Thoracic Medicine Issue 8

1

ИЗОБРАЗЯВАНЕ НА ВИБРАЦИОННАТА ЕНЕРГИЯ В ДИХАТЕЛНИТЕ ПЪТИЩА (VRI) – ИСТОРИЯ, ПРИНЦИПИ И КЛИНИЧНО ПРИЛОЖЕНИЕ

МЕТАБОЛИТНИ НАРУШЕНИЯ И ОБСТРУКТИВНА СЪННА АПНЕЯ

ПУЛМОНАЛНА РЕХАБИЛИТАЦИЯ ПРИ ПАЦИЕНТИ С ХОББ

ПО-ДОБЪР КОНТРОЛ НА АСТМАТА С МОНТЕЛУКАСТ

РОЛЯ НА ПРОМОТОРНИТЕ ПОЛИМОРФИЗМИ В ГЕНИТЕ НА MMP-1 И MMP-3 ПРИ БРОНХИАЛНА АСТМА

ОКСИДАТИВЕН СТРЕС, ЗАТЛЪСТЯВАНЕ И НАМАЛЕНИЕ НА БЕЛОДРОБНАТА ФУНКЦИЯ ПРИ ПУШАЧИ БЕЗ ПРИДРУЖАВАЩИ РЕСПИРАТОРНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ

АНТИКОАГУЛАНТНИ ПРОТЕИНИ (АТ III, ПРОТЕИН С) И СЪСТОЯНИЕ НА ХИПЕРСЪСИРВАЕМОСТ ПРИ ПАЦИЕНТИ С БЕЛОДРОБЕН ТРОМБОЕМБОЛИЗЪМ

БОЛЕСТНОСТ ОТ ХОББ СРЕД ПУШАЧИ – ЕПИДЕМИОЛОГИЧНО ПРОУЧВАНЕ

ЗА ИНФЛУЕНЦАТА И ИНФЛУЕНЧНИТЕ ПНЕВМОНИИ

2

1

2

ИЗОБРАЗЯВАНЕ НА ВИБРАЦИОННАТА ЕНЕРГИЯ В ДИХАТЕЛНИТЕ ПЪТИЩА (VRI) – ИСТОРИЯ, ПРИНЦИПИ И КЛИНИЧНО ПРИЛОЖЕНИЕ стр. 4Б. Маринов, А. Чапкънов, Г. Паскалев, С. Костянев

МЕТАБОЛИТНИ НАРУШЕНИЯ И ОБСТРУКТИВНА СЪННА АПНЕЯД. Петрова, О. Георгиев, Р. Чернева стр. 11

ПУЛМОНАЛНА РЕХАБИЛИТАЦИЯ ПРИ ПАЦИЕНТИ С ХОББ стр. 18В. Костадинова

ПО-ДОБЪР КОНТРОЛ НА АСТМАТА С МОНТЕЛУКАСТ стр. 25П. Глоговска

РОЛЯ НА ПРОМОТОРНИТЕ ПОЛИМОРФИЗМИ В ГЕНИТЕ НА MMP-1 И MMP-3 ПРИ БРОНХИАЛНА АСТМА. стр. 31Д. Димов, Т. Влайкова, М. Куржавски, А. Вайда, Й. Лапчук, В. Илиева, А.Койчев, Г. Пракова, М. Дрожджик, В. Димитров

ОКСИДАТИВЕН СТРЕС, ЗАТЛЪСТЯВАНЕ И НАМАЛЕНИЕ НА БЕЛОДРОБНАТА ФУНКЦИЯ ПРИ ПУШАЧИ БЕЗ ПРИДРУЖАВАЩИ РЕСПИРАТОРНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ стр. 40В. Стратев, Й. Петев, M. Йорданова, С. Галчева, М. Пенева

АНТИКОАГУЛАНТНИ ПРОТЕИНИ (АТ III, ПРОТЕИН С) И СЪСТОЯ-НИЕ НА ХИПЕРСЪСИРВАЕМОСТ ПРИ ПАЦИЕНТИ С БЕЛОДРОБЕН ТРОМБОЕМБОЛИЗЪМ стр. 45E. Викентиева, Д. Петрова, О. Георгиев, Д. Османлиев, А. Савов, А. Носиков, А. Младенова, М. Балева

БОЛЕСТНОСТ ОТ ХОББ СРЕД ПУШАЧИ – ЕПИДЕМИОЛОГИЧНО ПРОУЧВАНЕ стр. 50П. Павлов, Я. Иванов, П. Глоговска, Ц. Попова

ЗА ИНФЛУЕНЦАТА И ИНФЛУЕНЧНИТЕ ПНЕВМОНИИ стр. 54Иван Йонков (Медицинско Списание 1935, ХVІІІ; 6: 253 – 256 )

БЪЛГАРСКО ДРУЖЕСТВО ПО БЕЛОДРОБНИ БОЛЕСТИ стр. 59

БЪЛГАРСКО ДРУЖЕСТВО ПО БЕЛОДРОБНИ БОЛЕСТИ - ОТВОРЕНО ПИСМО стр. 61

тема на броя

съдържание

обзори

кореспонденция

оригинални статии

от архива

3

correspondence

from the archive

VIBRATION RESPONSE IMAGING (VRI) – HISTORY, PRINCIPLES AND CLINICAL APPLICATIONS р. 4B. Marinov, A. Chapkanov, G. Paskalev, S. Kostianev

METABOLIC DISTURBANCES IN OBSTRUCTIVE SLEEP APNEA D. Petova, O. Georgiev, R. Cherneva р.11

PULMONARY REHABILITATION IN PATIENTS WITH COPD р. 18V. Kostadinova

BETTER CONTROL OF ASTHMA WITH MONTELUKAST р. 25P. Glogovska

ROLE OF THE PROMOTER POLYMORPHISMS OF MMP1 AND MMP3 IN BRONCHIAL ASTHMA р. 31D. Dimov, T. Vlaykova, M. Kurzawski, A. Wajda, J. Lapczuk, V. Ilieva, A. Koychev, G. Prakova, M. Drozdzik, V. Dimitrov

OXIDATIVE STRESS, OBESITY AND DECLINE IN LUNG FUNCTION IN SMOKERS WITHOUT RESPIRATORY DISEASES р. 40V. Stratev, J. Petev, M. Yordanova, S. Galcheva, M. Peneva

