[to je demencija ~eonog re`nja i po ~emuse razlikuje od Alzheimerove bolesti?

Goran [imi}

Sa`etak

Demencija ~eonog re`nja poznatija je pod nazivom frontotemporalna demencija (FTD), akatkad se jo{ uvijek rabi stari eponim Pickova bolest. Nakon Alzheimerove bolesti i vaskular-ne demencije, FTD je tre}i naj~e{}i primarni uzrok sindroma demencije u osoba starijih od65 i drugi u osoba mla|ih od 65 godina starosti. Termin FTD uklju~uje kako sporadi~ne takoi obiteljske slu~ajeve bolesti, a obuhva}a veliku skupinu razli~itih poreme}aja koji zbog na-kupljanja patolo{kih oblika nekih proteina, naj~e{}e tau i TDP-43, uzrokuju `ari{nu atrofijumo`dane kore ~eonih i sljepoo~nih re`njeva velikog mozga. Prema glavnim obilje`jima kli-ni~ke slike se FTD dijeli u vi{e podskupina, a najva`nije su ona u kojoj prevladavaju simpto-mi poreme}enog pona{anja (pona{ajna ili ~eona varijanta), skupina u kojoj prevladavajupote{ko}e u govoru i ~itanju (jezi~na varijanta), te skupina u kojoj se javljaju i motori~ki sim-ptomi. Simptomatologija FTD mo`e se preklapati s Alzheimerovom bolesti (AB), {toote`ava postavljanje to~ne dijagnoze naro~ito u ranim stadijima bolesti. No, iako FTD i ABdijele neka zajedni~ka obilje`ja, npr. javljaju se podmuklo i zatim postepeno napreduju, gu-bitak prostorne orijentacije, vidno-prostornih i sposobnosti pam}enja nedavnih doga|aja suizra`eniji simptomi u ranom stadiju AB, dok su neprikladno socijalno pona{anje i jezi~ni pro-blemi izra`eniji u ranom stadiju FTD. Napredovanjem AB sve se u~estalije javljaju deluzije,koje gotovo nikad nisu prisutne kod bolesnika s FTD. Nadalje, iako je dobro je poznato dave}ina bolesnika s AB u ranom stadiju negira spoznajno uru{avanje, a u tom smislu i bolesni-ci s FTD uobi~ajeno vrlo rano gube uvid u prisutnost svoje bolesti {to je jedan od temeljnihdijagnosti~kih kriterija, klju~na je razlika u tome {to bolesnici s AB usprkos odre|enih prom-jena u osobinama li~nosti koje nastaju zbog napredovanja bolesti ipak u ve}ini dimenzijaosobnosti jo{ dugo zadr`avaju svijest o vlastitom postojanju i premorbidna obilje`ja. Bolesni-ci s pona{ajnom varijantom FTD tako|er imaju pote{ko}e u prepoznavanju emocija na lici-ma drugih osoba, dok je ta sposobnost u AB tipi~no sa~uvana. Iako se ne radi o pravojuzro~noj terapiji, u lije~enju AB se rabe tzv. antidementivi (inhibitori acetilkolinesteraze imemantin), dok je lije~enje FTD je isklju~ivo simptomatsko (antidepresivi), a zna~ajna po-bolj{anja mogu se posti}i i nefarmakolo{kim intervencijama.

Klju~ne rije~i: Alzheimerova bolest, biolo{ki biljezi, demencija ~eonog re`nja, frontotempo-ralna demencija, neurodegenerativne bolesti, tau protein.

DEFINICIJA FRONTOTEMPORALNEDEMENCIJE

Demencija ~eonog re`nja (frontal lobedementia, FLD) ~e{}e se naziva i fronto-temporalna demencija (frontotemporal de-mentia, FTD). Prvi je bolest, kao i karakte-risti~na tjele{ca (Pickova tjele{ca) koja sukatkad uzrok te bolesti, opisao ArnoldPick 1892. godine. Stoga se vi{e od stotinugodina bolest nazivala Pickova bolest, a jo{

se i danas mo`e katkad ~uti starije lije~ni-ke kako umjesto termina FTD rabe tajeponim. FTD je klini~ka slika, odnosnosindrom koji obuhva}a skupinu razli~itihneurodegenerativnih bolesti {to uzrokuju`ari{nu (lobarnu) kortikalnu atrofiju ~eo-nih i sljepoo~nih re`njeva mozga, a pri-marna su mu obilje`ja ote`ana kognicija(nemogu}nost planiranja i usredoto~avan-ja, uporaba krivih objekata za krive zadat-

31

ke u krivo vrijeme), dru{tveno neprikladnopona{anje, promjene osobnosti (impulziv-nost, apatija, indiferentnost) te pote{ko}eu jezi~nim (lingvisti~kim) sposobnostima.Pod zajedni~kim ki{obranom FTD nalazese i sporadi~ni i obiteljski slu~ajevi bolesti(Neary et al., 1998). Otprilike 40% svihoboljelih od FTD nastaju zbog nasljednihmutacija, od ~ega ih se oko 10% naslje|ujeautosomno dominantno (Deleon i Miller,2018).

U okviru sindroma demencije, klini~kina FTD otpada oko 3% (Andreasen et al.,1999), dok postmortalna analiza otkrivavi{u prevalenciju koja se, uzev{i u obzir svedobne skupine, kre}e i do 8% (Stevens etal., 2002). Kad se promatra samo populaci-ja osoba sa sindromom demencije koje sumla|e od 65 godina starosti prevalencijaFTD je jo{ vi{a te iznosi i do 20% (Snow-den et al., 2002). Stoga je FTD po u~esta-losti sveukupno tre}i naj~e{}i primarni uz-rok sindroma demencije (nakon AB i va-skularne demencije, VaD), te druginaj~e{}i primarni uzrok sindroma demen-cije u dobi prije 65. godine `ivota (nakonAB).

Prvi simptomi FTD obi~no se javljajuprije 65. godine `ivota, u prosjeku s 57 go-dina (Diehl i Kurz, 2002). Prosje~no vrije-me trajanja bolesti od prvih simptoma dosmrti iznosi 7-9 godina (Brun i Gustafson,1999), iako ima i bolesnika koji `ive i do 20godina nakon postavljanja dijagnoze. Sim-ptomatologija FTD mo`e se preklapati sAlzheimerovom bolesti (AB), {to ote`avapostavljanje to~ne dijagnoze (Boban 2009;Boban et al., 2010).

PODJELA FRONTOTEMPORALNIHDEMENCIJA

Prema glavnim obilje`jima klini~ke sli-ke FTD se mo`e podijeliti na tri glavnepodskupine (Boban, 2009): ~eonu varijan-tu FTD (frontal variant of FTD, fvFTD,koja se jo{ naziva i behavioral variant ofFTD, bvFTD), progresivnu nete~nu afazi-ju (progressive non-fluent aphasia, PNFA) i

semanti~ku demenciju (SD), koja se kat-kad naziva i sljepoo~nom varijantom FTD(temporal variant of FTD, tvFTD) (Kerteszet al., 2005). Najrje|a, ~etvrta podskupinaFTD javlja se u bolesnika s prozopagnozi-jom (Evans et al., 1995).

