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UNIVERSIDADE FEDERAL DE SERGIPE
PR-REITORIA DE PS-GRADUAO E PESQUISA NCLEO DE PS-GRADUAO EM MEDICINA
MESTRADO EM CINCIAS DA SADE
ANTONIO MEDEIROS VENANCIO
TOXICIDADE AGUDA E ATIVIDADE
ANTINOCICEPTIVA DO LEO ESSENCIAL DO Ocimum basilicum L. (MANJERICO), EM Mus
musculus (CAMUNDONGOS)
ARACAJU SE 2006
Livros Grtis
http://www.livrosgratis.com.br
Milhares de livros grtis para download.
ANTONIO MEDEIROS VENANCIO
TOXICIDADE AGUDA E ATIVIDADE
ANTINOCICEPTIVA DO LEO ESSENCIAL DO Ocimum basilicum L. (MANJERICO), EM Mus
musculus (CAMUNDONGOS)
Dissertao apresentada ao Ncleo de Ps-Graduao em Medicina da Universidade Federal de Sergipe para obteno do grau de Mestre em Cincias da Sade rea de Concentrao: Estudos Clnicos e Laboratoriais em Sade
ORIENTADOR: PROF. DR. NGELO ROBERTO ANTONIOLLI
ARACAJU SE
2006
Ficha catalogrfica elaborada pela Biblioteca da Sade/UFS
V446t
Venncio, Antonio Medeiros Toxicidade aguda e atividade antinociceptiva do leo essencial do Ocimum basilicum L. (manjerico), em Mus musculus (camundongos) / Antonio Medeiros Venncio.-- Aracaju, 2006 108 f. Orientador: Prof. Dr. ngelo Roberto Antoniolli Dissertao (Mestrado em Cincias da Sade) Universidade Federal de Sergipe, Pr-Reitoria de Ps-Graduao e Pesquisa, Ncleo de Ps-Graduao em Medicina. 1. Ocimum basilicum L.(manjerico) 2. leo Essencial 3. Toxicidade Aguda 4. Farmacologia 5. Plantas medicinais 6. Pesquisa com camundongos (Mus musculus) I. Ttulo CDU 518.949.28: 633.88
ANTONIO MEDEIROS VENANCIO
TOXICIDADE AGUDA E ATIVIDADE ANTINOCICEPTIVA DO LEO
ESSENCIAL DO Ocimum basilicum L. (MANJERICO), EM Mus musculus (CAMUNDONGOS)
Dissertao apresentada ao Ncleo de Ps-Graduao em Medicina da Universidade Federal de Sergipe, para obteno do grau de Mestre em Cincias da Sade rea de Concentrao: Estudos Clnicos e Laboratoriais em Sade
Aprovada em: 07/04/2006
BANCA EXAMINADORA
________________________________________________________ Orientador: Prof. Dr. NGELO ROBERTO ANTONIOLLI
________________________________________________________ 1 Examinador: Prof. Dr. ANTONIO EUZBIO GOULART SANTANA
________________________________________________________ 2 Examinador: Prof. Dr. MURILO MARCHIORO
Dedico este trabalho a Edna Venancio, minha me, Davino Venancio,
meu pai (in memoriam), razo de minha existncia.
A minha querida esposa, Ftima, dedicada companheira.
A Alisson, Mrcio e Mirela, meus filhos queridos.
A Alice, a minha primeira netinha.
Ao prof. Dr. Antonio Garcia Filho (in memoriam), o primeiro mestre a
me incentivar a lutar por esse ideal e que certamente estaria feliz pelo
meu xito.
AGRADECIMENTOS
A Deus e minha famlia que permitiram o alcance dessa meta.
Universidade Federal de Sergipe por esta grande oportunidade.
Ao orientador Prof. Dr. ngelo Roberto Antoniolli a valiosa contribuio
cientfica e didtica.
Ao prof. Murilo Marchioro o incentivo e contribuio nas horas difceis.
Profa. Dr. Vera e ao prof. Gileno (Departamento de Morfologia) a
colaborao do uso das dependncias para continuidade dos testes.
Aos professores Mrcio, Josemar, Humberto, Rogria, Arie Blank, Ftima
Blank, Cleonice, Flvia, e Rosilene a liberao de seus laboratrios e a ajuda para a
realizao dos testes. E ao Prof. Dr. Eduardo Garcia a considerao e as palavras
de incentivo.
Ao Prof. Pricles Alves, do Departamento de Qumica, a valiosa
contribuio na anlise qumica do leo Essencial.
Banca Qualificadora, composta pelos professores Dra. Rosana Cipolotti,
Dr. Murilo Marchioro e Dr. Alexandre Luna a grande contribuio para que este
trabalho fosse melhor qualificado, com suas pertinentes observaes e crticas
construtivas.
Aos alunos Kelly e Priscila, do curso de Farmcia-UFS, e Thomas, do
curso de Medicina-UFS a importante colaborao durante a realizao dos testes
farmacolgicos.
A amiga Marcly e ao Sr. Osvaldo, responsvel pela manuteno e limpeza
do biotrio, o zelo e ateno com que tratam os animais.
Aos colegas do curso de Mestrado em Cincias da Sade: Aminthas,
Silvan, Edna, Silvia e Carol, e a todos aqueles que, direta ou indiretamente,
contriburam para o xito deste trabalho.
O Senhor fez a terra produzir os medicamentos:
O homem sensato no os despreza.
Uma espcie de madeira no adoou o amargor da gua?
Essa virtude chegou ao conhecimento dos homens.
O Altssimo deu-lhes a cincia da medicina
Para ser honrado em suas maravilhas;
E dela se serve para acalmar as dores e cur-las;
O farmacutico faz misturas agradveis,
Compe ungentos teis sade,
E seu trabalho no terminar,
At que a paz divina se estenda sobre a face da terra.
(Eclesistico 38, 4-8)
RESUMO
O objetivo deste estudo foi determinar a toxicidade aguda e a ao antinociceptiva
do leo Essencial (OE) obtido das folhas do Ocimum basilicum L. (LAMIACEAE), PI-
197442, manjerico maria bonita. O gnero Ocimum apresenta vrias espcies
usadas na medicina popular como antiespasmdico, sedativo e carminativo, e na
agricultura, como repelente de insetos. A DL-50 obtida pelo mtodo dos probitos foi
0,532g/kg de peso de animal. O efeito antinociceptivo foi estudado usando trs
modelos de nocicepo: Contores abdominais, induzidas pelo cido actico 0,6%
(i.p.); Placa quente e o Teste da formalina. O OE reduziu o efeito nociceptivo de
maneira dose-dependente nas concentraes 50, 100 e 200mg/kg em 48,02%,
64,48% e 77,49%, respectivamente, no Teste das Contores. Na Placa Quente, o
OE-50 aumentou o tempo de permanncia sob o estmulo trmico nos tempos 0, 15,
30 e 60 min. A morfina 10mg/kg foi usada como padro de antinocicepo. O
antagonista opiide, Naloxona, reverteu o efeito do OE-50 em todos os tempos
testados. No Teste da Formalina, o OE apresentou efeito significativo apenas na 2
fase. O OE 200mg/kg reduziu o tempo de lambida da pata traseira em 74,66%.
Estes resultados mostraram que o OE do Ocimum basilicum L. tem alta toxicidade
(i.p.) e apresenta atividade antinociceptiva perifrica e central.
Palavras-chave: Ocimum basilicum L.; toxicidade aguda; antinocicepo; dose letal.
ABSTRACT
The aim of this study was to determine the acute toxicity and the antinociceptive
action, of the Essential Oil obtained from leaves of Ocimum basilicum L.
(LAMIACEAE), PI-197442, manjerico maria bonita. The Ocimum presents various
species, used in the folk medicine, like antispasmodic, sedative and carminative, in
agriculture as repellent of insects. The acute toxicity was determined by probit
method using 5 groups (N=6) of mice, both genders. The LD50 was 0,532g/kg from
the animals. The antinociceptive effect was studied by three models of nociception:
The abdominal writhes induced by acetic acid 0,6% (i.p.), Hot Plate and the Test of
Formalin. The OE increased the nociceptive effect dependent-dose in the
concentrations 50, 100 and 200mg/kg in 48,02%, 64,48% and 77,49%, respectively,
in the Test of Wrighting. In the Hot Plate, the OE increased the time of staying under
the thermal stimulus in the times of 0, 15, 30 and 60 minutes. In the time of 15 min,
was obtained the most significant effect. The morphine 10mg/kg was used as
antinociception pattern. The antagonist Nalaxone opiod, reverted the effect of OE-50
in all tested times. In the Test of Formalin, the OE presented significant effect just in
the second phase. The OE-200, in this phase, reduced the licking times of hind paw
in 74,66%. These results showed that the OE of Ocimum basilicum L. presented high
toxicity (i.p.) and showed peripherical and central antinociception activities.
Keywords: Ocimum basilicum L.; acute toxicity; antinociception; LD (lethal dose);
maria bonita.
LISTA DE ABREVIATURAS
ATP
S.G.
i.p.
s.c.
CPME
OE
sP
GABA
SCPA
PGE
TBX ou TX
COX
LOX
VIP
HETE
HPETE
AINES
PMN
EPM
LT
DL50
OMS
Adenosina Trifosfato
Substncia gelatinosa
Intraperitonial
Subcutnea
Corno posterior da medula espinhal
leo Essencial
Substncia P
cido gama-amino-butrico
Substncia cinzenta periaquedutal
Prostaglandina
Tromboxano
Cicloxigenase
Lipoxigenase
Peptdeo intestinal vaso-ativo
cido hidroxieicosatetraenico
cido hidroperoxieicosatetraenico
Antiinflamatrios no-esteridais
Polimorfonucleares
Erro padro da mdia
leucotrieno
Dose letal cinquenta
Organizao Mundial da Sade
SNC
[s.d.]
RDC
MS
CNS
ANVISA
REBLAS
BPFC
IASP
ME
CG/MS
CEPA
ANOVA
CGRP
TNF
SNVS
IP
CAS
IRR
Sistema Nervoso Central
Sem data
Resoluo da Diretoria Colegiada
Ministrio da Sade
Conselho Nacional de Sade
Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria
Rede Brasileira de Laboratrios em Sade
Boas Prticas de Fabricao e Controle
Internacional Association for the Study of Pain
Medula Espinhal
Cromatografia Gasosa acoplada a Espectometria de Massa
Comit de tica para Experimentao com Animais
Anlise de Varincia
Peptdeo relacionado com o gen da Calcitonina
Fator de Necrose Tumoral
Secretaria Nacional de Vigilncia Sanitria
Identificao de planta
Chemical Abstract Service
ndice de Reteno Relativa
LISTAS DE FIGURAS
Figura 01 Estrutura qumica do 2-metil,1,3-butadieno ......................................