ANTICOAGULATION PROTEINE (АТ III, PROTEIN C) AND HYPERCOAGULATION STATE IN PATIENTS WITH PULMONARY THROMBOEMBOLISM р. 45E. Vikentieva, D. Petrova, O. Georgiev, D. Osmanliev, A. Savov, A. Nosikov, A. Мladenova, M. Baleva

COPD MORBIDITY AMONG SMOKERS – AN EPIDEMIOLOGICAL STUDY р. 50P. Pavlov, Y. Ivanov, P. Glogovska, Ts. Popova

FOR INFLUENZA AND INFLUENZA PNEUMONIA р. 54Ivan Ionkov (Medical Journal 1935, ХVІІІ; 6: 253 – 256)

BULGARIAN RESPIRATORY SOCIETY р. 59

BULGARIAN RESPIRATORY SOCIETY - OPEN LETTER р. 61

CONTENTSeditorials

reviews

original articles

4

иЗОБраЗЯВане на ВиБраЦиОнна-Та енерГиЯ В диХаТеЛниТе ПъТи-Ща (VRI) – исТОриЯ, ПринЦиПи и КЛиниЧнО ПриЛОжение

тема на броя Tоракална МедицинаТом III, юли 2011, бр.2

Б. Маринов1, а. Чапкънов2, Г. Паскалев2, с. Костянев1

Катедра по Патологична физиология1

Клиника по гръдна и коремна хирургия2

Медицински Университет – Пловдив

РезюмеИзобразяването на вибрационната енергия в дихателните пътища (Vibration Response Imaging

– VRI) е нов метод за акустично визуализиране на белодробната функция, притежаващ много предимства. С него се намира решение на т.нар. образно-функционален парадокс – образните изследвания (Rö, КAT) не показват функцията, а функционалните изследвания не дават лока-лизацията. Областите на приложение на VRI се простират от консервативната пулмология до гръдната хирургия. С помощта на динамичното изобразяване на вибрационната енергия в ди-хателните пътища, пулмолозите получават възможност за:

• Динамично представяне на вентилаторната функция, с възможност за оценка на инспира-торната и експираторната фаза на дихателния цикъл.

• Количественото определяне на функциониращия белодробен паренхим, директно корели-ращ с резултатите от вентилационно-перфузионното сканиране.

• Проследяване на еволюцията на плевралните изливи и ефекта от лечението VRI e практически безвреден – без радиация и необходимост от прилагането на контрастна

материя. Добавянето на VRI към арсенала от функционално-диагностични методики ще разши-ри хоризонтите на респираторната патофизиология и ще оптимизира поведението и лечението на отделните дихателни заболявания.

Ключови думи: изобразяване на вибрационната енергия в дихателните пътища, акустично визуализиране, функционално-диагностични методики.

5

тема на брояИЗОБРАЗЯВАНЕ НА ВИБРАЦИОННАТА ЕНЕРГИЯ В ДИХАТЕЛНИТЕ ПЪТИЩА (VRI) – ИСТОРИЯ, ПРИНЦИПИ И КЛИНИЧНО ПРИЛОЖЕНИЕ

Tоракална МедицинаТом III, юли 2011, бр.2

AbstractVibration response imaging (VRI) is a new method for sound mapping of pulmonary function with

numerous advantages. The solution to the so called image/function paradox is now found because contemporary lung imaging techniques (Rö, CAT) do not show function, while pulmonary function tests (PFT) are not capable of pointing the location. The possible areas of application of VRI spread from conservative pulmonology, through interventional bronchology, to thoracic surgery. Applying the new diagnostic modality pulmonologists get unique opportunities to:

• Observe dynamic evolution of vibration energy during inspiratory and expiratory phase of the breathing cycle.

• Get accurate quantitative lung data that correlates directly with Ventilation-Perfusion (V/Q) scanning.

• Acquire valuable data about evolution of pleural effusions and effect of therapy.VRI is completely safe – it’s radiation free and no contrast agents are needed. Adding VRI to the

large array of functional diagnostic techniques will broaden the understanding of respiratory pathophysiology and will optimize the management and therapy of individual lung diseases.

Key words: vibration response imaging, sound mapping, functional diagnostic techniques.

VIBRATION RESPONSE IMAGING (VRI) – HISTORY, PRINCIPLES AND CLINICAL APPLICATIONS

B Marinov1, A Chapkanov2, G Paskalev2, S Kostianev1

Pathophysiology Department1

Clinic of Thoracic and Abdominal Surgery2

Medical University of Plovdiv

6

тема на брояИЗОБРАЗЯВАНЕ НА

ВИБРАЦИОННАТА ЕНЕРГИЯ В ДИХАТЕЛНИТЕ ПЪТИЩА (VRI) –

ИСТОРИЯ, ПРИНЦИПИ И КЛИНИЧНО ПРИЛОЖЕНИЕ


Увод Оценката на разпределението и качества-

та на дихателните шумове е рутинен метод за физикално изследване на пациентите. Още от 1916г., когато R. Laenec въвежда стетоскопа в клиничната практика, много изследователи са спекулирали с възможността за симултантно преслушване на целия гръден кош. С бурното развитие на компютърната техника в края на ХХ век се създадоха технологични предпостав-ки за превръщането на мечтата на мнозина в реалност.

Murphy et al. въвеждат метод, който наричат фонопневмография, малко по-късно Banaszak et al. прилагат честотен спектрален анализ с бърза трансформация на Fourier (2, 18). Sovijärvi et al. експериментират с едномомен-тен времеви спектрален анализ на дихател-ните шумове (21). Проучванията в тази област набират скорост с популяризиране на идеята за т.нар. акустично картографиране (acoustic mapping) на гръдния кош, а именно превръ-щането на звуковите вибрации в образ. С това се намира решение на т.нар. образно-функци-онален парадокс – образните изследвания (Rö, КAT) не показват функцията, а функционалните изследвания не дават локализацията.

