Cellskada/Celldöd

• Tomas Seidal

• 101213

Essentials ofPathophysiology

• Nowak & Handford• Chapter 1

Bakgrund

• Patologi betyder sjukdomslära

• Patologi-cytologi är medicinska disciplinersom utgår från morfologiska bedömningar avcell- och vävnadsprover för diagnostik

Bakgrund ii

• Morfologi är vävnadslära. Morfologi kanindelas i makroskopisk morfologi, anatomi,och mikroskopisk morfologi, histologi

• Patologi innebär en bedömning av ettvävnadsprov, som kan vara normalt ellersjukligt förändrat - ”patologiskt”

• Avvikelser i morfologin kan alltså beskrivassom patologiska, avseende både makro- ochmikroskopiska förändringar

Bakgrund iii

• Patologins viktigaste uppgifter kansammanfattas som följer– Att avgöra om en vävnad är normal eller

förändrad– Att avgöra om förändringen är reaktiv eller

neoplastisk

Bakgrund iv

• Relationen patologi och patofysiologi kanbeskrivas som att patofysiologin är denbakomliggande mekanismen, orsaken, till attmorfologin ändras och blir patologisk.

• Ibland kan det vara svårt att skilja denpatofysiologiska mekanismen frånförändringar i morfologi, t.ex. vidinflammation.

• Ibland kan den patofysiologiska processenvara synlig även morfologisk, t.ex. entrombos som ger upphov till en infarkt.

Bakgrund v

• Den vävnad som bedöms mikroskopiskt kanvara ett litet prov (px, provexcision) eller etthelt organ (resektat, ektomi) eller del avorgan där hela förändringen tas bort(excision)

• Bedömningen utmynnar i en diagnos - PAD= Patologisk-Anatomisk Diagnos) eller omdet är ett cellprov - CD (cytodiagnos)

Cellen

• Kroppens funktionella byggsten somtillsammans med stödjevävnad bildarstrukturen i organ och vävnader

• Utgår från den första cellen = den befruktadeäggcellen. Denna kroppens urcell är allacellers startpunkt

• Cellerna kan antingen ständigt ersättas(vanligen från bevarade stamceller) eller nåett slutstadium (postmitotiska celler).Dessutom finns celler med en mycketbegränsad förmåga att nybildas

Cellen ii

• Exempel på postmitotiska celler är olikatyper av muskelceller, fettceller, neuron(nervceller), vissa celler i njuren etc.

• Vissa postmitotiska celler kan i begränsadomfattning nybildas, t.ex. vid skador eller vidgenetiska störningar (tumörutveckling).Denna nybildning tar sannolikt i många fallsin början i semidifferentierade stamceller,”reservceller”.

Stamceller

• Det befruktade ägget är den ultimatastamcellen, som är totipotent

• I kroppen finns det stamceller medbegränsad potential, multipotenta

• Adulta och embryonala stamceller

• Eftersom alla celler innehåller ett komplettgenom, går det, teoretiskt åtminstone, attgöra vilken cell som helst till en stamcell.

Den normala cellen

• En cell är mellan 5 och 100 mikrometer (enmikrometer är 1/1000 mm) stor.

• Den består av ett cellmembran, somuppbygges av fosfolipider, kolesterol,glykoproteiner, glycolipider, proteiner

• Cellen har en cytoplasma, som innehållerorganeller i varierande mängd

• Centralt finns kärnan, ibland flera kärnor

Cellmembranets funktion

• Containerfunktion samt att ge cellen dessform och storlek . Skydd mot omgivningenoch avgränsning

• Selektiv transport in och ur cellen– Passivt med gradient

– Aktivt med jonpump (energi krävs)

– Endocytos/exocytos/fagocytos

• Signalmottagning– T.ex. tillväxt, förändrad metabolism,

”kommunikation” även med intilliggande cellervia junctions, desmosomer

Organeller

• Mitokondrier -– en till flera tusen/cell ;– energimetabolism,– innehåller gener.– membranförsedda, mellan membranen finns

Cytochrome C, en viktig induktor för apoptos

Organeller II

• Endoplasmatiskt retikulum (ER)– Här sker proteinsyntes, som är cellens kanske

viktigaste funktion, som äger rum i den del avER som innehåller granulae på ytan; kallasrough ER (rER). Information om vilka proteinersom ska syntetiseras när rER via mRNA

– I en annan del av ER (sER, smooth), som är endel av kärnmembranet eller har kontinuitet meddet, sker bl.a detoxifiering, omhändertagande avtoxiska produkter.

