son superiores a CMF.
• Los Taxanos son superiores a las antraciclinas en RE (-).
• El Trastuzumab es superior en Her2 neu (3+)
Paradigma actualde la quimioterapia adyuvante
En caso de dudas ...indiquemos todo?
Edad RH (+) RH(-)
Her2 (-) Her2(+) Her2 (-) Her2(+)
<50 TAC + IA + ALHRH
TAC + IA + ALHRH + H
TAC TAC + H
51-70 TAC + IA TAC + IA + H TAC TAC + H
>70 IA IA + H AC-T AC-T+H
Lo importante...
• Es no pensar, cuanto más simple mejor.
• Fijarnos sólo en la eficacia
• No analizar conflictos de intereses.
BCIRG 001
Toxicidad G2“nail disorders”
Trastuzumab adyuvante
Críticas al paradigma actual
61
¿La quimioterapia sirve en todos los casos?
¿En todos los casos antraciclinas?
¿En todos los casos taxanos?
CALGB 9344
¿En todas las pacientes Her2neu positivas hay que
emplear trastuzumab?
El problema es que...
Eficacia no es igual que Beneficio
De hecho
• Esquemas de alta eficacia no han mostrado beneficio.
Crown - ASCO 2004
Crown - ASCO 2004
Crown - ASCO 2004
Auxilio en la toma de decisiones
Toma de decisiones
NO TRATAR TRATAR
Factor
A B
100
0
“Prudentes”
“Arriesgados”
“Valientes”
“Timoratos”
HT CMF FAC TAC TAMO
Prudentes Arriesgados
ValientesTimoratos
! ! 1- Unidad patrón internacional!
! ! 2- Medición objetiva!!
! ! 3- Repetible o certificable! !
! ! 4- Instrumental !!
! ! 5- Operabilidad!! !
! ! 6- Variabilidad interoperador!
! ! 7- Variabilidad temporal! ! !
! ! 8- Representatividad! ! !
! ! 9- Series testeadas! ! !
! 10- Utilidad!! ! !
11- Costo
12- Conflictos de intereses! ! !
FACTORES PRONOSTICOS Y
PREDICTIVOS
FACTORES PRONOSTICOS TAMAÑO TUMORAL
“Due to the nature of the genes included in the21 gene assay, which are mainly proliferation genesand ER-related genes, it could be argued that the
assay is an expensive replacement for ER and Ki67 inmunohistochemical assays”
Paik and Kim, page 21
Adjuvant online
Adjuvant online
A modo de conclusiones
• Las mejores evidencias de la investigación.
• Conocimientos y experiencia clìnicos
• Valores y circunstancias únicas de nuestros pacientes
" " " Straus, Richardson, Glasziou y Haynes - MBE 3ra ed.
Oncología basada en evidenciasOncología personalizada
• En pacientes menores de 35 años o mayores de 70 años la mayoría de las recomendaciones son extrapoladas.
• En pacientes BRCA1 ó 2 los resultados son extrapolados.
• En pacientes con tumores Triple negativos, de alto grado, en mujeres jóvenes, con axila severamente comprometida. Los esquemas convencionales no han sido de utilidad.
Conclusion adyuvancia30 años después
Conclusion adyuvancia30 años después
• En RH positivos el rol de la quimioterapia debe ser reevaluada críticamente.
• En Her 2 neu negativos CMF parece no haber sido superado ni en axila positiva ni en axila negativa.
Conclusion adyuvancia30 años después
• En Her 2 neu positivos axila negativa los resultados no son concluyentes.
• En Her 2 neu positivos axila positiva Topo 2A coamplificada Trastuzumab no agrega beneficios
• En Her 2 neu positivos axila positiva Topo 2A no coamplificada trastuzumab parece ser útil. Probablemente nueve semanas sea suficiente.
En términos prácticos esto significa que cada 100 mujeres con cáncer de mama entre 35 y
70 años ...
• En 60 (RH +) se debe discutir el beneficio de la quimioterapia.
• En 20 (RH- Her2neu -)se requiere sólo CMF.
• En 10 (RH- Her2neu + Topo 2A amp) un esquema como FAC sería suficiente.
• En 10 (RH - Her2neu + Topo 2A normal) se debe usar Taxanos y Trastuzumab.
" La experiencia me enseña que con demasiada frecuencialos pacientes están off-side con respecto a las normas.
Los médicos quedamos abandonados muchas vecesa nuestro propio sentido común para descubrir ese fuera de límite
y nadie se ocupa de exigir o enseñar sentido comúnantes de otorgarnos habilitación profesional.
Nos habilitan por nuestra competencia en el uso de armaspero pocas veces nos exigen saber cuándo no debemos
usarlas."
Prof. Dr. Alberto AgrestEl internista y la oncología moderna
en "Más reflexiones inexactas de un observador médico" Pag: 150
Criterio médico
Senologic International Society (SIS) Senologic International Society (SIS) presents:
XV World Congress on Breast DiseasesDate: October 22 to October 26, 2008
Venue: International Convention Center, Shanghai, China
Topics include:
Abstracts w
ill be published in
:
Chinese Medical J
ournal
Updates on
Clinical Trials
EpidemiologyBreast
Imaging
Basic
Research
Updates on
Hormonal
Therapy
Radiation
Therapy
Breast
Pathology
New
Therapy
Updates on
Chemotherapy
Chinese & Herbal
Medicine
Oncoplastic
Surgery
Breast
Surgery