През годините са разработвани различни ти-пове сензори и методи за дигитализиране на сигнала от тях (19). Някои от тях дори се вграж-дат в системи за регистриране и анализ на ди-хателни шумове (20). Kompis et al. създават ме-тод за акустично визуализиране, който е нещо повече от графично и числово представяне на дихателните шумове (13). Те използват мулти-микрофонен запис за анализ на пространстве-ната информация съдържаща се в дихателните шумове. В по-късна разработка на Charleston-Villalobos et al. се обръща внимание на ниската пространствена резолюция за цялостно пред-ставяне на интензивността на звука (8). След дигитализиране на сигнала, авторите прилагат серия от интерполиращи функции за генери-ране на образи с по-висока пространствена резолюция.

Изобразяването на вибрационната енер-гия в дихателните пътища (VRI) е нов метод за акустично визуализиране на белодробната функция, притежаващ множество предимства – неинвазивност, безвредност, висока чувст-

вителност, като информацията за времевото и количествено разпределение на въздушния поток, и за синхронността във функцията на двата бели дроба се представя в реално време.

Физиологични предпоставкиВъздухът, който навлиза в дихателните пъ-

тища създава турбулентни движения, които карат бронхите да вибрират. Генерирането на тези вибрации зависи от множество фактори, сред които: свойства на дихателните пътища (ширина на лумена, обструкция, наличие на секрети) и свойства на белодробния паренхим (комплайанс, еластичност, наличие на консо-лидация). Вибрациите създадени от турбулент-ния въздушен поток се предават до гръдната стена, където могат да бъдат регистрирани. Различните среди стоящи между източниците на вибрационна енергия и пиезоелектричните микрофони могат да повлияят предаването на сигнала. При пневмоторакс или плеврален из-лив, например, то ще бъде коренно различно.

СъщностВ основата на VRI технологията стоят физич-

ните феномени на разпостранение на звука в разнородна среда. Разработването на първата VRI система за изследване на белите дробове се базира на предварителни данни за директ-ната корелация между вибрационната енер-гия и вентилацията. За да създаде релевантен образ на белия дроб VRI системата записва енергията генерирана от вибрациите по вре-ме, както на инспираторнатата, така и на екс-пираторната фаза на дихателния цикъл. Всяка промяна в пространственото разпостранение, времето, интензитета и честотата на дихател-ния поток оказва влияние на вибрациите на белия дроб и по този начин може да се отрази на динамичния образ. Модулирането на ви-брациите позволява идентифицирането на та-кива патологични процеси на белия дроб като обструкция на дихателните пътища, простран-ство-заемащи процеси, инфилтрати, плеврал-ни изливи.

Системите за VRI използват два комплекта от пиезоелектрични вибрационни сензори (електронни стетоскопи), които регистрират и записват вибрационната енергия по време на 12 секунден период на спокойно дишане. По-

Фиг. 1. Нормално VRI изображение

(здрава жена на 41г.) и сравнение с Rö-

графията.

7

ловината от сензорите се намира върху левия, а другата половина върху десния бял дроб, като по този начин се осигурява събирането на сигналите от всички белодробни полета. Всеки сигнал дава характеристиката на вибрациите от областта, намираща се непосредствено под него. Тези характеристики са интензитет, ло-кализация и времетраене. Сигналът след това се подлага на серия от трансформации, за да се представи накрая под формата на няколко неподвижни изображения (наречени кадри), всяко с времетраене 0.17 секунди. Всеки кадър може да се изобрази с 256 нива на сивото, в зависимост от интензивността на вибрации-те. Резултатът не се представя под формата на децибели, а като образ с релативен интензитет на дихателните шумове в различни локализа-ции на белите дробове във времето. Възмож-но е да бъде направена и регионална оценка (в проценти) на разпределението на вибрацион-ната енергия за горен, среден и долен лоб на всеки бял дроб отделно.

Възможно е софтуерно сливане на изобра-женията до получаване на анимация, въз-произвеждаща (представяща) движението на въздуха в белите дробове по време на целия дихателен цикъл.

Регистрираната енергия първоначално се записва като аналогов сигнал, който впослед-ствие претърпява аналогово-цифрово пре-образуване. След това специален алгоритъм го подава към честотно ограничаващ филтър (100-250 Hz), който изрязва шумове с по-голя-ма или по-малка честота (сърце, мускули). Сиг-налът подлежи на семплиране и синхронизи-ране по време, след което данните се подлагат на интерполация, и се представят като изобра-жение, показващо разпределението на енер-гията за всеки момент от дихателния цикъл.

Прилагат се и няколко последователни хар-дуерни и софтуерни филтри за минимизиране ефекта на външния шум върху качеството на записа. Осъществяването на безпроблемен запис е възможно при 96% от пациентите. При останалите (4%) може да се касае за невъз-можност за създаване на достатъчен вакуум за закрепване на сензорите (1%), интензивно окосмяване на гърба (1%), твърде учестено дишане (1%) и движение на раменете по време на запис (1%).



Фиг. 2. Технология на получаване на образа при VRIxp.

Звук и образ Всеки кадър от VRI изследването представля-

ва карта на разпределение на вибрационната енергия. Съществува много силна корелация между образа и звука, образуващ се по вре-ме на акта на дишане. Важно е да се разберат зависимостите между звука, от една страна и принципите на получаване на изображение-то, от друга. Образите, получени в хода на VRI изследването са релативни, т.е. в различните кадри нивата на сивото се рекалибрират в за-висимост от най-високата и най-ниската виб-рационна енергия в тези кадри. Непрекъснато тече процес на нормализация на изображени-ята, като най-силният вибрационен сигнал се представя с най-тъмен цвят (черно) и заема по-голяма площ от изображението, а най-сла-бият е съответно най-светъл (светлосиво до бяло) и заема по-малка площ.

Вибрационна енергия, породена от дишане-то може да има следните компоненти:

• звукови дихателни феномени със стан-дартно пространствено и времево раз-пределение (норма),

• звукови дихателни феномени с нестан-дартно пространствено (големина и ин-тензитет) и...

• нестандартно времево разпределение (асинхронния).

Изобразяването на вибрационната енергия може да бъде много по-чувствителен от чо-вешкото ухо метод за определяне на разпро-странението на въздуха в гръдния кош, и тъй като чрез VRI се прави запис върху целия бял дроб в един и същ времеви интервал е много по-лесно да се направи оценка на разпределе-нието на вентилацията. От всеки един сензор на двете матрици може да бъде получена и ак-туалната звукова информация.

