TRANSCRANIAL MAGNETIC STIMULATION IN EPILEPSY

( WILLIAM h.THEODORE,M.D )

INTRODUCTION

Transcranial magnetic stimulation ( TMS ) seems an attractive tool for the study of seizure disorders. It is simple to perform,reltively inexpensive,and generally safe,with the potential to provide noninvasive clinical measurements of neuronal excitability.Aplications in patients with epilepsy include investigation of underlying cortical excitability and determination of the effects of antiepileptic drugs (AEDS);preoperative localization of epileptic foci;and functional mapping. Several review articles have been published on the use of TMS for epilepsy (1-5).Most intriguingly,TMS could become a new seizure treatment modality. The parameters measured by TMS include motor threshold,which is the minimal threshold for motor response in target muscle and motor evoked potential (MEP) amplitude, both measured using single pulses ( see Table 1 ). The cortical silent period (CSP) is a lapse in electromyogram (EMG),when a TMS pulse is given during tonic voluntary muscle contraction;its duration is related to stimulus intensity. Additional parameters are measured with paired-pulse stimulation techniques. For example, intracortical inhibition (ICI), a decrease in MEP amplitude from the first to the second stimulus, is seen when a subthreshold conditioning pulse is followed by a suprathreshold pulse after a 2- to 5 millisecond delay, whereas intrecortical facilitation ( ICF ) occurs when the pulse are 7 to 20 miliseconds apart. There is uncertainty concerning the physiologic mechanisms underlying these phenomena. Motor threshold probably reflects cortical and spinal neuronal membrane excitability as well as intracortical synaptic and corticospinal connections (6). MEP reflects the overall pool of potentially excitable neurons;CSP possibly indicates activation of - aminobutyric acid (GABAergic) inhibitory interneurons; and ICI and ICF have ill-definedinhibitory and excitatory mechanisms (4). The currents generated by TMS and their physiological effects are modulated by a wide variety of factors, including coil construction and positioning, brain conductivity, and neuronal orientation. The brain is not an ideal, uniform, conduction medium. Distribution of field strength and flux as well as effects on cortical excitability may be difficult to predict. Positron emission tomography (PET) blood-flow studies, for example, showed multifocal, bilateral activation from unilateral motor cortex stimulation (7).CORTICAL EXCITABILITY

Generalized Epilepsies

TMS results suggest that patients with generalized epilepsy syndromes have increased cortical excitability. Patients with primary generalized epilepsy (PGE) show reduced motor threshold and ICI (8,9). Increased fascilitation at interstimulus intervals of 200 to 300 milliseconds,but not at 100 to 150 milliseconds, corresponds to the mean interdischarge interval of spike-wave activity on electroencephalogram (EEG) (10,11). MEP suppression to paired stimulation was absent, and ICI was reduced in juvenile myoclonic epilepsy (11,12). Not all studies found hyperexcitability (13,14). A prolonged CSP in PGE may suggest increased intracortical inhibition.(14). In an unusual group of patients with PGE and versive, or circling seizures, the interhemispheric difference of the motor-cortical threshold was significantly higher compared with that of PGE patients with-out circling and with that of normal controls, suggesting an explanation for the clinical phenomena (15). Patients with progressive myoclonic epilepsy (PME) have reduced motor threshold as well as an exaggerated facilitatory effect of peripheral stimulation on MEP, suggesting an exaggerated influence of afferent input on motor cortical excitability (16). Digital stimulation markedly fascilitated conditioned motor evoked potentials, suggesting cortical and subcortical components of abnormal sensorimotor integration in addition to hyperexcitability of the sensory and motor cortex (17). Interestingly, drug-free patients tested within 48 hours of a first generalized tonic-clonic seizure (GTCS) had significantly increased motor threshold with normal amplitudes of MEPs, suggesting decreased cortical excitability (18). Cortical silent periods were not significantly different from those of normal subjects. The subsequent period of MEP fascilitation found in normal subjects (ISIs of 6-20 msec) was markedly reduced in patients. This suggests the existence of abnormally prolonged intracortical inhibition or deficient intracortical excitation, possibly representing a post ictal protective effect.

FOCAL EPILEPSY

Alterations in motor threshold and CSP ipsilateral to the focus are more likely to occur in patients with lesions in the motor cortex than those with mesial temporal foci (19-25). Patients with focal cortical dysplasia, very frequent partial seizures, or secondarily generalized discharges may be more likely to show decreased inhibition (26,27). Studies of ICI and ICF have led to inconsistent findings that may be due to subject heterogeneity and AED fluctuations. Ptients with benign childhood epilepsy and centrotemporal spikes had normal excitability (19). Perhaps paradoxically, CSP values have been reported to be longer in patients with poor seizure control compared with those with well-controlled seizures(28). Additional studies will be needed to see whether differences in patterns of cortical excitability can have diagnostic implications for patients with partial epilepsy syndromes of uncertain origin. So far, TMS data do not appear tobe able to identify focal epileptogenicity in regions outside primary motor cortex.TMS and Antiepileptic Drugs

TMS has been used in an attempt to elucidate the mechanisms of action of several AEDs ( 29-31). Motor threshold is increased by phenytoin (PHT), carbamazepine (CBZ), lamotrigine (LTG), and losigamone (LSG)- all drugs that stabilize active sodium channels. Valproic acid (VPZ) also increased motor threshold (19). However, benzodiazepines (BZDs), vigabatrin (VGB), baclofen, and ethanol, which enhance GABAergic transmission, had no effect on motor threshold. Levetiracetam (LEV) reduce MEP amplitude at high but not low stimulus intensity, suggesting an effect on less excitable neurons (31). The CSP was increased by CBZ, gabapentin (GBP),loreclazole (LCZ), and ethanol, but decreased by diazepam (DZP). ICI was enhanced by GBP, LCZ, baclofen and ethanol, and ICF was suppressed by the same drugs (29). PHT,CBZ,LTG, and LSG had no effect on these parameters. The effects may be dose and time dependent. Increasing doses of LTG up to 200 mg/day progressively increased motor threshold over 5 weeks (32). There have been relatively few studies of the relation of AED levels and dosing schedules. Prolonged but not single-dose VPA increased motor threshold (2,18). GBP (800 mg) strengthened ICI and suppressed ICF at 3 hours but not at 5 hours after dosing (33).