Prema drugoj, podjednako ra{irenojpodjeli (npr. Bonner et al., 2010; Bhogal etal., 2013), FTD se dijeli na varijantu s do-minantno poreme}enim pona{anjem(bvFTD) i varijantu s dominantno pore-me}enim jezi~nim sposobnostima koja senaziva primarna progresivna afazija (pri-mary progressive aphasia, PPA). Iako su te-meljne odrednice PPA dali Pick i Sérieuxjo{ krajem 19. stolje}a, zbog detaljnog opi-sa bolesnika i preciznijeg definiranja kli-ni~kih kriterija, u novije se vrijeme za PPA~esto rabi i eponim Mesulamova bolest(Mesulam, 1982). PPA se, kao i bvFTD,ne{to ~e{}e javlja prije 65. godine `ivota, ana temelju klini~ke slike se dijeli u tri pod-skupine: 1) semanti~ku varijantu PPA(svPPA) karakteriziranu anomijom (ne-mogu}no{}u imenovanja svakodnevnihobjekata), gubitkom semanti~kog znanja(nemogu}nost razumijevanja pojedinihrije~i, odnosno onoga {to one predstavlja-ju) i tzv. povr{ne disleksije (surface dysle-xia, nemogu}nost prepoznavanja pojedinerije~i kao cjeline i povezivanja s njezinimizgovorom) zbog atrofije temporopolarnemo`dane kore, 2) nete~nu/ agramati~nuPPA (non-fluent/agrammatic PPA,navPPA) kojoj su glavna obilje`ja ote`angovor uslijed smanjene sposobnosti stva-ranja re~enica putem gramati~kih pravila(morfosintakse) i orofacijalna apraksija, akatkad mogu biti prisutni i simptomiote`anog razumijevanja slo`enih instruk-cija odnosno sljedova te ponavljanje poje-dinih rije~i ili re~enica, odnosno vrlo rijet-ko mogu biti prisutni bla`i simptomi ano-mije, te 3) logopeni~nu varijantu PPA(lvPPA) karakteriziranu prvenstveno ote-`anim pronala`enjem rije~i i imenovanjemobjekata (anomijom), vrlo slabom mo-gu}no{}u ponavljanja re~enica i ote`anim

32

razumijevanjem slo`enih instrukcija (Gor-no-Tempini, 2004) zbog atrofije mo`danekore oko stra`njeg dijela Silvijeve brazdelijeve hemisfere i obostrano u podru~judonjeg tjemenog re`nji}a. Iako jo{ uvijekne postoji suglasje oko to~ne naravi nave-denih klini~kih entiteta i kriterija za njiho-vo prepoznavanje, ugrubo se mo`e re}i dasvPPA odgovara SD, navPPA odgovaraPNFA, dok lvPPA najvi{e sli~i na tvFTD, akatkad se naziva i progresivna mije{anaafazija (progressive mixed aphasia, PMA).

Peta podskupina u obje podjele FTDobuhva}a onaj dio FTD spektra u kojem sepored promjena u pona{anju (bvFTD) ijezi~nim sposobnostima (PNFA/PPA),vide i simptomi poreme}aja motori~kihsposobnosti. U tu skupinu spadaju: 1)amiotrofi~na lateralna skleroza (ALS, jo{ iLou Gehrigova bolest) kod koje dolazi doslabljenja i gubitka mi{i}a zbog bolesti gor-njeg i/ili donjeg motoneurona, 2) kortiko-bazalni sindrom (CBS) kod kojega dolazido degeneracije kako mo`dane kore tako ibazalnih ganglija pa bolest karakterizirajuparkinsonizam, apraksija, afazija, te gubi-tak koordinacije i povi{eni mi{i}ni tonus,katkad i sindrom tu|e ruke (alien hand

syndrome) te 3) progresivna supranuklear-na kljenut (PSP, jo{ i Steele-Richar-dson-Olszewski sindrom) koja je karakte-rizirana pove}anim mi{i}nim tonusom, gu-bitkom ravnote`e i stava tijela s poslje-di~nim pote{ko}ama hodanja i bulbomo-torike.

NEUROPSIHOLO[KI PROFILPONA[AJNE VARIJANTE

FRONTOTEMPORALNE DEMENCIJEI RAZLIKE NASPRAM

ALZHEIMEROVE BOLESTI

Naj~e{}a klini~ka slika FTD je fvFTD, akarakteriziraju je disinhibicija i neprimje-reno socijalno pona{anje, kao i gubitak uvi-da. Bolesnik nije svjestan svojeg lo{eg po-na{anja. Izvo|enje svakodnevnih radnji jesve vi{e ote`ano, a ~ak i kada ih bolesnikizvr{ava, bilo kakva sitnica ga mo`e lako utome omesti. ^esto se vidi i gubitak empa-tije i emocionalna otupjelost, pa i prema~lanovima obitelji i prijateljima (Gustaf-son, 1999). Iako tipi~no po~inje podmuklo inapreduje postupno, po ~emu je sli~na AB,neke spoznajne domene {to su uobi~ajenorano zahva}ene u AB zbog predilekcije pa-

33

Slika 1. Neuropsiholo{ki profil pona{ajne varijante frontotemporalne demencije (bvFTD).

Shema napravljena i modificirana prema Weintraub et al., 2012.

tolo{kih promjena za hipokampalnu for-maciju (zbog ~ega ju se naziva i hipokam-palnom demencijom, Ball et al., 1985), npr.epizodi~ko deklarativno pam}enja, pro-storna orijentacija i vidno-prostorne spo-sobnosti ([imi} et al., 1997) ~esto nisuo{te}ene u ranom stadiju FTD (Slika 1,usporedi sa Slikom 2 i Slikom 3). Ipak, po-nekad smetnje pam}enja mogu bitiizra`ene i u ranom stadiju bolesti, zbog~ega diferencijalna dijagnoza naspram ABmo`e biti ote`ana (Pasquier et al., 1999). Iu FTD se mogu pojaviti simptomi tjeskobei depresivnosti, ali su manje u~estali nego uAB (Gustafson, 1999). To je posljedica ~in-jenice da su u AB rano zahva}ene i seroto-ninergi~ke jezgre u mo`danom deblu, na-pose nucleus raphe dorsalis ([imi} et al.,2009). Zbog toga se u najmanje petine bo-lesnika s AB i prije kognitivnog uru{avanjamogu uo~iti poreme}aji u raspolo`enju,emocionalnom do`ivljavanju (s verbalnom,a katkad i fizi~kom agresivno{}u), apetitu (ioralnom testu tolerancije na glukozu koji“maskira” vrijednosti amiloida u plazmi –Oh et al., 2015), ciklusu budnosti i spavanja(s karakteristi~nom agitirano{}u u sumrak– sundowning confusion) i drugi tzv. po-