Модалности на функционалния образСлед записването на акустичните феномени,

сигналът се обработва и форматира. На фона на сумарното анимирано изображение могат да се разкриват отделни характеристики на дихателния цикъл чрез представянето му в ня-колко различни модалности.

Първата от тях е наречена условно кадър с максимална енергия (Maximum Energy Frame – MEF) и представлява запис от върха на инспи-

8

рацията, когато вибрационната енергия в ди-хателните пътища достига своя максимум (Фиг. 1 и Фиг. 2). MEF трябва да отговаря на следните критерии:

• Форма и размери – почти еднакви в ляво и дясно, с елиптична форма, наподобява-ща обърнати едно към друго бобени зър-на. Контурът на изображенията трябва да бъде гладък и непрекъснат.

• Интензивност – равномерно преливане на различните нива на сивото, най-тъмни отенъци в местата с най-голяма интензив-ност.

Втората модалност предоставя количествена информация (Quantitative Lung Data - QLD) за регионалното разпределение на вибрационна-та енергия в белите дробове. Има възможност за представянето й като процент за всеки лоб на двата бели дроба. Количественото определяне (QLD) на белодробния паренхим се основава на общата вибрационна енергия, събрана от всич-ки сензори през целия период на записа. QLD корелира силно с вентилацията. Представянето

на данните за QLD до голяма степен напомня на начина на представяне на резултатите от бело-дробна сцинтиграфия (Фиг. 3).

Абнормни звукови феномени могат да по-влияят на правилното изчисляване на QLD. Някои проучвания изтъкват приложимостта на този метод за точно предвиждане на посто-перативния FEV1 (6). По отношение на възмож-ността за оценка на постоперативните DLCO и VO2 max с този метод все оше има единични проучвания.

Клинични валидизационни проучвания на QLD доказват наличието на силна корелация с резултатите от VQ сканирането (14, 17).

С помощта на специално разработен соф-туер (O-Plan, DeepBreeze) е възможно ком-бинирането на резултатите от VRI апарата с актуалните спирометрични и дифузионни параметри, от една страна и планираната ре-зекция, от друга за точна и ефикасна оценка на постоперативната функция. По този начин се осигурява по-добро планиране на оператив-ната интервенция.

Третата форма на представяне на резулта-тите от VRI е амплитудна графика на вибра-ционната енергия. Тя има за цел да представи средната вибрационна енергия от двата бели дроба като функция на времето. Една такава графика комбинирана с динамичния образ би ориентирала лекаря за фазата на дихателния цикъл, в която се намира съответния кадър. Освен това, може да предостави допълнителна информация за състоянието на пациента (ди-хателна честота, отношение инсп./експ. фаза). Не на последно място графиката на вибраци-онната енергия осигурява критерии за качест-вен контрол на записа (изразена бифазност на кривата, достатъчен брой дихателни цикли и т.н.).

Друга форма на представяне на амплитуд-ната графика е т.нар. envelope крива (EVP). Принципно тя представлява графика на виб-рационната енергия, но разложена на двете си съставни части (съответно за ляв и десен бял дроб). В определени случаи може да предос-тави ценни данни за асинхрония между двата бели дроба (Фиг. 4).

При анализа на динамичния образ се при-лагат и процедури за идентифициране на до-пълнителни дихателни шумове (влажни и сухи свиркащи хрипове), като те също се наслагват върху анимираното изображение (Фиг. 5). По този начин лекарят има възможност буквално да види локализацията и продължителността на тези феномени.

Възможности и клинично приложениеПървоначално VRI технологията е валиди-

зирана при клинично здрави лица (22). Учас-тниците в това изследване са смесена група, в която има както пушачи, така и непушачи. При 93% от лицата графиката на вибрационната енергия показва добре изразена бифазност





Фиг. 3. Количествено определяне на белодробния паренхим (QLD) при пациент с емфизем и валидизиране с V/Q сканиране (Kramer et al).

Фиг. 4. Envelope (EVP) графика. Вижда се асинхрония между левия и десен бял дроб (пациент с бронхиална астма).

Фиг. 5. Валидизиране на VRI при 61 годишен пациент с десностранна пневмония (собствени данни).

9

с инспираторен и експираторен пик. Двуиз-мерното развитие на динамичния образ е син-хронно за двата бели дроба и се осъществява отгоре надолу (Фиг. 6).

Количественото определяне на паренхима (QLD) показва нормално разпределение на вибрационната енергия със средни стойности от 55% ± 6% за левия и 45% ± 6% за десния бял дроб. Вероятните обяснения за това са: по-късия и сключващ по-остър ъгъл ляв главен бронх и по-дорзалното разположение на голе-мите бронхи в ляво (поради вентрално разпо-ложеното сърце). Повечето от лицата, при ко-ито липсват тези характерни черти са пушачи или имат предишна анамнеза за тютюнопуше-не. В сравнение с непушачите, при тях по-често се наблюдава неравномерно разпределение на вибрационната енергия, асиметрия между двата бели дроба. Възпроизводимостта, как-то на визуалните, така и на цифровите резул-тати от VRI е тема на проучването на Maher et al. (16). Те установяват много добра възпро-изводимост (трикратно изследване на всяко лице, шест „заслепени” оценители) с ICC=0.86. Dellinger et al. съпоставят динамичини VRI об-рази на пациенти и здрави лица, като намират съществена разлика в модела (pattern), както на вдишване, така и на издишване (10).

В едно проучване на Guntupalli et al. при болни с обструктивни пулмопатии се описва сигнификантно подобрение на динамични-те характеристики на изпълване на белите дробове и регионалното разпределение на вибрационната енергия при пациенти с астма след приложението на бронходилататор (12). Такъв ефект не е наблюдаван при изследване на болни с ХОББ. Авторите дори правят опит за разграничаване между двете заболявания на базата на обобщени качествени и количест-вени критерии.

Сравнение на VRI данни от здрави и паци-енти с пневмоторакс правят Blanco et al. (5). Те намират силно намалено разпределение на вибрационната енергия от страна на засегна-тия бял дроб, която силно корелира с рентге-новата находка с чувствителност – 100% и спе-цифичност – 87%.

Едно от най-перспективните приложения на VRI технологията е в диагностиката и просле-дяването на плеврални изливи (Фиг. 7).

