Upload
dinhnguyet
View
242
Download
15
Embed Size (px)
Citation preview
TIẾP CẬN HIỆU QUẢ & AN TOÀN TRÊN BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG
NGUY CƠ CAO
ThS. BS. Lại Thị Phương Quỳnh
Giảng Viên Bộ Môn Nội Tiết, ĐH Y Dược TPHCM
1. Dịch tễ đái tháo đường
.
4. Nghiên cứu Vildagliptin:
Hiệu quả điều trị và tính an toàn trên
các đối tượng nguy cơ cao
3. Tiếp cận mới nhằm giảm thiểu nguy cơ hạ đường huyết: Cá thể hóa điều trị Nhóm ức chế DPP-4
2. Bệnh nhân đái tháo đường
và nguy cơ hạ đường huyết
Nội dung
Người 20 -79 tuổi 2011 2030
Bệnh đái tháo đường
Tỷ lệ 8,3 % 9,9 %
Số người mắc bệnh (triệu) 366 552
IGT
Tỷ lệ 6,4% 7,1%
Số người mắc bệnh (triệu) 280 398
50% không được chẩn đoán (183 triệu )
- Đái tháo đường là nguyên nhân gây 4,5 triệu tử vong/năm.
- Tiêu tốn: 376 tỷ USD năm 2010, 465 tỷ USD năm 2011 chăm sóc bệnh đái tháo đường
DỊCH TỄ ĐTĐ (THEO IDF 2011)
IDF Diabetes Atlas 5th ed , International Diabetes Federation 2011
.
3. Tiếp cận mới nhằm giảm thiểu nguy cơ hạ đường huyết: Cá thể hóa điều trị Nhóm ức chế DPP-4
4. Nghiên cứu Vildagliptin:
Hiệu quả điều trị và tính an toàn trên
các đối tượng nguy cơ cao
2. Bệnh nhân đái tháo đường
và nguy cơ hạ đường huyết
1. Dịch tễ đái tháo đường
Nội dung
Kết quả điều trị sớm
DCCT Research Group. N Engl J Med 1993;329:977-86;
Ohkubo Y et al. Diabetes Res Clin Pract 1995;28:103-17;
UKPDS 33: Lancet 1998;352:837-53.
A1C DCCT 9 -> 7.2%
Kumamoto 9 -> 7.2%
UKPDS 8 -> 7%
Bệnh võng mạc 63% 69% 17-215
Bệnh thận 54% 7% 24-33%
Bệnh thần kinh 60% Improved -
Bệnh tim mạch NS - 16%
Nỗ lực của y học…
ACCORD: TỬ SUẤT CHUNG
ACCORD Study Group. N Engl J Med. 2008;358:2545-59.
Thời gian (năm)
25
0
20
15
10
5
0 1 2 3 4 5 6
Điều trị thường quy
Điều trị tích cực HR 1.22 (1.01-1.46) P = 0.04
Bện
h n
hân
có
biế
n c
hứ
ng
(%
)
Điều trị đường huyết tích cực trên bệnh nhân đái tháo đường lâu năm có nguy cơ cao tim mạch => Tăng tử vong
Phân tích hồi cứu nghiên cứu ACCORD: Tử vong cao hơn ở những bệnh nhân có hạ đường huyết nặng trước đó
Bonds DE, et al. BMJ. 2010; 340: b4909.
Tử
vo
ng
(%
)
Hạ đường huyết cần sự giúp đỡ y tế
n=9491 n=703
Hạ đường huyết
Trở ngại chính điều trị ĐTĐ týp 2
BỆNH NHÂN1:
- Lớn tuổi - Hạ ĐH trước đó - ĐTĐ lâu năm - HbA1c thấp - Bệnh gan mãn, suy thận, bệnh tim mạch - Hạ ĐH không nhận biết - Endocrine deficiency (Thyroid, adrenal, pituitary)
LỐI SỐNG1:
-Tập thể dục kéo dài - Dinh dưỡng kém/ ăn uống thất thường -Thời kỳ nhịn đói: tháng ăn chay Ramadan - Uống rượu
THUỐC2:
-SU -Insulin -Tương tác thuốc
1Chelliah A, Burge MR. Drugs Aging. 2004;21:511–530; 2Amiel SA, et al. Diabet Med. 2008;25:245–254.
Nguyên nhân chính gây hạ ĐH ở BN ĐTĐ týp 2 là thuốc, đặc biệt nhóm SU và insulin2
Tỉ lệ hạ đường huyết gia tăng khi nồng độ HbA1c thấp ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 Dữ liệu UKPDS trong 6 năm
Wright AD, et al. J Diabetes Complications. 2006; 20: 395–401.