Figura 02 Estruturas isoprnicas .......................................................................
Figura 03 Estrutura do 1,8 cineol ......................................................................
Figura 04 Estrutura do Linalol ...........................................................................
Figura 05 Estrutura do Geraniol ........................................................................
Figura 06 Estrutura do Acetato de Nerila ..........................................................
Figura 07 Estrutura do -Trans bergamopteno .................................................
Figura 08 Lminas de Rexed.............................................................................
Figura 09 Vias ascendentes da dor....................................................................
Figura 10 Inflamao neurognica ....................................................................
Figura 11 Via da Cicloxigenase .........................................................................
Figura 12 Biossntese dos Leucotrienos, a partir do cido araquidnico ..........
Figura 13a Vias descendentes do controle da dor Analgesia Sistema
perifrico................................................................ ...............................................
Figura 13b Vias descendentes do controle da dor Analgesia Sistema
endgeno central................................................... ...............................................
Figura 13b Vias descendentes do controle da dor Analgesia Sistema
endgeno central................................................... ...............................................
Figura 14a Foto da espcie Ocimum basilicum L. ............................................
Figura 14b Foto da espcie Ocimum basilicum L. ............................................
Figura 15a Aparelho de Clevenger montado em srie ......................................
Figura 15b Aparelho de Clevenger, em detalhe ...............................................
Figura 16 Foto do CG/MS Shimadzu ...............................................................
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Figura 17a Camundongo Swis Mus musculus ..................................................
Figura 17b Camundongos Swis Mus musculus na gaiola ................................
Figura 18a Via intraperitonial ............................................................................
Figura 18b Contoro abdominal tpica ............................................................
Figura 19a Placa quente ...................................................................................
Figura 19b Placa quente com camundongo em teste ......................................
Figura 20a Aplicao subcutnea .....................................................................
Figura 20b Aplicao subcutnea .....................................................................
Figura 20c Aplicao intraplantar ......................................................................
Figura 20d Lambedura da pata .........................................................................
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LISTA DE GRFICOS
Grfico 01 - Cromatograma da corrente inica total OE Ocimum basilicum L.
(CG/MS) ................................................................................................................
Grfico 02 Representao grfica da DL50 .......................................................
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LISTA DE TABELAS
Tabela 01 - Plantas mais estudadas no territrio brasileiro ..................................
Tabela 02 Correlao entre o uso popular e a atividade farmacolgica
confirmada para as principais categorias teraputicas .........................................
Tabela 03 Principais plantas medicinais ............................... ............................
Tabela 04 - Condies de anlise do sistema CG/MS do leo de O. basilicum
L. (Maria Bonita) ....................................................................................................
Tabela 05 - Constituintes qumicos do OE de Ocimum basilicum L. ....................
Tabela 06 Efeito do leo Essencial do Ocimum basilicum L. (Maria Bonita) e
da indometacina no Teste das Contores Abdominais, induzidas por cido
actico 0,6% e percentual de inibio das contores .........................................
Tabela 07 Efeito antinociceptivo do OE do O. basilicum e Morfina 10 na dor
induzida pelo calor em camundongos (Teste da Placa Quente) ..........................
Tabela 08 Efeito antinociceptivo do leo Essencial do Ocimum basilicum L. e
Morfina 10, no Teste da Formalina .......................................................................
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SUMRIO
1 Introduo ........................................................................................................
1.1 Correlao entre o uso popular e a atividade farmacolgica .........................
1.2 leos Essenciais.............................................................................................
1.3 Fitoterapia .......................................................................................................
1.4 Regulamentao dos Fitoterpicos ................................................................
1.5 Plantas Medicinais ..........................................................................................
2 Reviso Bibliogrfica.......................................................................................
2.1 Toxicidade Aguda ...........................................................................................
2.2 Dor ..................................................................................................................
2.2.1 Teorias sobre a dor: um breve comentrio .................................................
2.2.2 Bases antomo-fisiolgicas-bioqumicas da dor .........................................
2.2.2.1 Receptores sensoriais ..............................................................................
2.2.2.2 Classificao das fibras nervosas ............................................................
2.2.2.3 Estrutura do corno dorsal da medula espinhal .........................................
2.2.2.4 A conduo do impulso nervoso ...............................................................
2.2.2.5 Vias ascendentes da conduo da dor......................................................
2.2.2.6 Mecanismos perifricos da dor..................................................................
2.2.2.7 Vias descendentes controle da dor - analgesia......................................
2.2.2.8 Receptores opiides .................................................................................
2.3 Drogas analgsicas ........................................................................................
2.4 Plantas analgsicas conhecidas .....................................................................
2.5 O gnero Ocimum Efeitos Farmacolgicos .................................................
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2.6 A espcie Ocimum basilicum L. ......................................................................
3 Objetivos ..........................................................................................................
3.1 Geral ...............................................................................................................
3.2 Especficos .....................................................................................................
4 Metodologia ......................................................................................................
4.1 Material botnico ............................................................................................
4.2 Obteno do leo Essencial ..........................................................................
4.2.1 Determinao da Densidade do leo ..........................................................
4.2.1.1 Clculos da Densidade .............................................................................
4.2.2 Constituio qumica do leo Essencial .....................................................
4.3 Animais ...........................................................................................................
4.4 Toxicidade Aguda ........................................ ..................................................
4.4.1 Mtodo dos Probitos ....................................................................................
4.4.2 DL50 ..............................................................................................................
4.6 Modelos de Antinocicepo ............................................................................
4.6.1 Teste das Contores Abdominais ..............................................................
4.6.2 Teste da Placa quente a 55 C ....................................................................
4.6.3 Teste da Formalina ......................................................................................
4.7 Anlise Estatstica ..........................................................................................
5 Resultados .......................................................................................................
5.1 Constituio qumica do leo Essencial.........................................................
5.1.2 Dose letal mdia (DL50) do leo Essencial do Ocimum basilicum L............
5.2 Efeitos observados no Teste das Contores abdominais..............................
5.3 Efeitos observados no Teste da Placa Quente ..............................................
5.4 Efeitos observados no Teste da Formalina ....................................................
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6 Discusso..........................................................................................................
7 Concluses ......................................................................................................
Referncias .........................................................................................................
Apndices ............................................................................................................
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Toxicidade Aguda e Atividade Antinociceptiva do leo Essencial do Ocimum basilicum L. (Manjerico), em Mus musculus (Camundongos)
18
1 INTRODUO
Ainda no foi possvel estabelecer exatamente quando o homem, na
necessidade de diminuir ou curar seus males, usou pela primeira vez as drogas de
origem natural. H relatos de que desde a Era Crist, Padanius Dioscrides levantou
e cadastrou mais de 500 drogas de origem vegetal, animal e mineral, no seu tratado
intitulado De Materia Medica. Antigamente, as plantas eram usadas na forma de p.
Foi nessa poca que Claudius Galeno (130-200 d.C.), mdico grego, preparou as
primeiras drogas vegetais, usando-se de solventes como a gua, o lcool e o
vinagre. Sendo assim, criou a conhecida Farmcia Galnica, cujo nome uma
homenagem a este grande cientista.
Foi durante o Renascimento que veio a valorizao da observao e do
conhecimento, em conseqncia das Grandes Viagens s ndias e Amrica. O
pioneiro a tentar relacionar as propriedades curativas das plantas s suas
caractersticas morfolgicas, como a forma, a cor, etc., foi Paracelso no incio do
sculo XVI, com a teoria dos sinais ou tambm chamada a Teoria da Similitude.
Paracelso defendia a hiptese de que a doena podia ser curada com aquilo que lhe
tivesse semelhana e, coincidentemente, este pensamento era tambm defendido
pelos ndios da Amrica do Sul.
A evoluo da arte de curar se realizou de forma emprica, em
processos descobertos por tentativa, ora errando, ora acertando. Nestes processos,
os povos primitivos contriburam para a identificao de espcies e de gneros, o
habitat e a melhor poca de colheita desses vegetais, alm de fornecerem
informaes valiosas sobre quais as partes das plantas continham agentes
Toxicidade Aguda e Atividade Antinociceptiva do leo Essencial do Ocimum basilicum L. (Manjerico), em Mus musculus (Camundongos)
19
medicamentosos e seus efeitos (LEVI-STRAUSS, 1989; LOZOYA, 1994; SCENKEL,
1985 apud GARCIA et al. [s.d.]).
A partir do sculo XV, houve uma grande preocupao em identificar os
vegetais de acordo com sua procedncia, sua caracterstica morfolgica e seus
princpios ativos. Coube a Lineu a primeira classificao sistemtica no ano de 1735,
em sua publicao Systema Naturae (TESKE; TRENTINI, 2001).
Os produtos de origem natural desempenham um importante papel na
pesquisa de novos frmacos, tendo em vista que vrios princpios ativos de plantas
medicinais, descobertos h dezenas de anos, so at hoje utilizados na teraputica.
Como exemplo de tal afirmao, cabvel citar a Papaver somniferum, planta usada
para eliminar a dor visceral. Essa espcie produz, dentre vrias substncias ativas, a
morfina, a qual foi isolada pela primeira vez em 1803 pelo farmacutico qumico
Setrner. Posteriormente, em 1925, a frmula estrutural da morfina foi proposta por
Robinson. Sete anos depois, outra substncia da Papaver foi isolada, a codena,
pelo cientista Robiquet. Um outro alcalide foi identificado, desta vez por Merck, em
1948, recebendo a denominao de papaverina.
Alm da Papaver, podemos citar outras duas espcies tambm relevantes
no campo da Etnofarmacologia: a Atropa belladona e a Hyoscyamus niger, as quais
so caracterizadas por apresentarem alcalides com atividade anticolinrgica. O
princpio ativo da Atropa belladona o alcalide denominado atropina, isolada em
1883 por Mein. Essa espcie foi estudada por muitos farmacologistas, porm, sua
sntese s foi realizada por Willstaetter, em 1903. Hoje em dia, tal substncia tem
amplo uso em exames oftalmolgicos, devido s suas propriedades midriticas e
cicloprgicas, alm de possuir atividade antiespasmdica. J a Hyoscyamus niger
Toxicidade Aguda e Atividade Antinociceptiva do leo Essencial do Ocimum basilicum L. (Manjerico), em Mus musculus (Camundongos)
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possui o alcalide hiosciamina, ismero levgiro da atropina, usada por sua ao
antiespasmdica e sedativa.