Organeller III

• Golgiapparat - proteinlagring• Lysosomer - nedbrytning, innehåller

enzymer och har ett lägre pH• Specifika organeller, t.ex. melanosomer i

melanocyter, som innehåller pigment

Cytoskelett

• Tunna filament (actin). Upprätthåller cellensform.

• Intermediära filament (IF), cellskelettet

• Kontraktila filament, actin och myosin

• Mikrotubuli, transportfunktion mm.

Kärnan - nucleus

• Styr vad som händer i cellen

• Innehåller kromosomer, gener, DNA/RNA

• Kommunicerar med cytoplasman ochorganellerna genom flera olika mekanismer.Möjliggörs genom att det finns porer imembranet, där RNA och vissatransportproteiner kan passera.

Cellkärnan/Kromosomerna

• Deoxiribonukleinsyra (DNA) uppbygges avfyra olika nukleinsyror bundna till ensockermolekyl och bildar en dubbelspiral(helix)

• De fyra nukleinsyrorna är två puriner,adenin och guanin, och två pyramidiner,cytosin och tymin

• Dessa bildar baspar A/T samt G/C

• En haploid (enkel) uppsättning avmänniskans arvsmassa består av 3.16x109

baspar (nukleotider)

Cellkärnan/Kromosomerna

• Kromosomerna innehåller DNA och ettvidhängande proteinhölje (histon-oktamer)som tillsammans bildar kromatin (synligt ivanligt mikroskop)

• Förnyelse av DNA vid celldelning kallasreplikation

• Celldelning: mitos (diploida celler) ellermeios (haploida celler)

Cellkärnan/kromosomerna

• Det humana genomet består av ca 22000gener, som kodar för specifika proteiner.Dessa gener utgör mindre än 5 % avgenomet. Resten utgörs av ”non-codingDNA”

• Non-coding DNA är till 70 % single copyDNA vars funktion är okänd

• Ungefär 20 % är repetetivt DNA som bl.a.kodar för olika typer av RNA

Cellkärnan/kromosomerna

• Proteinsyntesen sker i cellernas cytoplasma

• DNA informationen överförs dit medmRNA (messenger). RNA är likt DNA meninnehåller uracil istället för tymin, ärenkelsträngat och binds till en annansockermolekyl än DNA

• I cytoplasman translateras mRNA (>100000translatat) till aminosyror som sedan bildarpolypetider/protein (>1 miljon olika) somalla uppbyggs av 20 olika aminosyror.Syntesen av protein sker i ribosomerna ochaminosyrorna presenteras bundna tilltransferRNA, tRNA

Sammanfattning, cellen

• Cellen styrs aktivt av kärnan, med dessgenetiska innehåll som kommunicerar medcytoplasman via bl.a. mRNA. Kärnansinformation leder till syntes av ett stort antalproteiner/polypeptider

• Cellen styrs också av omgivningen, främstgenom tillväxtfaktorer och andrasignalsubstanser. Varje cell är en del av ettenormt informationsflöde, där både kärna,cytoplasma och cellmembranet ärengagerade.

Cellskada -tre principiella orsaker

• Bristtillstånd - essentiella ämnen saknas

• Förgiftning - exposition för gifter eller ämneni ”fel” koncentration eller på ”fel plats” eller i”fel form”

• Trauma av olika slag

Bristtillstånd som skadar celler

• Syrebrist/asfyxi/hypoxi/ischemi– Den bakomliggande mekanismen vid infarkt

– Olika vävnader olika känsliga

– Kan vara lokaliserad eller mer generell inom ettorgan eller en vävnad

Infarkt - vävnadsdöd pga hypoxi

• Om tillgången till syre < behovet uppstårhypoxi. Om denna når en kritisk nivå blirkonsekvensen vävnadsdöd (nekros).