na{ajni i psiholo{ki simptomi demencije(behavioral and psychological symptoms ofdementia, BPSD) ([imi} et al., 2009, 2017).S napredovanjem bolesti sve u FTD je vi{egubi spontanost, inicijativa i motivacija, aizra`enija je apatija te stereotipno i utiliza-cijsko pona{anje (nesvjesna potreba da sepredmet unutar vidnog polja ili dohvataruke uzme i koristi, {to npr. ~esto uklju~ujeprekomjerno jedenje slatki{a, pijenje alko-holnih pi}a ili pak pu{enje cigareta). Zarazliku od toga, ve}ina osoba u ranom sta-diju AB imaju o~uvane socijalne vje{tine(Pasquier, 2005). U skladu s tim je i nalazda bolesnici s AB u tijeku bolesti tipi~noimaju dugo o~uvanu sposobnost prepozna-vanja emocija na licima drugih osoba, {tonije slu~aj s fvFTD (Lavenu et al., 1999; La-venu i Pasquier, 2005). Tako|er, iako je do-bro je poznato da ve}ina bolesnika s AB uranom stadiju nije svjesna vlastite bolesti(anozognozija) te negiraju spoznajno uru-{avanje, a u tom smislu i bolesnici s FTDuobi~ajeno vrlo rano gube uvid u prisutnostsvoje bolesti {to je jedan od temeljnih dija-gnosti~kih kriterija, istra`ivanja su potvrdi-la da se jedna od klju~nih razlika sastoji utome {to bolesnici s AB unato~ odre|enih

34

Slika 2. Neuropsiholo{ki profil Alzheimerove bolesti (AB). Shema napravljena i modificira-

na prema Weintraub et al., 2012.

promjena u osobinama li~nosti koje nasta-ju zbog napredovanja bolesti ipak u ve}inidimenzija zadr`avaju svijest o vlastitom po-stojanju i premorbidnu osobnost, {to nijeslu~aj u osoba s fvFTD (npr. Rankin et al.,2005). U nekih osoba s fvFTD prevladavainaktivnost, a u drugih nemir, a katkad seoba obilje`ja mogu izmjenjivati u istog bo-lesnika. U uznapredovalom stadiju bolestivide se i te{ka apatija i ekstrapiramidnisimptomi, dok je nalaz halucinacija i delu-zija izuzetno rijedak. Za detaljnu analizurazlika u rezultatima neuropsiholo{kih te-stova i pona{anju izme|u FTD i ADupu}ujem ~itatelja na nedavnu meta-anali-zu autorica Mathias i Morphett (Mathias iMorphett, 2014).

Karakteristi~an nalaz fvFTD dobivenslikovnim prikazom pomo}u magnetskerezonancije (magnetic resonance imaging,MRI) je obostrano simetri~na atrofijamo`dane kore ~eonog re`nja, iako su opi-sani i slu~ajevi s asimetri~nim obrascimaatrofije u kojima su prvenstveno zahva}enidesni ~eoni ili desni sljepoo~ni re`anj(Bhogal et al., 2013).

NEUROPSIHOLO[KI PROFIL ISLIKOVNI PRIKAZ JEZI^NE

VARIJANTE FRONTOTEMPORALNEDEMENCIJE

PNFA/navPPA obi~no zapo~inje smet-njama govora, a pridru`uju im se nakonvarijabilnog razdoblja od otprilike 8-12 go-dina i drugi simptomi o{te}enja ~eonogre`nja s nastankom sindroma demencije ipotpunim gubitkom sposobnosti govora(mutizmom). U po~etnom stadiju bolestigubitka te~nosti govora bolesnici obi~nopostaju svjesni prije drugih ljudi s kojimadolaze u dodir. Zbog o{te}enja prednjeg,motori~kog centra za lingvisti~ke sposob-nosti (Brocinog podru~ja, Brodmannoveareje 44 i 45), nastupa prednja ili Brocinaafazija koja je karakterizirana tzv. tele-grafskim govorom. To zna~i da bolesnikima pote{ko}e u slaganju rije~i u re~enicu iartikulaciji re~enica, pa govori sporo, a tajgovor je obi~no popra}eno gramati~kim ifonolo{kim gre{kama. Ipak, za razliku odstra`nje (Wernickeove) afazije, bolesnik sPNFA/navPPA smisleno prenosi vlastiteideje i ono {to je naumio re}i. Zbog togamu nije potrebna pomo} drugih osoba sve

35

Slika 3. Neuropsiholo{ki profil jezi~ne varijante frontotemporalne demencije (navPPA/

PNFA). Shema napravljena i modificirana prema Weintraub et al., 2012.

do kasnog stadija bolesti kada nastupa de-mencija. Karakteristi~an nalaz dobiven sli-kovnim prikazom pomo}u MRI je atrofijamo`dane kore u podru~ju oko lateralnebrazde (sulcus lateralis Sylvii) lijeve hemi-sfere, no nalazi mogu biti vrlo heterogeni:od urednog nalaza do opse`ne atrofije lije-ve hemisfere, globalne atrofije te obostra-ne atrofije ~eonog re`nja (Schroeter et al.,2007).

Mjerenjem o{te}enja P300 evociranogpotencijala (event-related potentials, ERP)nad lijevim ~eonim, sredi{njim i tjemenimodvodima, tj. nad zahva}enim podru~jimalijeve hemisfere, mogu se bolesnici sPNFA/navPPA otkriti relativno rano u ti-jeku bolesti (Onofrj et al., 1994, [imi} etal., 1999). Kako je kolinergi~ki sustav naj-va`niji za stvaranje i modulaciju i amplitu-de i latencije P300 potencijala, neuroana-tomska i neuropatolo{ka istra`ivanjaupu}uju kako bi za nastanak PNFA (PPA)klju~nu ulogu mogao imati subputaminal-ni dio (n. subputaminalis, NSP) bazalnejezgre (n. basalis Meynerti, NBM) ([imi} etal., 1999; Boban et al., 2006). U prilog tojpretpostavci govore sljede}i nalazi: NSP jeevidentno bolje razvijena u lijevoj hemi-sferi de{njaka, napose u rostralnoj i ante-rointermedijalnoj razini) ([imi} et al.,1999), kolinergi~ka vlakna NSP idu krozvanjsku ~ahuru bijele tvari (capsula exter-na) prema donjem ~eonom re`nji}u gdjese nalazi Brocino motori~ko podru~je zagovor ([imi} et al., 1999), NSP ima najna-prednija filogenetska i citogenetska svoj-stva u odnosu na druge dijelove NBM([imi} et al., 1999) te najdugotrajniji raz-voj od svih magnocelularnih nakupina ko-linergi~kih neurona (Kra~un i Rösner,1986). Usporedba s drugim primatimapotvrdila je navedene pretpostavke o spe-cifi~nosti NSP za mozak ~ovjeka budu}i dasu jedino u mozgu ~impanze na|eni rasa-suti pojedina~ni neuroni koji odgovarajuNSP u ~ovjeka (Raghanti et al., 2011). Svete spoznaje ukazuju da je NSP specifi~naza ~ovjeka te povezana s kortikalnim po-

dru~jem za govor ([imi} et al., 1999).Shodno tome, patolo{ke promjene moglebi imati va`nu ulogu u nastanku PNFA/navPPA ([imi} et al., 1999; Boban et al.,2006).