Ainda exemplificando, temos a espcie Ephedra sinica, planta conhecida
e utilizada pelos chineses h 2000 a.C., da qual foi isolada a substncia efedrina por
Nagai, em 1887. Atualmente usada como um potente broncodilatador (YUNES;
CALIXTO, 2001). Todas essas citaes servem para demonstrar a importncia e a
utilizao dos produtos de origem vegetal que perduram ao longo da histria.
Com o reconhecimento dos benefcios da milenar medicina chinesa e os
importantes avanos da pesquisa, da preparao e da fabricao de produtos
vegetais com ao teraputica, a Organizao Mundial da Sade (OMS) passou a
interessar-se pelo assunto. Hoje este mesmo rgo internacional recomenda o uso
de plantas medicinais e seus ativos pelos Sistemas Pblicos de Sade, como forma
de reduzir os custos dos programas de Sade Pblica, alm de ampliar o nmero de
beneficirios destes programas, em especial, nos pases em desenvolvimento onde
persiste a pobreza, conforme relatos de sanitaristas renomados.
A OMS estima que 80% da populao deste planeta, de algum modo,
utiliza plantas medicinais como medicamentos. Estima-se, tambm, que 25.000
espcies de plantas sejam usadas nas preparaes da medicina tradicional.
conveniente lembrar que mais de 365.000 espcies de plantas j foram catalogadas,
o que corresponde a cerca de 60% das existentes. Estes valores tornam-se mais
significantes na demonstrao da importncia das plantas medicinais e como
estmulo a sua investigao se os considerarmos frente s estimativas de que
somente cerca dos 8% das espcies existentes de plantas tm sido
sistematicamente estudadas em termos de compostos bioativos e que apenas 1.100
Toxicidade Aguda e Atividade Antinociceptiva do leo Essencial do Ocimum basilicum L. (Manjerico), em Mus musculus (Camundongos)
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espcies, das 365.000 espcies de plantas conhecidas, foram estudadas em suas
propriedades medicinais (GARCIA et al. [s.d.]).
Os vegetais se apresentam como fonte de princpios ativos com ao
farmacolgica. H tambm que se destacar o importante papel dos vegetais e frutas
na nutrio humana e na Sade Pblica, como fornecedores naturais de vitaminas e
sais minerais elementos indispensveis para a higidez do organismo. Nesse
sentido, os vegetais e as frutas contm em abundncia substncias fenlicas,
terpenides e outros antioxidantes naturais que, associados ou no com
medicamentos, previnem as doenas crnicas do corao e o cncer (WAGNER,
2003).
Todas as cinco regies brasileiras so ricas em plantas nativas, com
destaques para a regio Amaznica e a regio Nordeste, por suas ricas
biodiversidades. O Brasil reconhecido como um dos pases que possui a mais
diversificada flora, possuindo um grande potencial a ser desvendado na produo de
frmacos. Infelizmente, nos tempos atuais, a rica flora e a fauna brasileira tm sido
progressivamente destrudas, comprometendo a pesquisa etnofarmacolgica nesses
ltimos 40 anos.
Na rea da farmacobotnica, pelo menos 402 diferentes espcies de
plantas tm sido estudadas no territrio brasileiro, entre elas as famlias: Piperaceae,
Sol+anaceae, Phytolacaceae, Lauraceae, Liliaceae, Crassulaceae, Gramineae,
Zingiberaceae, Moraceae, Cucurbitaceae, Rubiaceae, Verbenaceae, Anacardiaceae,
Labiatae, Apocynaceae, Euphorbiaceae, Compositae e Leguminosae, vistas na
Tabela 1 (BRITO, A.R.; BRITO, A.S., 1993).
Toxicidade Aguda e Atividade Antinociceptiva do leo Essencial do Ocimum basilicum L. (Manjerico), em Mus musculus (Camundongos)
22
TABELA 01 Plantas mais estudadas no territrio brasileiro Famlia Espcie Nome popular Partes usadas
ANACARDIACEAE Astronium urudeuva Engl. Aroeira Cascas do tronco
APOCYNACEAE Mandevilla velutina (Mart.) Wood. Jalapa Rizomas
COMPOSITAE Achyrocline satureoides A. DC.
Stevia rebaudiana Bert.
Marcela
Estevia
Flores
Folhas
CRASSULACEAE Kalanchoe brasiliensis Camb. Coirama Folhas
CUCURBITACEAE Luffa operculata Cogn. Cabacinha Frutos
EUPHOBIACEAE Crton zenhtneri Pax & Hoffm. Cunha Folhas
LEGUMISOSAE Canavalia ensiformis A. DC.
Pterodon polygalaeflorus Benth.
Feijo
Sucupira Sementes
MORACEAE Dorstenia bryoniaeflora Mart. Caiapi Rizomas
PHTOLACCACEAE Petiveria alliacea L. Tipi Razes
ZINGIBERACEAE Alpinia speciosa Dietr. Colnia Rizomas
Fonte: adaptado de Brito, A.R; Brito, A.S.,1993.
Desse rol de plantas, diversas so as atividades farmacolgicas
investigadas, podendo ser agrupadas em 13 classes teraputicas: Diurtica,
Antiulcerosa, Bloqueadora neuromuscular, Antitumoral, Colinomimtica,
Hipoglicemiante, Depressora do SNC, Espasmoltica, Hipotensoras, Analgsicas,
Txicas, Antimicrobiana e Antiinflamatria.
1.1 Correlao entre o Uso Popular e a Atividade Farmacolgica
O uso de plantas na medicina popular guarda uma estreita relao com os
efeitos produzidos que so comprovados pela recuperao dos pacientes que usam
esses medicamentos. A Tabela 02 mostra a percentagem de sucesso das citaes
do uso popular, comparando-se com o nmero de investigaes positivas (BRITO,
A.R.; BRITO, A.S., 1993).
Toxicidade Aguda e Atividade Antinociceptiva do leo Essencial do Ocimum basilicum L. (Manjerico), em Mus musculus (Camundongos)
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TABELA 02 Correlao entre o uso popular e a atividade farmacolgica confirmada para as principais categorias teraputicas
Atividade Nmero de citaes
de uso popular
Nmero de
investigaes
confirmadas
Percentagem de sucesso
Analgsica 59 54 91,5
Antiinflamatria 93 63 67,7
Antimicrobiana 116 64 55,2
Antitumorala 12 09 75,0
Antiulcerosa 29 15 51,7
Depressora do
SNC 28 26 92,8
Diurtica 26 08 30,8
Hipoglicemiante 54 39 72,2
Hipotensora 56 54 96,4
Espasmognicab 5 5 100,0
Espasmoltica 55 24 43,6
Txica 34 34 100,0 Fonte: BRITO, A.R.; BRITO, A.S. (1993). a tambm se refere a cncer; b tambm se refere como abortivo.
Dentre os gneros estudados na Medicina popular, encontra-se o
Ocimum, cujas espcies so largamente usadas na medicina tradicional iraniana. O
estudo qumico desse gnero, to rico em flavorizantes, revelou a presena de
vrias substncias qumicas de importncia comercial. No tocante s substncias
encontradas no Ocimum, podemos fazer referncia ao cido rosmarnico, o qual
um cido fenlico predominante na flor e nos tecidos das folhas (JAVANMARDI et
al., 2002), constituindo-se um excelente antioxidante.
O gnero Ocimum est representado por mais de 150 espcies e tem
uma distribuio geogrfica por todas as regies de clima tropical e subtropical.
um importante grupo de plantas aromticas que produzem leo essencial rico em
constituintes como: cidos fenlicos, linalol, geraniol, citral, alcanfor, eugenol, timol,
Toxicidade Aguda e Atividade Antinociceptiva do leo Essencial do Ocimum basilicum L. (Manjerico), em Mus musculus (Camundongos)
24
1,8-cineol, acetato de nerila, e outros compostos (GOVIN et al., 2000). Estes
compostos, por sua vez, apresentam as mais variadas atividades farmacolgicas,
tais como: bactericida, fungicida, antiparasitria e, at mesmo, como repelente de
insetos. Sua eficcia como bioinseticida fumigante foi demonstrada por Kita et al.
(2001).
Vrias espcies desse importante gnero tm sido largamente estudadas
em vrios pases. O trabalho de Khanna e Bhatia (2003) demonstrou que o extrato
alcolico obtido das folhas do Ocimum sanctum (Tulsi) possui propriedades
antinociceptivas e antiinflamatrias, esta ltima, possivelmente por ao inibitria
sobre a Cicloxigenase. As espcies Ocimum suave e Ocimum lamiifolium foram
estudadas quanto as suas possveis propriedades antipirticas, e os extratos
aquosos e etanicos reduziram a febre em camundongos induzida por leveduras em
todas as concentraes testadas (MAKONNEN et al., 2003)
No Brasil, o Ocimum basilicum L., popularmente chamado de manjerico,
assim como em outros pases do mundo, vem sendo utilizado para os mais
diferentes fins: erva culinria, inseticida, antiparasitrio, repelente de insetos, e como
insumo de alto valor para a indstria de perfumaria, cosmticos e na indstria
farmacutica.
1.2 leos Essenciais
So misturas de natureza complexa, compostas por substncias lquidas,
volteis e lipofilicas geralmente odorferas. So tambm denominadas de leos
etreos ou essncias. Existem em abundncia nos angiospermas dicotiledonios e,
dependendo da famlia, os leos essenciais so encontrados nas vrias estruturas
Toxicidade Aguda e Atividade Antinociceptiva do leo Essencial do Ocimum basilicum L. (Manjerico), em Mus musculus (Camundongos)
25
secretoras especializadas, tais como: pelos glandulares (LAMIACEAE), clulas
parenquimticas diferenciadas (LAURACEAE, PIPERACEAE, POACEAE) ou canais
oliiferos (APIACEAE) (SIMES; SPLITZER, 2004 apud BLANK et al., 2005).
Conforme a ISO (International Standard Organization), os leos
Essncias so produtos obtidos de partes de plantas atravs da destilao por
arraste de vapor dgua e constitudos por misturas complexas de substncias
volteis lipoflicas e geralmente odorferas (SIMES et al., 2001).
Os leos Essenciais so produzidos pelo metabolismo secundrio dos
vegetais e tm como principal caracterstica a volatilidade. Apresentam tambm a
funo de proteo, principalmente como repelente de insetos.
