Upload
others
View
7
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
9/21/2016
1
TỐI ƯU HÓA ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN C
MẠN TÍNH VỚI CÁC THUỐC DAAs
TS. BS. Phạm Thị Thu Thủy
Trung tâm Y Khoa MEDIC
MEDIC
TỈ LỆ NHIỄM HCV & PHÂN BỐ KIỂU GEN HCV TRÊN THẾ GIỚI
WHO (2014): Hơn 185 triệu người nhiễm HCV
9/21/2016
2
Làm sao để người dân quan tâm đến HCV và đi
tầm soát bệnh
Đã tiêm ngừa HBV
KHI NÀO CẦN ĐIỀU TRỊ HCV
1997NIH
2002NIH
2009AASLD
2011EASL
2012APASL
Patients with persistently normal ALT should not be treated
30 % of patients with chronic HCV infection have normal ALT levels, 40 % have ALT levels < two times the upper limit of normal
Numerous factors must be considered in recommending treatment
Disease severity evaluation should be performed regardless of ALT levels (B2).All treatment-naïve patients with compensated chronic liver disease should be considered for therapy, whatever their baseline ALT level
Approximately 25% of patients with chronic HCV infection have normal ALT levels.First, we should start from a question of what the normal ALT level is.The SVR rates achieved after treatment were similar amongthose with normal and abnormal ALT levels
Regardless of the serum ALT level, the decision to initiate therapy should be individualizedbased on the: Severity of liver disease, side effects, the likelihoodof response, and the presence of comorbid conditions(Class I, Level B).
Chỉ định điều trị HCV với men gan bình thường
Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C. February 24, 2016
9/21/2016
3
LỢI ÍCH KHI ĐIỀU TRỊ HCVSVR is Associated with Reduced Mortality Among
HCV-infected Persons• 530 adults in Europe prospectively followed for median 8.4 years
after HCV treatment • 192 (36%) achieved SVR
No. at riskWithout
SVR 405 393 382 363 344 317 295 250 207 164 135With SVR 192 181 168 162 156 144 125 88 56 40 28
30
20
10
0
All-cause mortality
All-
cau
se m
ort
alit
y,
%
P<0.001
Time, y
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Without SVR
With SVR
No. at riskWithout
SVR 405 392 380 358 334 305 277 229 187 146 119With SVR 192 181 168 162 156 144 125 88 56 40 28
30
20
10
0
Liver-related mortality or liver transplantation
Live
r-re
late
d m
ort
alit
y o
r liv
er
tran
spla
nta
tio
n, %
P<0.001
Time, y
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Without SVR
With SVR
LỢI ÍCH KHI ĐIỀU TRỊ HCV SỚMMeta-analysis: Risk of HCC in HCV Pts With
Advanced Fibrosis Following SVR
• 1000 patients with bridging fibrosis or cirrhosis who achieved SVR following IFN-based HCV therapy followed for median of 5.7 yrs
• Cirrhotics at greatest risk of HCC following SVR
Van der Meer AJ, et al. AASLD 2013. Abstract 143.
Cu
mu
lati
ve H
CC
O
ccu
rren
ce
(%
)
Cirrhosis
Bridging Fibrosis
P = .064
8-Yr HCC Rate, % (95% CI)
8.5
(5.8-11.2)
1.8
(0-4.3)
Yrs
12
10
8
6
4
2
00 1 2 3 4 5 6 7 8
9/21/2016
4
Multi-targeted Approach for Treatment: Approved Protease, Polymerase and NS5A Inhibitors
5’ UTR region
3’ UTR region9.6 kb RNA
Polyprotein
Polyprotein Processing
Core EnvelopeGlycoproteins
Protease
NS3-4Aproteaseinhibitors
SerineProtease
Helicase SerineProteaseCofactor
RNA-dependentRNA polymerase
NS5Bpolymeraseinhibitors
nucleoside analogs non- nucleoside analogs
NS3 4A
NS3 NS4A
C E1 E2
C E1 E2
NS4B
NS4Bp7 NS2
p7 NS2 NS5A NS5B
NS5A NS5B
TelaprevirBoceprevirSimeprevirParitaprevirGrazoprevirAsunaprevir
Sofosbuvir DasabuvirBeclabuvir
LedipasvirOmbitasvirDaclatasvir
ElbasvirGS-5816
McGovern B, Abu Dayyeh B, and Chung RT. Hepatology. 2008; 48:1700-12
No longer used
Điều trị HCV: Quá khứ, hiện tại & tương lai
Interferon
Ribavirin
Pegylatedinterferons
Proof of concept for DAA
(PI)
Suppression of HCV with DAA combination
(PI + NI)
Telaprevir and boceprevir
Curability of HCV without interferon
GZR/EBR(1/2016)SOF/VEL (06/2016)
Approval of simeprevir (11/2013) and sofosbuvir (12/2013) with IFN
First approved IFN-free therapy: SOF + RBV for GT2/3
SOF/LED (10/2014)
Viekira Pak (12/2014)
1990 2000 2005 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 ?
