Tratamento da persistência do canal arterial (PCA) em neonatos pré-termo: é hora de aceitar a hipótese nula? (Treatment of persistent patent ductus arteriosus

Tratamento da persistência do canal arterial Tratamento da persistência do canal arterial (PCA) em neonatos pré-termo: (PCA) em neonatos pré-termo:

é hora de aceitar a hipótese nula?é hora de aceitar a hipótese nula?(Treatment of persistent patent ductus arteriosus in preterm infants: (Treatment of persistent patent ductus arteriosus in preterm infants:

time to accept the null hypothesis?)time to accept the null hypothesis?)Benitz, W.E.Benitz, W.E.W E BenitzW E Benitz1

1Division of Neonatal and Developmental Medicine, Department of Pediatrics, Stanford University School of 1Division of Neonatal and Developmental Medicine, Department of Pediatrics, Stanford University School of Medicine, Palo Alto, CA, USAMedicine, Palo Alto, CA, USA

Correspondence: Dr WE Benitz, Division of Neonatal and Developmental Medicine, Department of Pediatrics, Correspondence: Dr WE Benitz, Division of Neonatal and Developmental Medicine, Department of Pediatrics, Stanford University School of Medicine, 750 Welch Road, Suite 315, Palo Alto, CA 94304-1510, USA. E-mail: Stanford University School of Medicine, 750 Welch Road, Suite 315, Palo Alto, CA 94304-1510, USA. E-mail:

[email protected] of Neonatal and Developmental Medicine, Department of Pediatrics, Stanford University School of Medicine, Division of Neonatal and Developmental Medicine, Department of Pediatrics, Stanford University School of Medicine,

Palo Alto, Palo Alto, CA, USACA, USAJournal of Perinatology 2010;30: 241-252Journal of Perinatology 2010;30: 241-252

Apresentação:Humberto Fonseca

Lívia Freitas

Márcia Machado

Marina de Almeida

Coordenação: Paulo R. Margotto

www.paulomargotto.com.br

Brasília, 7/7/2010

Ddos Humberto, Lívia, Marina e Márcia

RESUMORESUMO

PCA em RN pré-termoPCA em RN pré-termo CONDUTASCONDUTAS

Medicamentosas Medicamentosas CirúrgicasCirúrgicas

INDICAÇÕESINDICAÇÕES CONTRA-INDICAÇÕESCONTRA-INDICAÇÕES PROFILAXIAPROFILAXIA

HISTÓRICOHISTÓRICO

PCA em RN pré-termo com Doença da PCA em RN pré-termo com Doença da membrana hialina (DMH)membrana hialina (DMH) Burnard – 1959Burnard – 1959 Doença broncopulmonar, ventilação prolongada, Doença broncopulmonar, ventilação prolongada,

mortalidade, agravamento da doença pulmonarmortalidade, agravamento da doença pulmonar PCA em RN pré-termoPCA em RN pré-termo

hemorragia pulmonar grave, enterocolite hemorragia pulmonar grave, enterocolite necrosante, insuficiência renal, hemorragia necrosante, insuficiência renal, hemorragia intraventricular, leucomalácia periventricular, intraventricular, leucomalácia periventricular, paralisia cerebral, morteparalisia cerebral, morte

HISTÓRICOHISTÓRICO

Fechamento ductal tardioFechamento ductal tardio Consequências hemodinâmicas e pulmonaresConsequências hemodinâmicas e pulmonares

KittermanKitterman Pouca DMH ou nenhuma doença pulmonarPouca DMH ou nenhuma doença pulmonar

• a ligadura a ligadura rápida melhora cardiorrespiratória rápida melhora cardiorrespiratória• quase todos sobrevivem quase todos sobrevivem

PCA coexiste com DMH gravePCA coexiste com DMH grave• ligadura ligadura melhora lenta melhora lenta • mortalidade é relativamente alta mortalidade é relativamente alta

doença pulmonar progressiva doença pulmonar progressiva outras complicações da prematuridadeoutras complicações da prematuridade

