FACULTAD DE FARMACIA

UNIVERSIDAD COMPLUTENSE

TRABAJO FIN DE GRADO

TÍTULO:

RECURSOS TECNOLÓGICOS PARA MEJORAR

LA SOLUBILIDAD EN COMPRIMIDOS

Autor: Elena Alarcón González

Tutor: Santiago Torrado Durán

Convocatoria: Junio 2017

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ÍNDICE

I. RESUMEN ................................................................................................................... 3

II. INTRODUCCIÓN Y ANTECEDENTES ............................................................... 3

III. OBJETIVOS ............................................................................................................. 5

IV. METODOLOGÍA .................................................................................................... 6

V. RESULTADOS Y DISCUSIÓN ............................................................................... 6

1. CAMBIOS EN LA CRISTALINIDAD Y USO DE FORMAS AMORFAS ........ 7

1.1. AINEs ........................................................................................................... 8

1.1.1. Naproxeno ................................................................................................ 8

1.1.2. Ibuprofeno ................................................................................................ 9

1.1.3. Naproxeno/Indometacina.......................................................................... 9

1.2. ANTIFÚNGICOS ....................................................................................... 10

1.2.1. Itraconazol .............................................................................................. 10

1.2.2. Voriconazol ............................................................................................ 11

2. DISMINUCIÓN DEL TAMAÑO DE PARTÍCULA ......................................... 12

3. USO DE EXCIPIENTES: SURFACTANTES Y SUPERDISGREGANTES .... 13

3.1. AINEs ......................................................................................................... 15

3.1.1. Naproxeno .............................................................................................. 15

3.1.2. Ibuprofeno .............................................................................................. 15

3.2. ANTIFÚNGICOS ....................................................................................... 17

3.2.1. Posaconazol ............................................................................................ 17

3.2.2. Voriconazol ............................................................................................ 17

VI. CONCLUSIONES .................................................................................................. 17

VII. BIBLIOGRAFÍA .................................................................................................. 19

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I. RESUMEN

Los comprimidos son una de las formas farmacéuticas más utilizadas en la

actualidad para la administración de fármacos por vía oral. Sin embargo, esta forma de

administración presenta una serie de factores limitantes que pueden modificar la eficacia

terapéutica buscada. Uno de estos factores es la solubilidad, pues de ella depende la

biodisponibilidad del fármaco.

En este trabajo, se estudiarán una serie de recursos que ayudarán a mejorar la

velocidad de disolución de fármacos poco solubles, algunos de ellos pertenecientes a la

clase II del sistema de clasificación biofarmacéutica BCS. Los fármacos estudiados en

este trabajo son naproxeno, ibuprofeno e indometacina, todos ellos pertenecientes al

grupo de los AINEs; y antifúngicos como itraconazol, posaconazol y voriconazol.

Entre los recursos que se llevarán a cabo se encuentra la modificación del

principio activo mediante cambios en la cristalinidad. La mayor velocidad de disolución

se alcanzará con el empleo de formas amorfas. También se estudiará la reducción del

tamaño de partícula para aumentar el área superficial. Esta técnica es ampliamente

utilizada mediante técnicas de micronización y pulverización. Finalmente, se estudiarán

la inclusión de surfactantes aniónicos como el laurilsulfato sódico y no iónicos como el

polisorbato 80 y el polisorbato 20, ambos excipientes mejoradores de la velocidad de

disolución.

II. INTRODUCCIÓN Y ANTECEDENTES

Los comprimidos son formas farmacéuticas sólidas, obtenidas por compresión

mecánica de granulados o mezclas pulverulentas de uno o varios principios activos con

adición, en la mayoría de las ocasiones de diversos excipientes. Constituyen la forma

farmacéutica más utilizada, y en su mayoría están destinados a la administración por vía

oral, aunque también pueden ser administrados por otras vías (Vila Jato, 2001).

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Los comprimidos se usan principalmente para la liberación sistémica del fármaco,

pero también para su acción local. Para que ejerza el efecto sistémico, el fármaco debe

liberarse del comprimido para su posterior disolución en los líquidos de la boca, el

estómago o el intestino y después absorberse hacia la circulación sistémica a través de la

cual llega a su lugar de acción (Aulton, 2004).