Daclatasvir (7/2015)
9/21/2016
5
Lewitz et al., N Engl J Med 2013;368: 1878 - 87
P + R + Sofosbuvir - NEUTRINOPhase III, 12 tuần, BN chưa từng điều trị
20
40
60
80
100
Tỉ
lệ S
VR
12
(%
)
89%
n=292
Genotype 1
(89%)Tổng cộng
90%
n=327
96%
n=28
100%
n=7
Genotype 4
(9%)
Genotype 5, 6
(2%)
Sofosbuvir + RBV trong genotype 2Phage III, 12/16 tuần, có xơ gan so với không có xơ gan
20
40
60
80
100
Tỉ
lệ S
VR
12
(%
)
90% 92%
n=29 n=26
12 wkKhông xơ gan
BN chưa từng điều trị (FISSION)
60%
78%
n=10 n=9
97%
n=61
83%
n=12
12 wkXơ gan
12 wk 16 wk 16 wk12 wk
Không xơ gan xơ ganBN đã từng điều trị
(FUSION)
Lewitz et al., N Engl J Med 2013; 368: 1878 – 87; Jacobson et al., N Engl J Med 2013; 368: 1867 - 77
9/21/2016
6
Sofosbuvir (NUC) + Ledipasvir (NS5A) in G1Insights on Treatment Duration and Role of Ribavirin
SOF + LDV + RBV
SOF + LDV N=214
Treatment Naïve~16% w/cirrhosis
ION-1
SOF + LDV + RBV
Weeks0 12 24
N=217
N=217
N=217
SOF + LDV + RBV
SOF + LDV N=109
Treatment Experienced~20% w/cirrhosis
ION-2
SOF + LDV + RBV
N=111
N=109
N=111
Afdhal N et al. N Engl J Med. 2014;370:1483-1493; Afdhal N et al. N Engl J Med. 2014;370:1889-1898.
94%
96%
99%
99%
SOF + LDV
99%
97%
98%
99%
SVR
SOF + LDV
N=22
Treatment ExperiencedCirrhosis
ION-2
N=22
N=22
N=22
86%
82%
100%
100%
SOF + LDV + RBV
SOF + LDV
SOF + LDV + RBV
SOF + LDV
N=66
Treatment ExperiencedPI Failures
ION-2
N=64
N=50
N=51
94%
97%
98%
100%
SOF + LDV + RBV
SOF + LDV
SOF + LDV + RBV
SOF + LDV
Afdhal N et al. N Engl J Med. 2014;370:1483-1493.
Sofosbuvir (NUC) + Ledipasvir (NS5A) in Genotype 1: ION-2 Special Subgroups
9/21/2016
7
1. Summa V, et al. Antimicrobial Agent Chemother. 2012:56; 4161-67.
2. Coburn CA, et al. ChemMedChem. 2013:8; 1930–40.
3. Harper S, et al. ACS Med Chem Lett. 2012:Mar 2; 3(4):332-6.
• HCV NS3/4A inhibitor• 100 mg once daily, oral
Grazoprevir(MK-5172)
Elbasvir(MK-8742)
• HCV NS5A inhibitor• 50 mg once daily, oral
• Broad in vitro activity against most HCV genotypes 1-3
• Retains in vitro activity against many clinically relevant RAVs1-3
• All-oral, once-daily regimen
13
Elbasvir(50 mg)
Grazoprevir(100 mg)
GRAZOPREVIR/ELBASVIR
• Hiệu quả : GT1a, GT1b, GT4
Bệnh nhân chưa từng điều trị
Bệnh nhân đã thất bại điều trị với PR
Bệnh nhân xơ gan
So sánh hiệu quả/ tính an toàn với PR/SOF trong điều trị HCV
Hiệu quả phác đồ điều trị HCV với 8 tuần
• Hiệu quả trên những nhóm bệnh nhân đặc biệt
Bệnh nhân suy thận
Bệnh nhân đồng nhiễm HIV
* Tính an toàn của thuốc
9/21/2016
8
NGHIÊN CỨU C-EDGE : PHÁC ĐỒ ĐIỀU TRỊ 12 TUẦN CỦA GRAZOPREVIR (MK-5172) / ELBASVIR (MK-8742) CHO BỆNH NHÂN
VIÊM GAN C MẠN KiỂU GEN 1, 4, 6.