APRECIAÇÃO DE ESTUDOS APRECIAÇÃO DE ESTUDOS RANDOMIZADOS INDIVIDUAISRANDOMIZADOS INDIVIDUAIS

4.000 pacientes 4.000 pacientes 1.500 gestão clínica do 1.500 gestão clínica do PCA em RN prematuros PCA em RN prematuros

75 ensaios clínicos randomizados controlados 75 ensaios clínicos randomizados controlados de fechamento do PCA em prematurosde fechamento do PCA em prematuros

26 ensaios excluídos26 ensaios excluídos Os outros 49 ensaios (4.728 indivíduos) Os outros 49 ensaios (4.728 indivíduos)

potencialmente informativos documentaram a potencialmente informativos documentaram a redução da patência ductal após o tratamentoredução da patência ductal após o tratamento

Poucos estudos sugerem que o tratamento do PCA associa-se a desfechos adversos:

-a ligação cirúrgica em comparação com o tratamento farmacológico associou-se com mais deficiente desenvolvimento neurossenorial, mais DBP (displasia broncopulmonar) e mais ROP (retinopatia da prematuridade)

-Clyman e cl relataram maior probabilidade de requerer O2 com 36 semanas de Idade gestacional pós –concepção (IGpc).

Chorne et al relataram mais DBP com a ligação cirúrgica do PCA em relação com o uso de 3 doses de indometacina, persistente PCA após indometacina profilática ou PCA sintomático.

Mais indometacina não é melhor: indometacina precoce é pior do que indometacina tardia (Gersony WM) e a ligação cirúrgica é pior do que tanto o tratamento farmacológico (Gersony, Kabra, Chorne) como o não tratamento.

Ligação Cirúrgica

ENSAIOS DE INDOMETACINA PROFILÁTICA

Em um ensaio randomizado e controlado de indometacina profilática precoce, crianças tratadas com indometacina necessitaram significativamente mais de oxigênio, apresentaram maior gradiente alvéolo-arterial, e precisaram de mais doses de surfactante (Yaseen H et al)

No ensaio de indometacina profilática em pré-termos conduzido por Schmidt, os recém-nascidos que receberam indometacina profilática necessitaram de mais oxigênio nos dias 3 a 7 dias (Schmidt B et al )(Figura 1a).


Em um terceiro ensaio com o uso precoce de indometacina, terceiro ensaio,(dia 3 vs dia 7) em recém-nascidos <28 semanas gestação foi associado com maior requerimento de oxigênio (Figura 1b) e maior pressão média das vias aéreas (Figura 1c). 9Van Overmeire B et al)

Assim, o fechamento do canal arterial precoce associa-se com maior suporte respiratório no período imediato pós-

tratamento.



Fig.1

RESULTADOS PARTIR DE ESTUDOS RESULTADOS PARTIR DE ESTUDOS RANDOMIZADOS CONTROLADOSRANDOMIZADOS CONTROLADOS

Dados de ensaios clínicos randomizados Dados de ensaios clínicos randomizados controlados foram agrupadoscontrolados foram agrupados

• Estimativas pontuais e intervalos de confiança Estimativas pontuais e intervalos de confiança (IC) para os Odds Ratio (OR) (IC) para os Odds Ratio (OR) • método de Mantel e Haenszelmétodo de Mantel e Haenszel

Tratamentos são eficazes Tratamentos são eficazes o objetivo primário o objetivo primário fechamento do PCA: fechamento do PCA: (OR: 0,23, IC 95%: 0,20-0,26) . Pouco provável - (OR: 0,23, IC 95%: 0,20-0,26) . Pouco provável -

benefício evidente devido a:benefício evidente devido a:

FALHA NA MELHORA DOS DESFECHOSFALHA NA MELHORA DOS DESFECHOS: morte, : morte, morte ou displasia broncopulmonar, Omorte ou displasia broncopulmonar, O2 2 com 28 dias e 36 com 28 dias e 36 semanas pós-concepção, enterocolite necrosante, semanas pós-concepção, enterocolite necrosante, hemorragia intraventricular, retinopatia da hemorragia intraventricular, retinopatia da prematuridade, atraso no desenvolvimento, paralisia prematuridade, atraso no desenvolvimento, paralisia cerebral e deficiência neurossensorial.cerebral e deficiência neurossensorial.