A constituio qumica dos leos essenciais varia desde a existncia de
hidrocarbonetos terpnicos, terpenides, lcoois terpnicos simples, aldedos,
cetonas, fenis, steres, perxidos, furanos, cidos orgnicos e cumarinas.
a) Terpenos e Terpenides: so lipdios de origem vegetal que possuem
em suas estruturas mais de uma unidade isoprnica e so obtidos por
hidrodestilao, compondo os leos essenciais. Esses compostos tm seu
isolamento e uso desde a Antigidade, apresentando diversas aplicaes,
principalmente na produo de perfumes, cosmticos e medicamentos. Com o
progresso da qumica farmacutica, hoje possvel conhecer as propriedades fsico-
qumicas, farmacolgica e cosmtica desses compostos.
Os Terpenos apresentam somente tomos de carbono e hidrognio na
sua estrutura, sendo chamados Terpenides quando contm o oxignio como
heterotomo. Mas ambos apresentam em comum o isopreno, que o 2-metil,1,3-
butadieno. (Figura 01)
Toxicidade Aguda e Atividade Antinociceptiva do leo Essencial do Ocimum basilicum L. (Manjerico), em Mus musculus (Camundongos)
26
Figura 01 Estrutura qumica do 2-metil,1,3-butadieno.
A maioria dos terpenos possui esqueleto carbnico de 10 a 30 unidades.
So classificados quanto ao nmero de carbonos em:
Monoterpenos 10 tomos de carbono;
Sesquiterpenos 15 tomos de carbono;
Diterpenos 20 tomos de carbono,
Sesterpenos 25 tomos de carbono, e;
Triterpenos 30 tomos de carbono.
Com o avano da Bioqumica, hoje sabemos que os vegetais no
sintetizam os terpenos a partir do isopreno, mas o fato de que a unidade isoprnica
faz parte da estrutura dos terpenos foi de grande valia para a elucidao de suas
estruturas.
Na biossntese dos terpenos e dos terpenides, a estrutura qumica
bsica para sua formao o Pirofosfato de 3-metil-3-butenila, que sofre o processo
de isomerizao enzimtica, formando o Pirofosfato de 3-metil-2-butenila.
A unio de duas molculas do precursor dos terpenos e terpenides: o
Pirofosfato de 3-metil-2-butenila, formam o primeiro terpenide que o Pirofosfato
de geranila, com 10 carbonos, o qual se constitui o precursor dos monoterpenos.
Estes, por sua vez, formam os sesquiterpernos, os diterpenos e os triterpenos
(SOLOMONS; FRYHLE, 2002).
Como exemplos de compostos isoprnicos e isoprenides largamente
estudados, cuja ao preventiva e curativa j bastante conhecida, podemos citar o
licopeno, o -Caroteno, a vitamina A e o geraniol; alm de outros compostos
Toxicidade Aguda e Atividade Antinociceptiva do leo Essencial do Ocimum basilicum L. (Manjerico), em Mus musculus (Camundongos)
27
recentemente descobertos, a partir do vegetal Taxus sp, cujo princpio ativo um
diterpenide, o taxol. Os estudos fitoqumicos e farmacolgicos do taxol
demonstraram ser um potente anti-tumoral. Essa substncia natural age por
mecanismo de estabilizao dos microtbulos e inibe a despolimerizao da tubulina
livre (VANHAELEN, 1992).
Estruturas terpnicas de importncia biolgica (Figura 02):
Figura 02 Estruturas terpnicas.
Toxicidade Aguda e Atividade Antinociceptiva do leo Essencial do Ocimum basilicum L. (Manjerico), em Mus musculus (Camundongos)
28
1.2.1 Os 5 compostos mais abundantes no O.E. do Ocimum basilicum L. (1,8 Cineol, Linalol, Geraniol, Acetato de Nerila e -trans bergamopteno.).
Os cinco compostos mais abundantes presentes no OE do Ocimum
basilicum L. que apresentam abundncia relativa maior que 1% e possuem
estruturas terpnicas so:
a) 1,8-Cineol (7,47%): um xido terpnico, sendo o principal constituinte
do leo Essencial do Eucalipto (Eucalyptus globulus habill) (Figura 03).
empregado na indstria farmacutica nas formulaes medicamentosas, como
rubefaciante, descongestionante, anti-tussgeno, empregado tambm na
aromoterapia (SANTOS; RAO, 2000). Foi recentemente mostrado que 1,8-Cineol
apresenta propriedades irritantes, induz edema local quando injetado de forma
subplantar na pata traseira do rato e desempenha um papel-chave para os
mastcitos no efeito edematognico (SANTOS; RAO, 2000). Tambm usualmente
aplicado para o tratamento de bronquites, sinusites e reumatismos (McGILVERY;
RIDE, 1993 apud SANTOS; RAO, 2000).
CAS (Chemical Abstract Service) # 470-82-6
Nome qumico: 2-oxabiciclo [2,2,2] octano, 1,3,3-trimetil
Frmula molecular: C10H18O
Peso Molecular: 154,24
Sinnimos: cajupol, eucaliptol, terpan
Usos: rubefaciante, analgsico, antitussgeno e antiinflamatrio
Figura 03 Estrutura do 1,8-Cineol.
b) Linalol (69,54%): um lcool monoterpnico, comumente encontrado
como o maior componente dos leos Essenciais de vrias espcies de plantas
aromticas, algumas das quais so freqentemente utilizadas na Medicina
Toxicidade Aguda e Atividade Antinociceptiva do leo Essencial do Ocimum basilicum L. (Manjerico), em Mus musculus (Camundongos)
29
tradicional, como analgsico e antiinflamatrio (Figura 04). o enantimero (-) linalol
que ocorre naturalmente (PEANNA et al., 2003).
CAS # 78-70-6
Nome qumico: 1,6 octadieno 3-ol, 3,7-dimetil
Frmula molecular: C10H18O
Peso Molecular: 154,24
Sinnimos: lcool linlico
Usos: analgsico, antiinflamatrio e cosmtico (perfume)
Figura 04 Estrutura do Linalol.
c) Geraniol (12,55%): um lcool monoterpnico, sendo o principal
componente da rosa e da palma-rosa; ocorre tambm em pequena quantidade no
gernio, no limo e na citronela (Figura 05). utilizado como flavorizante, e tem
aplicao alternativa como repelente. Em soluo cida, o Geraniol se converte em
terpeno cclico: o -terpeniol. Recentes estudos mostraram que os monoterpenos
exercem atividade antitumoral, e sugerem serem estes compostos uma nova classe
de agentes qumicos preventivos para o cncer (CROWELL, 1999; ELSON; YU,
1994; KELLOFF et al.,1996 apud CARNESECCHI et al., 2001).
Mais recentemente, o Geraniol, que encontrado em limes e leos de
ervas aromticas, mostrou exercer atividade antitumoral in vitro e in vivo, contra
leucemia murina, hepatoma e clulas de melanoma (BURKE et al., 1997; SHOFF et
al., 1991; YU et al., 1995 apud CARNESECCHI et al., 2001).
No estudo dos efeitos do geraniol (400 M) durante o crescimento das
clulas (Caco2) do cncer do clon humano, houve uma inibio de 70% do
crescimento celular e ao mesmo tempo a inibio da sntese de DNA. No foram
detectados sinais de citotoxicidade ou apoptose. O geraniol provocou a diminuio
Toxicidade Aguda e Atividade Antinociceptiva do leo Essencial do Ocimum basilicum L. (Manjerico), em Mus musculus (Camundongos)
30
em 50% da atividade da ornitinadexacarboxilase, enzima chave na biosntese de
poliaminas, a qual a enzima aumentada no crescimento do cncer
(CARNESECCHI et al., 2001).
CAS # 106-24-1
Nome qumico: 2,6-octadieno 1ol, 3,7-dimetil
Frmula molecular: C10H18O
Peso Molecular: 154,24
Sinnimos: rodinol, lcool gernico, guaniol, lemonal
Usos: na cosmtica, como perfume, antioxidante e
antitumoral.
Figura 05 Estrutura do Geraniol.
d) Acetato de Nerila (3,58%): um ster terpnico muito abundante no
neroli e na casca da laranja (Figura 06). empregado na indstria de cosmticos e
em perfumaria. Na literatura pesquisada no foram encontrados estudos
farmacolgicos.
CAS # 141-12-8
Nome qumico: 2,6-octadieno, 1ol 3,7-dimetil-acetatol
Frmula molecular: C12 H20 O2
Peso Molecular: 196
Sinnimos: nerol acetato
Usos: cosmtico, como perfume Figura 06 Estrutura do Acetato de Nerila.
e) -Trans bergamopteno (1,17%): um hidrocarboneto terpnico de uso
no-determinado (Figura 07).
Toxicidade Aguda e Atividade Antinociceptiva do leo Essencial do Ocimum basilicum L. (Manjerico), em Mus musculus (Camundongos)
31
CAS # 13474-59-4
Nome qumico: biciclo [3,1,1] hept-2-eno 2,6-
dimetil
Frmula molecular: C15 H24
Peso Molecular: 204
Sinnimos: 2-norpireno
Usos: no-determinados
Figura 07 Estrutura do -Trans
bergamopteno.
1.3 Fitoterapia
O conceito de Fitoterapia deriva de duas palavras de origem grega:
(phiton), que significa planta, e (terapea), significando tratamento. Portanto,
a terapia com plantas. O termo Fitoterapia foi utilizado pela primeira vez pelo
mdico francs Henri Leclerc (1870-1955), que viveu e trabalhou em Paris. Sendo
assim, o conceito de Leclerc diz: fitoterapia a cincia que se ocupa do emprego do
medicamento vegetal para a cura das doenas humanas e dos animais (WEISS,
1991). As experincias de Henri Leclerc esto registradas no seu livro Lineamento di
Fitoterapia, Edies Aporie, que se tornou um clssico. A sua vida e a sua obra
foram ressaltadas na dedicatria de Presse mdicale, de 14 de maio de 1955
(WEISS, 1991).