Thus a rough division exists between GABAergic drugs, which affect CSP and possibly ICI and ICF, and sodium channel agents,affecting motor threshold. However, the distinction is inconsistent, as CBZ, but not PHT or LTG, increased CSP (4). TMS might be a means of screening patients before starting therapy to choose the most effective agent, but it is unclear whether the choices made would be superior to those based on clinical grounds or whether differences in effects on TMS parameters have any therapeutic implications. Moreover, it is important to remember that AEDs may have several mechanisms of action, potentially influencing cortical excitability,but not all relate to their antiseizure effects.Seizure Focus ActivationAlthough seizures in patients with epilepsy occasionally have been evoked with single pulses, multiple stimuli are more effective,(34). Seizures may be more likely in patients with craniotomy defects and subdural electrodes or when patients are being withdrawn from AEDs for presurgical monitoring. However, generally, it has proved difficult to activate seizure foci, and repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) is less effective than other methods, such as hyperventilation (35-37). Alterations in spike patterns or focal slowing may occur, but seizures are rarely induced, and the localizing value of rTMS seems limited (34,35,38-41). Some coil configurations,such as the figure of eight,may be superior, and it is possible that more rapid stimulation rates may be more likely to induce seizures (42,43). However, there is a risk that activation may not be specific to the focus (44).

Sleep deprivation, which can provoke seizures in many patients, did not alter motor threshold or the CSP on TMS. However, paired-pulse stimulation showed a significant reduction in intracortical inhibition and facilitation in sleep-deprived subjects. This finding suggest changes in the inhibition-facilitation balance in primary motor cortex, which might be related to the activating effects of sleep deprivation (45).

Preoperative Functional Mapping In planning surgery for epilepsy,it is important to be able to map cortical regions crucial for normal function. Traditional methods include electrocortical stimulation (ECS), either intraoperatively or via permanent subdural electrodes, and the Wada or intracarotid sodium amytal test. More recently, functional magnetic resonance imaging (fMRI) has been used (46). One potential disadvantage of fMRI is that it may identify all regions participating in a task, rather than just those essential for it. TMS shares the inhibitory approach of ECS and the Wada test. Some studies have shown general agreement between fMRI and TMS for motor mapping(47). Other investigators suggest that fMRI identifies all cortical areas activated by the motor task, but TMS, only those regions with corticospinal projections (48). Several studies have investigated the effect of epilepsy surgery on motor excitability. After hemispherectomy, no correlation was found between the degree of hemiparesis and inducibility of the MEP; the pattern of reorganization of ipsilateral motor control was extremely diverse (49,50). Preoperative TMS studies in a 12-year-old with unilateral cortical dysgenesis showed hyperexcitability in the affected motor cortex, including abnormally prolonged muscle responses to TMS, and a wide cortical motor map (51). These features were markedly reduced after multiple subpial transection. Intracortical inhibition in the affected motor cortex was also disrupted preoperatively and improved after surgery. The patient showed fair postoperative motor recovery and good seizure control. Eventually, these data might be useful for preoperative motor cortex mapping and surgical planning. Attempts at higher cortical function mapping with TMS have been less successful. Single-pulse stimulation generally has little observable language effect. Negative rTMS experiments have been attributed to coil type and position as well as stimulus rate and intensity. One problem in interpreting the results of experiments that show interruption of responses is determining whether true language processing or simply motor-speech output is being affected (52-56). Different language modalities may be affected in different ways. Patients with uncontrolled seizures and left temporal foci had significantly more errors for picture naming, but now word reading, during left frontal,posterior,and superior temporal stimulation in the group as a whole (57). However, the results were too variable on an individually basis to reliable for use in clinical decisions. Several studies have compared rTMS with the Wada test. Jennum et al.stimulated each side of the temporal and frontal cortex at a frequency of 30 Hz for 1 second and increased the intensity until speech was inhibited. Patients had a 95% agreement between rTMS and Wada lateralization of speech. At 16-25 Hz,stimulation of seven of 14 patients with left lateralization on the Wada test had left-side language effects,and seven had bilateral language effects (53). Twelve of 17 patients with left Wada lateralization had purely left lateralization on rTMS, whereas five had bilateral effects (58). Lateralization of speech arrest induced by rTMS in six patients correlated with IAT results (52). Memory is more difficult to study than language. Effects on verbal working memory have been found on stimulation in a variety of cortical regions, including bilateral frontal and temporal sites ( 59-61). It is difficult to use these data for clinical purposes.

The evidence suggests that rTMS probably is useful for motor cortex functional mapping. For individuals being considered for surgery, rTMS seems to reveal significant bilateral language function in patients with uncontrolled partial seizures. It is not clear whether this is an artifact of the technique or a true physiologic phenomenon that needs additional investigation. However, rTMS cannot be used clinically for language or memory lateralization at the present time.