Su utilización se debe, en gran medida, a las múltiples ventajas que presentan, entre

las que destacan:

Precisión en la dosificación

Capacidad de enmascarar características organolépticas desagradables

Facilidad en la administración

Gran estabilidad mecánica, química y microbiológica

Facilidad en la identificación

Posibilidad de modular la velocidad y el lugar de liberación del fármaco

Bajo coste en comparación con otras formas de administración oral

En las formas farmacéuticas sólidas es muy importante la velocidad de disolución, ya

que para que el fármaco se puede absorber, acceda al torrente sanguíneo y sea

biodisponible, tiene que estar disuelto. En el caso de que la velocidad de disolución sea

baja, la biodisponibilidad se verá reducida. Esto ocurre en gran medida con fármacos

poco solubles en agua, por ello es de gran importancia conseguir aumentar la velocidad

de disolución de estos compuestos, ya que de esta forma incrementaremos la

biodisponibilidad (Aulton, 2004 & Vila Jato, 2001).

En la velocidad de disolución de un comprimido influyen todos los componentes de

los que está formado, donde podemos destacar principalmente dos grupos:

Principio activo (fármaco). Es el componente esencial de un comprimido. Los

principios activos se pueden clasificar según su solubilidad y permeabilidad en

cuatro tipos, atendiendo al Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (BCS).

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El principal problema respecto a la solubilidad se da cuando el principio activo

pertenece a la clase II o IV, porque son las que presentan baja solubilidad. Por

ello, el objetivo a la hora de mejorar la solubilidad de estos compuestos, será

lograr que se comporten como sustancias pertenecientes a la clase I o III, y que

por ello presenten una alta solubilidad.

Excipientes. El papel de los excipientes en un comprimido consiste en garantizar

que la operación se pueda realizar correctamente. Dependiendo de la función

buscada en el comprimido, los excipientes se pueden clasificar en varios grupos.

Entre los más importantes se encuentran los diluyentes, aglutinantes, adsorbentes,

deslizantes, lubrificantes, disgregantes, humectantes, estabilizantes,

aromatizantes, colorantes, saborizantes y agentes edulcorantes.

Los excipientes pueden tener varias funciones en la formulación farmacéutica. En

lo referente a la solubilidad de la misma, puede que mejoren la solubilidad, la

empeoren o que no realicen ningún cambio.

III. OBJETIVOS

El objetivo de este trabajo es estudiar el empleo de distintos recursos tecnológicos

para aumentar la velocidad de disolución de sustancias activas.

Para ello emplearemos procesos como:

- Descensos en la cristalinidad.

- Micronización o pulverización para reducir el tamaño de partícula.

Clase Solubilidad Permeabilidad

I Alta Alta

II Baja Alta

III Alta Baja

IV Baja Baja

Tabla 1. Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (BCS)

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- Uso de excipientes como los surfactantes o los superdisgregantes.

IV. METODOLOGÍA

Para la realización de este trabajo se ha procedido a una búsqueda bibliográfica

en libros de Tecnología Farmacéutica, artículos científicos y revistas de divulgación. Para

la selección de artículos se ha realizado una lectura del “Abstract” de distintas

publicaciones, eligiendo los más indicados para este trabajo.

Se ha realizado una búsqueda en la base de datos CIMA de la AEMPS, donde se

ha hecho especial hincapié en la búsqueda de los principios activos que se mencionan en

el siguiente trabajo, así como las formas farmacéuticas en que se encuentran

comercializados.

También se ha realizado una búsqueda bibliográfica en las bases de datos PubMed

(NCBI) y Google Académico ®, utilizando las palabras clave “solubility”,

“bioavailability”, “amorphous”, “polymorphism”, “crystallinity”, “solvates”,

“naproxen”, “ibuprofen”, “voriconazole”, “itraconazole”, “posaconazole”,

“nanoparticles” y “surfactant”.