40
35
30
25
20
10
0
Tỉ lệ
hạ đ
ườ
ng
hu
yết
hàn
g n
ăm
(%
)
15
5
0 4 5 6 7 8 9 10
11 HbA1c gần nhất (%)
Bệnh nhân duy trì với chế độ ăn, sulfonylurea hay metformin (n=5063)
HbA1c=haemoglobin A1c; ĐTĐ: đái tháo đường
Thời gian: 6 năm
Tỷ lệ hạ ĐH tăng khi điều trị tích cực
ACCORD1 VADT2 ADVANCE3
P <0.001 P <0.001 18
16
14
12
10
8
6
4
2
0
Cơn
hạ Đ
H
(%
)
ĐT chuẩn ĐT tích cực
P <0.01 14
12
10
8
6
4
2
0
ĐT chuẩn ĐT tích cực
Cơ
n h
ạ Đ
H/
10
0 B
N-n
ăm
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
ĐT chuẩn ĐT tích cực
Cơ
n h
ạ Đ
H/
10
0 B
N-n
ăm
1ACCORD Study Group. N Engl J Med. 2008; 358: 2545–2559. 2Duckworth W, et al. N Engl J Med. 2009; 360: 129–139;
3ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med. 2008, 358: 2560–2572.
Hạ ĐH nặng tăng dần theo thời gian kể cả đái tháo đường týp 1 và týp 2
UK Hypoglycaemia Study Group. Diabetologia 2007; 50: 1140-1147
Tỷ l
ệ ít
nh
ất
mộ
t c
a h
ạ Đ
H
nặ
ng
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0 SU <2 năm >5 năm
Điều trị Insulin
<5 năm >15 năm
Điều trị Insulin
ĐTĐ Týp 2 ĐTĐ Týp 1
Đáp ứng sinh lý bình thường với hạ đường huyết
Đường huyết (mM)
1
2
3
4
Tổn thương não
Đổ mồ hôi, run tay Bắt đầu rối loạn chức năng não
Lú lẫn / mất tập trung
Giải phóng adrenaline
Hôn mê / co giật
Giải phóng glucagon
Ngưng insulin
ĐTĐ lâu năm giảm đáp ứng sinh lý và không nhận biết được cơn hạ đường huyết
Đường huyết (mM)
1
2
3
4
Tổn thương não
Bắt đầu rối loạn chức năng não
Lú lẫn / mất tập trung
Hôn mê / co giật
Ngưng insulin
Đổ mồ hôi, run tay
Giải phóng adrenaline
Giải phóng glucagon
BN lớn tuổi - Hạ ĐH nặng là nguyên nhân nhập viện thường gặp
T2DM=type 2 diabetes mellitus.
Greco D, et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2010; 118: 215–219.
Decompensated
diabetes39%
Intercurrent
illness14%
Acute
cardiovascular events
13%
Chronic
complications of diabetes
17%
Severe
hypoglycaemia17%
Ngưỡng nhận biết triệu chứng hạ ĐH thay đổi theo tuổi
BN lớn tuổi – Hạ đường huyết Ngưỡng 2.8mmol/L (50.4mg/dL) bị giảm nhận biết
Bremer JP, et al. Diabetes
Care. 2009; 32: 1513–1517.
Trung bình ± độ lệch chuẩn điểm bệnh nhân tự đánh giá triệu chứng thần kinh tự chủ
và trung ương lúc ban đầu, vào lúc bắt đầu và 30 phút sau đỉnh hạ đường huyết
(bóng hình xám), và 30 phút sau hồi phục đường huyết ở 13 trung niên
(39–64 tuổi) ( ) và 13 người lớn tuổi (≥65 tuổi) ( ) bị ĐTĐ. *P <0.05; **P <0.01.
0
2
4
6
8
10
12
14
Tri
ệu
ch
ứn
g t
hầ
n k
inh
gia
o c
ảm
Ban đầu Hạ ĐH Hồi phục 0
2
4
6
8
10
12
14
Tri
ệu
ch
ứn
g t
hầ
n k
inh
tru
ng
ươ
ng
Ban đầu Hạ ĐH Hồi phục
Khoảng 40% bệnh nhân đái tháo đường típ 2 có dấu hiệu của bệnh thận mạn 1
* Chức năng thận bình thường, không dấu hiệu tổn thương thận
** Tiểu vi đạm niệu – tổn thương thận
†Theo số liệu từ 1,462 bệnh nhân ≥ 20 tuổi bị ĐTĐ típ 2 tham gia vào khảo sát dinh dưỡng
và sức khỏe quốc gia lần thứ 4 (NHANES IV) từ 1999 đến 20042
9.5
50.8
8.6
11.1
17.7
2.3Mất dữ liệu
Không bệnh thận mạn
Bệnh thận mạn giai đoạn 1
Bệnh thận mạn giai đoạn 2
Bệnh thận mạn giai đoạn 3
Bệnh thận mạn giai đoạn 4/5
Tần suất bệnh thận mạn cao hơn ở bệnh nhân đái tháo đường so với bệnh nhân không bị đái tháo đường (40.2% so với 15.4%)†
Giai đoạn bệnh thận mạn
eGFR (mL/phút)
Không bệnh thận mạn
≥ 90*
1 ≥ 90**
2 60–89
3 30–59
4 15–29
5 < 15 hay chạy thận
Adapted from 1. Koro CE, et al. Clin Ther. 2009;31:2608–2617 and 2. Saydah S, et al. JAMA. 2007;297(16):1767.