Anantham et al. изследват 57 пациенти с из-ливи, преди и след торакоцентеза (1). При 45 % от случаите се поставя коректна диагноза чрез VRI. Получените от авторите чувствителност и специфичност са – 86% и 93%, съответно. По отношение на количественото определяне на големината на излива е отчетена висока коре-лация с данните от рентгеновото изследване (r=0.67).

Пилотно проучване върху пациенти с пнев-монии правят Bartziokas et al. (3). Авторите намират много добро съгласие между оцени-телите (шестима пулмолози) по отношение на



Фиг. 6. Представяне на динамичното изображение кадър по кадър - 63 годишен здрав мъж (Yigla et al).

Фиг. 7. Валидизиране на VRI при 77 годишен пациент с десностранен плеврален излив (собствени данни).

разчитане на резултатите от VRI изследването (IQR = 91%)

VRI намира приложение и при оценка на пациенти с централни обструкции на дихател-ните пътища (трахея и главни бронхи), както и на резултатите от процедури в интервенцио-налната бронхология (поставяне на стентове). Проучване на Becker et al. върху 83 пациенти с централни стенози показва чувствителност и специфичност – 97% и 88% съответно, по от-ношение на разграничаването на централна стеноза от нормална функция (4). Точността на VRI методиката за локализиране на лезията в сравнение с бронхоскопия е 85 % за трахеални и 88% за бронхиални стенози.

Друго перстпективно направление за прило-жение на VRI технологията (VRIxv) е свързано с мониториране на пациенти на механична вентилация (9). За тази цел биват отчитани: аб-солютната амплитуда на вибрационната енер-гия (VEA – vibration energy amplitude), както и някои релативни акустични феномени като регионално разпределение на вибрационната енергия (VED – vibration energy distribution) и показатели отразяващи хомогенността на раз-постранение на дихателните шумове (индекс

10





Книгопис:1. Anantham D, Herth FJ, Majid A, Michaud G, Ernst A. Vibration response imaging in the detection of pleural effusions: a feasibility study.Respiration. 2009;77(2):166-72. Epub 2008 Oct 31.2. Banaszak EF, Kory RC, Snider GL. Phonopneumography. Am Rev Respir Dis 1973; 107:449-55.3. Bartziokas K, Daenas C, Preau S, Zygoulis P, Triantaris A, Kerenidi T, Makris D, Gourgoulianis KI, Daniil Z. Vibration response imaging: evaluation of rater agreement in healthy subjects and

subjects with pneumonia.BMC Med Imaging. 2010;10:6-1.4. Becker H, Slawik M, Miyazawa T, Gat M. Vibration Response Imaging as a New Tool for Interventional-Bronchoscopy Outcome Assessment: A Prospective Pilot Study. Respiration 2009;77:179–

194.5. Blanco M, Mor R, Fraticelli A, Breen DP, Dutau H. Distribution of breath sound images in patients with pneumothoraces compared to healthy subjects. Diagnostic yield of vibration response

imaging technology. Respiration. 2009;77(2):173-8.6. Bolliger CT. Evaluation of operability before lung resection. Curr Opin Pulm Med 2003;9:321–6.7. Bolliger CT, Kendal R, Koegelenberg CF. Preoperative assessment for lung cancer surgery. Curr Opin Pulm Med 2005;11(4):301–6.8. Charleston-Villalobos S, Cortes-Rubiano S, Gonzalez-Camarena R, Chi-Lem G, Aljama- Corrales T: Respiratory acoustic thoracic imaging (RATHI): assessing deterministic interpolation

techniques. Med Biol Eng Comput 2004; 42: 618–626.9. Dellinger RP, Jean S, Cinel I, Tay C, Rajanala S, Glickman YA, Parrillo JE.Regional distribution of acoustic-based lung vibration as a function of mechanical ventilation mode.Crit Care.

2007;11(1):R26.10. Dellinger RP, Parrillo JE, Kushnir A, Rossi M, and Kushnir I.Dynamic Visualization of Lung Sounds with a Vibration Response Device: A Case Series. Respiration 2008; 75(1): 60-72.11. Galdiz J, Medina N, Jimenez U, Lopez de Santa María E, Pedrero S, Pac J. Evaluation of the utility of the VRIxp O-plan (vibration response imaging operation planning) in the prediction of

pulmonary function after lung surgical resection. ERS Annual Congress, Barcelona 2010 (Oral Presentation-346).12. Guntupalli KK, Reddy RM, Loutfi RH, Alapat PM, Bandi VD, Hanania NA.Evaluation of obstructive lung disease with vibration response imaging. J Asthma. 2008 Dec;45(10):923-30.13. Kompis M, Pasterkamp H, Wodicka GR: Acoustic imaging of the human chest. Chest 2001; 120: 1309–1321.14. Kramer MR - Regional breath sound distribution analysis in single-lung transplant recipients. J Heart Lung Transplant. 2007;26(11):1149-54.15. Lev S, Glickman YA, Kagan I, Dahan D, Cohen J, Grinev M, Shapiro M, Singer P.Changes in regional distribution of lung sounds as a function of positive end-expiratory pressure.Crit Care.

2009;13(3):R66.16. Maher TM, Gat M, Allen D, Devaraj A, Wells AU, Geddes DM.Reproducibility of dynamically represented acoustic lung images from healthy individuals. Thorax. 2008 Jun;63(6):542-8.17. Morice RC, Jimenez CA, Eapen GA, Mehran RJ, Keus L, Ost D.Using quantitative breath sound measurements to predict lung function following resection.J Cardiothorac Surg. 2010 Oct 12;5:81.18. Murphy RLH, Sorensen K. Chest auscultation in the diagnosis of pulmonary asbestosis. J Occup Med 1973; 15:272-76.19. Pasterkamp H, Kraman SS, DeFrain PD, Wodicka GR: Measurement of respiratory acoustical signals: comparison of sensors. Chest 1993; 104: 1518–1525.20. Pasterkamp H, Kraman SS, Wodicka GR: Respiratory sounds: advances beyond the stethoscope. Am J Respir Crit Care Med 1997; 156: 974–987.21. Sovijärvi AR, Malmberg LP, Paajanen E, Piirilä P, Kallio K, Katila T.Averaged and time-gated spectral analysis of respiratory sounds. Repeatability of spectral parameters in healthy men and in

patients with fibrosing alveolitis.Chest. 1996;109(5):1283-90.22. Yigla M, Gat M, Meyer JJ, Friedman PJ, Maher TM, Madison JM. Vibration Response Imaging Technology in Healthy Subjects. Am J Roentgenol. 2008 Sep; 191(3): 845-52.

