Thrombozytenaggregationshemmer in der Sekundärprophylaxe ... · Normal Fatty streaks Fibröse . Plaques. Athero-sklerot. Plaques. Plaque-ruptur/ fissur & Thrombose. Myokard-infarkt

Thrombozytenaggregationshemmerin der Sekundärprophylaxe des Schlaganfalls

Kompetenznetz Schlaganfall

1. Prophylaxe-SeminarMPI Leipzig, 4. September 2010

Gerhard Jan Jungehülsing

1. Prophylaxe-Seminar des KNS

© Jan Jungehülsing

• FA Neurologie, Weiterbildung Intensivmedizin; Oberarzt

• Centrum für Schlaganfallforschung Berlin (CSB), Leiter Trial Team; wissenschaftliche Koordinator Kompetenznetz Schlaganfall

• Arbeitgeber: Charité Berlin/Centrum für Schlaganfallforschung Berlin

• Mitgliedschaften: DGN, DSG, DGNI, DEGUM, DGKN, DGSS, ESO-Fellow

• Vortragshonorare (seit 2008): Bayer-Schering, Boehringer-Ingelheim, Genzyme, Novartis, Pfizer, Sanofi-Aventis, Takeda

Interessenkonflikte – Gerhard Jan Jungehülsing1. Prophylaxe-Seminar des KNS


Normal Fattystreaks

Fibröse Plaques

Athero-sklerot.Plaques

Plaque-ruptur/fissur &Thrombose

Myokard-infarkt

Ischämischer Schlaganfall

Kritische Extremitäten-ischämie

Alter

Klinisch stumm Kardiovaskulärer Tod

AnginaTIAClaudicatio/AVKPlötzlicher Herztod

Atherothrombose – ein systemischer und progredienter Prozess1. Prophylaxe-Seminar des KNS






Akute Prävention frühes Rezidiv Langzeit-Prophyalaxe(Risiko 10-20%) (44% Risiko <10 Jahre)

TFH-Pause nach rtPA? Kombination? ASS, ASS+DP, Clopsinnvoll? Dosis? Alternativen?Strategie? Alternativen?

months weeks dayshours

Thrombozytenaggregation – Induvidualisierte Sekundärprophylaxe?

years

Ris

iko

/Im

pact



Zinkstok 2010

ARTIS – rt-PA plus ASS

⇒ rt-PA bei Vormedikation mit TFH ist Standard

⇒ 24h Pause TFH nach rt-PA (ICH?)

⇒ Hinweise für besseres Lyseoutcome bei TFH-Patienten

⇒ rt-PA Standard vs. rt-PA plus 300mg ASS



0 0,5 1 1,5 2

♦

ASS besser ASS schlechter

ASS 500-1500 mg 30

ASS 160-325 mg 12

ASS <160 mg 7

Subtotal: ASS 46

21 %

28 %

26 %

25 %

Medikation Studienzahl odds ratio odds reduction

Algra and van Gijn1996, ATC 2002, Diener 1998

RRR: 18-22% (95% CI 6-19%) für kombiniertem Endpunkt (ARR: 1,3% (NNT 75)

⇒ keine Dosisunterschiede bzgl. Wirksamkeit/Riskoreduktion⇒ GI-NW sind dosisabhängig ⇒ ab 150mg/Tag erhöhtes Risiko für Blutungen

⇒ 100mg ASS

Meta-Analyse ASS - Endpunkt MI / Schlaganfall / Tod1. Prophylaxe-Seminar des KNS


Optische Aggregometrie nach Born

Plateletworks ®(Single platelet counting)

Flow Zytometrie

Accumetrics ®

PFA-100 ®Plättchen Funktions Analyzer

Chrono-log ®

Impendanz Aggregometrie

Multiplate® Analyzer

Thrombozytenfunktion – Testverfahren zur Messung1. Prophylaxe-Seminar des KNS


Hankey 2009

„ASS-Resistenz“ – Therapieschwächung1. Prophylaxe-Seminar des KNS


„ASS-Resistenz“ – Kardiovaskuläres Risiko

Krasopoulos 2009



Patienten nach Schlaganfall (n=6.431)

Patienten nach Myokardinfarkt (n=6.302)

Patienten mit PAVK (n=6.452)

Alle Patienten1

(n=19.185) 8,7*(ARR: 0,5%; NNT220)

23,8*

- 3,7

7,3

ASS Clopidogrel

*p ≤ 0,043

Relative Risikoreduktion (%)

*p ≤ 0,0028

-30 -20 -10 0 10 20 30 40

Kombinierter Endpunkt Schlaganfall, MI und vaskulärer Tod.