Giảm chức năng thận cũng làm tăng nguy cơ hạ đường huyết nặng
Khoảng 74% biến cố hạ đường huyết nặng do SU xảy ra ở
bệnh nhân giảm chức năng thận
Nguy c
ơ h
ạ đ
ường h
uyết
nặng
(tỉ suất
mới m
ắc)
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
+CKD / +
Diabetes
– CKD / +
Diabetes
+ CKD / –
Diabetes
– CKD / –
Diabetes+ BTM
+ ĐTĐ
– BTM
+ ĐTĐ + BTM
– ĐTĐ
– BTM
– ĐTĐ
Adapted from 1. Moen MF, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2009;4(6):1121–1127 and
2. Weir MA, et al. Nephrol. Dial. Transplant. 2011;26(6):1888–1894. BTM: bệnh thận mạn
Thuốc hạ ĐH/ ĐTĐ có bệnh thận mạn
• ĐA SỐ thuốc hạ đường huyết uống cần phải giảm liều hay CCĐ ở bệnh nhân giảm chức năng thận
• Thường dùng INSULIN để kiểm soát đường huyết => Tăng nguy cơ hạ đường huyết do điều trị
• Đa số thuốc hạ đường huyết đều thải trừ một phần hay chủ yếu qua thận
• Giảm chức năng thận làm giảm tốc độ thanh thải, làm tăng tiếp xúc và do đó làm tăng nguy cơ tác dụng ngoại ý
Hạ đường huyết tái phát và giảm nhận biết với hạ đường huyết
Tổng quan dựa trên nghiên cứu về hạ đường huyết về đêm
Kiểm soát ĐH
chặt
Giảm nhận thức và
đáp ứng giao cảm khi
ngủ
Hạ đường
huyết nhiều lần
Giảm đáp ứng giao
cảm và thượng thận
Tăng insulin máu do
thầy thuốc
(điều trị insulin và/ hay
OADs)
Giảm hay mất đáp
ứng glucagon (điều
hòa ngược) với hạ
đường huyết
Uống rượu, tập thể
dục ngoài kế hoạch
Mất triệu chứng ban
đầu
Hạ đường huyết nặng Hạ đường huyết không
nhận biết được
Brunton SA. MedGenMed. 2007; 9: 38. OADs=thuốc hạ đường huyết uống.
Các hậu quả chính của hạ đường huyết
1Whitmer RA, et al. JAMA. 2009; 301: 1565–1572; 2Bonds DE, et al. BMJ. 2010; 340: b4909; 3Barnett AH. Curr Med Res Opin. 2010; 26: 1333–1342; 4Jönsson L, et al. Value Health. 2006; 9: 193–198;
5Foley JE, Jordan J. Vasc Health Risk Manag. 2010; 6: 541–548; 6Begg IS, et al. Can J Diabetes. 2003; 27: 128–140; 7McEwan P, et al. Diabetes Obes Metab. 2010; 12: 431–436.
Hạ đường huyết
Biến chứng tim mạch3
Tăng cân do ăn vào để bảo vệ5
Hôn mê3
Tai nạn xe hơi6
Chi phí nằm viện4
Mất tri giác3 Co giật3
Tử vong2,3
Giảm chất lượng cuộc
sống7
Tăng sa sút trí
tuệ1
Hạ đường huyết có liên quan với thiếu máu mô
Desouza C, et al. Diabetes Care. 2003; 26: 1485–1489.
Các c
ơn
đi kèm
vớ
i tr
iệu
ch
ứn
g t
im m
ạch
(%
)
Nghiên cứu theo dõi đường huyết 72 giờ liên tục và cùng lúc theo dõi Holter điện tim ở bệnh
nhân ĐTĐ týp 2 điều trị bằng insulin và có tiền căn hạ đường huyết nhiều lần và bệnh mạch
vành (n=19). 54 cơn hạ đường huyết được ghi nhận (BGL <3.9 mmol/L)
BGL=nồng độ đường huyết;
ĐTĐ =đái tháo đường.
Hạ ĐH và chất lượng cuộc sống
HRQoL=health-related quality of life.
Levy AR, et al. Health Qual Life Outcomes. 2008, 6: 73.
Các BN bị hạ ĐH dễ có những đợt lo âu và
hoảng sợ.
Để tránh bị hạ ĐH, một số BN thay đổi chế
độ điều trị và một số khác thì tìm cách đối
phó như ăn nhiều hơn
Hạ ĐH là rào cản gây trì trệ trong điều trị
trên lâm sàng: “Sự thất bại của việc bắt đầu
hoặc tăng cường điều trị tại một thời điểm
nhất định ở các BN chưa đạt được các mục
tiêu lâm sàng và những BN mà việc tăng
cường điều trị gần như chắc chắn sẽ mang
lại lợi ích."