V. RESULTADOS Y DISCUSIÓN

De todos los métodos para mejorar la solubilidad de principios activos poco solubles,

en el presente trabajo nos centraremos en los dos bloques siguientes:

Modificación del principio activo mediante cambios en la cristalinidad de la

sustancia, empleando formas amorfas o utilizando cocristales. Otra forma de

modificación del principio activo consiste en la reducción del tamaño de partícula

(usando formas micronizadas y nanopartículas). De esta forma, aumentaría la

velocidad de disolución del fármaco y con ello su solubilidad.

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Empleo de excipientes, como pueden ser los superdisgregantes (croscarmelosa

sódica) y los surfactantes (laurilsulfato sódico, polisorbatos, etc.)

1. CAMBIOS EN LA CRISTALINIDAD Y USO DE FORMAS AMORFAS

Dentro del concepto de cambios en la cristalinidad, destacamos el uso de cocristales,

que son estructuras cristalinas homogéneas, compuestas por dos o más componentes en

una relación estequiométrica específica, donde la disposición en la red cristalina no se

basa en enlaces iónicos (Izutsu Et al., 2016).

Cuando se habla de cocristales farmacéuticos, uno de los componentes es un principio

activo, y a los otros componentes se les da el nombre de “formadores de cristal”,

coformadores o molécula huésped (Gadade Et al., 2016).

Cuando hablamos de polimorfismo, nos referimos a la capacidad de una sustancia de

existir en varias formas cristalinas con una diferente disposición espacial de las moléculas

que forman el cristal. Las distintas formas cristalinas se llaman polimorfos, y estos tienen

diferentes propiedades físicas en fase sólida, pero se comportan igual en disolución

(Prohens, & Puigjaner, 2007).

Muchas moléculas orgánicas, tanto fármacos como excipientes, presentan

polimorfismo. En la mayoría de los casos, este adopta una forma llamada monotropismo,

que quiere decir que sólo una de las formas polimórficas es estable, por lo que cualquier

otro polimorfo que se forme acabará convirtiéndose en la forma estable. El polimorfismo

monotrópico más estable es el que tiene el punto de fusión más alto, y las demás formas

que tienden a transformarse en él se denominan metaestables.

La otra posibilidad se conoce como polimorfismo enantrópico, sin embargo, esta

situación es menos frecuente. En este caso, en determinadas situaciones de presión y

temperatura, la molécula orgánica puede transformarse de forma reversible en formas

estables alternativas (Aulton, 2004).

Un material también se puede encontrar al estado sólido, pero sus moléculas pueden

no estar agrupadas de forma ordenada y repetitiva. En este caso, se habla de estado

amorfo. Las formas amorfas tienen una temperatura definida a la cual sus propiedades

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sufren cambios importantes. Esta temperatura se llama temperatura de transición vítrea

(Tg), y es el punto en el que las moléculas tienen mayor movilidad. Si la sustancia se

conserva por debajo de esta temperatura, la forma amorfa será frágil y se determina que

está en estado vítreo. En este estado la movilidad de la sustancia es reducida, por lo que

la forma amorfa persistirá durante más tiempo. En el caso de que la sustancia se conserve

por encima de la Tg, la forma amorfa será elástica, y tendrá mayor movilidad, lo que

supone una rápida conversión a la forma cristalina (Aulton, 2004 & Vila Jato, 2001).

Las formas amorfas tienen como principal ventaja una mayor solubilidad, sin

embargo, no se suelen comercializar por tener menos estabilidad química, mayor

higroscopicidad, y, como se ha comentado anteriormente, tienen una tendencia a

cristalizar a determinadas temperaturas. Aun así, existen excepciones, como el caso de la

novobiocina, que se comercializa en su forma amorfa porque presenta una velocidad de

absorción mayor que en forma cristalina (Prohens & Puigjaner, 2007).

1.1.AINEs

1.1.1. Naproxeno

En un estudio realizado por Doreth, Löbmann, Grohganz, Holm, López de Diego,

Rades & Priemel (2016), se propone la formación in situ, solo con la presencia de agua,

de una forma amorfa, utilizando como principio activo naproxeno, y como excipiente,

Eudragit® E PO.