Glavno obilje`je SD/svPPA je progre-sivni gubitak semanti~kog znanja, {touklju~uje poznavanje zna~enja pojedinihrije~i, svima poznatih ~injenica i svako-dnevnih objekata. Budu}i da je govor tihbolesnika te~an uobi~ajeno ispitivanje tak-vih bolesnika pomo}u Mini-testa mental-nog stanja (Mini-Mental State Examina-tion, MMSE, Boban et al., 2012) mo`e do-vesti do la`no-negativnog rezultata, a pro-blemi u komunikaciji mogu pro}i nezami-je}eni budu}i da bolesnik nadomje{tarije~i koje mu nedostaju onima koje seina~e ~e{}e koriste, a mogu zvu~ati primje-reno kontekstu (npr. umjesto “penkala”,re}i }e “olovka”, a kasnije u tijeku bolesti“pisalo”). Zbog navedenog problema, nekibolesnici gubitak semanti~kog znanja refe-riraju kao “problem s pam}enjem”, no de-taljnim }e se ispitivanjem ustanoviti kakose radi o “gubitku pam}enja za zna~enjepojmova”, a ne gubitku pam}enja za do-ga|aje koje je u tih bolesnika uobi~ajenoo~uvano. Gubitak semanti~kog znanja je iobilje`je AB, no kod AB se javlja tek u ka-snijim stadijima bolesti, uobi~ajeno tek na-kon {to je ve} nastalo o{te}enje epizo-di~kog deklarativnog pam}enja. Karakte-risti~an radiolo{ki nalaz je asimetri~naatrofija sljepoo~nog re`nja velikog mozgaizra`enija u lijevoj hemisferi. Tipi~no sevidi atrofija prednjeg dijela donje sljepo-o~ne vijuge koja na koronalnom presjekuima oblik no`a (“knife-edge”) te tako|er ifuziformne vijuge (Bhogal et al., 2013).

KLINI^KI DIJAGNOSTI^KI KRITERIJIZA FRONTOTEMPORALNE

DEMENCIJE

Dijagnoza FTD se za `ivota temelji naklini~kim kriterijima (Neary et al., 1998),dok se definitivna dijagnoza potvr|ujeisklju~ivo temeljem histopatolo{kog nala-

36

za dobivenog obdukcijom. Prema Nearyje-vim kriterijima za postavljanje dijagnozefvFTD bolesnik bi morao imati sljede}a di-jagnosti~ka obilje`ja: 1) podmukao po~e-tak uz postepeno napredovanje simptoma,2) rani gubitak kontrole vlastitog pona-{anja, 3) rana emocionalna indiferentnostprema drugima uz gubitak uvida. Podupi-ru}a dijagnosti~ka obilje`ja su: 4) pore-me}aj temeljnih higijenskih navika, 5) izo-stanak mentalne fleksibilnosti, 6) rastrese-nost i motori~ki nemir, impulzivnost, lakamogu}nost distrakcije i nedosljednost 7)hiperoralnost i promjene u prehrambenimnavikama, 8) perseveracija, 9) stereotipnoi perseveracijsko pona{anje, 10) utilizacij-sko pona{anje. Afektivni simptomi moguosim emocionalne otupjelosti uklju~ivatigubitak empatije, depresivnost, tjeskobu,prekomjernu sentimentalnost, suicidalnemisli, deluzije, hipohondrijazu, bizarne so-matske preokupacije, amimiju.

Neke od karakteristi~nih promjena go-vora i jezika kod jezi~ne varijante FTD su:1) progresivni izostanak spontanosti i eko-nomi~nosti govora sa smanjenom produk-cijom govora), 2) stereotipan govor, 3) eho-lalija i perserveracija, 5) mutizam. Dodatnuva`nost imaju i fizikalni znakovi kojiupu}uju na postojanje primitivnih refleksa,inkontinencije, znakova parkinsonizma(akinezije, rigidnosti i tremora), nizak i ne-stabilan krvni tlak, kao i nalazi zna~ajnoni`ih rezultata prilikom izvo|enja testovaza ~eoni re`anj (Stroop test, Wisconsin testsortiranja karata, testovi odgo|enog odgo-vora, itd.), uredan elektroencefalogramskinalaz usprkos klini~ki evidentnom sindro-mu demencije, te nalaz atrofije ~eonog i/ilisljepoo~nog re`nja dobiven pomo}u slikov-nog prikaza strukture (kompjutoriziranatomografija, computerized tomography –CT, MRI) ili aktivnosti ~eonog re`nja(SPECT, PET, funkcionalna MRI - fMRI).

Glavni dijagnosti~ki kriteriji za SD/svPPA su: 1) podmukao po~etak i postepe-na progresija, 2) te~an i prazan govor, 3)gubitak zna~enja rije~i koji se o~ituje ne-

sposobno{}u imenovanja objekata i razu-mijevanja govora, 4) semanti~ke parafazijei perceptualne smetnje (prozopagnozija,asocijativna agnozija), 5) o~uvano ponav-ljanje rije~i, ~itanje na glas, pisanje po dik-tatu, perceptualno povezivanje i preslika-vanje. Pomo}ni dijagnosti~ki kriteriji uk-lju~uju potiskivanje govora, neuobi~ajenuupotrebu rije~i, povr{nu disleksiju i disgra-fiju, te izostanak fonemskih parafazija io~uvanu sposobnost ra~unanja.

Podupiru}i kriteriji za sve podskupineFTD uklju~uju po~etak bolesti prije 65.godine `ivota, pozitivnu obiteljsku anam-nezu za sli~ne smetnje ro|aka u prvomkoljenu, kao i prisutnost bolesti donjegmotoneurona (bulbarne paralize, atrofije igubitka mi{i}a, fascikulacija).