Risks and Side Effects of TMSWasserman(62) reviewed the safety of TMS and found that the procedure usually is well tolerated. Minor local discomfort, skin irritation, and dysesthesiae may occur. Seizure after single stimuli have been reported in patients who had no history of epilepsy but had large structural lesions or infarcts. Rare seizure have occurred during rTMS in normal volunteers. The effect of rTMS is a combination of stimulus frequency,intensity, and train duration. A National Institutes of Health (NIH) consensus Conference outlined safe stimulation parameters (62).

In Patients with epilepsy , seizures may occur by chance during TMS studies. The risk of inducing unwanted seizures during rTMS functional mapping is low, especially when AEDs are kept at therapeutic levels (38,63). It actually has been hard to elicit seizures for preoperative mapping, as discussed earlier. A transient surge of prolactin and luteinizing hormone was found in only patient in whom a complex partial seizure was induced,but no increases in adrenocorticotropic hormone (ACTH) have been found after rTMS (64,65). No histologic changes attributable to rTMS were found in two patients who had temporal lobectomy(66). However, clinical experience is limited and the long-term side effects of rTMS are unknown (62).Therapeutic TMSDespite the recent introduction of several new AEDs, a substantial proportion of patients continue to have uncontrolled seizures. Not all are surgical candidates. Brain stimulation has been proposed as an alternative therapeutic approach. Stimulations targets include the cerebellum,caudate,thalamus,vagus nerve, and epileptic focus itself. The concept of stimulating the brain to treat seizures is not new. The electric torpedo fish was said to have been used by disoscorides in 76 AD, and leyden jars were tried in the eighteenth century to treat seizures (67). Homosynaptic long term depression (LTD) and long-term potentiation (LTP) are persistent changes in synaptic strength that can be induced by electrical stimulation. Generally, low frequency stimulation is inhibitory and high frequency, fascilitatory. LTD can be induced by low-frequency stimulation in hippocampus (68). Ictal discharges in entorhinal cortex were prevented by stimulation at 1 Hz in hippocampal-entorhinal cortex slices in adult mice (69). Akamatsu et al. (70) reported that 0,5-Hz rTMS stimuli increased the latency to pentylenetetrazole-induced seizures in rats. Interestingly, the opposite effect was shown with 50-Hz rTMS, which reduced the latency to pentylenetetrazole-induced clonic seizures (71). The effects may depend on the order stimulation, as low frequency stimuli by themselves led to synaptic facilitation in rat amygdale but to inhibition when preceded by a conditioning high-frequency stimulus (72). Fifteen minutes of 1-Hz stimulation applied after 60-Hz kindling stimulation suppressed after discharge duration and seizure stage throughout the course of kindling in immature rats, suggesting a strong antiepileptogenic effect (73). A similar phenomenon has been observed in resected human temporal cortex (74). Several clinical studies suggest that rTMS may have analogous depressant effects on neuronal function. Low-frequency rTMS reduces motor cortex excitability (75). On PET, 1-Hz left prefrontal cortex rTMS decreased cerebral blood flow in right prefrontal cortex, left medial temporal cortex,left basal ganglia, and left amygdale (7). A small number of patients treated with rTMS for seizures or myoclonus have been reported. A patient with partial seizures and focal cortical dysplasia was treated with 100 stimulations at 0,5 Hz, 5% below motor threshold, twice a week for 4 weeks(76). There was a 70% decrease in seizure frequency compared with the months before stimulation. Interictal spikes were reduced 77% after the first 100 stimulation. Three patients with myoclonus showed transient improvement, and a small cumulative effect was noted over several days (77). However, additional studies did not confirm a therapeutic effect in myoclonus(58). In open study, eight of nine patients had a reduction in seizure frequency or severity after rTMS on 5 consecutive days,using a round coil with two pulse trains of 500 stimulations each, given at 0,33 Hz (78). Seizures were counted for 4 weeks before and after the week of stimulation, while patients were taking constant AEDS. Mean seizure reduction was 38,6% 36,6%. Nonblinded, uncontrolled therapeutic trials in epilepsy can be difficult to interpret and are particularly vulnerable to placebo effects. Theodore et al.(79) studied 24 patients with localization-related epilepsy, randomized to blinded active or sham stimulation. Weekly seizure frequency was compared for 8 weeks before and after 1 week aof 1-Hz rTMS for 15 minutes twice daily at 120% of motor threshold. When the 8-week baseline and poststimulation periods were compared, active patients had a mean seizure frequency reduction of 0,0450,13, and sham-stimulated controls had a reduction of -0,0040,20. Over 2 weeks, actively treated patients had a mean reduction in weekly seizure frequency of 0.160,18, and sham- stimulated controls, of 0,010,24. There was a tendency for patients with neocortical,as opposed to mesial temporal foci, to have a greater mean reduction in seizure frequency. However, none of the effects was significant. The Theodore et al.studies (79) used a figure-of-eight copper coil, which generated a 1,5- to 2 Tesla magnetic field at the surface of the scalp, with a spatial resolution of approximately 0,5 cm. With a similar coil, field strength 4 cm below the surface of the scalp is 1,5 V/cm, probably the minimum needed to evoke motor effects (80). The center of the hippocampus is a proximately 5,5 cm below the surface, however. The peak field in studies producing finger movements appeared to occur at 0,3 to 0,6 cm below cortical surface, in the gray-white junction/layer VI(81). The Theodore et al.(79) controlled trial results are consistent with the anatomy of stimulation, suggesting that stimulation may be suboptimal in the mesial temporal region and that rTMS, if it works at all, may likely be more effective for patients with neocortical than with mesial temporal foci. Moreover, the difference between the 2- and 8-week reduction in seizure frequency suggest that the therapeutic effect of TMS, if any, is likely to be short-lived. Several new rTMS therapeutic studies are in progress. Theodore et al.are conducting a study similar to the initial one but involving a larger group of patients with neocortical foci. The study uses the same blinded, placebo-stimulation design as well as coil and stimulus rate. However, the duration of stimulation is increased to 30 minutes twice a day. Tergau et al.(82) are performing a study on patients with drug-resistant epilepsy syndromes, using a round coil placed over the vertex. Each patient receives three different types of stimulation on 5 consecutive days, with 1,000 pulses daily, in randomized order: 0,3-Hz, 1,0- Hz, and 0,6-Hz sham stimulation using a coil with ineffective output. These two studies use different approaches to assessing the efficacy of rTMS, and the results will be interesting to compare.ConclusionsThe clinical role of TMS in epilepsy remains uncertain. Some valuable result have been reported from studies of cortical excitability in generalized and focal epilepsy.TMS can provide interesting but limited data on the effect of AEDs. However, it has not been useful for preoperative localization of epileptic foci, nor is it a reliable tool for functional mapping. The most exciting potential use for TMS is in the treatment of seizures. So far, however, controlled trials have not confirmed the results of anecdotal studies.STIMULASI TRANSKRANIAL MAGNETIC PADA EPILEPSI( WILLIAM h.THEODORE , M.D )

