Upload
api-3767788
View
827
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
Farmacologia e Terapêutica I2007/2008
Joaquim Gonçalves, Pedro Garcia, Zenaide Mala
Anatomia das Articulações
Membrana Sinovial
Líquido Sinovial na Cavidade Articular
Cartilagem Articular
Desenvolvimento da Inflamação
Patofisiologia da Inflamação1. Vasoconstrição periférica2. 5-10 min vasodilatação3. ↑ permeabilidade vascular4. Adesão celular5. Extravasamento celular e plasma6. Agregação plaquetária e formação
fibrina
PMN’s
Quimiotácticos
Macrófagos
Morte celular
Pús
Controlo Farmacológico da Inflamação
• Prevenir a libertação de quimiotácticos• Inibir a acção de quimiotácticos• Tratar a resposta induzida por quimiotácticos
AINEs
anti-piréticos anti-inflamatórios acção analgésica
AINEs
• O2 + AG polinsaturados membrana eicosanóides
Prostaglandinas Leucotrienos
Ácido Ariquidónico (AA) + O2 COX Endoperóxidos (PGG2)
PGH2 (percursor dos
tromboxanos e outras prostaglandinas)
peroxidase
•Inibem a activação neutrófilos e consequente libertação de enzimas inflamatórias•Inibe adesão neutrófilos•Imunomodulação•Inibe a síntese de proteoglicanos e salicilatos
AINEs
Ciclooxigenases
• COX-1 (enzima constitutiva, é expressa em muitos tecidos, incluíndo plaquetas sanguíneas)
• COX-2 (é induzida pelas células inflamatórias quando são activadas, como a IL-1 e o TNF-α)
• COX-3 (cérebro cães; variante de COX-1)
Inibidores COX – 2 Selectivos, Duplos Inibidores, Inibidores COX sistémicos
AINEs• Farmacocinética
Ácidos fracos (preparações injectáveis +alcalinas)
Per Os/ IVLipossolúveis – pequeno volume de distribuição
Metabolismo hepático
Efeitos adversos e laterais:vómito, diarreia, depressão e manifestações do sistema
circulatório (actividade anti-plaquetária)Efeitos no tracto GI, hepatotoxicidade, meningite asséptica,
diarreia e depressão
AINEs• Ácido acetilsalicílicoLigação irreversível ao local de actividade da COX na sintetase da prostaglandina H
inactiva as enzimas (acetila o resíduo de serina)
Nas plaquetas, tem acção permanente, pois as plaquetas não conseguem produzir mais enzima sintetase do tromboxano.
As células endoteliais são capazes de sintetizar mais sintetase prostaciclina.
Inibe a actividade das COX, a formação e libertação de cininas, estabiliza os lisossomas e remove energia necessária para a inflamação ao desacoplar a fosforilação oxidativa.
Grande margem terapêutica
Várias formas de administração: per os, supositórios, IV
Ligando Irreversível
Ácido Acetilsalicílico
• Éster de ácido salicílico do ácido acético (ácido fraco).
• A taxa de excreção é tanto maior quanto o pH da urina.
• Nos cavalos, possui uma curta semi-vida, cerca de 1 hora, devido, em parte, à urina ser
alcalina.
• Difícil detecção terapêutica pois os salicilatos são produtos naturalmente excretados na
urina do cavalo.
• A dose habitual é de 25 a 35 mg/kg PO, apesar de ter uso limitado no cavalo.
• Tratamento da síndrome do navicular, laminite crónica e cólica tromboembólica.
• O doseamento diário ou a cada dois dias deve reduzir a coagulação e formação de
trombos no cavalo.
Fenilbutazona• É um ácido fraco e lipofílico, precipita a pH neutro• Inibição a cascata do AA após a conversão de intermediários reactivos na síntese
de prostaglandina H e da sintetase prostaciclina. • Inibe a produção de PGE2 , diminui a infiltração leucocitária
• Os efeitos adversos da fenilbutazona são hemorragias, hepatopatia e nefropatia.• O tempo de semi-vida está entre as 4 e as 8 horas, e no exsudado inflamatório de
24 horas.• No cavalo o uso aprovado é sob as formas de pastilha oral, pasta ou gel ou como
preparação IV. • IV, a eliminação ocorre entre 3 a 10 horas. A segurança terapêutica é reduzida, nos
cavalos, sendo a concentração terapêutica recomendada de 5-20 ug/mL, cerca de 4,4 mg/kg/dia.
• Quando a dose é excedida, lesões podem ocorrer (pequenas erosões a ulcerações massivas no ceco e cólon) e podem mesmo levar a morte.
• Este fármaco é recomendado para o tratamento de osteoartrites e osteoporose.
Fluxinina Meglumina• É um derivado de ácido nicotínico, de uso aprovado em cavalos. • É um potente analgésico, tem sido usado para o controlo da dor, em
substituição de opióides. Tem uma grande importância no controlo da dor visceral.