Кореспонденция:Доц. Благой Маринов

Катедра ПатфизиологияМедицински университет Пловдив

бул. Васил Априлов 15А4002 Пловдив

www.pathophysiology.info

Кореспонденция:Blagoi Marinov, MD, PhD

Assoc. ProfessorPathophysiology Dept.

Medical University of Plovdiv15A Vssil Aprilov Blvd

Plovdiv 4002Bulgaria

Tel. +359 32 602227Fax. +359 32 602311

www.pathophysiology.info

на хомогенност и апико-диафрагмално отно-шение). Всичко това позволява оптимизиране на настройките на вентилатора и РЕЕР (positive end-expiratory pressure), и мониториране на влошаването на дихателната функция чрез представяне на регионални карти на разпре-делението на вентилацията (15). Освен това е възможно динамичният VRI образ да бъде син-хронизиран с параметрите (налягане и възду-шен поток) на вентилатора, като по този начин се създаде алгоритъм за наблюдение и корек-ции на обдишването.

Въвеждането на VRI би могло да допринесе и за оптимизиране на критериите за опера-тивно лечение на такива социално-значими заболявания като неоплазиите на дихателна-та система. Целта на предоперативната пул-монална оценка на индивидите с операбилен рак на белия дроб е да открие тези пациенти, чийто ранен и късен морбидитет, и смъртност ще бъдат неприемливо високи при провеж-дането на една оперативна интервенция (7). Чрез точното количествено определяне на предвиждания за резециране на белодробен паренхим и изчисляване на постоперативни-те (рро) функционални показатели може да се прецизират подлежащите на оперативно ле-чение пациенти с белодробен карцином (17). Съчетаването на данните от спирометрията

(FEV1, FVC), изследването на дифузионния ка-пацитет и количествените данни за белодроб-ния паренхим (QLD) в специализиран софтуер (O-Plan, DeepBreeze, Israel) позволява прециз-но изчисляване на предвидените постопера-тивни белодробни обеми и преценка на риска от интраоперативна смъртност. Galdiz et al. из-следват точността и клиничната приложимост на O-Plan при изчисляване на предвидените постоперативни прараметри на дихателна-та функция (ppo), като сравняват резултатите от O-Plan с актуални постоперативни спи-рометрични данни (4-6 седмици след резек-ция) (11). Авторите намират силни корелации между предиктивните стойности получени с помощта на VRI и постоперативните спиро-метрични стойности (0.921 и 0.936 за FEV1(%) и FEV1(L), съответно).

ЗаключениеДобавянето на VRI към арсенала от функци-

онално-диагностични методики ще разшири хоризонта на респираторната патофизиология и ще оптимизира поведението и лечението на дихателни заболявания. Използването на VRI за количествено определяне на белодробния паренхим в предоперативната оценка на па-циенти, подлежащи на резекция, ще прецизи-ра обема на оперативните интервенции.

11

МеТаБОЛиТни нарУШениЯ и ОБсТрУКТиВна сънна аПнеЯ

обзори Tоракална МедицинаТом III, юли 2011, бр.2

д. Петрова, О. Георгиев, р. ЧерневаКатедра по пропедевтика на вътрешните болестиУМБАЛ “Александровска”, Медицински Университет – София

РезюмеМетаболитният синдром е термин, който включва затлъстяване, инсулинова резистентност,

артериална хипертония и дислипидемия. Това е един от най-често срещаните синдроми в съв-ремието, който засяга милиони хора и повишава риска от развитието на сърдечно-съдови за-болявания и диабет тип 2 при тях. Напоследък се приема, че обструктивната сънна апнея (ОСА) може да допринесе за развитието на метаболитен синдром и диабет. Въпреки наличието на зна-чителни доказателства в тази насока, описани както при клинични, така и при популационни проучвания, все още липсват убедителни дaнни за връзката метаболитен синдром/сънна апнея. Затлъстяването, в частност абдоминалното, е важен фактор, който трябва да се вземе в предвид при оценката на метаболитните нарушения при пациенти със сънна апнея. Съществуват раз-лични връзки между обезитета, сънната апнея и метаболитните нарушения. Интермитентната хронична хипоксия, сънната фрагментация, намалената продължителност на съня при ОСА са сред основните фактори, които причиняват и поддържат възпалението при пациенти с ОСА.

ОСА може да бъде нов рисков фактор за появата на метаболитен синдром и диабет, поради което е необходимо целенасоченото му търсене при тази група пациенти, както и обратното.

Ключови думи: метаболитен синдром, диабет, затлъстяване, сънна апнея.

12

обзориМЕТАБОЛИТНИ НАРУШЕНИЯ

И ОБСТРУКТИВНА СЪННА АПНЕЯ


AbstractThe metabolic syndrome is used to describe a compilation of metabolic disturbances like obesity,

insulin resistance, arterial hypertension, dyslipidaemia. It is one of the commonest syndromes, affecting millions of people, setting them under an increased risk for cardiovascular diseases and diabetes type 2. Recently it is assumed that obstructive sleep apnea – OSA can contribute to the development of metabolic syndrome and diabetes. Despite the existence of both clinical and population studies in this aspect, persuasive evidence is still lacking. Obesity, particular visceral obesity should always be kеpt in mind when evaluating the metabolic abnormalities in patients with sleep apnea. There are different associations between obesity, sleep apnea and metabolic abnormalities. Chronic intermittent hypoxia, sleep fragmentation and deprivation are among the leading factors triggering and promoting inflammation in patients with OSA.

In conclusion OSA could be a novel factor, causing metabolic syndrome and diabetes, that is why it should be kept in mind in this group of patients and vice versa.