O uso de plantas para a cura dos males to antigo quanto prpria
humanidade. Tambm era utilizada em cerimnias religiosas para causar um efeito
mstico. Mais tarde foi descoberto que este efeito era devido a plantas que tinham
propriedades ansiolticas, e por isso deixavam os adeptos tranqilos e com ares de
Toxicidade Aguda e Atividade Antinociceptiva do leo Essencial do Ocimum basilicum L. (Manjerico), em Mus musculus (Camundongos)
32
contentamento. Um exemplo a ser citado o de que os povos das Ilhas Ocenicas
usavam o kava kava (Piper methysticum) como calmante e relaxante durante
determinados ritos. Hoje a utilizao das plantas medicinais j se constitui em uma
alternativa para o tratamento de vrias doenas, podendo ser considerada, portanto,
um ramo da Medicina. Apesar do Conselho Federal de Medicina no a considerar
ainda, h uma corrente muito forte de mdicos naturalistas lutando para que a
Fitoterapia seja oficialmente reconhecida como uma especialidade mdica.
sempre prudente alertar a populao e os profissionais que lidam com a
Fitoterapia, sobre a crena popular que propaga o que vem das plantas no faz
mal. Este no um conceito absolutamente correto, lembra Carlini (1973).
Os produtos que so originados de plantas so chamados genericamente
de fitoterpicos, considerados como um importante instrumento na teraputica, pois
contm princpios biologicamente ativos, e muitos desses so utilizados como
modelo para sntese de vrios frmacos. Cerca de 200 espcies de plantas
encontradas no Brasil so empregadas na Medicina popular para o tratamento de
doenas renais, infeces intestinais e urinrias, diabetes, hepatite, entre outras.
Vrios constituintes desses vegetais, quando isolados ou em sinergismo com outros
compostos, tm ao analgsica, antiinflamatria, antiviral, hipoglicemiante,
antiespasmdica e antialrgica (GUERRA; NODARI, 2001 apud CALIXTO et al.,
1997). Essas aes parecem ser exercidas por determinados grupos qumicos: os
flavanides, os taninos, os alcalides, as cumarinas, as lignanas, os terpenos e
outros presentes nos produtos fitoterpicos.
Toxicidade Aguda e Atividade Antinociceptiva do leo Essencial do Ocimum basilicum L. (Manjerico), em Mus musculus (Camundongos)
33
1.4 Regulamentao dos Fitoterpicos
Os primeiros atos normativos referentes s plantas medicinais do Brasil
vieram dos regimentos portugueses, por volta dos anos 1520 a 1631. Como no
havia uma legislao nacional, era utilizado o Codex Medicamentarius Gallicus,
regulamento de origem francesa, at aproximadamente 1929. Este era o Cdigo
adotado como o documento oficial brasileiro.
Porm, com o crescimento do uso indiscriminado dos fitoterpicos no
Brasil, houve a necessidade de uma regulamentao mais especfica e atualizada
sobre o assunto. Para tal, foi editada a Portaria n22 de 30/10/1967, elaborada pelo
Ministrio da Sade, pelo j extinto Servio Nacional da Fiscalizao, da Medicina e
da Farmcia, que estabeleceu normas para empregos de preparaes fitoterpicas.
A Secretaria Nacional de Vigilncia Sanitria, na Portaria n 6/MS/SNVS,
de 31 de janeiro de 1995, institua e normatizava o Registro de Produtos
Fitoterpicos junto ao Sistema de Vigilncia Sanitria. Esta Portaria legalizava,
assim, a definio de produto fitoterpico: todo medicamento tecnicamente obtido
e elaborado, empregando-se exclusivamente matrias-primas ativas vegetais com
finalidade profiltica, curativa ou para fins de diagnsticos, com benefcio para o
usurio, e caracterizado pelo conhecimento da eficcia e dos riscos de seu uso,
assim como pela reprodutibilidade e constncia de sua qualidade. o produto final
acabado, embalado e rotulado (BRASIL, 1995).
A Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria (ANVISA), rgo regulador das
aes de Sade Pblica editou a Resoluo de Diretoria Colegiada (RDC n 17), de
24 de fevereiro de 2000, que aprovou o Regulamento tcnico, visando normatizar o
Registro de Medicamentos Fitoterpicos, remodelando o conceito anterior e
Toxicidade Aguda e Atividade Antinociceptiva do leo Essencial do Ocimum basilicum L. (Manjerico), em Mus musculus (Camundongos)
34
ganhando o status de medicamento fitoterpico. A mesma revoga a Portaria
anterior, trazendo o avano de no mais considerar um fitoterpico aquele produto
que, na sua composio, contenha substncias ativas isoladas de qualquer origem,
nem mesmo as associaes destas com extratos vegetais. A nova redao passa a
ser a seguinte: medicamento farmacutico obtido por processos tecnologicamente
adequados, empregando-se exclusivamente matrias-primas vegetais, com
finalidade profiltica, curativa, paliativa ou para fins de diagnstico. caracterizado
pelo conhecimento da eficcia e dos riscos de seu uso, assim como pela
reprodutibilidade e constncia de sua qualidade. No se considera medicamento
fitoterpico aquele que, na sua composio, inclua substncias ativas isoladas, de
qualquer origem, nem as associaes destas com extratos vegetais (BRASIL, 2000).
A Portaria supracitada exige, ainda, que sejam apresentados estudos
cientficos de Toxicologia Pr-Clnica (submetida Resoluo RE n 90 de 16 de
maro de 2004, que publica o Guia para realizao de estudos pr-clnica de
fitoterpicos) e Toxicologia Clnica, que comprovem a segurana do medicamento e
a eficcia teraputica, de acordo com as exigncias estipuladas pelo Conselho
Nacional de Sade (Resoluo n 196/96).
Anos aps, em 2004, a ANVISA, avaliando a necessidade de aprimorar a
legislao especfica, editou uma nova resoluo que aprova o Regulamento
Tcnico, a fim de atualizar a normatizao do registro de medicamentos
fitoterpicos. Insere tambm avanos, reconhecendo a importncia da
Etnofarmacologia e incluindo a obrigatoriedade dos ensaios clnicos de fase III.
Nesta norma, so regulados ainda os servios de controle de qualidade
(quando terceirizados), submetendo-os s exigncias da Rede Brasileira de
Laboratrios em Sade (REBLAS), ou ainda, a instituies que tenham certificado de
Toxicidade Aguda e Atividade Antinociceptiva do leo Essencial do Ocimum basilicum L. (Manjerico), em Mus musculus (Camundongos)
35
Boas Prticas de Fabricao e Controle (BPFC) satisfatrio, atualizado e expedido
pela ANVISA.
louvvel que nestes 10 ltimos anos, o Ministrio da Sade, atravs do
seu rgo mximo de fiscalizao e controle, a ANVISA, tenha se preocupado e
promovido avanos na legislao sanitria geral, em especial concernente
Fitoterapia. No entanto, esses avanos na legislao no ocorreriam sem a
realizao dos pressupostos ticos e preceitos tcnico-cientficos sobre os
medicamentos fitoterpicos, a exemplo do trabalho que aqui proposto.
1.5 Plantas Medicinais
As plantas medicinais utilizadas na conhecida Medicina popular
brasileira tm a sua manipulao realizada de forma artesanal e emprica, sem
estudo cientfico adequado. Tais produtos eram antigamente manipulados por pajs
e feiticeiros; hoje em dia ainda pode ser encontrado seu uso por benzedeiras e
curandeiros, que preparam as chamadas garrafadas em suas prprias casas. So
os chs, as infuses, as inalaes, os ungentos e os banhos de assento, que se
constituem como prticas populares, notadamente nas pequenas cidades do Norte e
do Nordeste brasileiro.
A ANVISA Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria, percebendo a
necessidade de normatizar o uso das plantas medicinais, publicou uma relao,
constante na Resoluo RDC N. 17, das principais plantas da flora brasileira mais
comumente utilizadas (TABELA 03).
Toxicidade Aguda e Atividade Antinociceptiva do leo Essencial do Ocimum basilicum L. (Manjerico), em Mus musculus (Camundongos)
36
TABELA 03 Principais plantas medicinais utilizadas no Brasil
Nome popular Nome cientfico Parte usada Formas de uso Indicao
teraputica
ALCACHOFRA Cynara scolymus Folhas Infuso,
decoco, tintura (1:5)
Colertico, hepatoprotetor,
colagogo
ALHO Allium sativum Bulbo Bulbo fresco ou
seco, tintura, leo, extrato seco
Coadjuvante no tratamento de
hiperlipidemia e hipertenso arterial leve,
preveno da aterosclerose
BABOSA Aloe vera Gel mucilagem
das folhas Creme, gel
Tratamento de queimaduras
trmicas (1 e 2 graus)e radiao
BOLDO-DO-CHILE
Peumus boldus Folhas Infuso Colagogo e colertico
CALNDULA Calendula officinalis
Flores Infuso, tintura Cicatrizante,
antiinflamatrio e antissptico
CAMOMILA Matricaria recutita Captulos florais Infuso, tintura Antiespasmdico,
antiinflamatrio
CONFREI Symphytum
officinale Folhas e razes Infuso, decoco cicatrizante
ERVA-DOCE Pimpinella anisum Frutos Infuso Antiespasmdico,
carminativo e expectorante
GENGIBRE Zingiber officinale Razes Infuso, decoco
Profilaxia de nuseas
causadas pelo movimento
(cinetose), e ps-cirurgias
HORTEL Mentha piperita Folhas Infuso, tintura
(1:5) Carminativo, expectorante
MELISSA Melissa officinalis Folhas Infuso, tintura
(1:10)
Carminativo, antiespasmdico,
sedativo
MARACUJ Passiflora incarnata
Folhas Infuso, tintura
(1:8) Sedativo
SENE Cssia senna Folhas e frutos Infuso Laxante suave Fonte: RDC-17, ANVISA, 2000.
Toxicidade Aguda e Atividade Antinociceptiva do leo Essencial do Ocimum basilicum L. (Manjerico), em Mus musculus (Camundongos)
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2 REVISO BIBLIOGRFICA
2.1 Toxicidade Aguda
Embasado nos princpios da Toxicologia toda, a substncia pode ser
considerada um agente toxicante, dependendo das condies da exposio como
dose, tempo, freqncia da exposio e as mais variadas vias de administrao. Por
estas razes, imprescindvel conhecer as condies de uso seguro das diversas
substncias qumicas que podem ser de origem vegetal, animal ou mineral, para que
no ocorram danos sade humana ou animal, ou mesmo levando ocorrncia de
agravos ao meio ambiente e de bitos.
A Toxicidade de uma substncia a ser testada para fins farmacolgicos e
teraputicos deve ser o primeiro passo que um investigador toxicologista ou
farmacologista precisa determinar, a fim de que, durante os experimentos, no
venha a ter surpresas desagradveis com os efeitos nocivos aos animais de
experimento ou at mesmo a morte deles. Uma substncia altamente txica
promover um efeito danoso ao organismo vivo e/ou ao ambiente, ainda quando
empregado em mnimas quantidades, enquanto que as substncias de baixa
toxicidade precisam de altas doses para promover um efeito txico.
