1

2

Plan

Giriş Pnömoni sırasında akciğerlerde gelişen

inflamatuar yanıt Pnömonideki inflamatuar yanıt üzerinde

kortikosteroidlerin rolü Deneysel pnömoni modellerinde ve pnömonili

hastalardaki sitokin uygulamaları Sonuç

3

Yoğun bakım ünitesinde hospitalize edilen hastalardaki mortalite oranı %20-50.

Yeni antibiyotikler mortalite oranlarını belirgin olarak değiştirmedi!

Yeni stratejilere gereksinim var.

Giriş

4

Pro-inflamatuar Sitokinler

IFN-γ TNF-αIL-6IL-8IL-1β

Pnömoni Sırasında Akciğerlerdeki İnflamatuar Yanıt

Anti-inflamatuarSitokinler

TGF-βsTNFrp55sTNFrp75IL-1 reseptör antagIL-10

5

Ağır Pnömonide Sitokin Ekspresyonu

Mekanik ventilasyondaki 30 hasta (>48 sa) pnömoni (n=20) veya kontrol (n=10) gruplarına ayrıldı.

1, 3 ve 7. günlerde serum ve BAL sıvısındaki TNF-α, IL-1β ve IL-6 düzeyleri ölçüldü.

Monton C, Crit Care Med 1999

6Monton C, Crit Care Med 1999

7Monton C, Crit Care Med 1999

8Monton C, Crit Care Med 1999

9Monton C, Crit Care Med 1999

10

TKP’de Sistemik Sitokin Düzeyleri ve Hastalığın Ağırlığı ile İlişkisi

Antunes G, Eur Respir J 2002

11Antunes G, Eur Respir J 2002

12Antunes G, Eur Respir J 2002

13Antunes G, Eur Respir J 2002

14Antunes G, Eur Respir J 2002

15

Pnömonide Sitokin Profili ve Klinik Sonuç

Ağır TKP’li 38 hasta. Kan örnekleri çalışmanın başında ve 1, 2, 3,

5 ve 7. günlerde toplandı. TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8 ve IL-10 sitokinlerin

konsantrasyonları ölçüldü.

Serrano SF, Clin Diagn Lab Immunol 2003

16Serrano SF, Clin Diagn Lab Immunol 2003

17Serrano SF, Clin Diagn Lab Immunol 2003

18Serrano SF, Clin Diagn Lab Immunol 2003

19

Ağır TKP’li Hastalarda Kortizol Düzeyleri

YBÜ’de retrospektif kohort çalışma. Ağır TKP’li 40 hasta. Yoğun bakım ünitesine başvurudan sonraki

72 saate kadar kortizol düzeyleri rastgele ölçüldü.

Salluh JI, Intensive Care Med 2006

20Salluh JI, Intensive Care Med 2006

21

Mekanik ventilasyon uygulanan ağır pnömonili 20 hasta.

Tüm hastalar önce antibiyotik tedavisi aldılar. Serum ve BAL’daki TNF-α, IL-1β, IL-6 ve

CRP düzeyleri ölçüldü.

Pnömonideki İnflamatuar Yanıt Üzerinde Glükokortikoidlerin Rolü

Monton C, Eur Respir J 1999

22Monton C, Eur Respir J 1999

23Monton C, Eur Respir J 1999

24

Ağır TKP’de Hidrokortizon İnfüzyonu

Confalonieri M, Am J Respir Crit Care Med 2005

25Confalonieri M, Am J Respir Crit Care Med 2005

26Confalonieri M, Am J Respir Crit Care Med 2005

27Confalonieri M, Am J Respir Crit Care Med 2005

28Confalonieri M, Am J Respir Crit Care Med 2005

29Confalonieri M, Am J Respir Crit Care Med 2005

30Confalonieri M, Am J Respir Crit Care Med 2005

31

PCP Tedavisine Eklenen Kortikosteroidler:

Meta-Analiz

Briel M, BMC Infect Dis 2005

32Briel M, BMC Infect Dis 2005

33Briel M, BMC Infect Dis 2005

34Sung JJY, Thorax 2004

SARS’da Glükokortikoidlerin Kullanımı

35Sung JJY, Thorax 2004

36Sung JJY, Thorax 2004

37Sung JJY, Thorax 2004

38

Kortikosteroidlerle yapılacak plasebo-kontrollü bir klinik çalışma gerekli.

Komplike olmamış SARS’lı hastaların rutin tedavisinde kortikosteroidler endike değil.