CAPRIE 1996

CAPRIE1. Prophylaxe-Seminar des KNS


Bath 2006, Steg 2007

REACH – 1-Jahres-Risiko nach Manifestationen 1. Prophylaxe-Seminar des KNS


Bath 2006, Steg 2007

OXVASK – 30-Tage-Mortalität1. Prophylaxe-Seminar des KNS


20%* RR*ITT-Analyse

(ARR 1%; NNT 104)

ASS + Dipyridamol

ASS

Beobachtungszeit (Jahre)

0

5

10

20

25

1 2 3 4 5

kum

ulat

ive

Erei

gnis

rate

(%)

15

ESPRIT 2007

⇒ Kombination ASS+DP wirksamer als ASS allein ⇒ wirksam auch bei Patienten mit hohem Rezidivrisiko⇒ Kombination erhöht nicht Zahl der Blutungskombinationen

ESPRIT – ASS+Dipyridamol: primärer Endpunkt1. Prophylaxe-Seminar des KNS


PRoFESS – Primary Outcome: Stroke Recurrence

Sacco 2008



ASA+ER-DP Clopidogrel

Number of Randomized Patients 10181 10151

Time from Stroke Median 15.0 15.0

<=10 days 39.6% 40.0%

TOAST

Classification

Large-artery Atherosclerosis 28.8% 28.3%

Cardioembolism 1.8% 1.8%

Small-artery Occlusion (lacune) 52.0% 52.1%

Acute Stroke

of other determined etiology2.0% 2.1%

Stroke of undetermined etiology 15.4% 15.6%

PRoFESS – Einschluss und TOAST-Klassifikation

Sacco 2008



Rothwell 2007

Rezidivrisiko nach TIA – EXPRESS-Studie

Mediane Verzögerung bis SekundärprophylaxePhase 1: 20d (8-53) Phase 2: 1d (0-3)

10.1% (32/310)

2.1% (6/281)

Rezidiv 90d



asympt. ACI-Stenose – Mikroembolie und Risiko

Asympt. Karotisstenose >60%; n = 349; 2 Jahre follow up Keine MikroemboliesignaleMikroemboliesignale 2x TCCS für 1h (baseline)

TIA

Schlaganfall

Herzinfarkt

Tod

1.0 %15.6 % *

3.5 %9.4 %

Ereignisrate0 % 10 %

1.4 %12.5 % *

2.4 %

12.5 % *

Spence 2005

% pro Jahr

* p < 0.05



Sympt. (intrakran.) ACI-Stenose – Mikroembolie und Risiko

⇒ Weniger Mikroemboliesignale Tag 2/7 unter Kombination

Markus 2005, Wong 2010



⇒ weniger Schlaganfallrezidive unter Kombination

Sympt. (intrakran.) ACI-Stenose – Mikroembolie und Risiko

Markus 2005, Wong 2010



RRR: 6.4% (p=0.244)

Clopidogrel + ASS

ClopidogrelC

umul

ativ

e ev

ent r

ate

0.00

0.04

0.08

0.12

0.16

0.20

Months of follow-up

0 3 6 9 12 15 18

MATCH: Schlaganfall - Clopidogrel + ASS vs. Clopidogrel

⇒ 1.9% vs. 3,5% Blutungen >3Mo⇒ Einschluss v.a. >4 Wochen

Diener 2004



ASS+Clopidogrel – frühe kombinierte Sekundärprophylaxe?

CHARISMA (Clopidogrel+ASS vs ASS) Post-hoc-Analyse• signifikante ARR 7,3 vs. 8,8% zugunsten Kombination

• keine erhöhte Blutungsrate

• höchster Effekt unmittelbar nach Ereignis

FASTER: ASS+Clopidogrel oder Simvastatin <24h• wegen ungenügender Rekrutrierung abgebrochen

• Erneute Schlaganfälle Clopidogrel+ASS 14/198 vs. 21/194 ASS-Mono

EARLY AGGRENOX• Vergleich ASS+DP vs. ASS Mono in der Frühphase

⇒ Frühe Kombi gleich sicher + wirksam wie zuerst ASS 100 plus späte Kombi



EARLY + FASTER – frühe kombinierte Sekundärprophylaxe?