La muestra del principio activo se analizó por XRPD (difractometría de rayos X),

DSC (calorimetría diferencial de barrido) y MEB (microscopía electrónica de barrido).

Naproxeno es un derivado del ácido propiónico, perteneciente al grupo

farmacológico de los AINEs. Los ácidos carboxílicos de naproxeno son ácidos débiles,

mientras que el polímero de Eudragit ® E PO es una base débil. Esto quiere decir que a

pH bajo el polímero estará presente en su forma protonada, permitiendo la disolución del

polímero en la fase acuosa.

Normalmente, la sal se forma cuando la diferencia de pKa entre el ácido y la base

se encuentra entre 2 y 3, lo que indica que, teniendo en cuenta las diferencias de pKa entre

los principios activos y el polímero, es posible la formación de la sal.

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A pesar de la baja solubilidad de naproxeno y de Eudragit® E PO, se considera

que el proceso de formación de amorfos comienza con una pequeña cantidad del principio

activo siendo disuelta en agua. De esta forma, moléculas que antes de la disolución se

encontraban en la red cristalina, se van a encontrar disponibles en la fase acuosa, ya que

han pasado a formar parte del amorfo. Al mismo tiempo, el agua plastificará el polímero

y se crearán espacios entre las cadenas del polímero, haciéndolas más flexibles y

produciendo la hinchazón del polímero. Las moléculas del fármaco ya disueltas en la fase

acuosa pueden difundir por la red de polímero hinchado, donde se produce la ionización

de las moléculas y en conjunto con el Eudragit® E PO, terminarán de formar la solución

vítrea.

1.1.2. Ibuprofeno

El principio activo ibuprofeno se evaluó en el mismo estudio mencionado en el

apartado anterior, realizado por Doreth, Löbmann, Grohganz, Holm, López de Diego,

Rades & Priemel (2016).

Se estudió en las mismas condiciones que el fármaco naproxeno, utilizando

también como excipiente Eudragit® E PO.

Los datos se analizaron de la misma forma y se llegó a la conclusión de que el

proceso de formación de formas amorfas in situ, solo con la presencia de agua, se puede

demostrar en todos los principios activos que sean ácidos débiles y formen enlaces iónicos

con polímeros de naturaleza básica.

1.1.3. Naproxeno/Indometacina

Los sistemas llamados “co-amorfos” están formados por dos excipientes, un

excipiente y un principio activo o por dos principios activos. En estos sistemas, el objetivo

final es que las moléculas que intervienen formen una amorfo de una sola fase.

En un estudio realizado por Beyer, Grohganz, Löbmann, Rades & Leopold (2016)

para un sistema “co-amorfo” entre naproxeno e indometacina, se ha analizado la

influencia de la velocidad de enfriamiento y la relación estequiométrica de la mezcla en

la estabilidad del compuesto.

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Para el estudio de la velocidad de enfriamiento se seleccionaron tres métodos de

enfriamiento distinto: enfriamiento rápido, enfriamiento intermedio y enfriamiento lento.

Las muestras se analizaron por espectroscopía FTIR y por XRPD (difractometría de rayos

X). Los datos demostraron que las muestras obtenidas por el método de enfriamiento

rápido eran físicamente menos estables que las obtenidas por enfriamiento intermedio y

enfriamiento lento.

Además, el método de enfriamiento lento también conduce a productos menos

estables físicamente, lo que supone que la velocidad de enfriamiento óptima para la

preparación de co-amorfos de Naproxeno/Indometacina es la intermedia.

La estabilidad de los productos obtenidos por los tres métodos se determinó

después de almacenarlos durante 300 días.

En cuanto a la relación estequiométrica óptima de la muestra, el estudio reveló

que una fracción molar de naproxeno de 0,6 da como resultado muestras físicamente más

estables.