Key words: metabolic syndrome, diabetes, obesity, sleep apneа

METABOLIC DISTURBANCES IN OBSTRUCTIVE SLEEP APNEA

D. Petrova, O. Georgiev, R. ChernevaDepartment of Propedeutic of Internal DiseasesUMHAT “Alexandrovska”, Medical University – Sofia

13

обзориМЕТАБОЛИТНИ НАРУШЕНИЯ И ОБСТРУКТИВНА СЪННА АПНЕЯ


Патогентични механизми на метаболитни-те нарушения при пациенти с ОСА

Сън и метаболизъмОбструктивната сънна апнея оказва въз-

действие върху метаболизма, като повлиява продължителността или качеството на съня. На-маляването на продължителността на съня при здрави лица може да причини инсулинова ре-зистентност, да повиши нощните стойности на кортизола, както и симпатикусовата активност (23, 27). Ограничаването на съня води до покач-ване на нивата на грелина и намаляване тези на лептина, което стимулира апетита (53).

Умерената загуба на сън и най-вече намалява-нето на бавновълновия сън, може да промени глюкозния метаболизъм при нормални инди-види (57, 58). В популацията като цяло, кратката продължителност на съня променя нивата на лептина и грелина, и покачва боди-мас-инде-кса (55). Проспективно проучване при млади лица доказва, че намалената продължителност на съня повишава риска от обезитет (7, 30). Въз основа на това се предлага хипотезата, че нама-лената продължителност на съня може да бъде една от причините за нарастване на честотата на обезитета като цяло. В допълнение наруше-нията на качеството и количеството на съня по-вишават риска от развитие на диабет при мъже (38).

Причинно-следствената връзка между съня и метаболитните нарушения не е напълно раз-яснена. Това се доказва от мета-анализи на раз-лични проучвания в тази насока (36). Въпреки че срезовите проучвания описват връзка меж-ду обезитета и кратката продължителност на съня както при деца, така и при възрастни, про-спективните изследвания в тази насока не са така убедителни (56). Причина за това е, че не може да се оцени качеството на съня, както и да се пренебрегне влиянието на важни фактори, свързани с метаболизма (6, 37).

Счита се, че основните патогенетични меха-низми на сънната депривация водят до про-възпалително състояние, при което се покачват нивата на интерлевкин-6 (IL-6) и тумор-некроти-зиращия фактор алфа (TNF-α). Причина за това е стимулирането на провъзпалителната верига – нуклеарен фактор капа В, (NF)-kB в циркули-ращите левкоцити (18, 24). Про-възпалителните ефекти на сънната депривация най-вероятно се медиират от активирането на симпатикуса и/или покачването на кортизола (24, 29).

Роля на мастната тъкан и висцералното затлъстяване при ОСА

Бялата мастна тъкан се счита за ключов ен-докринен и секреторен орган, който освобож-дава голям брой адипокини, свързани основно с възпалението и имунитета. Идеята за това се издига за първи път през 1994 г., когато е открит лептинът (60). По-късно са описани множество пептиди, белтъци и други фактори, които се се-кретират от мастната тъкан и се наричат най-общо адипоцитокини (66). Те са с про-инфлама-торно действие и продукцията им нараства при затлъстяване. До момента единствено адипо-нектинът е с противовъзпалителен ефект, като

секрецията му намалява при обезитет (65).Затлъстяването се характеризира с по-високи

нива на лептин. При пациентите с ОСА, са нали-це няколко проучвания, които описват, че нива-та на лептина са по-високи при пациенти с ОСА, в сравнение с контроли със същия БМИ. Секре-цията на лептина се повлиява след терапия с СРАР като нивата му спадат няколко дни след прилагането на неинвазивната вентилация (46).

Подобни са и данните от изследванията при деца. Следователно нивата на лептина нарас-тват при пациенти с ОСА, като най-вероятно се дължат на индуциране на генната му експресия в условията на интермитентна хипоксия (2).

Възпалението в мастната тъкан се счита за ключов фактор за развитието на метаболитния синдром, тип 2 диабет, както и на сърдечно-съдовите заболявания при тази група пациен-ти. През 2004 Trayhurn и Wood предполагат, че възпалението в мастната тъкан се дължи на ре-лативната хипоксия, която възниква в опреде-лени адипоцити, отдалечени от кръвоносните съдове. Това е доказано при експериментални модели с мишки (61).

Хипоксия-индуциращият фактор (HIF-1α) иг-рае ключова роля при отговора спрямо хипо-ксията в повечето тъкани. Транскрипционните фактори, като нуклеарен фактор капа В (NFkB) и CREB се експресират след стимулиране на хипо-ксия-индуциращия фактор. Счита се, че чувст-вителните на хипоксия гени са над 70. Към тях се отнасят белтъци, които са отговорни за ангиоге-незата, клетъчната пролиферация, апоптозата и енергийния метаболизъм (21).

Хипоксията може да индуцира синтеза на ре-дица про-инфламаторни адипоцитокини – IL-6, MIF – инхибиращия миграцията на макрофагите фактор и съдовия ендотелен растежен фактор (VEGF). Хипоксията, силно повлиява функцио-нирането на мастната тъкан, като променя се-крецията на отделяните от нея адипоцитокини. По този начин тя е отговорна за възникването на про-инфламаторно състояние. Счита се, че това е основната причина за развитие на инсу-линова резистентност и диабет тип 2, както и на метаболитен синдром (16).

Към секретираните от мастната тъкан про-дукти се отнасят – тумор-некротизиращият фактор алфа (ТNF – alpha), IL-6, лептин, ади-понектин, резистин, инхибитор на тъканната металопротеиназа, моноцит-хемоатрактания белтък (MCP-1). MCP-1 първоначално е описан като секреторен белтък, отделян от моноцити-те и ендотелните клетки, който има значителна роля по отношение на атеросклерозата, както и на обезитета. МСР-1 индуцира инсулиновата ре-зистентност в адипоцитите и миоцитите (8, 50).