O intervalo de confiança para a estimativa destes efeitos O intervalo de confiança para a estimativa destes efeitos é muito estreito e assim, é improvável que um benefício é muito estreito e assim, é improvável que um benefício não detectado torne-se evidente aumentando o número não detectado torne-se evidente aumentando o número de recém-nascidos em ensaios clinicas semelhante.de recém-nascidos em ensaios clinicas semelhante.

RESULTADOS PARTIR DE ESTUDOS RESULTADOS PARTIR DE ESTUDOS RANDOMIZADOS CONTROLADOSRANDOMIZADOS CONTROLADOS

NSI: deficiência neurossensorial; WPPSI:Escala de inteligência pré-escolar

SIP: perfuração intestinal espontânea

Indometacina e Hemorragia intraventricular (HIV)

Com o uso da indometacina profilática, houve redução da HIV (Figura 2ª e 2 b), mas o seguimento poucas diferenças neurocomportamentais, sem melhores nas taxas de morte, deficiência neurossensorial ou ambos.

No entanto, o tratamento do PCA com indometacina associa-se com maior incidência de HIV (Figura 2-c )

Os presentes dados não dão suporte que a PREVENÇÃO ou TRATAMENTO do PCA melhora o prognostico neurocomportamental.

Hemorragia intraventricular e Indometacina (profilaxia/tratamento)

Fig.2

Na era pós-surfactante, 23 ensaios, englobando 2002 RN falhou em demonstrar a redução do uso de oxigênio e ventilação, havendo descrição de prolongamento da ventilação no grupo tratado (Vincer M et al)

Efeitos do fechamento do canal arterial na função pulmonar

Cassady et al relataram prolongamento da ventilação, maior tempo de suplementação de oxigênio e hospitalização nos RN submetidos a ligação do canal arterial versus os não tratados.


Apesar de não haver significância estatística nesta diferenças, os RN tratados cirurgicamente requereram ventilação por mais de 45 dias. Segundo o estudo de Clyman et al mais RN tratados necessitaram de oxigênio além das 36 semanas pós-concepção.

Portanto, o fechamento do canal arterial pérvio não diminui a duração do suporte

respiratório nos recém-nascidos prematuros.


EFEITOS DO FECHAMENTO DO CANAL EFEITOS DO FECHAMENTO DO CANAL ARTERIAL NA FUNÇÃO PULMONARARTERIAL NA FUNÇÃO PULMONAR

Pouco suporte à hipótese de que o Pouco suporte à hipótese de que o tratamento melhore a síndrome da tratamento melhore a síndrome da angústia respiratóriaangústia respiratória

Apenas 5 de 113 estudos mostraram Apenas 5 de 113 estudos mostraram menor duração no suporte ventilatóriomenor duração no suporte ventilatório

Estudos que demonstram eficácia da Estudos que demonstram eficácia da Indometacina são antigos (pré-Indometacina são antigos (pré-

surfactante).surfactante).

HISTÓRIA NATURAL DO FECHAMENTO DO HISTÓRIA NATURAL DO FECHAMENTO DO CANAL ARTERIAL EM RN PRÉ-TERMOCANAL ARTERIAL EM RN PRÉ-TERMO

Primeiros estudos, na década de 60, indicaram Primeiros estudos, na década de 60, indicaram que, na grande maioria dos casos, havia um que, na grande maioria dos casos, havia um fechamento espontâneo (FE) do canal arterial fechamento espontâneo (FE) do canal arterial em recém-nascidos prematurosem recém-nascidos prematuros

Surgimento de técnicas de ligadura cirúrgicas e Surgimento de técnicas de ligadura cirúrgicas e indometacina no final da década de 70 indometacina no final da década de 70 conduta ativa na gestão do PCA persistente conduta ativa na gestão do PCA persistente pouca informação sobre a história natural do pouca informação sobre a história natural do fechamento em prematuros de extremo baixo fechamento em prematuros de extremo baixo peso os tornaram os candidatos mais prováveis peso os tornaram os candidatos mais prováveis para os tratamentos disponíveis durante as três para os tratamentos disponíveis durante as três décadas seguintes.décadas seguintes.