Define-se como dose a quantidade do xenobitico, de origem qumica,
biolgica ou at mesmo fsica, administrada a um organismo vivo exposto.
Um dos fatores de grande importncia a ser considerado nos
experimentos farmacolgicos ou toxicolgicos a relao dose-resposta (conhecida
tambm como concentrao-resposta), que representada por uma curva
gaussiana terica, visto que na prtica raramente encontrada (OGA, 1996). Esta
Toxicidade Aguda e Atividade Antinociceptiva do leo Essencial do Ocimum basilicum L. (Manjerico), em Mus musculus (Camundongos)
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curva amplamente utilizada para calcular a dose letal cinqenta por cento, ou seja,
a menor concentrao que mata a metade da populao dos animais submetidos ao
experimento, tendo como sigla DL50.
O estudo da toxicidade aguda (DL50) deve ser previamente planejado,
pois sabido que inmeros fatores podem influenciar os resultados, sendo eles
inerentes s variaes do prprio animal, s substncias, s instalaes e aos
fatores peridicos (LARINI, 1999), a saber:
1) Variveis relacionadas aos animais: espcie, idade, linhagem, sexo, estado
nutricional, estado de higidez;
2) Variveis relacionadas s substncias: via de administrao, veculo, volume,
velocidade de administrao, impurezas, estado fsico, concentrao molar,
solubilidade, etc.;
3) Variveis relacionadas s instalaes e ao alojamento dos animais: tipo de gaiola,
temperatura, umidade, aerao, durao do perodo de ambientao dos animais,
ciclo dia-noite, rao, rudos e outros fatores estressantes.
2.2 Dor
Desde os mais remotos tempos, sempre foi uma grande preocupao
para o ser humano compreender a etiologia da dor e, ao mesmo tempo, tentar
aliviar-se desse mal. Naqueles tempos, a dor era interpretada como sendo um
castigo divino ou como uma influncia de espritos do mal que se apoderavam do
corpo. Eram utilizadas as mais variadas prticas para a supresso da dor: sacrifcio
aos deuses, prticas de exorcismo ou at a sangria para eliminao dos maus
fluidos. Eram tambm usados extratos ou sucos das mais diversas ervas, como a
Toxicidade Aguda e Atividade Antinociceptiva do leo Essencial do Ocimum basilicum L. (Manjerico), em Mus musculus (Camundongos)
39
papoula, maconha, e outras. Desta forma, j se delineava a importncia das plantas,
quando manipuladas para aliviar a dor.
Essa sensao desagradvel e de complexa percepo, indo de um
pequeno desconforto at um processo destrutivo, com graves danos aos tecidos,
pode ser expressa por reao orgnica e emocional. Porm, a melhor definio
aquela proposta pela Associao Internacional para o Estudo da Dor (International
Association for the Study of Pain IASP): a Dor uma experincia emocional com
sensao desagradvel, associada leso tecidual presente, potencial ou descrita
como tal.
Apesar de ser uma sensao desagradvel aos animais, ela tem um
importante papel biolgico de denunciar quando algo no vai bem. Portanto, serve
como sinal de alerta para a preservao da vida.
Existem casos raros de pessoas que por nascerem com deficincia
congnita no mecanismo fisiolgico da dor no chegam fase adulta; pois, com a
falta desse importante sistema de alerta, ficam vulnerveis a acidentes e, por
conseguinte, a graves leses teciduais. Portanto, a vida cotidiana torna-se um
constante risco integridade fsica (LENT, 2004).
2.2.1 Teorias sobre a dor: um breve comentrio
Vrias foram as tentativas de explicar o fenmeno da dor. Como
ilustrao so apresentadas, resumidamente, diversas teorias, desde a filosfica at
a atual, de concepo antomo-bioqumico-fisiolgica. Na literatura sobre o assunto,
um dos primeiros filsofos a se interessar pelo estudo da dor foi Aristteles, na
Grcia Antiga, o qual interpretava a dor como sendo uma experincia contrria ao
Toxicidade Aguda e Atividade Antinociceptiva do leo Essencial do Ocimum basilicum L. (Manjerico), em Mus musculus (Camundongos)
40
prazer e imputava ao corao como sendo o centro das sensaes. Tal concepo
perdurou ao longo da histria por mais de 20 sculos. Todavia, foi Descartes que
evidenciou, atravs de estudos anatmicos e fisiolgicos, a existncia de nervos que
serviram para receber as informaes sensoriais da periferia e transport-las at o
crebro (PRADO, 2001).
Entre 1816 a 1826, Bell e Muller propuseram a Teoria da Especificidade,
ou seja, a dor seria originada da ativao de receptores e vias condutoras
especficas perifricas e centrais, tal como nos casos da audio e viso
(MENEZES, 1999). Essa concepo no perdurou por causa de estudos posteriores
que afirmavam serem a medula e o crebro partes fundamentais, com suas
influncias inibidoras e emocionais para o fenmeno da dor.
Uma outra teoria que teve breve aceitao foi a Teoria da
Inespecificidade. De acordo com essa idia, a dor seria o produto da ativao de
vrios receptores inespecficos tais como os receptores de tato, calor e frio que,
quando estimulados acima de seus respectivos limiares, produziriam a dor.
No ano de 1965, os autores Melzack e Wall uniram a Teoria da
Especificidade da Inespecificidade e propuseram a chamada Teoria da Comporta
ou Teoria do Porto da Dor. Conforme esses estudiosos, haveria a inibio pr-
sinptica em funo do choque entre os potenciais dos aferentes primrios e os
potenciais antidrmicos negativos na raiz dorsal. Tais potenciais seriam originados
nas clulas da Substncia Gelatinosa (S.G.), no corno posterior da medula espinhal
(CPME). Quando essas clulas so estimuladas, transmitem impulsos inibitrios, ou
ainda, a ativao das fibras grossas bloquearia a transferncia de informao dos
aferentes primrios para os neurnios do CPME, assim como as influncias hiper-
polarizantes dos aferentes de calibre fino. O mrito dessa teoria foi inserir o conceito
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da interao sensorial e levantar a hiptese da participao de um sistema
modulador especfico no CPME (TEIXEIRA, 2003). Consoante Teoria da
Comporta, pode-se concluir que o primeiro local do controle dos impulsos
nociceptivos o CPME, no qual haveria um balanceamento entre os impulsos
nxicos e no-nxicos para os centros superiores. Assim, os afarentes no-
nociceptivos desligam (OFF) e os nociceptivos ligam (ON) a via para transmisso
da dor at o crtex somestsico (PINTO, 2000).
evidente que a dor produzida por estmulo lesivo funciona como um
alerta, mas, quando ela permanece por um longo tempo, passa a produzir grande
sofrimento ao organismo, muitas vezes desnecessrio.
Do ponto de vista temporal, pode-se classificar a dor em aguda, que
aquela de durao curta, e que serve como alerta, e a crnica, demorada, que
quase sempre denota um estado patolgico.
Outros tipos de dor que possveis de serem citadas so:
1) Dor por nocicepo ocorre quando existe um traumatismo nos receptores
nociceptivos, devido a alteraes na sua estrutura antomo-funcional com liberao
de substncias algognicas nos tecidos.
2) Dor neurognica aquela que ocorre com o dano diretamente sobre as
inervaes.
3) Dor inflamatria caracterizada pela sensibilizao dos neurnios produzida pela
ativao da cascata de citocinas, as quais so substncias de natureza peptdica,
liberadas no tecido inflamatrio e de clulas do sistema imunobiolgico (RANG;
DALE; RITTER, 2001).
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4) Dor-fantasma ou dor do membro-fantasma aquela que ocorre quando os cotos
nervosos irritados originam impulsos nervosos, interpretados pelo crebro como se a
dor ocorresse no membro amputado (MACHADO, 2002).
5) Dor por desaferentao esta dor caracterizada pela leso das vias nervosas
sensitivas perifricas e centrais por cirurgias ou traumas, podendo resultar na
ocorrncia de dor-fantasma.
6) Dor psicossomtica a dor que ocorre influenciada por um estado psicolgico
alterado, produzindo uma repercusso somtica.
7) Dor psicognica aquela que no possui causa orgnica, mas se expressa em
conseqncias de problemas psicolgicos (MENEZES, 1999).
8) Dor visceral dor proveniente da leso em fibras viscerais.
9) Dor referida manifesta-se quando a dor de uma estrutura somtica ou visceral
sentida em local diferente da sua origem, porm inervada pelo mesmo nervo, isto ,
quando h convergncia dos neurnios das duas regies para a mesma lmina do
corno dorsal (MENEZES, 1999). Como exemplo tpico, os autores destacam a dor
sentida no episdio de um infarto do miocrdio que pode se manifestar no ombro ou
no brao esquerdo.
2.2.2 Bases antomo-fisiolgicas-bioqumicas da dor
Para a melhor compreenso do estudo das bases antomo-fisiolgicas-
bioqumicas da dor, faz-se necessrio o entendimento de algumas expresses
importantes.
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43
2.2.2.1 Receptores sensoriais
So clulas capazes de receber o estmulo externo (do ambiente) ou
interno (em relao ao organismo). Nem sempre so neurnios, podendo ser
exemplificados os receptores visuais, auditivos, gustativos, etc. Neurnios ou no,
todos se conectam em sinapses com neurnios, estes so chamados de 2 ordem
(ou secundrios), que se ligam aos de 3 ordem (ou tercirios), e assim
sucessivamente. Os receptores sensoriais so classificados de acordo com a forma
de energia que captada, em: Mecanorreceptores (ou mecanoceptores),
Quimiorreceptores (ou quimioceptores), Fotorreceptores (ou fotoceptores),
Termorreceptores (ou termoceptores) e Nociceptores.
Os mecanorreceptores so sensveis a estmulos mecnicos, contnuos
ou vibratrios, exemplificando: os receptores auditivos. Os quimiorreceptores so
receptores de estmulos qumicos, isto , respondem ao de substncias
qumicas. Exemplo: receptores olfatrios. Os fotorreceptores so aqueles sensveis
aos estmulos luminosos, sendo ligados diretamente modalidade visual. Os
termorreceptores so os sensveis diferena de temperatura e muitos esto
situados na superfcie da pele; outros esto dentro do crebro, principalmente no
hipotlamo. Enfim, os nociceptores so os receptores sensveis a estmulos de
grande intensidade das mais diversas formas de energia, estmulos estes que
colocam em risco a integridade do organismo, causando leses nos tecidos e
clulas. Geralmente so terminaes livres de fibras dos neurnios ganglionares da
raiz dorsal da medula espinhal (M.E.) (LENT, 2004).