• Existem estudos que indicam que melhora a claudicação nos cavalos em 55% e no inchaço em 34%, comparado com os 52% e 23% da fenilbutazona.
• A dose recomendada é de 0,25-1,1 mg/kg/dia IV ou PO. O seu ínicio de acção ocorre após 2 horas e permanece pelas 30 horas seguintes.
• Possui uma grande ligação com as proteínas plasmáticas, cerca de 90%. • Grande margem de segurança quando comparada com a fenilbutazona• Não existem efeitos adversos conhecidos, excepto em póneis e poldros• Caro
Carprofeno• Possui uma semi-vida maior que os restantes AINEs.• Dose recomendada para cavalos de 0,7 mg/kg/dia IV. • Capacidades anti-inflamatórias e analgésicas, possui um desempenho modesto na redução da produção de eicosanóides mas bom desempenho na redução da concentração de PGE2 e de exsudado
inflamatório.
Naproxeno Está aprovado pela FDA para uso em cavalos, em preparação oral granular. Dose recomendada de 10 mg/kg/dia. É facilmente detectada na urina, tendo uma semi-vida na urina de 6 horas. Aparenta ter uma grande margem de segurança terapêutica. Tratamento da miosite e da inflamação dos tecidos moles. Em casos clínicos de azotúria, o naproxeno produziu uma resposta favorável em 90% dos cavalos num tratamento de 5 dias.
Ácido Meclofenâmico
Existe pouca informação relativamente a margem de segurança e eficácia
clínica no cavalo.
Tem um ínicio de acção lento, necessitando 36 a 48 horas para atingir o pleno.
Sem efeitos adversos
Dose de 2,2 mg/kg/dia, durante 2-4 dias
O tratamento da laminite aguda e crónica e de condições do esqueleto é
muito efectivo com este fármaco.
Um ensaio clínico verificou que existe 78% de eficácia no tratamento da
doença do navicular, de 76% nas laminites e de 61% em osteoartrites.
Ketoprofeno ou Ketofeno
• Ácido propiónico aprovado para uso no Homem e no cavalo. • É um potente inibidor da COX. • Inibe algumas lipoxigenases e a formação de leucotrienos. É ainda
um potente inibidor da bradicinina. • É rapidamente absorvido no tracto GI, tendo uma ligação
plasmática de 99% (à albumina principalmente). • Os efeitos adversos são a erosão e ulceração da língua, do tecido
glandular e não glandular do estômago. • A administração IV é recomendada nos cavalos, na dose de 2,2
mg/kg/dia.
COX-2 Selectivos
• Agentes anti-artríticos, analgésicos e anti-trombóticos.
• São metabolizados no fígado, tendo uma biodisponibilidade entre os 92% e 36% e a
eliminação de 12 horas, aproximadamente.
• ↑a pressão sanguínea, se dadas com fármacos anti-hipertensivos. ↓as taxas de
filtração glomerular em pacientes geriátricos.
• São conhecidos os celecoxib, etoricoxib, lumaricoxib, parecoxib, rofecoxib e
valdecoxib.
• O celecoxib e o etoricoxib estão aprovados para utilização na terapêutica
sintomática da artrose e para terapêutica da dor e inflamação na artrite reumatóide
(na medicina humana).
Duplos Inibidores
• A alternativa da via metabólica do AA é a via dos leucotrienos.
• A enzima 5-lipoxigenase (5-LOX) transforma o AA em leucotrienos, que
são quimiotáticos potentes envolvidos na inflamação.
• Os inibidores duplos, isto é, inibidores da COX e 5-LOX são uma alternativa
valiosa aos AINEs normais e aos COX-2 selectivos.
• Ainda não existe informação sobre se a inibição equilibrada da COX e 5-
LOX providencia melhores efeitos e menores efeitos secundários, que os
AINEs COX-2 selectivos.
Tepoxolina• Forma oral de dissolução rápida e fornecida com a comida. • A dupla acção da tepoxolina foi verificada em ensaios in vitro. A selectividade contra as
isoformas de COX e 5-LOX foi ainda verificada in vivo.
• A tepoxolina ↓ [leucotrieno B4] no sangue e mucosa gástrica, e de PGE2 no fluído sinovial. A tepoxolina inibiu ainda a TBX B2 no sangue, que é consistente com inibição de COX-1.
• A eficácia no controlo da dor e inflamação associadas à osteoartrite foi demonstrada nos cães. Desconhece-se o seu uso nos cavalos.
• Quanto aos efeitos secundários, num estudo de campo verificou-se diarreia, vómito e inapetência.
• Apesar de não estar aprovada para uso na dor pós-operatória, a tepoxolina já foi testada em modelos experimentais, dos quais concluíram que é de uso seguro nas cirurgias de tecidos moles.