.
3. Tiếp cận mới nhằm giảm thiểu nguy cơ hạ đường huyết: Cá thể hóa điều trị Nhóm ức chế DPP-4
4. Nghiên cứu Vildagliptin:
Hiệu quả điều trị và tính an toàn trên
các đối tượng nguy cơ cao
2. Bệnh nhân đái tháo đường
và nguy cơ hạ đường huyết
1. Dịch tễ đái tháo đường
Nội dung
Chọn mục tiêu điều trị: Dựa trên đặc điểm cụ thể
từng bệnh nhân => cá thể hóa mục tiêu điều trị
Chọn thuốc: Thuốc hiệu quả, ít nguy cơ hạ đường
huyết và an toàn tim mạch
Hiệu quả điều trị
Điều trị đái tháo đường
Nguy cơ hạ đường huyết
Cá thể hóa mục tiêu điều trị
Xác định mục tiêu kiểm soát đường huyết (HbA1c)
Kỳ vọng gì về thuốc hạ đường huyết lý tưởng
B
E
C
D
A Khả năng duy trì
A1c
Khả năng làm giảm A1c
Ít hạ đường huyết
Ổn định ĐH trước/sau
ăn
Ít/không tăng cân
An toàn về tim mạch
Thuốc sử dụng trong điều trị ĐTĐ Týp 2
* Tolbutamide, chlorpropamide, glibenclamide, gliclazide, glipizide
YEAR
Mil
lio
ns o
f p
eo
ple
150
100
200
250
Sulfonylureas* Since 1957
Acarbose
Metformin (US)
Troglitazone
Rosiglitazone, Pioglitazone
Miglitol, Voglibose
Nateglinide
Glucovance
Repaglinide
Glimepiride Pramlintide
GLP-1, Exendin
Gene Therapy
PPAR + agonists
1990 1992 1994 1996 1998 2000 2002 2007 2009 2010
Sitagliptin
Vildagliptin
Metformin
Saxagliptin
Alogliptin
Thuốc hạ đường huyết đã sử dụng trong nghiên cứu
ACCORD ADVANCE VADT
Insulin 77% 40% >80 %
Thiazolidinediones 92% 17% 82 to 65%
Sulfonylureas 87% 91% 55%
Metformin 95% 74% 68 to 60%
Đa số phối hợp thuốc để đạt mục tiêu đường huyết
*Hạ ĐH: đường huyết mao mạch ngón tay 50 mg/dL (2.75 mmol/L)
1Glucovance [package insert]. Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb Company; 2004. 2UKPDS Group. Lancet. 1998; 352: 837–853. 3Draeger KE, et al. Horm Metab Res. 1996; 28: 419–425. 4McGavin JK, et al. Drugs. 2002; 62; 1357–1364. 5Metaglip [package insert]. Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb Company, 2002.
Sulfonylureas
Glipizide5 Gliclazide4 Chlorpropamide2 Glyburide1
0
5
10
15
20
25
Tỷ l
ệ b
ị h
ạ Đ
Hm
ới
(%)
21.3%
15.3%
5%
2.9%*
14%
11%
Glibenclamide3 Glimepiride3
Điều trị SU thường gây hạ đường huyết
Tách SU khỏi protein huyết tương: clofibrate,
phenylbutazone, salicylates and sulfonamides
Giảm chuyển hóa ở gan của SU: dicumarol, chloramphenicol, MAOIs, sulfaphenazole and phenylbutazone
Giảm thải SU và chất chuyển hóa của SU qua nước tiểu: allopurinol, probenecid, phenylbutazone, salicylates and sulfonamides
MAOI=monoamine oxidase inhibitor; SU=sulfonylurea. Adapted from Chelliah A, Burge MR. Drugs Aging. 2004; 21: 511–530.
Tăng nguy cơ hạ ĐH do tương tác thuốc với SU
50
40
30
20
10
Lundkvist J, et al. Eur J Health Econom. 2005; 50: 197–202.
Bện
h n
hâ
n t
ự b
áo
cáo
biế
n
cố
hạ đ
ườ
ng
hu
yết
(%)
Bất kỳ
insulin nào
n=133
Chỉ uống thuốc
viên
n=176
Tất cả bệnh nhân
n=309
60
0
Tần suất các triệu chứng hạ đường huyết ở
bệnh nhân ĐTĐ týp 2 ở tháng trước đó1
ĐTĐ: đái tháo đường
Tỉ lệ hạ đường huyết ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2
– Nghiên cứu trên dân số Thụy Điển
Metformin1
Ức chế men Alpha-glucosidase 1
Thiazolidinediones2
Ức chế DPP-43
Đồng vận GLP-1 (?)3
1Krentz AJ, Bailey CJ. Drugs. 2005; 65: 385–411; 2Bolen S, et al. Ann Intern Med. 2007; 147: 386–399;
3Stonehouse A. Curr Diabetes Rev. 2008; 4: 101–109.