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2.2.2.2 Classificao das Fibras Nervosas
As Fibras Nervosas podem ser classificadas em trs tipos: Fibras A, B e
C, conforme a categorizao.
Fibras A subdivididas em:
a) Alfa () so fibras mielinizadas relacionadas com a funo motora;
b) Beta () fibras para o tato, presso e vibraes;
c) Gama () fibras para o tnus do fuso muscular; e,
d) Delta () so fibras finamente mielinizadas.
Fibras B so fibras pr-ganglionares simpticas.
Fibras C so fibras sem mielina, relacionadas com a dor.
Existem dois tipos de fibras nervosas para o estmulo doloroso: so as
fibras A e as fibras C. Quanto velocidade e transmisso, a dor pode ser rpida
(que transmitida pelas fibras do tipo A, cuja velocidade varia de 12 a 30m/s).
Exemplo: as fibras do trato neo-espinotalmico.
J a dor lenta, transmitida pelas fibras do tipo C (com velocidade de 0,5
a 2m/s). Exemplo: as fibras dos feixes pleo-espinotalmico e espino-reticular. Estes
dois feixes so responsveis pela dor surda e desagradvel, correspondente a 80%
das fibras que conduzem a dor. Estas fibras liberam peptdeos, dentre eles a
substncia P (sP), no CPME.
Assim como os feixes, as vsceras tambm apresentam nociceptores, os
quais so responsveis pela dor chamada dor visceral (MENEZES, 1999).
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2.2.2.3 Estrutura do corno dorsal da Medula Espinhal
Foi Rexed que, em 1954, estudando a medula espinhal do gato, props a
diviso da substncia cinzenta em lminas ou camadas, numeradas, em algarismo
romano, de I (um) a X (dez) (Figura 08).
Segundo Menezes (1999), Roland descreveu a substncia gelatinosa
(S.G.) nas lminas I e II. Porm, a maioria dos autores citam-na apenas na lmina II.
A descoberta da SG no CPME de grande importncia no estudo no
fenmeno da dor, pois nessa lmina que esto presentes os neurnios
encefalinrgicos e GABArgicos e os receptores opiides.
As lminas III, IV e V so formadas por neurnios que fazem parte dos
feixes espino-cervical e espino-reticular, que tambm so vias de conduo do
impulso doloroso. A lmina V aquela de determinao de fibras A e C, que
recebem estmulos nocivos das lminas I e II, e tambm os que provm das
vsceras. As lminas VI, VII e VIII tambm conduzem os estmulos de nocicepo. A
lmina X fica em torno do canal central, possuindo neurnios encefalinrgicos e
receptores opiides.
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Figura 08 Lminas de Rexed (adaptado de ZIGMOND et al., 1999)
2.2.2.4 A conduo do impulso nervoso
Os estmulos provenientes do meio externo geram potenciais de ao nos
corpos celulares dos neurnios sensitivos que se propagam ao longo dos axnios
que formam as sinapses com outros neurnios, modulando a informao at os
centros superiores.
Os impulsos dolorosos saem dos nociceptores localizados nas mais
diversas estruturas, tais como a pele, os msculos, as articulaes, as vsceras, e
vm pelos axnios dos neurnios sensitivos primrios, cujos corpos celulares
Toxicidade Aguda e Atividade Antinociceptiva do leo Essencial do Ocimum basilicum L. (Manjerico), em Mus musculus (Camundongos)
47
formam os gnglios da raiz dorsal, terminando no CPME e transmitindo a informao
a neurnios secundrios, tercirios, at o crtex somestsico.
O estmulo doloroso proveniente dos receptores perifricos conduzido
pelas fibras que transmitem a dor at as lminas I, II e V do CPME.
O corpo do neurnio de 1 ordem est localizado no gnglio espinhal da
raiz posterior dos nervos espinhais ou dos pares cranianos V, VI, VII, IX e X. O
prolongamento central entra no CPME. Assim, o neurnio sensitivo primrio faz sua
primeira sinapse nas lminas de Rexed.
O sinal neuronal salta de um neurnio para o outro atravs da fenda
sinptica, por meio da liberao das substncias que atuam nos receptores do
axnio do neurnio subseqente (de 2 ordem), e assim para o de 3 ordem at o
crtex cerebral.
2.2.2.5 Vias ascendentes da conduo da dor
Os estmulos nociceptivos que chegam medula espinhal so
transferidos estrutura superior cerebral: crtex somestsico, atravs de vrios
sistemas neurais compostos de fibras nervosas longas que so denominadas vias
ascendentes da dor. Em relao ao nmero de vias que conduzem dor, existem
controvrsias entre os mais renomados neuroanatomistas. Alguns consideram
classicamente duas vias: uma formada pelo tracto neoespinotalmico (a mais nova
filogeneticamente) e a outra pelo tracto paleoespinotalmico.
Para melhor detalhamento e compreenso didtica, adotamos a
classificao que consta na literatura atual de Manoel Jacobson Teixeira et al.
(2001), a seguir:
Toxicidade Aguda e Atividade Antinociceptiva do leo Essencial do Ocimum basilicum L. (Manjerico), em Mus musculus (Camundongos)
48
1) Tracto espinotalmico ainda existe controvrsia a respeito da origem das fibras
desta via. Alguns estudos mostram que se originam nas lminas I e V, outros se
referem s lminas I e IV, e ainda h estudiosos que conferem a origem desse tracto
s lminas I, IV, V, VI e VII do CPME. A maioria destas fibras veicula estmulos
nxicos e no-nxicos, alm de possurem pequenas quantidades de fibras
nociceptivas especficas. A maioria delas se distribui contra-lateralmente, ou seja,
cruza a linha mediana da medula espinhal.
2) Tracto espinorreticular a exata origem das fibras deste tracto ainda no foi
definida com preciso. Existem evidncias de que so originadas nas lminas VII e
VIII da substncia cinzenta da medula espinhal. H fibras espinorreticulares
homolaterais e contralaterais. Este sistema parece no ser fundamental para o
processo sensitivo e discriminativo da dor, mas h evidncias que est envolvido
com o fenmeno do despertar e contribui para manifestaes emocionais, afetivas e
neurovegetativas associadas dor.
3) Tracto espinomesenceflico tambm h indcios de que as fibras que compem
este tracto originam-se nas lminas I e V. A maioria das fibras do tracto
espinomesenceflico se distribui de forma contralateral.
4) Tracto espinocervical as fibras deste tracto se originam nas lminas I, III e IV do
CPME e projetam-se no tlamo e na formao reticular.
5) Tracto ps-sinptico do funculo posterior e intracornual A origem deste tracto
no est definida, contudo as fibras deste tracto parecem originar-se nas lminas IV,
V e VI, ou ainda, III, IV e V do CPME (Figura 09).
Toxicidade Aguda e Atividade Antinociceptiva do leo Essencial do Ocimum basilicum L. (Manjerico), em Mus musculus (Camundongos)
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Figura 09 Vias ascendentes da dor (LENT, 2004)
2.2.2.6 Mecanismos perifricos da dor
Como sabido, os receptores da dor so distribudos praticamente por
todos os tecidos do organismo, exceo feita ao Sistema Nervoso Central que, por
Toxicidade Aguda e Atividade Antinociceptiva do leo Essencial do Ocimum basilicum L. (Manjerico), em Mus musculus (Camundongos)
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mais paradoxal que seja, no h nociceptores neste nobre tecido; no entanto, eles
esto presentes nos vasos sangneos cerebrais mais calibrosos e nas meninges.
Existem nociceptores para os diferentes estmulos: mecnicos (ativados por intensa
presso), termo-receptores (ativados pelo calor), qumicos e os receptores
polimodais (aqueles que so ativados por estmulos qumicos, trmicos ou
mecnicos de elevada intensidade).
Quando um objeto perfurante pressiona a pele sem feri-la possvel
sentir uma dor aguda e localizada, mas quando esse objeto a lesa, a sua retirada
no impede que a pessoa sinta um segundo tipo de dor que dura algum tempo, tanto
mais prolongada quanto maior for o ferimento. O primeiro tipo de dor que ocorreu se
chama dor rpida ou dor aguda, enquanto que o segundo tipo chamada de dor
lenta ou dor crnica. O que distingue a dor crnica da dor aguda no apenas a sua
durao, mas a incapacidade do sistema nervoso em restabelecer a atividade
neuronal em nveis homeostsicos (LOESER; MELZACK, 1999 apud VALE, 2000). A
caracterstica da dor rpida consiste na ativao de maior quantidade de
terminaes livres das fibras A, finas e amielnicas. A ao lesiva no tecido
provocada por uma agulha, por exemplo, e por substncias qumicas liberadas aps
a leso ativam ou sensibilizam os nociceptores constitudos por fibras livres do tipo C
(que so tambm chamadas de receptores polimodais).
A simples sensibilizao dos nociceptores provoca uma leve
despolarizao do seu potencial de repouso aproximando do limiar de disparo de
potenciais de ao. Isto faz com que um leve estmulo que, normalmente, no
produziria dor, passe a faz-la. A este fenmeno d-se o nome de hiperalgia (LENT,
2004). Quando um instrumento perfuro-cortante lesa a pele, naturalmente provoca
sangramento, pois rompe vasos que irrigam o tecido, ocorrendo a anxia nesta
Toxicidade Aguda e Atividade Antinociceptiva do leo Essencial do Ocimum basilicum L. (Manjerico), em Mus musculus (Camundongos)
51
regio, conseqentemente leso celular e o aparecimento do processo inflamatrio
logo aps. A inflamao costuma ser divida em trs fases: inflamao aguda, a
resposta imune e a inflamao crnica. A inflamao aguda se refere resposta
inicial; a leso tecidual mediada pela liberao de autacides tambm chamados
de hormnios locais que so substncias produzidas no prprio local da inflamao,
que precede o desenvolvimento da resposta imune. So mediadores da inflamao
aguda so: histamina, Serotonina, Bradicinina, Prostaglandinas e Leucotrienos.
Mediadores da inflamao crnica: interleucina 1, 2 e 3, Fator de Necrose Tumoral
(TNF) e interferons (FURST; MUNSTER, 2003).