Klinik kötüleşmesi olan hastalarda pulse steroid tedavisi kullanılabilir.

Yarar / risk analizi yapılmalı!

Levy MM, Am J Respir Crit Care Med 2005

39

Randomize klinik çalışma yok.

Hantavirus, human influenza virus ve varicella-zoster virus’a bağlı ARDS’li hastalarda glükokortikoidlerin bazı yararları olabilir.

Diğer Viral Pnömonilerde Glükokortikoidler

40

Sitokinlerin Sistemik Uygulanması Sitokinlerin sistemik yolla verilmesi

Belirgin, doz sınırlayıcı toksisiteSpesifik, istenmeyen immün etkiler

Lokal tedavi

41

TNFα Ekspresyonunun Artırılması TNFα’nın inhibisyonu:

akciğerlerin bakteriyel eradikasyonu azaltır. P. aeruginosa, K. pneumonia ve S. pneumoniae

infeksiyonlarında akciğerlerdeki nötrofil akışını zayıflatır.

bakteriyel pnömonili hayvanlarda yaşam süresini belirgin olarak azaltır.

Gosselin D, Infect Immun 1995Kolls JK, J Infect Dis 1995Takashima K, Infect Immun 1997

42

TNFα’nın uygulanması veya indüksiyonu: sepsis nedeniyle baskılanmış olan akciğerlerdeki

konak savunmasını tersine çevirir. infekte hayvanların yaşam süresini uzatır. sıçandaki Klebsiella pneumonia’ya karşı

antibakteriyel konak savunmasını artırır.

Nelson S, Chest 2001Standiford TJ, Hum Gene Ther 1999Laichalk LL, Infect Immun 1998

43

IFN-γ’nun Uygulanması veya Ekspresyonu

İmmünitesi normal olan konaklarda in vivo olarak bakteriyel eradikasyonu artırır.

MDR-TB’lu hastalarda kaviter lezyonların çapını azaltır ve kültür negatifleşme süresini kısaltır.

Deng JC, Infect Immun 2001Condos R, Lancet 1997

44

P. aeruginosa Pnömonisinde Tedaviye Eklenen IFN-γ’nun Etkileri

Babalola CP, Int J Antimicrob Agents 2004

45Babalola CP, Int J Antimicrob Agents 2004

46Babalola CP, Int J Antimicrob Agents 2004

47

G-CSF Tedavisi

Akciğere uygulanan G-CSF’ın sistemik etkileri var.

Hayvan çalışmalarında rG-CSF’ün patojenlerin akciğerlerden eradikasyonunu hızlandırabileceği gösterilmiş.

Pnömoni / sepsisli bir tavşan modelinde survival avantajı gösterilmiş.

Rodriguez FH, Curr Pharm Des 2000Smith WS, Blood 1995

48

P. aeruginosa Pnömonisinde Tedaviye Eklenen G-CSF’in Etkisi

Babalola CP, Int J Antimicrob Agents 2004

49Babalola CP, Int J Antimicrob Agents 2004

50

TKP’de Tek Doz G-CSF’in Etkisi Nötrofillerin yaşam süresinde uzama ve

aktivasyonunda artış.

Antiinflamatuar sitokinlerin salgılanmasında uzama.

Droemann D, Respiration 2005

51

Pnömoni ve Ağır Sepsis Nedeniyle Hospitalize Edilen Hastalarda Filgrastim’in Etkileri

Çok merkezli, çift-kör, plasebo-kontrollü çalışma.

Primer değerlendirme: mortalite

Sekonder değerlendirme: organ disfonksiyonu, taburcu zamanı, MV’da geçen süre, ölüm zamanı

Root RK, Crit Care Med 2003

52Root RK, Crit Care Med 2003

53Root RK, Crit Care Med 2003

54Root RK, Crit Care Med 2003

55Root RK, Crit Care Med 2003

56Root RK, Crit Care Med 2003

57Root RK, Crit Care Med 2003

58

Sonuç-1

Ağır TKP’de düşük doz hidrokortizon tedavisi morbiditeyi azaltabilir ve yaşam süresi üzerinde olumlu etkisi olabilir.

Doğrulayıcı randomize çalışmalara gereksinim var.

Hangi hastalar faydalanabilir?

Optimal doz?

Glükokortikoidlerin süresi?

59

Sitokinlerin pnömoni tedavisinde rutin kullanılmasını destekleyecek yeterli veriler yok.

Sonuç-2

60