Un dato relevante que aportó el estudio es que una relación estequiométrica de

0,6:0,4 corresponde con la composición eutéctica del co-amorfo, lo que indica que el co-

amorfo más estable probablemente se encuentra en el punto eutéctico de la muestra.

1.2. ANTIFÚNGICOS

1.2.1. Itraconazol

Itraconazol es una base débil, que tiene una solubilidad muy baja en agua, y una

alta permeabilidad, lo que hace que pertenezca a la clase II del Sistema de Clasificación

Biofarmacéutica (BCS).

En un estudio realizado por Kumar, Shen & Burgess (2014) se planteó una forma

de mejorar la solubilidad de este principio activo, mediante un proceso de precipitación

disolvente-antisolvente, seguido de secado por pulverización. Con este proceso se

observó que se conseguían nanoamorfos estables.

En este proceso, uno de los factores críticos a estudiar fue el tamaño de partícula.

Se observó que este dependía de la concentración del fármaco, porque los tamaños de

partículas más pequeños fueron conseguidos con bajas concentraciones de fármaco.

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En un estudio realizado por Shete, Murthy, Korpale, Yadav, Sajane, Sakhare &

Doijad (2015), se estudió la posibilidad de sintetizar cocristales de itraconazol utilizando

aminoácidos. Gracias a la revisión de estudios previos se sabe que las fases cristalinas de

itraconazol se pueden obtener mediante la utilización de moléculas adicionales que actúen

como donantes o aceptores de enlaces de hidrógeno. Estos estudios revelan la obtención

de cocristales de itraconazol con ácido succínico y ácido málico que presentan una mejora

en la velocidad de disolución.

Con este estudio se demostró de forma teórica, gracias a los cálculos de los

parámetros de solubilidad, que es posible la formación de cocristales de itraconazol con

aminoácidos mediante el uso de modelos de miscibilidad.

1.2.2. Voriconazol

El fármaco voriconazol es un antifúngico de segunda generación que pertenece al

grupo II del sistema de clasificación BCS.

En el estudio realizado por Beinborn, Du, Wiederhold, Smyth & Williams (2012),

se utilizó la técnica TFF (Thin Film Freezing) para obtener formulaciones cristalinas y

amorfas de voriconazol para su posterior inhalación de polvo seco.

Con la técnica TFF se puede controlar la morfología de las partículas, ya que

permite manipular las propiedades de la dinámica de fluidos y de la transferencia de calor.

Esto se consigue al pulverizar y congelar gotas de líquidos sobre superficies sólidas. De

esta forma se consiguen productos farmacéuticos de baja densidad con estructura de

matriz porosa.

Con esta técnica, cuando se añaden a la formulación excipientes amorfos con altas

temperaturas de transición vítrea, como puede ser PVP o HPMC, el fármaco se puede

transformar en su forma amorfa.

Se obtuvieron con éxito partículas que contenían voriconazol con mejores

propiedades. Estas partículas presentaban una baja densidad, pero tenían una alta

superficie, y eran adecuadas para su inhalación como polvo seco.

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Se obtuvieron dos tipos de formas amorfas, sin embargo, la formulación cristalina

microestructurada presentó propiedades aerodinámicas más favorables in vitro que la

formulación amorfa nanoestructurada.

Tras la insuflación en los pulmones de las dos muestras, ambas alcanzaron altas

concentraciones en los pulmones y concentraciones clínicamente relevantes en plasma.

Sin embargo, la forma amorfa nanoestructurada presentó una velocidad de disolución más

rápida, lo que afectó de forma negativa a la retención y a la exposición general de

voriconazol en el tejido pulmonar, ya que esta formulación pasa más rápidamente al

plasma.

Por esta razón, para la inhalación pulmonar de voriconazol se elige la forma

amorfa microestructurada, porque presenta un beneficio mayor.

2. DISMINUCIÓN DEL TAMAÑO DE PARTÍCULA

Ente las dificultades que supone la baja solubilidad acuosa de fármacos destacan

principalmente la baja biodisponibilidad oral y la absorción errática.

Como se ha mencionado, la solubilidad puede ser mejorada con métodos como el

uso de co-solventes o micronización (Starkloff Et al., 2013).