Durante a leso, h a liberao de eritrcitos, plaquetas e leuccitos.
Dentre estes, os leuccitos, encontram-se os mastcitos que so clulas produtoras
e secretoras de substncias algognicas: a Serotonina, a Histamina, as clulas
lesadas tambm produzem a Bradicinina (um peptdeo fortemente algognico) e
substncias irritantes como os autacides (Prostaglandinas, Prostaciclinas e outros
metablitos produzidos na cascata do cido araquidnico).
Com a despolarizao dos nociceptores, h a produo, pelas prprias
terminaes nervosas, de prostaglandinas e de neuropeptdeos, a exemplo da
substncia P e do peptdeo relacionado com o gen da calcitonina (CGRP), os quais
provocam vasoditalao local, eritema, com o prolongamento da dor e tambm
causando edema. Essas aes provocam a reao inflamatria neurognica (Figura
10).
Aps a leso e, conseqentemente, o rompimento da membrana celular,
ocorre a liberao de fosfolipdios.
A partir desses fosfolipdios liberados e atravs da ao cataltica da
fosfolipase A, h a formao do cido araquidnico, que o precursor dos
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52
mediadores da inflamao, os eicosanides (prostaglandinas, tromboxanos e
leucotrienos), os quais no so pr-formados nos tecidos, mas produzidos aps a
ocorrncia da leso.
Figura 10 Inflamao neurognica (LENT, 2004).
A fosfolipase apresenta duas formas: uma encontrada no citossol e a
outra, nos lquidos intracelulares. a forma intracelular que est implicada na
produo dos mediadores da inflamao.
Na reao em cadeia para a produo dos eicosanides, o cido
araquidnico pode sofrer ao enzimtica por duas vias diferentes: a via da
ciclooxigenase (COX) e a via da lipooxigenase (LOX).
A Biossntese das Prostaglandinas, Postaciclinas e Tromboxanos a partir
do cido araquidnico est resumida sob a forma de cascata de reaes
bioqumicas multienzimticas, apresentada a seguir (Figura 11 e 12):
Toxicidade Aguda e Atividade Antinociceptiva do leo Essencial do Ocimum basilicum L. (Manjerico), em Mus musculus (Camundongos)
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Figura 11 Via da Cicloxigenase: em azul, esto sinalizados os locais de ao dos AINES (adaptado
de RANG; DALE; RITTER, 2001).
Toxicidade Aguda e Atividade Antinociceptiva do leo Essencial do Ocimum basilicum L. (Manjerico), em Mus musculus (Camundongos)
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Figura 12 Biossntese dos Leucotrienos, a partir do cido araquidnico. Via da Lipoxigenase: em
azul, est sinalizado o local de ao dos AINES (adaptado de RANG; DALE; RITTER, 2001).
2.2.2.7 Vias descendentes controle da dor analgesia
So os exemplos clssicos citados em quase toda a literatura que
estudam a dor: o soldado ferido em uma batalha sente menos dor do que um
indivduo com ferimento semelhante, ocorrido em acidente domstico (GUYTON,
Toxicidade Aguda e Atividade Antinociceptiva do leo Essencial do Ocimum basilicum L. (Manjerico), em Mus musculus (Camundongos)
55
1988; LENT, 2004), ou ainda, o exemplo do atleta que, em competio, sofre leses
graves e s as percebe posteriormente (PINTO, 2000). So evidncias que
comprovam a existncia de vias antinociceptivas ou analgsicas de um controle
autnomo da dor.
Estes sistemas endgenos de controle da dor podem ser ativados em
diversas situaes: estresse, doenas, comportamento cognitivo ou mesmo pela
prpria dor. O primeiro mecanismo de analgesia simples e atua logo na entrada
nas fibras nociceptivas da medula; essas fibras formam sinapses com os neurnios
de 2 ordem que esto no CPME. Esses neurnios recebem tambm sinapses
inibitrias de interneurnios adjacentes que esto ativados pelas fibras A,
conduzindo as informaes tteis. A conseqncia dessas ligaes funcionais
dentro da medula que os impulsos tteis chegam medula ao mesmo tempo que
os impulsos dolorosos, por suas vias respectivas. E os impulsos tteis podem inibir a
transmisso sinptica entre o neurnio primrio nociceptivo e o neurnio de 2
ordem, constituindo-se assim a 1 via do controle da dor (Figura 13a).
A descoberta deste circuito neural serviu de base para a Teoria de Ronald
Melzack e Patric Wall, conhecida como a Teoria da Comporta da Dor. Quem j no
usou na prtica essa teoria, que nada mais do que aliviar a dor de um ferimento ou
de um pequeno trauma por estimulao ttil, massageando ou comprimindo
levemente a regio afetada?
Um segundo mecanismo da dor (Figura 13b) descoberto logo aps a
Teoria da Comporta, mostra que as sinapses moduladoras da dor no esto
presentes somente na medula, mas tambm em outros nveis das vias nociceptivas,
e que os circuitos inibitrios no se constituem apenas em fibras A. Hoje se sabe
que existem vias descendentes moduladoras da dor que se originam no crtex
Toxicidade Aguda e Atividade Antinociceptiva do leo Essencial do Ocimum basilicum L. (Manjerico), em Mus musculus (Camundongos)
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somestsico e no hipotlamo, projetando-se no mesencfalo, mais precisamente na
substncia cinzenta periaquedutal (SCPA); e da para os ncleos da rafe, que se
interligam ao CPME.
Foi Reynolds que primeiramente demonstrou a participao dos
mecanismos supra-espinhais, estimulando a SCPA do rato e obtendo uma analgesia
profunda, fato que possibilitou a realizao de cirurgias abdominais no animal sem
precisar usar anestsicos qumicos exgenos. Efeito semelhante pode ser obtido por
estimulao do ncleo da rafe na formao reticular.
A estimulao eltrica ou farmacolgica desses ncleos tem ao
inibitria nociceptiva na medula, provocando o bloqueio da dor. Os sistemas
inibitrios descendentes (cerebrais) caracterizam-se, principalmente, em duas vias
descendentes: uma utiliza a -endorfina, a Serotonina e a Encefalina como
mediadoras; enquanto que a segunda via parece ter efeitos inibitrios medulares
pela estimulao -adrenrgica, que coincide com os efeitos analgsicos da
clonidina, quando aplicada por via intratecal (BONNET et al., 1990; HAYASHI;
MAZE, 1993 apud VALE, 2000).
Os mecanismos inibitrios tambm podem ser segmentares, como ocorre
no CPME. Neste nvel, a estimulao das terminaes aferentes primrias provoca a
inibio da liberao dos neurotransmissores, principalmente da substncia P.
(REISINE; PASTERNAK, 1996 apud VALE, 2000). Nesses casos, a analgesia obtida
depende de uma ligao entre a substncia cinzenta periaquedutal ao ncleo magno
da rafe, de onde saem fibras serotoninrgicas, indo pelo tracto espinhal do trigmeo
e fascculo dorso-espinhal da medula, terminando em neurnios internunciais
encefalinrgicos situados no ncleo do tracto espinhal do trigmeo e na substncia
gelatinosa.
Toxicidade Aguda e Atividade Antinociceptiva do leo Essencial do Ocimum basilicum L. (Manjerico), em Mus musculus (Camundongos)
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Os neurnios internunciais encefalinrgicos inibem as sinapses entre os
neurnios primrios e secundrios da via da dor, atravs do opiide endgeno, a
Encefalina (MACHADO, 2002).
2.2.2.8 Receptores Opiides
So substncias proticas transmembrnicas, nas quais os agentes
agonistas opiides se acoplam. Pelo menos 4 receptores opiides foram
descobertos e foram designados pelas letras gregas: (mi), (capa), (delta) e
(sigma), sendo que este ltimo foi recentemente descoberto. Estudos posteriores
evidenciaram que os trs primeiros receptores possuem subttulos assim
descriminados: 1 e 2; 1, 2 e 3; 1 e 2 (MENEZES, 1999).
Quanto localizao, os receptores so encontrados principalmente
nas lminas I e II, tambm encontrados nas lminas V e X, sendo concentrados nas
proximidades da SCPA e do crtex cerebral.
Os receptores esto espalhados no CPME, em pequena quantidade,
sem localizao bem definida; tambm esto presentes no hipotlamo e SCPA
mesenceflica. Os receptores esto localizados principalmente nas lminas V e X,
mas tambm podem ser encontrados nas lminas I e II, estando em pequena
quantidade na regio cerebral. Os receptores esto localizados no crebro e em
pequena quantidade na medula espinhal.
O antagonista opiide clssico, a naloxona, age nos receptores e . Os
analgsicos opiceos, que se fixam nos respectivos receptores, recebem a
denominao de receptores , e , respectivamente. Desses, o mais importante e
o mais estudado foi a morfina.
Toxicidade Aguda e Atividade Antinociceptiva do leo Essencial do Ocimum basilicum L. (Manjerico), em Mus musculus (Camundongos)
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Para melhor entendimento, faremos um resumo dos receptores com suas
aes e conseqncias sobre o organismo:
Quando os receptores so estimulados produzem analgesia supra-
espinhal, depresso respiratria, hipotermia, bradicardia, euforia, miose e
dependncia fsica. A estes receptores se ligam as encefalinas, as -endorfinas e a
morfina.
Os receptores , por sua vez, quando estimulados, produzem analgesia
espinhal, miose e sedao. A estes receptores se ligam as dinorfinas.
Os receptores tambm quando estimulados, produzem analgesia,
depresso cardaca e respiratria e euforia. A eles se ligam as encefalinas, que
esto presentes na substncia gelatinosa (SG).
Uma vez sendo estimulados, os receptores produzem analgesia,
disforia, psicose e efeitos psicomimticos; ligam-se ainda a eles as substncias
psicomimticas ou alucingenas.
Figura 13a Vias descendentes do controle da dor Analgesia Sistema perifrico (adaptado de
CRAVO, 2005).
Toxicidade Aguda e Atividade Antinociceptiva do leo Essencial do Ocimum basilicum L. (Manjerico), em Mus musculus (Camundongos)
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Figura 13b Vias descendentes do controle da dor Analgesia Sistema endgeno central (adaptado de CRAVO, 2005).
Toxicidade Aguda e Atividade Antinociceptiva do leo Essencial do Ocimum basilicum L. (Manjerico), em Mus musculus (Camundongos)
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Figura 13b Vias descendentes do controle da dor Analgesia Sistema endgeno central
(adaptado de CRAVO, 2005).
2.3 Drogas Analgsicas