• Hypoxin beror antingen på– nedsatt tillgång till syre genom nedsatt perfusion

– nedsatt tillgång på syre på grund av nedsattkvalitet på transporten

– ökat behov av syre

Bristtillstånd som skadar celler ii

• Brist på ämnen som behövs förmetabolismen– Olika för olika celltyper

– Kan drabba generellt eller selektivt

– Energibrist

– Kan bero på absolut brist eller oförmåga atttillgodogöra sig ämnen/genetiskt orsakadebristtillstånd

– Vissa ämnen behövs ständigt, andra bara i litenmängd och vid enstaka tillfällen

Exposition för toxisk påverkan

• Exogena substanser– Infektiösa agens - toxiner som bildas av främst

bakterier

– Läkemedel

– ”Vanliga gifter” - cytotoxiska subtanser

– Inlagring - ”överdos”

Exposition för toxisk påverkan ii

• Endogena substanser– ”fria radikaler”- biprodukter i kemiska

processer

– metaboliter

– autoimmunitet - antikroppar riktade motkroppsegna strukturer - en betydelsefullmekanism som har dåligt kartlagdaimmunologiska orsaker

Traumatisk cellskada

• Fysikaliska agens– Hypotermi - kristallbildning

– Hypertermi - denatuering

– Joniserande strålning

– Mekaniskt våld

– Mikroorganismer

– Immunologiska mekanismer

Reversibel skada

• Hydrop ansvällning - jonpumpen slås ut ochnatrium ansamlas - vatten dras in i cellen,som svullnar

• Förfettning - inlagring av fettvakuoler

• Inlagring av degenerationsprodukter ochpigment

Cellen kan adaptera till nya villkor

• Genom att förändra sin metabolism -exempel nedkylning

• Genom att bli större - hypertrofi

• Genom cellnybildning, proliferation, vilketleder till hyperplasi

• Atrofi p.g.a. t.ex. tryck, inaktivitet

• Apoptosen kan påverkas (apoptos =programmerad celldöd)

Hypertrofi -proliferation-hyperplasi

• Hypertrofi innebär att varje cell blir större

• Proliferation innebär nybildning av celler

• Proliferation kan innebära att skadade cellerersätts och/eller att det totala antalet cellerökar

• Hyperplasi innebär ökat antal celler

• Notera att samtliga dessa händelser ärreaktiva, d.v.s. fysiologiska och oftast enfunktionell respons på något stimulus - känteller okänt

Metaplasi

• Viktig adaptationsmekanism

• Innebär att en mogen celltyp övergår i enannan mogen celltyp

• Innebär i allmänhet att den nya celltypen ärenklare, mer tålig, = skivepitel

• Kan spela roll för utveckling av neoplasi då ien del fall metaplastiska celler har störrebenägenhet att utveckla ffa malign tumör

Atrofi

• Atrofi innebär skrumpning av vävnad ochoftast reduktion av antal celler. Den enskildacellen kan också atrofiera - bli mindre. Dåtalar man om hypotrofi

• Atrofi är reaktivt och är ofta ett uttryck förminskad aktivitet av något slag.

• Atrofi kan alltså vara både fysiologisk(normal) och patologisk (sjuklig, onormal)

Irreversibel cellskada - celldöd

• Ses främst och först i kärnan som visarstrukturella förändringar– Pyknos - kärnan skrumpnar

– Karyorhexis - kärnan fragmenteras

– Karyolys - kärnan upplöses•Obs: måste skiljas från fysiologisk förlust av kärna

som vid förhorning, bildning av erythrocyter

Irreversibel cellskada - celldöd

• Nekros– Betyder celldöd. Kan drabba enstaka celler,

cellgrupper, stora områden, hela organ

– Begreppet infarkt igen

– Begreppet hjärndöd

Irreversibel cellskada - celldöd II

• Resorption– Det nekrotiska materialet tas om hand av

makrofager

• Fibros/Kalcifiering– ”Ärrbildning - läkning” - medieras av fibroblaster

(som bildar kollagen) ochhistiocyter/makrofager.

– Kan vara ett sätt för kroppen att ta hand omnekrotiskt material

Vävnaders varierande känslighet

• Ischemi drabbar först hjärnan

• Toxiner drabbar ofta först levern (men detfinns organspecifikt toxiska substanser) trotsatt levern är förberedd att ta hand om toxiner

• Virus kan drabba t.ex. perifera nerver (polio- ryggmärgens framhorn)

Sammanfattning:

• För att förstå hur kroppen fungerar måsteman ha en fundamental kunskap omcellernas olika funktion och uppbyggnad

• Nästan all patologi/patofysiologi handlar -direkt eller indirekt - om förändringar icellerna

• Alla sjukliga förändringar är inte möjliga attiaktta, åtminstone inte i början

• Kunskap om cellpatologi inbegriper ocksåicke-morfologisk kunskap och metod

SLUTCELLSKADA/CELLDÖD

• Frågor?