En el caso de que estas técnicas no den resultado, se puede recurrir al uso de

nanosuspensiones.

Las nanosuspensiones son dispersiones de partículas nanométricas en un medio

adecuado. Estas mejoran la solubilidad de los principios activos, y consiguen mejores

velocidades de disolución, por lo que mejoran la biodisponibilidad y la absorción de

compuestos poco solubles permitiendo una mayor disponibilidad del compuesto en

solución.

Las nanosuspensiones pueden ser transferidas a un producto sólido a través de

procesos de pulverización spray-drying, liofilización, etc.

El incremento de solubilidad que sucede con la reducción del tamaño de partícula

tiene como consecuencia un mayor gradiente de concentración en las membranas, y esto

supone una mayor penetración o permeación a través de ellas.

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Por otro lado, las partículas de ese tamaño tienen una alta adhesividad en las

membranas biológicas.

Por lo tanto, el aumento de solubilidad es atribuible al incremento en la superficie

disponible para la disolución, a una mayor adhesividad de las nanopartículas a las

membranas biológicas y a un aumento en la solubilidad de saturación (Starkloff Et al.,

2013).

Las nanosuspensiones pueden obtenerse principalmente por dos grupos de

técnicas: técnicas de pulverización superior “bottom up” y técnicas de pulverización

inferior “top down”.

En las técnicas de pulverización superior se produce una precipitación o

cristalización controlada. Dentro de este grupo de técnicas destacan la nanoprecipitación

y el empleo de emulsiones o microemulsiones.

Con la técnica de nanoprecipitación se han obtenido nanosuspensiones de

itraconazol en las que se ha demostrado un aumento en la biodisponibilidad del fármaco

en casi dos veces su biodisponibilidad estándar. Con esta metodología, también se han

obtenido nanosuspensiones de aripiprazol de manera exitosa.

Las técnicas de pulverización inferior, por su parte, consisten en la reducción del

tamaño de partícula. A su vez, dentro de este grupo de técnicas destacan la

homogeneización de alta presión (HAP) y la técnica de molienda.

Utilizando la técnica de molienda se han obtenido formas farmacéuticas que están

comercializadas hoy en día, entre las que destacan Rapamune ®, Invega ®, Tricor ®,

Ritalin ® y Emend ®.

3. USO DE EXCIPIENTES: SURFACTANTES Y

SUPERDISGREGANTES

Se conoce como surfactantes o tensoactivos aquellas sustancias que ejercen una

acción sobre la tensión superficial o interfacial, es decir, sobre la energía libre de Gibbs.

La tensión interfacial hace referencia al límite entre dos fases condensadas. Los

surfactantes actuarán disminuyendo la tensión interfacial.

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Los surfactantes se pueden clasificar en función de su forma de disociación en el

agua en: surfactantes aniónicos (se disocian en un anión anfifílico y en un catión,

normalmente un metal alcalino o un amonio cuaternario); surfactantes no iónicos (no se

ionizan en presencia de agua); y surfactantes catiónicos (se disocian en un catión orgánico

anfifílico y en un anión de tipo halogenado normalmente) (Fernández Et al., 2004).

En este trabajo trataremos en profundidad dos surfactantes, que son los que se han

encontrado mayoritariamente en las formas farmacéuticas comercializadas; el polisorbato

80 y el Laurilsulfato sódico.

El polisorbato 80 es un éster del polioxietilen sorbitano parcialmente esterificado

con ácidos grasos superiores. Pertenece al grupo de surfactantes conocidos como Tween.

Es un surfactante no iónico hidrofílico.

El laurilsulfato sódico es uno de los tensoactivos más utilizados en la actualidad.

Es un surfactante aniónico, efectivo tanto en medio ácido como en medio básico.

Los superdisgregantes son sustancias que se añaden a una formulación con el fin

de romper o disgregar un comprimido en pequeñas partículas para disolver más rápido el

principio activo. Presentan gran interés porque promueven una mayor biodisponibilidad

para ciertos fármacos (Hernández-Torres Et al., 2014).