DPP-4=dipeptidyl peptidase-4;
GLP-1=glucagon-like peptide-1.
Các thuốc ít nguy cơ hạ đường huyết hơn
Có ức chế DPP-4
Ức chế DPP-4 làm tăng hoạt tính GLP-1
Adapted from Rothenberg P, et al. Diabetes. 2000; 49 (Suppl 1): A39, abs 160-OR.
Adapted from Deacon CF, et al. Diabetes. 1995; 44: 1126–1131.
DPP-4 ức chế
DPP-4
Bữa ăn
Giải phóng
GLP-1
ruột GLP-1 có
hoạt tính
GLP-1
Có hoạt tính
DPP-4
GLP-1
Bất hoạt
(>80%tổng số)
GLP-1
bất hoạt
Không có ức chế DPP-4
DPP-4=dipeptidyl peptidase-4;
GLP-1=glucagon-like peptide-1.
Các loại ức chế DPP-4:
Vildagliptin, sitagliptin, saxagliptin,
alogliptin, linagliptin
Cardioprotection
Cardiac output
Neuroprotection
Appetite
Insulin biosynthesis
β-cell proliferation
β-cell apoptosis
Insulin secretion
Glucagon secretion Glucose production
Insulin sensitivity
Brain
Heart
GI tract
Liver*
Muscle*
Stomach
GLP-1
Gastric emptying
Pancreas
GI indicates gastrointestinal; * GLP-1 actions on liver and muscle are indirect
In a glucose
dependent
fashion!
TÁC DỤNG SINH LÝ GLP-1
90
110
130
150
170
-30 0 30 60 90 120 150 180 210 240 270
Time (min)
Glu
ca
go
n (
ng
/L)
7.5 mM 5.0 mM 2.5 mM
*
* *
*
*
* * * *
* * *
*
Meal
Dose
Vildagliptin 100 mg once daily
Placebo
Randomised, placebo-controlled, cross-over study
28 days’ treatment, 3-step clamp; n=25
P <0.05.
Ahrén B, et al. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: 1236–1243
Vildagliptin: Điều hòa đối kháng hạ ĐH
1Galvus Summary of Product Characteristics, Feb 2011, Section 4.5.
Vildagliptin ít khả năng tương tác thuốc1
NC trên người tình nguyện khỏe mạnh: vildagliptin không tương tác với digoxin, warfarin, amlodipine, ramipril, valsartan or simvastatin1
Vildagliptin ít khả năng bị tương tác thuốc
Vildagliptin không chuyển hóa bởi cytochrome P4501; Điều này quan trọng ở BN dùng nhiều thuốc
*P <0.05. 1Ahrén B, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2004; 89: 2078–2084; 2Balas B, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2007; 92: 1249–1255; 3Matikainen N, et al. Diabetologia. 2006; 49: 2049–2057; 4Rosenstock J, et al. Diabetes Care. 2008; 31: 30–35; 5Yasuda N, et al. Biochem Biophys Ref Commun. 2002; 298: 779–784; 6Hinke S, et al. Biochem Biophys Ref Commun. 2002; 291: 1302–1308; 7Migoya E, et al. Presented at EASD 2007; abstract 0111; 8Dunning B, et al. Presented at EASD 2006; abstract 0174; 9D’Alessio DA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2008; Epub ahead of print.
0
5
10
15
20
25
30
Vildagliptin
ở các BN
chưa dùng
thuốc (n=5)
Vildagliptin ở
các BN điều trị
metformin
(n=12)
*
Vildagliptin tăng nồng độ
GLP-1 có hoạt tính sau
bữa ăn sau 6 tuần
Active
GL
P-1
AU
C0-
2hr (p
mo
l/L
) Tác dụng cộng hưởng của Vildagliptin và Metformin
*P <0.001. ** P < 0,05
Bosi E, et al. Diabetes Care. 2007;
30: 890–895.
7.2
7.4
7.6
7.8
8.0
8.2
8.4
8.6
−4 0 4 8 12 16 20 24
Thời gian (Tuần)
Hb
A1c t
run
g b
ình
(%)
PBO + met (n=130)
Vilda 50 mg 2 lần/ng
+ met (n=143)
Vilda 50 mg 1 lần/ng
+ met (n=143)
*
*
-0.7**
-1.1**
NGHIÊN CỨU Vildagliptin + Metformin trong 24 tuần
~9.9%
96
~8.7%
285
Toàn bộ BN
>9%
NC nhánh nhãn mở
HbA1c lúc bắt đầu cao b
Th
ay đ
ổi
tru
ng
bìn
h H
bA
1c
(%
)
≥10%
~10. 6%
35
~9.2%
201
>8%
Các phân nhóm theo HbA1c bắt đầua
*P <0.001 vs BL; **100 mg once daily is not a recommended dosing regimen. Intent-to-treat population. aRaw mean change from baseline; bLS (least-square) mean change from baseline. BL=baseline; EP=end point; HbA1c=glycosylated hemoglobin; met=metformin; vilda=vildagliptin. Bosi E et al, Diabetes Obes Metab, in press; Data on file, Novartis Pharmaceuticals, bLMF237A2302 and dLMF237A2302S1.