PENDAHULUANStimulasi magnetik transkranial ( TMS ) tampaknya alat yang menarik untuk studi pada gangguan kejang . Alat ini mudah , relative murah, dan umumnya aman , dengan potensi untuk memberikan pengukuran noninvasif klinis pada kepekaan saraf terhadap rangsangan. .Penerapan pada pasien dengan epilepsi termasuk penyelidikan yang mendasari kepekaan rangsangan kortikal dan penentuan efek obat antiepilepsi ( AED ) , lokalisasi focus epilepsi pra operasi , dan pemetaan fungsional . Beberapa artikel review yang telah dipublikasikan pada penggunaan TMS untuk epilepsi ( 1-5 ) . Yang paling menariknya , TMS bisa menjadi modalitas pengobatan baru pada kejang.Parameter yang Diukur oleh TMS meliputi ambang batasmotorik , yang merupakan ambang batas minimal untuk respon motorik pada otot target dan amplitude motor evoked potential ( MEP ) , Keduanya diukur dengan menggunakan denyutan tunggal ( lihat Tabel 1 ) . Cortikal silent period ( CSP ) adalah interval waktu dalam electromyogram ( EMG ) , ketika denyut TMS diberikan Selama kontraksi tonik otot volunter , durasinya berhubungan dengan intensitas stimulus . Parameter tambahan Diukur dengan teknik stimulasi pulsasi - berpasangan . Misalnya , penghambatan intracortical ( ICI ) , sebuah Penurunan amplitudo MEP dari stimulus pertama ke stimulus kedua , terlihat Ketika suatu pulsasi dibawah ambang batas diikuti oleh pulsasi diatas ambang batas setelah penundaan 2 - 5 milidetik,sedangkan intercortical facilitation ( ICF ) terjadi Ketika pulsasi berjarak 7 sampai 20 milidetik .Ada ketidakpastian Mengenai mekanisme fisiologis yang mendasari fenomena ini . Ambang batas motorik mungkin mencerminkan rangsangan membrane sel saraf kortikal dan spinal serta sinaps intracortical dan koneksi kortikospinalis ( 6 ) . MEP Mencerminkan keseluruhan neuron yang Berpotensi tereksitasi , CSF mungkin Menunjukkan aktivasi interneuron inhibisi - aminobutyric acid ( GABAergic ), dan ICI dan ICF memiliki mekanisme " inhibisi " dan " eksitasi " yang belum jelas ( 4 ) .Arus yang dihasilkan oleh TMS dan efek fisiologisnya , disesuaikan dengan berbagai faktor , termasuk konstruksi dan posisi coil , konduktivitas otak , dan orientasi sel saraf. Otak bukan media penghantar yang ideal , seragam . Distribusi kekuatan lapangan dan aliran serta efek pada rangsangan kortikal Mungkin Sulit untuk memprediksi . Studi aliran darah Positron emission tomography ( PET ) , misalnya , Menunjukkan multifokal , aktivasi bilateral dari stimulasi korteks motor ik unilateral ( 7 ) .