Dengler 2010



Kein Rebound-Effekt nach Absetzen von Clopidgrel bei Kombinationsbehadlung von ASS plus Clopidogrel nach akuter TIA oder minor stroke

Daten aus EXPRESS (Ende Clopidogrel nach 30 Tagen)

ASS+Clopidogrel – Kein Rebound nach Ende Kombination

Geraghty 2010



POINT – Platelet-Oriented Inhibition in New TIA and minor ischemic stroke Trial

Einschlußkrtierien

• High risk TIA: (Complete resolution + ABCD2 >4)or

•Minor ischemic stroke (deficit NIHSS <3 at the time of randomization)

• Ability to randomize within 12 hours of symptom onset. • CT or MRI ruling out hemorrhage or other pathology• clopidogrel 75mg after 600mg loading or placebo + aspirin (50-325 mg/day)• 4150 Patienten, 150 Centren

www.pointtrial.org



Cilostazol

Thrombozytenaggregation – Mechanismen der Hemmung 1. Prophylaxe-Seminar des KNS


Kritik• nur 740 Patienten• weite CI (kleine Zahl primärer Outcomeereignisse (12 vs. 20)• primärer Endpunkt n.s.• Keine Sample-Size Kalkulation• ICH gesamt extrem klein (5/6?)

Huang 2008



Thienopyridine – Clopidgrel, Prasugrel, Ticagrelor

Schoemig 2010



PLATO – primärer Endpunkt (Tod, MI, Stroke)

CAVE• NW: Dyspnoe, Bradyarrythmie, Anstieg Harnsäure, Creatinin• Kein Effekt zerebrale Ischämie, aber Zunahme ICH

Cannon 2010



1. Verschreiben• Komorbiditäten (pAVK, KHK)

2. Verträglichkeit prüfen• Nebenwirkungen (GI, Kopfschmerzen)

3. Einnahme kontrollieren • Compliance• Präferenzen• Kosten

Thromboprophylaxe – Prioritäten/Implikationen für die Praxis1. Prophylaxe-Seminar des KNS


Risikofaktor Punkte<65a 065-75a 1>75a 2Arterielle Hypertonie 1Diabetes mellitus 1Myokardinfarkt 1Andere kardiovaskuläre Ereignisse (außer MI u. VHF) 1

pAVK 1Nikotin 1Zusätzliche TIA oder Ischämie 1

Risikoniedrig <3 <4%/Jahrhoch >3 >4%/Jahrsehr hoch >7 sehr hoch

Leitlinien DGN und DSG

Essener Stroke Risk Score (ESRS) - Berechnung Rezidivrisiko1. Prophylaxe-Seminar des KNS


REACH und ESRS – Prädiktion Stroke und CVE

Weimar 2009



Leitlinien ESO - Sekundärprophylaxe

• Patienten sollen eine antithrombotische Therapie erhalten (Klasse I, Stärke A)

• Patienten die keine Antikoagulation benötigen, sollten eine plättchenhemmende Therapie erhalten (IA).

• Wo möglich, sollte die Kombination von Aspirin und Dipyridamol oder Clopidogrel alleine gegeben werden. Alternativ sollte Aspirin oder Triflusal gegeben werden (IA)

• Kombination von Aspirin und Clopidogrel wird für Patienten mit kürzlichem Schlaganfall nicht empfohlen, außer bei spezieller Indikation (z.B. instabile Angina, non-Q-wave MI, o. kürzl. Stenting) (IA)

•Es wird empfohlen, Patienten, die einen Schlaganfall unter Plättchenhemmung erleiden, bezüglich Pathophysiologie und Risikofaktoren zu reevaluieren (Klasse IV, GCP)

•Patienten mit nicht-kardio-embolischem Hirninfarkt sollten nicht antikoaguliert werden, außer unter speziellen Umständen wie Aortenatheromen, fusiformen Basilarisaneurysmen, Halsgefäßdissektionen oder PFOs mit gleichzeitiger Venenthrombose oder Vorhofseptumaneurysma (IV)



Akut! frühes Rezidiv Langzeit-Prophyalaxe

rt-PA+ASS (ARTIS) ASS+Clop (POINT) ASS+DP, Clop, ASSASS+DP ASS+DP (EARLY) Clopidogrel

Loading ASSDP mono, ASS+ClopTerutroban (PERFORM)Triflusal

Prasugrel (TRITON-TIMI 38), Ticagrelor (PLATO)Faktor Xa-Inhibitoren (Rivaroxaban, Apixaban)Thrombin-Inhibitoren (Dabigatran, SCH 530 348-TRA2P)Cilostazol

months weeks dayshours years

Ris

iko

/Im

pact

Thrombozytenaggregation – Induvidualisierte Sekundärprophylaxe!1. Prophylaxe-Seminar des KNS


[email protected]

www.strokecenter.de

www.kompetenznetz-schlaganfall.de

www.charite.de/neurologie

www.berlin-gegen-den-schlaganfall.de



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