Van Overmeire et al(2001) Van Overmeire et al(2001) <32 semanas: 44% de fechamento <32 semanas: 44% de fechamento

espontâneo entre os dias 3 e 7espontâneo entre os dias 3 e 7 Koch et al (2006)Koch et al (2006)

Observou 122 crianças <1000g: 25 FE em 3 Observou 122 crianças <1000g: 25 FE em 3 dias, 42 FE em até 8 diasdias, 42 FE em até 8 dias

Dani et al (2008)Dani et al (2008) Observou 34 crianças com IG entre 23 a 27 Observou 34 crianças com IG entre 23 a 27

semanas: 24% de FE semanas: 24% de FE

Apesar de não haver significância estatística nesta diferenças, os RN tratados cirurgicamente requereram ventilação por mais de 45 dias. Segundo o estudo de Clyman et al mais RN tratados necessitaram de oxigênio além das 36 semanas pós-concepção.

Portanto, o fechamento do canal arterial pérvio não diminui a duração do suporte

respiratório nos recém-nascidos prematuros.



Nemerofsky et al (2008)Nemerofsky et al (2008) ≤≤1000g: 31%de fechamento espontâneo até o 7º dia 1000g: 31%de fechamento espontâneo até o 7º dia

de nascimentode nascimento >1000g: 67% de fechamento espontâneo até o 7º dia >1000g: 67% de fechamento espontâneo até o 7º dia

de nascimentode nascimento Observou as crianças por um tempo mais Observou as crianças por um tempo mais

prolongado, sem intervir:prolongado, sem intervir:• RN <1000g: 47% fechamento espontâneo RN <1000g: 47% fechamento espontâneo

idade média de 56 diasidade média de 56 dias

• RN >1000g: 97% fechamento espontâneoRN >1000g: 97% fechamento espontâneo idade média de 7 dias;idade média de 7 dias;


Herrman et al (2009)Herrman et al (2009) fechamento espontâneo do PCA em 100% das 32 fechamento espontâneo do PCA em 100% das 32

crianças de muito baixo peso (<1.500g) que não crianças de muito baixo peso (<1.500g) que não foram tratadas foram tratadas

63 crianças tratadas (7 ligaduras primárias, 56 com 63 crianças tratadas (7 ligaduras primárias, 56 com Indometacina)Indometacina)

• o canal fechou após o tratamento primário em 38 (60%)o canal fechou após o tratamento primário em 38 (60%)• ligadura foi realizada após a indometacina em 15ligadura foi realizada após a indometacina em 15• 10 receberam alta com PCA. 10 receberam alta com PCA.

3 crianças tinham PCA persistente aos 12 meses ou mais de 3 crianças tinham PCA persistente aos 12 meses ou mais de idade. idade.


Embora esses dados observacionais não Embora esses dados observacionais não provem que o tratamento para PCA nunca é provem que o tratamento para PCA nunca é necessário, eles indicam que a maioria das necessário, eles indicam que a maioria das crianças com PCA persistente após o terceiro crianças com PCA persistente após o terceiro dia de vida – particularmente aqueles com peso dia de vida – particularmente aqueles com peso de nascimento > 1000g – podem esperar para de nascimento > 1000g – podem esperar para fazer o tratamento adequado.fazer o tratamento adequado.

Em 21 crianças que receberam alta com o canal Em 21 crianças que receberam alta com o canal patente, não houve nenhuma morbidade ou patente, não houve nenhuma morbidade ou morte relacionada com o PCA após 18 meses. morte relacionada com o PCA após 18 meses.

ConclusõesConclusões

Mesmo com 49 ensaios envolvendo 5.000 Mesmo com 49 ensaios envolvendo 5.000 crianças em 50 anos, não há evidência de crianças em 50 anos, não há evidência de que o tratamento da persistência do canal que o tratamento da persistência do canal arterial seja benéfico aos neonatosarterial seja benéfico aos neonatos

Há evidências de que o tratamento tardio Há evidências de que o tratamento tardio de menor número de pacientes produz de menor número de pacientes produz melhores resultadosmelhores resultados

Os dados existentes são insuficientes Os dados existentes são insuficientes para rejeitar da hipótese nulapara rejeitar da hipótese nula..