Vilda 100 mg/ng** + met 2000 mg/ng
NC nhánh nhãn mở (P <0.001 vs bắt đầu)d
Liều cao vilda + met (50/1000 mg 2 lần/ng)c
TB ban đầu=
n =
>11%
~12. 1%
86
*
Thời gian: 24 tuần
Vilda + met vs đơn trị liệu
HIỆU QUẢ: Vildagliptin có hiệu quả ở các mức độ tăng đường huyết
Phân tích tổng hợp điều trị thêm vào với Metformin
Số cơn hạ ĐH Số cơn nặng >1 cơn hạ ĐH (%)
1389
Glimepiride liều tới 6 mg 1 lần/ng + metformin
Vildagliptin 50 mg 2 lần/ng + metformin
1383 1389 1383 1389 1383 n =
Inc
ide
nc
e (
%)
No
. o
f E
ven
ts
No
. o
f E
ven
ts
Safety population.
Ferrannini E, et al. Diabetes Obes Metab. 2008; Epub ahead of print.
Vildagliptin ít gây hạ ĐH hơn Glimepiride
39 cơn hạ ĐH vs 554 cơn hạ ĐH / 1383 BN
Bệnh nhân đạt được HbA1c <7% mà không bị hạ
đường huyết
Vildagliptin 50 mg 2 lần mỗi ngày+ metformin (n=1051).
Glimepiride đến 6 mg 1 lần mỗi ngày + metformin (n=1011).
Theo điều trị thật sự. Data on file, Novartis Pharmaceuticals, LAF237A2308.
Bệnh nhân đạt được HbA1c <7%
Bệnh nhân đạt được HbA1c <7% mà không bị hạ đường huyết hay tăng cân
≥3%
0 to <40 tuổi 40 to <50 tuổi 50 to <60 tuổi 60 to <70 tuổi 70 to <80 tuổi
0
10
20
30
40
50
60
Vildagliptin Glimepiride
Bệ
nh
nh
ân
(%
)
0
10
20
30
40
50
60
Vildagliptin Glimepiride0
10
20
30
40
50
60
Vildagliptin Glimepiride
Post-hoc analysis
TÍNH AN TOÀN: Vildagliptin so với Glimepiride ít hạ đường huyết và không tăng cân
Vildagliptin: Kiểm soát hiệu quả HbA1c và không thay đổi cân nặng
AEs=adverse events; bid=twice daily; CV=cardiovascular; M-H RR=Mantel-Haenszel risk ratio; qd=once daily; vilda=vildagliptin. # so với các điều trị tương tự (các nhóm điều trị không phải là vildagliptin). All-study safety population.
‡Guidance for Industry: Đái tháo đường – Đánh giá nguy cơ tim mạch của các thuốc điều trị ĐTĐ typ 2 mới, Bộ Y tế Mỹ, Trung tâm nghiên cứu và đánh
giá thuốc (CDER), tháng 12/2008.
Diabetes Obes Metab. 2010 Jun;12(6):485-94.
Vildagliptin ĐT so sánh M-H RR
n / N (%) n / N (%) (KTC 95%)
Vilda 50 mg qd# 10 / 1393 (0.72) 14 / 1555 (0.90) 0.88 (0.37–2.11)
Vilda 50 mg bid# 81 / 6116 (1.32) 80 / 4872 (1.64) 0.84 (0.62–1.14)
Tỉ số nguy cơ
Tỉ suất và tỉ số nguy cơ của các biến cố
tim mạch xét theo điều trị
Vildagliptin tốt hơn Vildagliptin xấu hơn
0.1 1 10
#Phân tích gộp số liệu về điều trị vildagliptin 50 mg 2 lần/ng so với các điều trị tương tự được xác định bởi FDA
Hoa kỳ‡ [50 mg bid odds ratio = 0.84 (KTC 95% 0.62–1.14)].
Vildagliptin: Không tăng nguy cơ các biến cố tim mạch, ngang bằng với tất cả các điều trị so sánh
Đái tháo đường týp 2 hạ đường huyết nhiều hơn trong tháng Ramadan
nghiên cứu trên 13 quốc gia (n=11,173)
Salti I, et al. Diabetes Care. 2004; 27: 2306–2311.
Các b
iến
ch
ứn
g h
ạ đ
ườ
ng
hu
yết
nặn
g m
ỗi th
án
g (
n)
Dân số chung Bệnh nhân nhịn đói ≥15 ngày
P <0.0001
P=0.0034
OAD=thuốc hạ đường huyết uống;
ĐTĐ= đái tháo đường.