SVR12 P
atie
nts
, %
All Patients
144/157 129/131299/316
92% 99%95%
GT1a GT1b GT4
100%
18/180%
25%
50%
75%
100%
GT6
80%
8/10
Non-virologic failure
4 3 1 0 0
Breakthrough 1 1 0 0 0
Relapse 12 9 1 0 2
15
Elbasvir(50 mg)
Grazoprevir(100 mg)
NGHIÊN CỨU C-EDGE: HIỆU QUẢ VÀ AN TOÀN CỦA PHÁC ĐỒ
GRAZOPREVIR / ELBASVIR +/- RBV 12 HAY 16 TUẦN CHO BỆNH NHÂN
HCV G1, G4 HAY G6 ĐÃ THẤT BẠI VỚI PEGINTERFERON / RBV
3535
3737
3538
3939
6167
5864
6266
6262
* Per-protocol population excluded 12 patients [Lost to follow up (2 patients), Withdrew consent (2 patients), No documentation for prior treatment failure classification (2 patients), Prohibited prior medical condition - ascites (1 patient), Non-medication-related non-compliance with study drug (1 patient), Illegal drug user (1 patient), Prohibited medication (1 patient), Non-compliance due to adverse event (1 patient), Death (1 patient]95% Confidence Intervals by the Clopper-Pearson (exact) method
9/21/2016
9
SVR12 trên Bn HCV GT1/4/6 chưa từng điều trị và thất bại với PR trước đây
Modified Full Analysis Set Population†
PHÂN TÍCH TỔNG CỦA 402 BỆNH NHÂN XƠ GAN CÒN BÙ (BN CHƯA VÀ ĐÃ ĐiỀU TRỊ) VỚI EBR/GZR
SVR12
12 weeks 12 weeks 16/18 weeks
Treatment Naive Treatment Experienced
LTFU/Early Discon. 1* 0 2† 1‡ 0 0
SVR12 (mFAS)98.5%
(135/137)90.3%(28/31)
92.3%(48/52)
92.5%(74/80)
93.9%(46/49)
100.0%(49/49)
Breakthrough 1 1 0 0 0 0
Rebound 0 0 0 0 2 0
Relapse 1 2 4 6 1 0
28/31
48/54
74/81
46/49
49/49
*Death (coronary artery disease)†Death (lymphoma) n=1;discontinued due to noncompliance, n=1 ‡Death (motor vehicle accident)
Pat
ien
ts,
%
135/138
9/21/2016
10
19
HCV kiểu gen 1A: HIỆU QUẢ THEO ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ TRƯỚC ĐÂY VÀ TÌNH TRẠNG TRẠNG XƠ GAN
NGHIÊN CỨU ĐỐI ĐẦU C- EDGE : HIỆU QUẢ VÀ AN TOÀN CỦA ELBASVIR/GRAZOPREVIR ĐỐI VỚI
SOFOSBUVIR/PEGYLATED INTERFERON/RIBAVIRIN (PR) TRÊN BN HCV G1 VÀ 4 CHƯA VÀ ĐÃ THẤT BẠI VỚI PR
9/21/2016
11
HIỆU QUẢ CỦA PHÁC ĐỒ ĐIỀU TRỊ 8 TUẦN CỦA GRAZOPREVIR VÀ ELBASVIR ± RIBAVIRIN CHO BN G 1B
CHƯA ĐIỀU TRỊ VÀ KHÔNG XƠ GAN
SVR12: MODIFIED INTENTION TO TREAT
0
50
25
75
100
93%(77.2, 99.2)
27/29*
GZR + EBR + RBV8 weeks
Pati
ents
, %
(9
5%
CI)
94%(78.6, 99.2)
29/31
*Excludes one patient who discontinued early unrelated to AE or virologic failure. Values are % (95% CI)EBR = elbasvir; FW = follow-up week; GZR = grazoprevir; RBV = ribavirin
GZR + EBR8 weeks
Elbasvir(50 mg)
Grazoprevir(100 mg)
ĐIỀU TRỊ BỆNH NHÂN XƠ GANĐÃ THẤT BẠI ĐIỀU TRỊ THEO AASLD
GenotypeElbasvir/Grazoprevir
Ledipasvir/Sofosbuvir
OBV/PTV/RTV + DSV
SMV + SOF
SOF + DCV
1a xơ gan
12 tuần
+ RBV 16 tuần nếu có RAV
24 tuần
+ RBV: 12 tuần
24 tuần + RBV
± RBV 24 tuần
± RBV 24 tuần
1b xơ gan
12 tuần 24 tuần
+ RBV : 12 tuần
12 tuần ± RBV 24 tuần
± RBV 24 tuần
9/21/2016
12
NGHIÊN CỨU C-SURFER: GRAZOPREVIR VÀ ELBASVIRCHO BN HCV G 1 CHƯA HAY ĐÃ THẤT BẠI ĐiỀU TRỊ CÓ
BỆNH THẬN MẠN
Bệnh thận mạn gđ 4/5 (± thận nhân tạo)
gđ 4: eGFR 15-29 mL/min/1.73m2
gđ 5: eGFR <15 mL/min/1.73m2 hay đang chạy thận.