É hora de aceitar a hipótese nula: É hora de aceitar a hipótese nula: tratamentos que fecham o canal arterial tratamentos que fecham o canal arterial patente não melhoram resultados no patente não melhoram resultados no longo prazolongo prazo

Deve-se suspender as rotinas de Deve-se suspender as rotinas de fechamento precoce do ducto em neonato fechamento precoce do ducto em neonato pré-termopré-termo, e devem ser realizados novos , e devem ser realizados novos ensaios em razão do ceticismo decorrente ensaios em razão do ceticismo decorrente da proposta de alteração da conduta da proposta de alteração da conduta


Proposta inicial de alteração de conduta Proposta inicial de alteração de conduta (Nemerofsky): não tratar neonatos com (Nemerofsky): não tratar neonatos com mais de 1000g e adiar o tratamento até a mais de 1000g e adiar o tratamento até a segunda semana de vida nos demais. Há segunda semana de vida nos demais. Há evidências de que isso reduzirá os evidências de que isso reduzirá os potenciais efeitos adversos do tratamento, potenciais efeitos adversos do tratamento, sem aumentar o risco de resultados sem aumentar o risco de resultados adversos de longo prazoadversos de longo prazo


Supostas consequências da persistência Supostas consequências da persistência do canal arterial – síndrome do do canal arterial – síndrome do desconforto respiratório, displasia desconforto respiratório, displasia broncopulmonar, enterocolite necrosante, broncopulmonar, enterocolite necrosante, hemorragia intraventricular, leucomalácia hemorragia intraventricular, leucomalácia periventricular e morte – podem estar periventricular e morte – podem estar ligados à prematuridade ou outro ligados à prematuridade ou outro antecedente comum (infecção ou antecedente comum (infecção ou inflamação)inflamação)


O fato de alguns neonatos melhorarem O fato de alguns neonatos melhorarem mais rapidamente após a intervenção mais rapidamente após a intervenção deve estimular constante desenvolvimento deve estimular constante desenvolvimento e avaliação de medidas objetivas das e avaliação de medidas objetivas das consequências hemodinâmicas da consequências hemodinâmicas da patência do canal arterial, a fim de patência do canal arterial, a fim de identificar subgrupos de neonatos com identificar subgrupos de neonatos com maior risco para resultados adversosmaior risco para resultados adversos. .


Essas conclusões não autorizam ignorar Essas conclusões não autorizam ignorar as consequências hemodinâmicas do as consequências hemodinâmicas do shunt esquerda-direita. As sequelas da shunt esquerda-direita. As sequelas da hipoperfusão (isquemia renal, infarto hipoperfusão (isquemia renal, infarto intestinal, leucomalácia periventricular), a intestinal, leucomalácia periventricular), a congestão e o edema pulmunar devem congestão e o edema pulmunar devem ser evitados. ser evitados.


Em crianças com shunt esquerda-direita Em crianças com shunt esquerda-direita associado a malformações cardíacas, podem associado a malformações cardíacas, podem ser adotadas estratégicas como: ser adotadas estratégicas como: restrição hídrica e diuréticos na ICC restrição hídrica e diuréticos na ICC uso mínimo de oxigênio inalatóriouso mínimo de oxigênio inalatório hipercapnia permissivahipercapnia permissiva evitar corrigir a alcalose metabólica, para evitar corrigir a alcalose metabólica, para

minimizar a vasodilatação pulmonarminimizar a vasodilatação pulmonar


Em crianças com shunt esquerda-direita Em crianças com shunt esquerda-direita associado a malformações cardíacas podem ser associado a malformações cardíacas podem ser adotadas estratégias como: adotadas estratégias como: uso de CPAP para reduzir o fluxo sanguíneo uso de CPAP para reduzir o fluxo sanguíneo

pulmonar e aumentar a perfusão sistêmica pulmonar e aumentar a perfusão sistêmica transfusão para aumentar a relação entre transfusão para aumentar a relação entre

resistência vascular sistêmica e pulmonar e resistência vascular sistêmica e pulmonar e reduzir tanto o fluxo sistêmico quanto o reduzir tanto o fluxo sistêmico quanto o pulmonarpulmonar