Vildagliptin giảm HbA1c từ 7·6% đến 7·2%, trong khi SU không có hiệu quả (7·2% so với 7·3%)
sự khác biệt giữa 2 nhóm là −0·5% p = 0·026
Vildagliptin là DPP-4 đầu tiên chứng minh hiệu quả và an toàn trên BN trong tháng chay Ramadan – nghiên cứu VECTOR
Số biến cố hạ đường huyết của Vildagliptin so với SU
Vildagliptin 50mg BID + met (including single pill
combiantion) n=23
SU (slow release ≤90 mg/day or standard ≤320
mg/day) + met, n=36
Vildagliptin là DPP-4 đầu tiên chứng minh hiệu quả và an toàn trên BN trong tháng chay Ramadan – Nghiên cứu VECTOR
Tuân thủ điều trị của Vildagliptin so với SU
Vildagliptin 50mg BID + met (including single pill combiantion) n=23
SU (slow release ≤90 mg/day or standard ≤320 mg/day) + met, n=36
*1 cơn hạ đường huyết nặng trong nhóm giả dược.
**2 severe hypoglycaemic episodes in the sitagliptin group.
Vilsbøll T, et al. Diabetes Obes Metab 2010;12:167–177
8
16
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
placebo sitagliptin
% of hypoglycemia (%)
HbA1c (%) Hạ đường huyết
sitagliptin
giả dược
* **
Thêm với insulin (~50U/ngày), Sitagliptin 100 mg/ngày
giảm có ý nghĩa HbA1c nhưng tăng tỉ lệ hạ đường huyết
-0.5
-0.7
-0.2
-0.1
-0.8
-0.6
-0.4
-0.2
0.0
>65 tuổi ĐH trung bình = 8.4% ĐH trung bình toàn bộ = 8.4%
Th
ay đ
ổi H
bA
1c
(%
)
Điều trị thêm vào Insulin
140
**
149 42 41 n =
*
Thời gian: 24 tuần
Thêm vào insulin:
vilda vs giả dược
Giả dược + insulin
Vilda 50 mg 2 lần mỗi ngày
+ insulin
PBO=placebo; vilda=vildagliptin; *P <0.001; **P <0.05 between groups.
Fonseca V, et al. Diabetologia. 2007; 50: 1148–1155.
Số biến cố hạ đường huyết Số biến cố hạ đường huyết nặng
0
40
80
120
160
200
0
2
4
6
8
10 S
ố b
iến
cố
nặ
ng
113
185
0
6
*
**
Số
biế
n c
ố
Insulin
Mean dose: 82 U/day,
administered on average by three
injections per day.
~ 1/3 using glargine
~ 50% using a short-acting insulin (aspart
or
lispro) as part of their daily regimen;
the remainder: using various combinations
of NPH and regular insulin.
Thêm vào insulin (~80U/ngày), Vildagliptin 50 mg 2 lần/ng
làm giảm có ý nghĩa cả HbA1c & số cas hạ đường huyết
Thời gian bệnh lâu năm
Nhiều biến chứng ĐTĐ
Dễ bị hạ đường huyết
Hạ ĐH không nhận biết
Nhiều bệnh đi kem ( tim mạch, thận, gan..)
Dùng nhiều thuốc tương tác thuốc
Tùy kỳ vọng sống còn
Ít dữ liệu thử nghiệm thuốc trên lâm sàng
Schweizer A, et al. Diabetes Obes Metab. 2011; 13: 55–64.
Kiểm soát đường huyết trên bệnh nhân ĐTĐ típ 2 cao tuổi là một thử thách lớn
1. Tránh nguy cơ hạ ĐH
2. Tránh nguy cơ tăng ĐH
3. Chọn mục tiêu kiểm soát ĐH tương đối
4. Điều trị biến chứng ĐTĐ và bệnh kem theo
5. Tránh tụt huyết áp
6. Chú ý tương tác thuốc
7. Cần dựa vào tình trạng sức khỏe chung và kỳ vọng sống còn
Điều trị ĐTĐ ĐIỀU
-1.1-1.2
-1.0
-0.8
-0.6
-0.4
-0.2
0.0
Giả
m H
bA1c
(%)
so v
ới nền
n=
BL (%)=
25
8.5
*
Phân tích gộp 3 nghiện cứu dùng phối hợp (24 tuần), BN ≥75 tuổi
HbA1c1
-0.2
-0.5
-0.4
-0.3
-0.2
-0.1
0.0
n=
BL (kg)=
Thay đ
ổi câ
n s
o v
ới nền (
kg)
25
82.8
Cân nặng1
n 31
Bất kỳ biến
cố, n (%) 0 (0.0%)
Cơn hạ ĐH
nặng, n (%) 0 (0.0%)
Hạ ĐH 2
*P <0.05 vs baseline (within group). AEs=adverse events; bid=twice daily; BL=baseline; HbA1c=haemoglobin A1c; SAEs=serious adverse events.