NEUROPATOLOGIJAFRONTOTEMPORALNE DEMENCIJE

Frontotemporalna lobarna degeneraci-ja (FTLD) naziv je za neuropatolo{ki sup-strat ve}ine FTD. FTLD je patolo{ki i ge-neti~ki heterogena skupina poreme}ajakoji se dijele u razli~ite tipove u zavisnostiod proteina koji se prete`no akumuliraju ustanicama mozga. Najva`niji tip FTLD na-ziva se FTLD-tau, budu}i da se u tom tipuFTLD u neuronima i glija stanicama na-kupljaju patolo{ki tau proteini. Taj tipuklju~uje nekoliko razli~itih podtipova ta-uopatija od kojih je ve}ina (do 60%, Roh-rer et al., 2015) sporadi~na - FTD, PSP,CBS, bolest argirofilnih tjele{aca (argyrop-hilic grain disease, AgD), globularna glijal-na tauopatija (globular glial tauopathy,GGT), te demencija nastala isklju~ivozbog neurofibrilarnih promjena (tzv. de-mencija zbog neurofibrilarnih snopi}a, ne-urofibrillary tangles dementia, NFTD iliPART, primary age-related tauopathy) idruge ([imi} et al., 2016), a manji dio (oko35%) su obiteljske (npr. podtipovi koji na-staju uslijed mutacija MAPT (Microtubu-le-Associated Protein Tau) gena koji kodiraprotein tau, FTLD-TDP (transactive re-sponse DNA binding-protein) podtipova

37

A-D koji predstavljaju mutacije TARDBPgena za TDP-43, PGRN gena za progranu-lin, VCP gena za protein koji sadr`i valozin(Valosin-Containing Protein), te C9ORF72gena, zatim FTLD-FUS (mutacije FUSgena, od fused-in-sarcoma), FTLD-UPS(od Ubiquitin Proteasome System) i jo{ nekirje|i oblici) (MacKenzie et al., 2010; [imi}et al., 2017). Preostali tipovi ~ine manjuskupinu FLTD kod kojih se radi o mutaci-jama i nakupljanju drugih proteina od ko-jih se sastoje unutarstani~ne nakupine(Lashley et al., 2015).

RAZLIKE U KLINI~KOJ SLICI UNASLJEDNIM OBLICIMA

FRONTOTEMPORALNE DEMENCIJE

Mutacije MAPT gena tipi~no dovode dofrontotemporalne demencije s parkinsoniz-mom (FTDP-17), gdje klini~ka slika obuh-va}a izolirane promjene pona{anja i osob-nosti, inicijalne ekstrapiramidne simptome({to upu}uje na PSP ili CBD) ili kombinaci-ju jednog i drugoga (istovremene promjenepona{anja i ekstrapiramidni sindrom). Zarazliku od MAPT mutacija koje naj~e{}edovode do FTDP-17, PGRN mutacije re-zultiraju reduciranom izra`eno{}u progra-nulina i s time povezano nakupljanje ubik-vitin-pozitivnih TDP-43 unutarstani~nih in-kluzija, te proizvode jo{ ve}u heterogenostklini~ke slike koja obuhva}a CBS, PNFA ibvFTD. [tovi{e, neki bolesnici imaju kli-ni~ku sliku amnesti~kog poreme}aja kojimo`e jako sli~iti inicijalnoj AB, odnosno lo-gopeni~noj afaziji (lvPPA/tvFTD).

BIOLO[KI BILJEZIFRONTOTEMPORALNE DEMENCIJE

Vrijednosti ukupnih i fosforiliranih tauproteina u cerebrospinalnoj teku}ini (lik-voru) zna~ajno su ve}e u skupini bolesnikas AB nego u skupini bolesnika s FTD(Hampel i Teipel, 2004; Boban, 2009; Bo-ban et al., 2010), pri ~emu se u odnosu naukupne tau proteine pomo}u fosforilira-nih tau proteina (npr. p-tau199, p-tau231 idrugih) mo`e zna~ajno pouzdanije razli-

kovati AB od FTD. Iako ni jedan od poz-natih biolo{kih biljega ne zadovoljava kri-terije idealnoga (tj. osjetljivost i speci-fi~nost ve}u od 85%), uporabom kombina-cije vrijednosti npr. koncentracija ukupnihtau proteina i p-tau199 iz likvora u jednomje istra`ivanju postignuta to~na klasifikaci-ja 88% bolesnika s FTD (Boban et al.,2010).

Razine A�42 u likvoru osoba s FTD su uprosjeku manje u odnosu na zdrave kon-trole, ali isto tako u prosjeku ve}e u odno-su na AB (Llorens et al., 2016). OmjerA�42/40 zna~ajno je pove}an u FTD u odno-su na AB i zdrave kontrole (Pijnenburg etal., 2007; Babi} Leko et al., 2016). Pritomtreba znati da su, ba{ kao i u AB, u bolesni-ka s FTD ni`e razine A�42 u likvoru pove-zane s lo{ijim kognitivnim statusom i slabi-jim izvr{nim funkcijama (Koedam et al.,2013; Babi} et al., 2014).

Zaklju~no, u odnosu na neke relativnorijetke primarne uzroke sindroma demen-cije kao {to je npr. Creutzfeldt-Jakobovabolest, gdje je pomo}u biolo{kih biljega izlikvora i na temelju klini~ke slike relativnojednostavno postaviti to~nu dijagnozu, te uslu~ajevima kad je potrebno razlikovatijesu li primarni uzrok sindroma demencijevaskularne promjene ili AB, gdje su bio-lo{ki biljezi u likvoru od velike pomo}i(npr. Ki|emet-Piska~ et al., 2018), u slu-~ajevima demencije nastalim zbog FTD tebolesti Lewyjevih tjele{aca i pogotovo zbognjihovih kombinacija, jo{ uvijek nisu otkri-veni pouzdani biolo{ki biljezi u tjelesnimteku}inama, uklju~uju}i likvor, pomo}u ko-jih bi bilo mogu}e postaviti potpuno vjero-dostojnu za`ivotnu dijagnozu. Najva`nijirazlog za to je heterogenost patologije kojauzorkuje FTD. Na primjer, detaljna Gro-ssmanova neuropatolo{ka studija na 145bolesnika s jezi~nom varijantom FTD po-kazala je da je: 1) kod svPPA/SD u 69% bo-lesnika uzrok je bila FTLD-TDP, u 25%AB, te u 6% FTLD-tau, 2) kodlvPPA/tvFTD u 50% slu~ajeva uzrok je bilaAB, u 38% FTLD-TDP, te u 12%

38

FTLD-tau te 3) kod navPPA/PNFA u 52%slu~ajeva uzrok je bila FTLD-tau, u 25%AB, u 19% FTLD-TDP 19%, a 4% je osta-lo nerazja{njeno (Grossman, 2010). Sli~nirezultati dobiveni su i retrospektivnom ne-uropatolo{kom analizom Rohrera i surad-nika: od 95 ispitanika s FTD njih 48 (51%)imalo je FTLD-TDP, 42 (44%) FTLD-tau,a 5 (5%) FUS-pozitivne patolo{ke intrace-lularne inkluzije (FTLD-FUS) (Rohrer etal., 2011). Tako|er je dobro poznato kakokod PSP i CBS prevladava tau patologija([imi} et al., 2016), dok se kod naj~e{}egoblika FTD – bvFTD u otprilike 45%slu~ajeva radi o FTLD-TDP, a u oko 40%slu~ajeva o FTLD-tau (Bhogal et al., 2013).