Los disgregantes se introducen en la formulación para que el comprimido se

rompa en fragmentos pequeños, de forma que cuando entre en contacto con un líquido,

se favorezca la disolución rápida del fármaco. Cuando un comprimido se disgrega, en

primer lugar, el líquido humedece el sólido y penetra en los poros del comprimido, para

a continuación romper el comprimido en fragmentos más pequeños (Aulton, 2004).

Los superdisgregantes permiten aumentar el área superficial disponible, y

promueven una rápida liberación del fármaco. Sus efectos suceden a bajas

concentraciones, mejorando la velocidad de disolución del fármaco, pero además en

algunos trabajos también presentan otros efectos como: mejorar la comprensibilidad, la

resistencia a la fractura, la friabilidad, y no producen un impacto negativo en la fuerza

mecánica de formulaciones que contienen altas dosis de fármaco (Hernández-Torres Et

al., 2014).

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El principal superdisgregante del que se va a hablar en este trabajo es la

croscarmelosa sódica. Es un polímero reticulado internamente de carboximetilcelulosa

sódica, que es soluble en agua y se compone de unidades repetidas de celobiosa. Cada

unidad está formada por dos unidades de anhidroglucosa unidas por un enlace

glucosídico. La croscarmelosa sódica presenta una mínima gelificación, lo que supone

una rápida disgregación (Hernández-Torres Et al., 2014).

3.1.AINEs

3.1.1. Naproxeno

Hay varias formas farmacéuticas comercializadas de naproxeno que contienen

surfactantes y superdisgregantes para mejorar la solubilidad.

Se han encontrado varias formulaciones de naproxeno que contienen como

excipiente croscarmelosa sódica, uno de los superdisgregantes más utilizados en la

industria farmacéutica. Cabe destacar el Naprosyn 500 mg, así como otras formulaciones

de laboratorios genéricos (Normon, Aristo), que también comercializan naproxeno a una

dosis de 500 mg con croscarmelosa sódica.

También hay comercializadas sales de naproxeno sódico con laurilsulfato sódico,

utilizado como surfactante. En concreto, naproxeno sódico a una dosis de 550 mg de

Cinfa tiene este excipiente.

Es importante destacar el Vimovo, formulación que contiene naproxeno a una

dosis de 500mg y esomeprazol sódico a una dosis de 20mg. Lo interesante de este

compuesto es que, como excipientes, contiene croscarmelosa sódica (superdisgregante)

y Polisorbato 80 (surfactente) en el mismo comprimido, mejorando así la solubilidad

mediante dos excipientes distintos.

3.1.2. Ibuprofeno

Hay multitud de formas farmacéuticas en comprimidos de ibuprofeno

comercializadas con excipientes que mejoran la solubilidad. A continuación, se comentan

los que se han encontrado en la base de datos CIMA de la AEMPS.

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En primer lugar, mencionaremos el Dalsy en comprimidos recubiertos con

película, con una concentración de ibuprofeno de 400 mg. Está comercializado con los

excipientes croscarmelosa sódica y laurilsulfato sódico. Con estos mismos excipientes

también se encuentra comercializado el Todalgil 400 mg.

A una dosis de 400 mg de ibuprofeno también se encuentra el Ibufen en

comprimidos recubiertos con película, pero a diferencia de los anteriores, este solo

contiene croscarmelosa sódica como excipiente que mejore la solubilidad del

comprimido.

Es importante mencionar el Ibudol, que, como los anteriores, contiene ibuprofeno

a una dosis de 400 mg. Este compuesto contiene como excipiente mejorador de la

solubilidad estearato de polioxiletileno (40), que es un agente solubilizante.

Por otro lado, la marca de genéricos Durban también tiene comercializada una

forma farmacéutica de comprimidos de ibuprofeno 400 mg con laurilsulfato sódico como

excipiente.

El último compuesto que vamos a comentar con ibuprofeno 400 mg es el

Espidifen, aunque la formulación en comprimidos recubiertos se encuentra revocada

actualmente, pero existe como granulado para solución oral. Lo interesante de este

compuesto es que, para mejorar la velocidad de disolución, está formulado con la sal de

arginina.