RANGSANGAN KORTIKALEpilepsi Umum TMS disarankan terhadap pasien dengan sindrom epilepsi umum yang telah meningkat rangsangan kortikal . Pasien dengan epilepsi umum primer ( PGE ) menunjukkan pengurangan ambang rangsang dan ICI ( 8,9 ) . Mudah meningkatkan interval interstimulus dari 200 sampai 300 milidetik , tetapi tidak pada 100 sampai 150 milidetik , pelepasannya Sesuai dengan interval rata-rata aktivitas spike-wave pada electroencephalogram ( EEG ) ( 10,11 ) . Penekanan MEP terhadap stimulasi ganda tidak ada , dan ICI mengurangi epilepsy myoclonic pada remaja ( 11,12 ) . Tidak semua studi menemukan hyperesitabilitas ( 13,14 ) . Sebuah CSP berkepanjangan di PGE menganjurkan peningkatan penghambatan intrakortikal . ( 14 ) . Dalam kelompok pasien yang tidak biasa dengan PGE dan versive , atau lingkaran kejang , perbedaan interhemispheric dari ambang motorik kortikal lebih tinggi secara signifikan Dibandingkan Dengan pasien PGE diluar linkaran dan dengan kontrol Normal, yang menjadi penjelasan untuk fenomena klinis ( 15 ) .Pasien dengan epilepsi mioklonik progresif ( PME ) telah mengurangi ambang motorik serta efek fasilitasi stimulasi perifer pada MEP , Menyarankan suatu Pengaruh berlebihan input aferen pada rangsangan kortikal motorik ( 16 ) . Stimulasi Digital secara nyata memudahkan timbulnya kondisi potensial motorik, Saran integrasi sensorimotor komponen kortikal dan subkortikal abnormal dalam Penambahan hypereksitabilitas dari korteks sensorik dan motorik ( 17 ) .Menariknya , pasien bebas obat diuji dalam waktu 48 jam pertama umum kejang tonik klonik ( GTCS ) tersebut, signifikan terjadi Peningkatan ambang motorik dengan amplitudo normal dari MEPs , Menyarankan Penurunan rangsangan kortikal ( 18 ) . Periode diam kortikal tidak signifikan Berbeda dari subjek normal. Periode berikutnya dari fasilitasi MEP ditemukan pada subyek normal ( ISIS dari 6-20 msec ) adalah nyata berkurang pada pasien . Ini Menunjukkan adanya abnormal berkepanjangan pada inhibisi intrakortikal atau penguranga eksitasi intrakortikal , mungkin merupakan " efek perlindungan "postiktal.EPILEPSI FOCALPerubahan dalam ambang motorik dan CSP ipsilateral terhadap fokus lebih cenderung Terjadi pada pasien dengan lesi di korteks motorik daripada Mereka dengan fokus temporal mesial ( 19-25 ) . Pasien dengan displasia kortikal fokal , lebih sering kejang parsial s, atau berubah menjadi umum sekunder Mungkin lebih cenderung menunjukkan penurunan inhibisi ( 26,27 ) . Studi ICI dan ICF telah menyebabkan temuan tidak konsisten Itu Mungkin karena heterogenitas subjek dan Fluktuasi AED . Pasien dengan benign childhood epilepsy dengan sentrotemporal spikes biasanya memiliki rangsangan normal ( 19 ) . Mungkin paradoks , nilai CSP Telah Dilaporkan lebih panjang pada pasien dengan kontrol kejang kurang Dibandingkan dengan kejang terkontrol dengan baik ( 28 ) . Penelitian tambahan akan diperlukan untuk melihat apakah Perbedaan pola rangsangan kortikal Bisa Memiliki Implikasi diagnostic untuk pasien DENGAN sindrom epilepsi PARSIAL yangl tidak pasti . Sejauh ini, data TMS tidak memperlihatkan kemampuan untuk mengidentifikasi fokal epileptogenic di wilayah luar korteks motorik primer.