SPEKTAR FRONTOTEMPORALNEDEMENCIJE I AMIOTROFI^NE

LATERALNE SKLEROZE

Mutacije C9ORF72 gena na kromosomu9 su nedavno otkrivene kao zajedni~ki gen-ski uzrok i FTD i ALS te naj~e{}i uzrokFTD-ALS. Pojedina~no su otprilike triputa ~e{}i uzrok obiteljske ALS nego sviostali uzroci zajedno. Povezanost FTD iALS je prvi put nazna~ena 2006. godine, a2011. godine je dokazano kako se mutacijasastoji od ponavljaju}eg heksanukleotidaGGGGCC koji se nalazi u nekodiraju}emdijelu C9ORF72 gena (u promotorskompodru~ju bitnom za nastanak druge od trijuvarijanti glasni~ke RNA, {to odgovara po-ziciji prvog introna prve i tre}e varijante)(DeJesus-Hernandez et al., 2011; Rentonet al., 2011; Wen et al., 2017). Danas je poz-nato kako osim C9ORF72 gena, na nasta-nak FTD-ALS imaju jo{ utjecaj i mutacijemnogih drugih gena, od kojih na stranuFTD fenotipa vi{e “naginju” MAPT i GRN(PGRN) na kromosomu 17, SHMP2B nakromosomu 3, TMEM106B na kromosomu7, VCP na kromosomu 9, FUS na kromoso-mu 16, dok na ALS fenotip vi{e utje~u mu-tacije TARDBP na kromosomu 1, OPTN nakromosomu 10, ATXN2 na kromosomu 12,VAPB na kromosomu 20, SOD1 na kromo-somu 21 i UBQLN na X kromosomu.

ZAKLJU^CI

Zahvaljuju}i novootkrivenim genetskimi histopatolo{kim biljezima u posljednjih sedesetak godina dramati~no unaprijedilo ra-zumijevanje molekularnih uzroka i neuro-biolo{kih klini~kih korelata FTD. Na`alost,uzro~no lije~enje jo{ uvijek nije mogu}e.Ipak, brojna su istra`ivanja pokazala da sepobolj{anje simptomatologije mo`e posti}ii nefarmakolo{kim intervencijama (Younget al., 2018). U malom je broju studija po-tvr|eno pobolj{anje simptoma poreme}e-nog pona{anja uporabom selektivnih inhi-bitora ponovne pohrane serotonina (selec-tive serotonin reuptake inhibitors, SSRI), apsihostimulansi mogu pomo}i kod disinhi-bicije i apatije (Young et al., 2018). Me-mantin i inhibitori acetilkolinesteraze nisupokazali u~inkovitost u smanjenju bilo ko-jeg simptoma FTD. U tretmanu agitirano-sti i psihoze se mogu koristiti i antipsihotici,ali mogu}e nuspojave i druga ograni~enjanjihove uporabe im ograni~avaju {iru prim-jenu. Iako su navedene trenutne mogu}no-sti tretmana slabe, smatra se kako }e najno-vija otkri}a povezana s razumijevanjem na-stanka FTD dovesti do otkri}a spojeva koji}e omogu}iti primjereno farmakolo{kolije~enje bolesti.

Literatura

1. Andreasen, N., Blennow, K., Sjödin, C.,Winblad, B., Svärdsudd, K., Prevalence andincidence of clinically diagnosed memoryimpairments in a geographically definedgeneral population in Sweden. The PiteåDementia Project. Neuroepidemiology,1999, 18, 144-155 DOI: 10.1159/000026206(PubMed: 10202268).

2. Babi}, M., [vob [trac, D., Mück-[eler, D.,Pivac, N., Stani}, G., Hof, P.R., [imi}, G.,Update on the core and developing cere-brospinal fluid biomarkers for Alzheimer’sdisease. Croatian Medical Journal, 2014,55, 347-365 DOI: 10.3325/cmj.2014.55.347(PubMed: 25165049).

3. Babi} Leko, M., Borove~ki, F., Dejanovi},N., Hof, P.R., [imi}, G., Predictive value ofcerebrospinal fluid visinin-like protein-1 le-

39

vels for Alzheimer’s disease early detectionand differential diagnosis in patients withmild cognitive impairment. Journal of Alz-heimer’s Disease, 2016, 50, 765-778, DOI:10.3233/JAD-150705 (PubMed: 26836160).

4. Ball, M.J., Fisman, M., Hachinski, V., Blu-me, W., Fox, A., Kral, V.A., Kirshen, A.J.,Fox, H., Merskey, H., A new definition ofAlzheimer’s disease: a hippocampal de-mentia. Lancet, 1985, 1 (8419), 14-16 (Pub-Med: 2856948).

5. Boban, M. Vrijenost odre|ivanja ukupnog ifosforiliranog tau proteina iz likvora u dife-rencijalnoj dijagnozi sindroma demencije.Disertacija. Medicinski fakultet Sveu~ili{tau Zagrebu, 2009.

6. Boban, M., Kostovi}, I., [imi}, G., Nucleussubputaminalis: neglected part of the basalnucleus of Meynert. Brain, 2006, 129,E42.1-E42.2, DOI: 10.1093/brain/awl025(PubMed: 16543395).

7. Boban, M., Maloj~i}, B., Mimica, N., Vuko-vi}, S., Zrili}, I., Hof, P.R., [imi}, G., Thereliability and validity of the mini-mentalstate examination in the elderly Croatianpopulation, Dementia and Geriatric Cogni-tive Disorders, 2012, 33, 385-392, DOI:10.1159/000339596 (PubMed: 22814030).

8. Boban, M., [arac, H., Mimica, N., Mladinov,M., Süßmair, C., Ackl, N., Bader, B., Huzak,M., Danek, A., Hof, P.R., [imi}, G., CSF tauproteins in differential diagnosis of demen-tia. Translational Neuroscience, 2010, 1,43-48, DOI: 10.2478/ v10134-010-0013-z.

9. Bonner, M.F., Ash, S., Grossman, M., Thenew classification of primary progressiveaphasia into semantic, logopenic, or non-fluent/agrammatic variants. Current Neu-rology and Neuroscience Reports, 2010, 10,484-490, DOI: 10.1007/s11910-010-0140-4(PubMed: 20809401).

10. Bhogal, P., Mahoney, C., Graeme-Baker,S., Roy, A., Shah, S., Fraioli, F., Cowley, P.,Jäger, H.R., The common dementias: a pic-torial review. European Radiology, 2013,23, 3405-3417, DOI: 10.1007/s00330-013-3005-9 (PubMed: 24081643).

11. Brun, A., Gustafson L. Clinical and patho-logical aspects of frontotemporal demen-tia. U: Miller, B.L., Cummings, J.L. (ur.)The human frontal lobes: functions and di-sorders. Guilford Press: New York, 1999,pp. 349-369.