As conclusões podem ser corroboradas por um As conclusões podem ser corroboradas por um novo estudo, que deve envolver neonatos com novo estudo, que deve envolver neonatos com <1000g com patência do canal arterial após os 3 <1000g com patência do canal arterial após os 3 dias de vida, pois esse grupo envolve a menor dias de vida, pois esse grupo envolve a menor proporção de neonatos para os quais é esperado proporção de neonatos para os quais é esperado o fechamento espontâneo do canal. A terapia de o fechamento espontâneo do canal. A terapia de fechamento deve ser comparada com a fechamento deve ser comparada com a alternativa de não intervir para a aceleração do alternativa de não intervir para a aceleração do fechamento do canal, mas manter as estratégias fechamento do canal, mas manter as estratégias de manejo da hipoperfusão sistêmica e da de manejo da hipoperfusão sistêmica e da congestão pulmonar citadas congestão pulmonar citadas

Ddos Humberto, Lívia, Marina e Márcia e Dr. Paulo R. Margotto

Abstract Medical and surgical interventions are widely used to close a

persistently patent ductus arteriosus in preterm infants. Objective evidence to support these practices is lacking, causing some to question their usage. Emerging evidence suggests that treatments that close the patent ductus may be detrimental. This review examines the history of and evidence underlying these treatments. Neither individual trials, pooled data from groups of randomized-controlled trials, nor critical examination of the immediate consequences of treatment provide evidence that medical or surgical closure of the ductus is beneficial in preterm infants. These conclusions are supported by sufficient evidence. Neither continued routine use of these treatments nor additional clinical trials using similar designs seems to be justified. A definitive trial, comparing current standard management with novel strategies not primarily intended to achieve ductal closure, may be necessary to resolve doubts regarding the quality or conduct of prior studies.

Keywords: patent ductus arteriosus; ligation; indomethacin; ibuprofen; preterm infant; clinical practice

Resumo: Intervenções médicas ou cirúrgicas são amplamente utilizados para

fechar o canal arterial persistentemente pérvio em prematuros. No entanto, estão faltando evidências que dão suporte a esta prática, provas objetivas de apoio a esta prática. Evidências emergentes sugerem que os tratamentos para fechar o canal arterial podem ser prejudiciais. Esta revisão examina a história e provas que fundamentam estes tratamentos. Nem ensaios individuais, dados agrupados de grupos de ensaios clínicos randomizados controlados, nem uma análise crítica das imediatas conseqüências do tratamento fornecem evidências de que o fechamento médico ou cirúrgico do canal arterial é benéfico em prematuros. Estas conclusões são apoiadas por provas suficientes. Nem o uso continuado de rotina de tratamentos adicionais, nem ensaios clínicos com modelos semelhantes parece ser justificado. Pode ser necessário um ensaio definitivo, comparando com o tratamento padrão usado com novas estratégias não primariamente intencionadas para o fechamento do canal arterial, para resolver dúvidas a respeito da qualidade ou conduta de estudos prévios.

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Observação: Dr. Paulo R. Margotto

PCA: aceitar a hipótese nula implica que não seja necessário o fechamento de todas as PCA, principalmente em RN > 1000g, além da falta de benefício do fechamento profilático, à luz das evidências.

A medicina tornar-se uma arte quando a exercemos combinando a evidência com a experiência; não podemos deixar nossas práticas serem tiranizadas somente com a evidência, pois muitas vezes a “ausência de evidência não é a evidência da ausência”. Nos RN com PCA hemodinamicamente significativa, principalmente nos RN <1000g nos primeiros dias de vida em suporte ventilatório a opção pelo seu fechamento farmacológico (e não cirúrgico!) pode resultar em diminuição de repercussões adversas

Devemos lembrar sempre: Na UTI, identificar subgrupos de neonatos Devemos lembrar sempre: Na UTI, identificar subgrupos de neonatos com maior risco para resultados adversoscom maior risco para resultados adversos (e nestes, somente nestes (e nestes, somente nestes atuar!) atuar!)

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Tratamento da persistência do canal arterial (PCA) em neonatos pré-termo: é hora de aceitar a hipótese nula? (Treatment of persistent patent ductus arteriosus