A una dosis de 600 mg, nos encontramos con multitud de laboratorios que fabrican

genéricos, como Cinfa, Normon, Kern Pharma, Apotex, Davur, Mabo, Mylan, etc. que

tienen comercializados en el mercado comprimidos de ibuprofeno con croscarmelosa

sódica como excipiente.

También podemos encontrarnos en el mercado dos compuestos llamados

Neobrufen y Nurofen, que contienen ibuprofeno a 600 mg y como excipientes

croscarmelosa sódica y laurilsulfato sódico.

Para terminar, cabe destacar el compuesto Gripaduo, que tiene como principios

activos ibuprofeno 200mg y pseudoefedrina hidrocloruro 30mg. Esta formulación

presenta un superdisgregante (croscarmelosa sódica) y dos surfactantes (laurilsulfato

sódico y polisorbato 80).

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3.2. ANTIFÚNGICOS

3.2.1. Posaconazol

Sólo hay una forma farmacéutica de posaconazol en comprimidos en el mercado

actual, y recibe el nombre de Noxafil. Presenta una dosis de 100 mg de posaconazol, y el

principal excipiente que mejora la solubilidad de este comprimido es la croscarmelosa

sódica.

3.2.2. Voriconazol

Con respecto a este antifúngico, hay más oferta en el mercado que en el caso

anterior.

Un gran número de laboratorios farmacéuticos que elaboran genéricos como Kern

Pharma, Normon, Sandoz, Teva, etc. tienen en el mercado dos formas farmacéuticas de

voriconazol, formulado como comprimidos recubiertos con película, a dos dosis distintas,

de 50 mg y 200 mg. Todas estas formulaciones contienen croscarmelosa sódica como

excipiente.

Por otro lado, nos encontramos con la marca comercial Vfend, que también

presenta comprimidos recubiertos con película de voriconazol a dosis de 50 mg y 200

mg. Al igual que los anteriores, están formulados con croscarmelosa sódica como

superdisgregante para mejorar la solubilidad de estos comprimidos.

VI. CONCLUSIONES

La gran utilización de comprimidos para la administración oral de formas

farmacéuticas hace que cobre gran importancia corregir los factores limitantes que

puedan suponer un fracaso terapéutico, o incluso que impidan utilizar la vía oral como

vía de administración. El más importante de todos ellos es la solubilidad, porque limita

la biodisponibilidad plasmática.

Una de las técnicas que más ha avanzado en los últimos años es la elaboración de

formas farmacéuticas amorfas o con baja cristalinidad. En este trabajo se ha visto una

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gran cantidad de estudios y formas comercializadas utilizando esta técnica, y se espera

que en un futuro se continúen los estudios con principios activos poco solubles.

Por otro lado, tiene gran repercusión el uso de excipientes en la mejora de la

solubilidad. Cabe destacar las nuevas formas comercializadas que contienen tanto

surfactantes como superdisgregantes, como el Vimovo (naproxeno), de manera que el

efecto de los dos excipientes actúa de forma sinérgica, en contraste con comprimidos más

antiguos que sólo utilizaban los superdisgregantes para mejorar su solubilidad.

En cuanto a ibuprofeno, nos encontramos más formas farmacéuticas que, gracias

a la combinación de excipientes, consiguen una mayor solubilidad. Entre ellas se

encuentran el Dalsy y el Todalgil en comprimidos, que contienen croscarmelosa sódica

como surfactante y laurilsulfato sódico como disgregante. Con estos excipientes pero una

dosis de ibuprofeno diferente también se encuentra el Neobrufen y el Nurofen. Por último,

mencionaremos el Gripaduo, que también contiene ibuprofeno, pero es interesante porque

como excipientes presenta croscarmelosa sódica (superdisgrente), laurilsulfato sódico y

polisorbato 80 (surfactantes), por lo que la acción de los tres excipientes de forma

conjunta mejora en gran medida la solubilidad del compuesto.

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