TMS dan Obat antiepilepsiTMS telah digunakan dalam Percobaan untuk menjelaskan mekanisme beberapa aksi AED s( 29-31 ) . Ambang motorik meningkat pada penggunaan obat fenitoin ( PHT ) , carbamazepine ( CBZ ) , lamotrigin ( LTG ) , dan losigamone ( LSG ) - Bahwa semua obat aktif menstabilkan saluran natrium . Asam valproik ( VPZ ) Juga meningkatkan batas ambang motorik ( 19 ) . Namun , benzodiazepin ( BZDs ) , vigabatrin ( VGB ) , baclofen , dan etanol , yang Meningkatkan transmisi GABAergic , obat ini tidak mempenganruhi batas ambang motorik. Levetiracetam ( LEV ) mengurangi amplitude MEP pada intensitas stimulus tinggi tetapi tidak pada intensitas stimulus rendah , Menyarankan efek pada neuron kurang dapat dirangsang( 31 ) . CSP ini ditingkatkan oleh CBZ , gabapentin ( GBP ) , loreclazole ( LCZ ) , dan etanol , tapi diturunkan oleh diazepam ( DZP ) . ICI ditingkatkan oleh GBP , LCZ , baclofen dan etanol , dan ICF ditekan oleh obat yang sama ( 29 ) . PHT , CBZ , LTG , dan LSG tidak berpengaruh pada parameter ini .Efeknya Mungkin tergantung pada dosis dan waktu. Peninngkatan dosis LTG sampai 200 mg / hari secara progresif meningkatkan ambang motorik selama 5 minggu ( 32 ) . Relative telah Ada sedikit penelitian tentang hubungan tingkat AED dan jadwal dosis . Lama namun bukan dosis tunggal VPA yang meningkatkan ambang motorik ( 2,18 ) . GBP ( 800 mg ) diperkuat ICI dan ditekan ICF pada 3 jam tetapi tidak pada 5 jam setelah pemberian dosis ( 33 ) .Demikian ada sebuah pembagian kasar antara obat " GABAergic " , yang Mempengaruhi CSP dan mungkin ICI dan ICF , dan agen " sodium channel " , mempengaruhi , ambang batas motorik . Namun, perbedaan ini tidak konsisten , seperti CBZ , tetapi tidak PHT atau LTG , Peningkatan CSP ( 4 ) . TMS Mungkin sarana skrining pasien sebelum memulai terapi untuk memilih agen Paling Efektif , tetapi tidak jelas apakah pilihan yang dibuat akan unggul didasarkan pada alasan klinis atau Apakah Perbedaan efek pada parameter TMS memiliki Implikasi terapi apapun. Selain itu, penting untuk diingat bahwa AED Mungkin memiliki beberapa mekanisme tindakan , Berpotensi Mempengaruhi rangsangan kortikal , tetapi tidak semua berhubungan dengan efek anti kejang mereka . Aktivasi Fokus kejangMeskipun kejang pada pasien dengan Epilepsi sesekali dibangkitkan dengan pulsasi tunggal, beberapa rangsangan lebih efektif , ( 34 ) . Kejang Mungkin lebih sering pada pasien dengan defek kraniotomi dan elektroda subdural atau dimana pasien putus dari AEDs untuk pemantauan prebedah. Namun, umumnya , telah terbukti Sulit untuk "mengaktifkan " fokus kejang , dan stimulasi magnetik transkranial berulang ( rTMS ) kurang efektif dibandingkan metode lain , : seperti hiperventilasi ( 35-37 ) . Perubahan dalam pola gelombang spike atau perlambatan fokal Mungkin Terjadi , tetapi jarang menyebabkan kejang , dan nilai melokalisir rTMS Sepertinya terbatas ( 34,35,38-41 ) . Beberapa konfigurasi kumparan , : seperti angka delapan , Mungkin lebih tinggi , dan mungkin tingkat stimulasi yang lebih cepat Itu lebih sering menginduksi kejang ( 42,43 ) . Namun, risiko aktivasi Itu Mungkin tidak spesifik untuk fokus kejang( 44 ) .sleep deprivation, yang dapat memicu kejang pada banyak pasien , tidak mengubah ambang batas motorik atau CSP pada TMS . Namun , stimulasi pulsasi berpasangan Menunjukkan penurunan yang signifikan dalam inhibisi intrakortikal dan fasilitasi pada subjek sleep-deprivasi . Temuan ini menunjukkan perubahan dalam keseimbangan inhibisi- fasilitasi dalam korteks motorik primer, yang Mungkin berhubungan dengan efek " mengaktifkan " dari sleep deprivasi ( 45 ) .Pemetaan Fungsional preoperatifDalam merencanakan operasi untuk epilepsi, adalah penting untuk memetakan daerah korteks penting untuk fungsi normal.. Metode tradisional meliputi stimulasi electrocortical ( ECS ) , intraoperatif atau melalui elektroda subdural permanen , dan Wada atau test intracarotid natrium amytal . Baru-baru ini , pencitraan magnetik resonansi fungsional ( fMRI ) telah digunakan ( 46 ) . Salah satu kelemahan potensi fMRI adalah Itu Ini Mei mengidentifikasi identitas semua daerah Berpartisipasi dalam tugas , bukan hanya Mereka penting untuk itu . TMS berbagi " inhibitor " pendekatan ECS dan uji Wada . Beberapa studi telah menunjukkan keseluruhan perjanjian antara fMRI dan TMS untuk pemetaan motorik ( 47 ) . Peneliti lain menunjukkan fMRI Itu Mengidentifikasi semua area kortikal yang diaktifkan oleh tugas mototrik , tapi TMS , hanya regio dengan proyeksi kortikospinalis ( 48 ) .Beberapa studi telah meneliti efek operasi epilepsi pada rangsangan motorik. Setelah hemispherectomy , tidak ada korelasi yang ditemukan antara derajat t hemiparesis dan inducibility MEP , pola reorganisasi kontrol motorik ipsilateral sangat beragam ( 49,50 ) . Studi TMS pra operasi pada usia 12 - tahun dengan disgenesis kortikal unilateral menunjukkan hyperexcitability di korteks motorik , memperlakukan termasuk tanggapan otot abnormal yang berkepanjangan untuk TMS , dan peta mesin kortikal yang luas ( 51 ) . Fitur-fitur ini nyata berkurang setelah beberapa transeksi subpial . Mesin penghambatan intracortical di korteks itu Juga Terkena terganggu sebelum operasi dan membaik setelah operasi. Pameran Menunjukkan mesin pemulihan pasien pasca operasi dan kontrol kejang yang baik . Akhirnya , Data ini Mungkin berguna untuk pra