12. DeJesus-Hernandez, M., MacKenzie, I.R.,Boeve, B.F., Boxer, A.L., Baker, M., Rut-herford, N.J. et al., Expanded GGGGCChexanucleotide repeat in noncoding regionof C9ORF72 causes chromosome 9-linkedFTD and ALS. Neuron, 2011, 72, 245-256,DOI: 10.1016/j.neuron.2011.09.011 (Pub-Med: 21944778).

13. Deleon, J., Miller, B.L., Frontotemporal de-mentia. Handbook of Clinical Neurology,2018, 148, 409-430, DOI: 10.1016/B978-0-444-64076-5.00027-2 (PubMed: 29478591).

14. Diehl, J., Kurz, A., Frontotemporal demen-tia: patient characteristics, cognition, andbehavior. International Journal of Geria-tric Psychiatry, 2002, 17, 914-918, DOI:10.1002/gps.709 (PubMed: 12325050).

15. Evans, J.J., Heggs, A.J., Antoun, N., Hod-ges, J.R. Progressive prosopagnosia asso-ciated with selective right temporal lobeatrophy. A new syndrome? Brain, 1995,118, 1-13. DOI: 10.1093/brain/118.1.1(PubMed: 7894996).

16. Gorno-Tempini, M.L., Dronkers, N.F., Ran-kin, K.P., Ogar, J.M., Phengrasamy, L., Ro-sen, H.J., Johnson, J.K., Weiner, M.W., Mil-ler, B.L., Cognition and anatomy in three va-riants of primary progressive aphasia. Annalsof Neurology 2004, 55, 335-346, DOI:10.1002/ana.10825 (PubMed: 14991811)

17. Grossman M., Primary progressive aphasia:clinicopathological correlations. NatureReviews Neurology, 2010, 6, 88-97, DOI:10.1038/ nrneurol.2009.216 (PubMed:20139998).

18. Gustafson, L. Clinical picture of frontallobe degeneration of non-Alzheimer type.Dementia 1993, 4, 143-148. (PubMed:8401782).

19. Hampel, H., Teipel, S.J., Total and pho-sphorylated tau proteins: evaluation as corebiomarker candidates in frontotemporaldementia. Dementia and Geriatric Cogniti-ve Disorders 2004, 17, 350-354, DOI:10.1159/000077170 (PubMed: 15178952).

20. Kertesz, A., McMonagle, P., Blair, M., David-son, W., Munoz, D.G. The evolution and pat-hology of frontotemporal dementia. Brain2005, 128, 1996-2005, DOI: 10.1093/bra-in/awh598 (PubMed: 16033782).

21. Ki|emet-Piska~, S., Babi} Leko, M.,Bla`ekovi}, A., Langer Horvat, L., Klepac,N., Sonicki, Z., Kolenc, D., Hof, P.R., Bo-ban, M., Mimica, N., Borove~ki, F., [imi},

40

G., Evaluation of cerebrospinal fluid pho-sphorylated tau231 as a biomarker in thedifferential diagnosis of Alzheimer’s disea-se and vascular dementia. CNS Neuro-science and Therapeutics, 2018, DOI:10.1111/cns.12814 (PubMed: 29453935).

22. Koedam, E.L., van der Vlies, A.E., van derFlier, W.M., Verwey, N.A., Koene, T.,Scheltens, P., Blankenstein, M.A., Pijnen-burg, Y.A., Cognitive correlates of cerebro-spinal fluid biomarkers in frontotemporaldementia. Alzheimer’s & Dementia 2013,9, 269-275, DOI: 10.1016/j.jalz.2011.12.007(PubMed:22846628).

23. Kra~un, I., Rösner, H., Early cytoarchitec-tonic development of the anlage of the ba-sal nucleus of Meynert in the human fetus.International Journal of DevelopmentalNeuroscience, 1986, 4, 143-149 (PubMed:3455579).

24. Lashley, T., Rohrer, J.D., Mead, S., Revesz,T., Review: un update on clinical, geneticand pathological aspects of frontotemporallobar degenerations. Neuropathology Ap-plied Neurobiology 2015, 41, 858-881, DOI:10.1111/nan.12250 (PubMed: 26041104).

25. Lavenu, I., Pasquier, F., Lebert, F., Petit,H., Van der Linden, M., Perception ofemotion in frontotemporal dementia andAlzheimer’s disease. Alzheimer Diseaseand Associated Disorders, 1999, 13, 96-101(PubMed: 10372953).

26. Lavenu, I., Pasquier, F., Perception of emo-tion on faces in frontotemporal dementiaand Alzheimer’s disease: a longitudinalstudy. Dementia and Geriatric CognitiveDisorders, 2005, 19, 37-41, DOI: 10.1159/000080969 (PubMed: 15383744).

27. Llorens, F., Schmitz, M., Ferrer, I., Zerr, I.,CSF biomarkers in neurodegenerative andvascular dementias. Progress in Neurobio-logy 2016, 138-140: 36-53, DOI: 10.1016/ j.pneurobio.2016.03.003 (PubMed: 27016008).

28. MacKenzie, I.R.A., Neumann, M., Bigio,E.H., Cairns, N.J., Alafuzoff, I., Kril, J., et al.,Nomenclature and nosology for neuropatho-logical subtypes of frontotemporal lobar de-generation: an update. Acta Neuropathologi-ca, 2010, 119, 1-4, DOI: 10. 1007/s00401-009-0612-2 (PubMed: 19924424).

29. Mathias, J.L., Morphett, K., Neurobehavio-ral differences between Alzheimer’s disea-se and frontotemporal dementia: a meta-analysis. Journal of Clinical and Experi-

mental Neurophychology, 2010, 32,682-698, DOI: 10.1080/13803390903427414 (PubMed: 20063255).

30. Mesulam, M.M., Slowly progressive apha-sia without generalized dementia. Annalsof Neurology 1982, 11, 592-598, DOI: 10.1002/ana.410110607 (PubMed: 7114808).

31. Neary, D., Snowden, J.S., Gustafson, L.,Passant, U., Stuss, D., Black, S., Freedman,M., Kertesz, A., Robert, P.H., Albert, M.,Boone, K., Miller, B.L., Cummings, J., Ben-son, D.F., Frontotemporal lobar degenera-tion: a consensus on clinical diagnostic cri-teria. Neurology 1998, 51, 1546-1554. (Pub-Med: 9855500).

32. Oh, E.S., Marano, C.M., Leoutsakos, J.M.,Lee, R.W., Rissman, R.A., Smith, G.S.,Craft, S., Lyketsos, C.G., Oral glucose tole-rance testing to modulate plasma amyloidlevels: a novel biomarker. Alzheimers De-mentia, 2015, 1, 311-315, DOI: 10.1016/j.dadm.2015.06.002 (PubMed: 26413562).

33. Onofrj, M., Fulgente, T., Malatesta, G., Lo-catelli, T., Focal abnormalities of P3 RRPsunveiled in patients with cortical lesionsand primary progressive aphasia by averagereference recordings. Brain Topography,1994, 6, 311-322 (PubMed: 7946930).