Schweizer A, et al. Diabetes Obes Metab. 2011; 13: 55–64.
giảm HbA1c 1.1% ở BN >75t, không gây hạ ĐH, không tăng cân
VIDAGLIPTINE TRÊN NGƯỜI LỚN TUỔI
56
Tuổi <75 Tuổi ≥75
Vilda 50 mg bid
n=5984
Thuốc so sánh
n=6041
Vilda 50 mg bid
n=132
Thuốc so sánh
n=169
Bất kỳ tác dụng ngoại ý nào
SYE-adj n (%)
147.9
4139 (69.2)
177.3
4174 (69.1)
133.9
86 (65.2)
200.6
114 (67.5)
Tác dụng ngoại ý có liên
quan đến thuốc SYE-adj n
(%)
14.9
943 (15.8)
26.0
1325 (21.9)
14.5
18 (13.6)
21.8
24 (14.2)
Tác dụng ngoại ý nghiêm
trọng SYE-adj n (%)
7.8
533 (8.9)
8.9
538 (8.9)
8.8
12 (9.1)
16.5
19 (11.2)
Ngưng thuốc do tác dụng
ngoại ý SYE-adj n (%)
4.7
337 (5.6)
6.1
391 (6.5)
7.2
10 (7.6)
7.5
9 (5.3)
Tử vong SYE-adj
n (%)
0.3
24 (0.4)
0.3
21 (0.3)
0.0
0 (0.0)
1.7
2 (1.2)
AEs=tác dụng ngoại ý; bid=2 lần mỗi ngày; SAEs=tác dụng ngoại ý nghiêm trọng;
SYE-adj=hiệu chỉnh theo tiếp xúc người năm; vilda=vildagliptin.
Tính an toàn chung: gộp chung 38 nghiên cứu pha II và pha III.
Nhóm so sánh bao gồm thuốc có hoạt tính hay giả dược. Schweizer A, et al. Diabetes Obes Metab. 2011; 13: 55–64.
Vildagliptin: Tác dụng ngoại ý, tác dụng ngoại ý nghiêm
trọng và tác dụng phụ do thuốc thấp ở người lớn tuổi (phân tích gộp)
Kết quả ở nhóm BN suy thận mạn với Vildagliptin
suy thận vừa Giảm 0,5% HbA1c
suy thận nặng Giảm 0,6% HbA1c
Suy thận trung bình [n
(%)] Suy thận nặng [n (%)]
Phân loại biến cố ngoại ý
Vildagliptin
50 mg 1 lần mỗi ngày (n=163)
Giả dược (n=129)
Vildagliptin
50 mg 1 lần mỗi ngày (n=124)
Giả dược (n=97)
Bất kỳ biến cố ngoại ý nào 110 (67.5) 94 (72.9) 90 (72.6) 72 (74.2)
Bất kỳ biến cố ngoại ý nặng
nào 15 (9.2) 11 (8.5) 23 (18.5) 20 (20.6)
Bất kỳ biến cố ngoại ý nào
dẫn đến ngưng điều trị 4 (2.5) 7 (5.4) 11 (8.9) 6 (6.2)
Tử vong 1 (0.6) 1 (0.8) 3 (2.4) 4 (4.1)
Lukashevich V et al. Diabetes Obes Metab. 2011; 13:947-954
Biến cố ngoại ý toàn bộ điều trị Galvus theo mức độ nặng của suy thận
Tác dụng phụ của Vildagliptin trong các nghiên cứu phối hợp thuốc 24 tuần số BN (%)
Vildagliptin
50 mg qd
(n = 718)
Vildagliptin
50 mg bid
(n = 693)
Total placebo
(n = 2343)
Total
comparators
n = 2387)
Nasopharyngitis 44 (6.3) 126 (5.4) 41 (5.7) 134 (5.6)
Dizziness 33 (4.8) 125 (5.3) 43 (6.0) 207 (8.7)
Headache 34 (4.9) 125 (5.3) 21 (2.9) 114 (4.8)
Influenza 18 (2.6) 86 (3.7) 40 (5.6) 83 (3.5)
Asthenia 22 (3.2) 85 (3.6) 28 (3.9) 146 (6.1)
Tremor 23 (3.3) 85 (3.6) 47 (6.5) 296 (12.4)
Upper respiratory
tract infection
32 (4.6) 75 (3.2) 41 (5.7) 77 (3.2)
Hyperhidrosis 17 (2.5) 73 (3.1) 41 (5.7) 247 (10.3)
Adapted from Summary of Clinical Safety, 5 December 2007. Table 4–1c. Novartis Pharmaceuticals, data on file.
Đái tháo đường là bệnh lý chuyển hóa quan trọng, tần suất mắc bệnh ngày càng tăng nhanh
Điều trị đái tháo đường hiệu quả phải song song với giảm nguy cơ hạ đường huyết.
Các đối tượng nguy cơ cao dễ hạ đường huyết nên được lựa chọn mục tiêu điều trị thích hợp.
Vidagliptine là lựa chọn thích hợp để điều trị đái tháo đường với hiệu quả cao và ít nguy cơ hạ đường huyết.
Kết luận
XIN CẢM ƠN SỰ CHÚ Ý CỦA
QUÝ THẦY CÔ VÀ CÁC ANH CHỊ.