operasi motor korteks pemetaan dan perencanaan bedah .Upaya pemetaan fungsi kortikal yang lebih tinggi dengan TMS Telah kurang berhasil . Stimulasi Single- pulsa Umumnya bahasa memiliki sedikit efek diamati . Negatif percobaan rTMS Telah dikaitkan dengan jenis kumparan dan posisi serta tingkat stimulus dan intensitas . Satu masalah dalam menafsirkan hasil percobaan menunjukkan Bahwa gangguan respon yang Menentukan Apakah output mesin bahasa pidato yang benar atau hanya pengolahan sedang Terkena ( 52-56 ) . Modalitas yang berbeda Mungkin Terkena bahasa dalam cara yang berbeda . Pasien dengan kejang yang tidak terkontrol dan fokus temporal kiri memiliki kesalahan secara signifikan lebih untuk penamaan gambar , tapi sekarang membaca kata, Selama kiri frontal , posterior , dan unggul stimulasi temporal dalam kelompok secara keseluruhan ( 57 ) . Namun, hasil yang terlalu variabel - pada individu dasar untuk dapat diandalkan untuk digunakan dalam keputusan klinis .Beberapa studi telah rTMS Dibandingkan Dengan Tes Wada . Jennum et al.stimulated setiap sisi korteks temporal dan frontal pada frekuensi 30 Hz selama 1 detik dan Peningkatan intensitas sampai pidato terhambat . Pasien memiliki kesepakatan 95 % Antara rTMS dan Wada lateralisasi berbicara . Pada 16-25 Hz , stimulasi tujuh dari 14 pasien dengan lateralisasi kiri pada bahasa uji Wada memiliki efek sisi kiri , dan tujuh memiliki efek bahasa bilateral ( 53 ) . Dua belas dari 17 pasien dengan kiri Wada lateralisasi lateralisasi telah meninggalkan murni rTMS , lima memiliki bilateral Sedangkan efek ( 58 ) . Lateralisasi penangkapan pidato disebabkan oleh rTMS dalam enam pasien berkorelasi dengan hasil IAT ( 52 ) .Memori lebih sulit untuk belajar daripada bahasa . Efek pada memori kerja verbal yang Telah ditemukan pada rangsangan dalam berbagai daerah korteks , memperlakukan termasuk frontal dan temporal situs bilateral ( 59-61 ) . Ini Sulit Menggunakan Data ini untuk tujuan klinis .Para rTMS Bukti Mengusulkan Itu mesin mungkin berguna untuk pemetaan korteks fungsional . Bagi individu Menjadi Dianggap untuk operasi , rTMS Tampaknya untuk mengungkapkan fungsi bahasa bilateral yang signifikan pada pasien dengan kejang parsial yang tidak terkontrol . Tidak jelas apakah ini adalah sebuah artefak dari teknik atau fenomena fisiologis sejati Yang perlu investigasi lebih lanjut. Namun , rTMS tidak dapat digunakan secara klinis untuk bahasa atau lateralisasi memori pada saat ini .Risiko dan Efek Samping TMSWasserman ( 62 ) Ulasan keamanan TMS dan biasanya kami menemukan Bahwa prosedur ini ditoleransi dengan baik . Kecil ketidaknyamanan lokal, iritasi kulit , dan dysesthesiae Dapat terjadi . Kejang setelah rangsangan tunggal Telah Dilaporkan pada pasien yang tidak memiliki riwayat epilepsi tetapi memiliki lesi struktural besar atau infark . Selama Langka rTMS kejang telah terjadi di Normal relawan . Pengaruh rTMS adalah kombinasi dari frekuensi stimulus , intensitas , dan durasi kereta . Sebuah Institut Kesehatan Nasional ( NIH ) konsensus Konferensi Diuraikan parameter stimulasi aman ( 62 ) .Pada Pasien dengan Epilepsi , kejang Selama Mei Terjadi oleh TMS kesempatan studi . Risiko merangsang diinginkan Selama rTMS fungsional kejang pemetaan rendah , Terutama Ketika AED disimpan pada tingkat terapeutik ( 38,63 ) . Ini sebenarnya telah sulit untuk memperoleh kejang untuk pemetaan pra operasi , seperti yang dibahas ini sebelumnya . Sebuah transien muncul prolaktin dan hormon luteinizing ditemukan hanya pasien Siapa kejang parsial kompleks diinduksi , tapi tidak ada Peningkatan hormon adrenokortikotropik ( ACTH ) Telah ditemukan setelah rTMS ( 64,65 ) . Tidak diatribusikan kepada rTMS histologis perubahan yang ditemukan dalam dua pasien yang memiliki lobektomi temporal ( 66 ) . Namun, pengalaman klinis terbatas dan efek samping jangka panjang rTMS tidak diketahui ( 62 ) .TMS terapiMeskipun Pengenalan terbaru dari beberapa AED baru, bisnis sebagian besar pasien terus Memiliki kejang tak terkendali . Tidak semua calon bedah . Stimulasi otak telah Diusulkan sebagai pendekatan terapi alternatif. Target rangsangan termasuk otak , berekor , thalamus , saraf vagus , dan fokus epilepsi itu sendiri . Konsep merangsang otak untuk mengobati kejang bukanlah hal baru . Ikan torpedo listrik dikatakan Telah digunakan oleh disoscorides di 76 AD , dan Leyden guci diadili pada abad kedelapan belas untuk mengobati kejang ( 67 ) .Depresi jangka panjang Homosynaptic ( LTD ) dan potensiasi jangka panjang ( LTP ) adalah perubahan terus-menerus dalam kekuatan sinaptik Itu bisa disebabkan oleh rangsangan listrik . Umumnya , stimulasi frekuensi rendah hambat dan frekuensi tinggi , fascilitatory . LTD dapat diinduksi oleh stimulasi frekuensi rendah di hippocampus ( 68 ) . Pembuangan iktal di korteks entorhinal dicegah kami dengan stimulasi pada 1 Hz dalam irisan hippocampal - korteks entorhinal pada tikus dewasa ( 69 ) . Akamatsu et al . ( 70 ) Dilaporkan Itu 0,5 Hz rTMS rangsangan Peningkatan latency untuk kejang pentylenetetrazole diinduksi pada tikus . Menariknya , efek sebaliknya ditunjukkan dengan 50 - Hz rTMS , que mengurangi latency untuk kejang pentylenetetrazole - diinduksi klonik ( 71 ) . Efek tergantung pada urutan Mei stimulasi , sebagai stimulus frekuensi rendah oleh Sendiri menyebabkan fasilitasi sinaptik pada tikus amygdale tetapi penghambatan