20% BN không chạy thận
Xơ gan còn bù cho phép
Sinh thiết gan trong vòng 24 tháng khi vào NC; Fibroscan trong vòng 12 tháng khi vào NC; hay phối hợp Fibrotest>0.75 và tỉ lệ AST/ tiểu cầu >2
Bệnh nhân có tiền căn ascites, xuất huyết do vỡ TM thực quản, bệnh não gan hay các dấu hiệu của bệnh gan tiến triển đều loại khỏi nghiên cứu
Không nhiễm HBV và HIV
GZR/EBR 1 viên /ngày trong 12 tuần -- hiệu quả cao cho HCV GT1 có bệnh thận mạn gđ 4/5
Hiệu quả cho các trường hợp: GT1a và 1bTiểu đườngChạy thận nhân tạo
CKD = chronic kidney disease; eGFR = estimated glomerular filtration rate
NGHIÊN CỨU C-EDGE CO-INFECTED: GRAZOPREVIR / ELBASVIR CHO BỆNH NHÂN HCV/HIV
SVR12
LTFU or discontinued unrelated to VF
4 3 1 0
Breakthrough 0 0 0 0Relapse 6 4 1 1Reinfection 1 1 0 0
Pati
ents
, %
All Patients
136/144
42/44
207/218*
94.4 95.595.0
GT1a GT1b GT4
96.4
27/28
0
25
50
75
100
*1 patient with GT6 infection and 1 patient with GT1 not-otherwise subtyped were also included; both patients achieved SVR12.GT = genotype; LTFU = long-term follow-up
Elbasvir(50 mg)
Grazoprevir(100 mg)
9/21/2016
13
TÍNH AN TOÀN CỦA THUỐC: Ở NHÓM BỆNH NHÂN XƠ GAN CÒN BÙ ± RIBAVIRIN
16%18%
9%
4%
15%
17%
4% 3%
28%
21%
16%
10%
31%
21%
14% 13%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
Fatigue Headache Nausea Insomnia
Noncirrhotic (No RBV) Cirrhotic (No RBV)
Noncirhotic (+RBV) Cirrhotic (+RBV)
126/768
40/264
128/464
59/193
141/768
71/768 34/768
44/264 11/264 8/264
97/464
74/464
46/464
40/193
26/193
25/193
Kết luận
Do điều kiện kinh tế, xã hội, tập quán thói quen: Việt Nam vẫnđược xem là vùng dịch tể của HCV và tỉ lệ biến chứng xơ gan, ungthư gan cao
Các biến chứng thường phát hiện trể nên hiệu quả điều trịthấp, tốn kém về kinh tế cho gia đình và xã hội
Cho đến thời điểm hiện tại: Viêm gan C là bệnh có thể chữa khỏihoàn toàn với tỉ lệ thành công cao (> 90%), kể cả trong các trườnghợp đã thất bại điều trị trước đó, xơ gan, bệnh thận mạn, nhiễmHIV đi kèm … Với các thế hệ thuốc DAA mới dễ xử dụng, đơngiản, dung nạp tốt, thời gian điều trị ngắn
Kinh phí trong điều trị bệnh: Là rào cản chủ yếu ngăn cản bệnhnhân phát hiện bệnh sớm và điều trị hiệu quả
Làm sao cho tất cả người bệnh đều được tiếp cận điều trị ?
9/21/2016
14