34. Pasquier, F., Lebert, F., Lavenu, I., Guillau-me, B. The clinical picture of frontotempo-ral dementia: diagnosis and follow-up. De-mentia and Geriatric Cognitive Disorders1999, 10 (Suppl. 1), 10-14, DOI:10.1159/000051206 (PubMed: 10436334).

35. Pasquier, F., Telling the difference betweenfrontotemporal dementia and Alzheimer’sdisease. Current Opinion in Psychiatry, 2005,18, 628-632, DOI: 10.1097/ 01.yco.0000185988.05741.2a (PubMed: 16639086).

36. Pijnenburg, Y.A., Janssen, J.C., Schoonen-boom, N.S., Petzold, A., Mulder, C., Stig-brand, T., Norgren, N, Heijst, H., Hack,C.E., Scheltens, P., Teunissen, C.E., CSFneurofilaments in frontotemporal demen-tia compared with early onset Alzheimer’sdisease and controls. Dementia and Geria-tric Cognitive Disorders, 2007, 23, 225-230,DOI: 10.1159/000099473 (PubMed:17290105).

37. Raghanti, M.A., [imi}, G., Watson, S.,Stimpson, C.D., Hof, P.R., Sherwood, C.C.,Comparative analysis of the nucleus basalisof Meynert among primates. Neuroscience,

41

2011, 184, 1-15, DOI: 10.1016/j.neuroscien-ce.2011.04.008 (PubMed: 21504783).

38. Rankin, K.P., Baldwin, E., Pace-Savitsky, C.,Kramer, J.H., Miller, B.L., Self awarenessand personality change in dementia. Journalof Neurology Neurosurgery and Psychiatry,2005, 76, 632-639, DOI: 10.1136/ jnnp.2004.042879 (PubMed: 15834018).

39. Renton, A.E., Majounie, E., Waite, A., Si-món-Sánchez, J., Rollinson, S., Gibbs, J.R.,et al., A hexanucleotide repeat expansion inC9ORF72 is the cause of chromosome9p21-linked ALS-FTD. Neuron, 2011, 72,257-268, DOI: 10.1016/j.neuron.2011.09.010 (PubMed: 21944779).

40. Rohrer, J.D., Lashley, T., Schott, J.M.,Warren, J.E., Mead, S., Isaacs, A.M., et al.,Clinical and neuroanatomical signatures oftissue pathology in frontotemporal lobardegeneration. Brain, 2011, 134, 2565-2581,DOI: 10.1093/brain/awr198 (PubMed:21908872).

41. Rohrer, J.D., Nicholas, J.M., Cash, D.M.,van Swieten, J., Dopper, E., Jiskoot, L., etal., Presymptomatic cognitive and neuroa-natomical changes in genetic frontotempo-ral dementia in the Genetic Frontotempo-ral Dementia Initiative (GENFI). LancetNeurology 2015, 14, 253-262, DOI:10.1016/S1474-4422(14)70324-2 (PubMed:25662776).

42. Schroeter, M.L., Raczka, K., Neumann, J.,Yves von Cramon, D., Towards a nosologyfor frontotemporal lobar degeneration – ameta-analysis involving 267 subjects. Neu-roimage, 2007, 36, 497-510, DOI: 10.1016/j.neuroimage. 2007.03.024 (PubMed:17478101).

43. Snowden, J.S., Neary, D., Mann, D.M.A.,Frontotemporal dementia. British Journalof Psychiatry 180, 2, 140-143, DOI:10.1192/bjp.180.2.140 (PubMed: 11823324)

44. Stevens, T., Livingston, G., Kitchen, G.,Manela, M., Walker, Z., Katona, C., Islin-gton study of dementia subtypes in thecommunity. British Journal of Psychiatry2002, 180, 270-276, DOI: 10.1192/bjp.180.3.270 (PubMed: 11872521).

45. [imi}, G., Kostovi}, I., Winblad, B., Bogda-novi}, N., Volume and number of neuronsof the human hippocampal formation innormal aging and Alzheimer’s disease. Jo-urnal of Comparative Neurology, 1997,379, 482-494 (PubMed: 9067838).

46. [imi}, G., Mrzljak, L., Fu~i}, A., Winblad,B., Lovri}, H., Kostovi}, I., Nucleus subpu-taminalis (Ayala): the still disregarded ma-gnocellular component of the basal fore-brain may be human specific and connectedwith the cortical speech area. Neuroscien-ce, 1999, 89, 73-89 (PubMed: 10051218).

47. [imi}, G., Stani}, G., Mladinov, M., Jova-nov-Milo{evi}, N., Kostovi}, I., Hof, P.R.,Does Alzheimer’s disease begin in the bra-instem? Neuropathology Applied Neuro-biology, 2009, 35, 532-554, DOI:10.1111/j.1365-2990.2009.01038.x (Pub-Med: 19682326).

48. [imi}, G.; Babi} Leko, M.; Wray, S.; Har-rington, C.; Delalle, I.; Jovanov-Milo{evi},N.; Ba`adona, D.; Buée, L.; de Silva, R.; DiGiovanni, G.; Wischik, C.; Hof, P.R., Tauprotein hyperphosphorylation and aggre-gation in Alzheimer’s disease and other ta-uopathies, and possible neuroprotectivestrategies. Biomolecules 2016, 6, 6; DOI:10.3390/biom6010006 (PubMed:26751493).

49. [imi}, G.; Babi} Leko, M.; Wray, S.; Har-rington, C.; Delalle, I.; Jovanov-Milo{evi},N.; Ba`adona, D.; Buée, L.; de Silva, R.; DiGiovanni, G.; Wischik, C.; Hof, P.R., Mo-noaminergic pathology in Alzheimer’s dise-ase. Progress in Neurobiology 2017, 151,101-138, DOI: 10.1016/ j.pneurobio.2016.04.001 (PubMed: 28084356).

50. Young, J.J., Lavakumar, M., Tampi, D., Ba-lachandran, S., Tampi, R.R., Frontotempo-ral dementia: latest evidence and clinicalimplications. Therapeutic Advances inPsychopharmacology, 2018, 8, 33-48, DOI:10.1177/2045125317739818 (PubMed:29344342).

51. Weintraub, S., Wicklund, A.H., Salmon,D.P., The neurophychological profile ofAlzheimer disease. Cold Spring HarborPerspectives in Medicine, 2012, 2, a006171,DOI: 10.1101/cshperspect.a006171 (Pub-Med: 22474609).

52. Wen, X., Tan, W., Westergard, T., Krishna-murthy, K., Markandaiah, S.S., Shi, Y., etal., Antisense proline-arginine RAN dipep-tides linked to C9ORF71-ALS/FTD formtoxic nuclear aggregates that initiate in vi-tro and in vivo neuronal death. Neuron,2014, 84, 1213-1225, DOI: 10.1016/j.neu-ron.2014.12.010 (PubMed: 25521377).

42