Ketika Didahului oleh stimulus AC frekuensi tinggi ( 72 ) . Lima belas menit stimulasi 1 - Hz diterapkan setelah stimulasi 60 - Hz ditekan kayu bakar setelah durasi debit dan panggung kejang SELURUH jalannya ranting pada tikus dewasa , antiepileptogenic Menyarankan efek yang kuat ( 73 ) . Untuk fenomena serupa telah diamati dalam reseksi korteks temporal manusia ( 74 ) . Beberapa studi klinis menunjukkan analog Itu rTMS Mungkin memiliki efek depresan pada fungsi saraf . Frekuensi rendah rTMS Anda mengurangi motor korteks rangsangan ( 75 ) . Pada PET , 1 - Hz rTMS Penurunan kiri korteks prefrontal aliran darah otak di korteks prefrontal kanan, kiri korteks temporal medial , meninggalkan ganglia basal , dan meninggalkan amygdale ( 7 ) .Sejumlah kecil pasien DIKERJAKAN DENGAN rTMS untuk kejang atau mioklonus Telah dilaporkan . Seorang pasien DENGAN kejang PARSIAL dan displasia kortikal fokal yang Diobati dengan 100 rangsangan pada 0,5 Hz , 5 % di bawah ambang batas mesin , dua kali seminggu selama 4 minggu ( 76 ) . Ada Penurunan 70 % pada frekuensi kejang Dibandingkan dengan bulan sebelum stimulasi . Paku interiktal berkurang 77 % setelah 100 stimulasi pertama. Tiga pasien dengan mioklonus Menunjukkan perbaikan sementara, dan efek kumulatif kecil selama beberapa hari yang Tercatat ( 77 ) . Namun , studi tambahan tidak mengkonfirmasi efek terapi pada mioklonus ( 58 ) . Dalam studi terbuka , delapan dari sembilan pasien mengalami penurunan frekuensi kejang atau keparahan setelah rTMS pada lima hari berturut-turut , dengan menggunakan kumparan bulat dengan dua kereta klik 500 rangsangan masing-masing, Mengingat pada 0,33 Hz ( 78 ) . Kejang yang Terhitung selama 4 minggu sebelum dan setelah minggu stimulasi , sementara pasien memakai AED konstan. Berarti pengurangan kejang adalah 38,6 % 36,6 % .Nonblinded , percobaan terapeutik terkontrol pada epilepsi dapat Sulit untuk menafsirkan dan Terutama rentan terhadap efek plasebo . Theodore et al . ( 79 ) pemantauan 24 pasien dengan epilepsi lokalisasi terkait , buta acak aktif atau rangsangan palsu . Dibandingkan frekuensi kejang mingguan adalah selama 8 minggu sebelum dan setelah 1 minggu aof 1 - Hz rTMS selama 15 menit dua kali sehari pada 120 % dari ambang batas mesin . Ketika 8 - minggu awal dan periode poststimulation yang Dibandingkan , pasien yang aktif mengalami penurunan frekuensi kejang rata-rata 0,045 0,13 , dan sham - dirangsang kontrol mengalami penurunan dari -0,004 0,20 . Selama dua minggu , pasien aktif Treated mengalami penurunan berarti dalam frekuensi kejang mingguan 0,16 0,18 , dan kontrol sham - dirangsang , dari 0,01 0,24 . Ada kecenderungan untuk pasien dengan neokorteks , sebagai Menentang ke fokus sementara mesial , memiliki pengurangan rata-rata yang lebih besar dalam frekuensi kejang . Namun, tidak ada efek yang signifikan .The Theodore et al.studies ( 79 ) menggunakan angka -of - delapan gulungan tembaga , que dihasilkan 1,5 - 2 - Tesla medan magnet pada permukaan kulit kepala , dengan resolusi spasial sekitar 0,5 cm . Dengan kumparan seperti , bidang kekuatan 4 cm di bawah permukaan kulit kepala adalah 1,5 V / cm , mungkin jumlah minimum yang diperlukan untuk membangkitkan efek mesin ( 80 ) . Pusat hippocampus adalah proximately 5,5 cm di bawah permukaan , namun. Bidang puncak dalam studi memproduksi Gerakan jari Tampaknya Terjadi di 0,3-0,6 cm di bawah permukaan kortikal , dalam abu-abu putih persimpangan / lapisan VI ( 81 ) . The Theodore et al . ( 79 ) hasil uji coba terkontrol konsisten Dengan anatomi stimulasi , rangsangan Menyarankan Itu Mungkin suboptimal di daerah temporal mesial dan Itu rTMS , jika bekerja sama sekali, kemungkinan Mungkin lebih efektif untuk pasien dengan neokorteks dibandingkan dengan fokus sementara mesial . Selain itu , Perbedaan antara 2 - dan pengurangan 8 minggu di frekuensi kejang menunjukkan Bahwa efek terapi TMS , jika ada , kemungkinan akan berumur pendek .Beberapa terapi rTMS studi baru sedang berlangsung . Theodore et al.are melakukan penelitian serupa dengan yang awal namun Melibatkan kelompok yang lebih besar pasien dengan fokus neokorteks . Penelitian ini menggunakan sama buta , desain plasebo - stimulasi serta kumparan dan stimulus tingkat . Namun, durasi stimulasi Peningkatan sampai 30 menit dua kali sehari . Tergau et al . ( 82 ) yang melakukan studi pada pasien dengan sindrom epilepsi resistan terhadap obat , Ditempatkan menggunakan kumparan putaran atas puncak. Setiap pasien Menerima tiga jenis rangsangan pada lima hari berturut-turut , dengan 1.000 pulsa setiap hari , dalam rangka acak : 0.3 - Hz , 1,0 - Hz , dan stimulasi palsu 0,6 Hz menggunakan kumparan dengan " tidak efektif " output . Kedua penelitian menggunakan Pendekatan yang berbeda untuk Menilai efektivitas rTMS , dan hasilnya akan menarik untuk membandingkan .kesimpulanPeran klinis TMS pada epilepsi Masih tidak pasti . Beberapa hasil yang berharga Telah Dilaporkan dari penelitian terhadap rangsangan kortikal pada epilepsy.TMS umum dan fokal dapat Memberikan data yang menarik namun terbatas pada efek AED . Namun, belum berguna untuk lokalisasi preoperatif fokus epilepsi , juga bukan alat yang handal untuk pemetaan fungsional . Potensi yang paling menarik bagi TMS digunakan dalam pengobatan kejang . Uji Sejauh ini, namun saya , Apakah Tidak dikontrol dikonfirmasi hasil studi anekdot .