Увеличената експресия на адипоцитокини при обезитета може да бъде маркер на нис-костепенно персистиращо възпаление в маст-ната тъкан. Протеин-киназа С и инхибиторът на IkB (IKK) са отговорни за възпалителните про-цеси, които имат отношение за развитието на инсулиновата резистентност. IKK оказва роля върху инсулиновата чувствителност, особено в скелетната мускулатура, като инхибира инсу-

14

линовото сигнализиране – фосфорилира сери-новия остатък на инсулин рецептор-субстрат –1 и стимулира екпресията на NFkB. От своя старна NFkB регулира продукцията на про-възпалителни цитокини като ТNF-α, IL-6 и води до системно и чернодробно възпаление, както и до инсулинова резистентност. В обобщение мастната тъкан при обезитет показва абнормна функция, и данни за хипоксия и възпаление. Те могат да се задълбочат при апнеите и хипопне-ите, характерни за ОСА, което допълнително влошава хипоксията и възпалението. Относи-телната роля на затлъстяването и ОСА в пато-генезата на метаболитните нарушния е все още неясна и се изучава както при клинични, така и при експериментални модели.

Интермитентна хипоксия Интермитентната хипоксия се приема за спе-

цифичен за ОСА патогенетичен фактор и обект на детайлни изследвания при експериментални модели. При модели с хронична интермитентна хипоксия (35 дни) при мишки, е налице както системно, така и локално възпаление на мал-ките и големи съдове. Това се потвърждава от наличието на разположени в адвентицията Т-лимфоцити, което дава основание да се приеме, че периадвентициалната мастна тъкан е отго-ворна за свързаното с интермитента хипоксия съдово възпаление (31).

Интермитентната хипоксия при мишки без затлъстяване води до покачване на нивата на холестерола, фосфолипидите, стимулира синте-за на триглицериди и фосфолипиди, инхибира холестероловото поглъщане от страна на чер-ния дроб (25, 47). Тези ефекти може да се меди-ират от HIF-1α, който е отговорен за активира-нето на синтезата на триглицеридите, както и за пост-транскрипционното повлияване на липид-ната биосинтеза (SREBP-1), но не и на серумните холестеролови нива (32).

Интермитентната хипоксия може да доведе до развитие на инсулинова резистентност при здрави хора с нормално телесно тегло. Сичта се, че при тези условия се потиска усвояването на глюкозата от периферната мускулатура. Те-жестта на инсулиновата резистентност зависи от степента на интермитентната хипоксия . За разлика от персистиращите ефекти на хронич-ната интермитентна хипоксия по отношение на кръвното налягане, ефектите на интермитент-ната хипоксия върху глюкозния метаболизъм се проявяват само в периодите на хипоксия (22, 67). При комбинирането на интермитента-на хипоксия и инфузия с глюкоза се наблюда-ва задълбочавне на денонощните колебания на кръвната захар и увеличаване на апопто-зата на бета клетките на панкреаса. В отговор на хипоксията в мастната тъкан настъпва дис-функция по отношение на секретираните от нея адипоцитокини – нараства секрецията на лептин, резистин, тумор-некротизиращ фактор, ангиотензиноген, активатор на инхибитора на плазминогена, CRP. Лептинът засилва инсули-новата резистентност и ендотелна дисфункция, докато адипонектинът е с протeктивни ефекти по отношение на развитието на атеросклероза

и инсулинова резистентност. Затлъстяването се асоциира с лептинова резистеност и ендотелна дисфункция (32).

Обезитетът сам по себе си се асоциира с хи-поксия и потиска секрецията на адипонектин, като стимулира тази на лептин. При ОСА, зат-лъстяването и нощната хипоксия действат си-нергично при индуциране на възпалението на системно и съдово ниво, с което допринасят за развитието на метаболитни и сърдечно-съдови усложнения.

ОСА, оксидативен стрес, възпаление и мастна тъкан

Счита се, че сърдечно-съдовите и метаболит-ни нарушения, които се развиват при пациенти с ОСА са резултат от системното действие на оксидативния стрес и персистиращото съдво възпаление (14, 34). Възпалението е ограниче-но най-вече в съдовете, което обяснява про-менливите нива на С-реактивния белтък (CRP). Последният не винаги е увеличен при пациенти с ОСА и съпътстващи заболявания (17, 54).

Затлъстяването, което е налице при обструк-тиваната сънна апнея е най-силният и опре-делящ фактор за системно възпаление (43). Възпалението в мастната тъкан може да окаже ключова роля в патогенезата на свързаните с ОСА метаболитни нарушения.

Връзка между сънната апнея, нарушения глюкозен толеранс и диабета

ОСА и нарушен глюкозен толерансПри изследването на зависимостта сънна

апнея/нарушен глюкозен толеранс също е опи-сана причинно-следствена зависимост. Паци-ентите с установена полисомнографски сънна апнея са с по-висока честотата на нарушен то-леранс в сравнение с общата популация. Връз-ката между нарушенията в дишането по време на сън и нарушения глюкозен метаболизъм е независима от възрастта и теглото (1).

Множество проучвания описват повишена инсулинова резистентност, както и нарушен глюкозен толеранс при пациенти с ОСА, неза-висмо от телесното тегло, както и влошаване на инсулиновата резистентност с нарастване на апноично-хипоноичния индекс (15, 41). Дру-ги изследвания обаче не описват наличието на независима връзка между апноично-хипопно-ичния индекс, тогава, когато се отчете и влия-нието на обезитета (42).

Повишената дневна сънливост също може да бъде от значение. Според някои автори само пациентите с ОСА и дневна сънливост имат хи-пергликемия и инсулинова резистентност. Това се обяснява с по-високите нива на циркулира-щи про-инфламаторни цитокини (35, 63).

В обобщение независимо от наличието на множество срезови проучвания за връзката ОСА/нарушен глюкозен метаболизъм, е необ-ходимо провеждането на лонгитудинални и ин-тервенционални изследвания за установяване на причинно-следствената връзка.

ОСА и диабет тип 2 Множество проучвания доказват връзка меж-

ду сънната апнея и развитието на диабет тип 2. Повечето изследвания обаче са с ограничена




15



стойност, поради малкия брой на пациентите, избора на подбрана група пациенти, липсата на съображения по отношение на други фактори, които оказват влияние върху риска от развитие на метаболитен синдром (35).

Сред общата популация е доказано, че хърка-нето е самостоятелен и независим рисков фак-тор за развитие на диабет в рамките на десет години (5, 38). В допълнение при две попула-ционни проучвания при лица с боди-мас-ин-декс под 25 kg/м2 е доказана независима връз-ка между честотатa на хъркането и намаления глюкозен толеранс (42, 59).

Sleep Heart Health Study е най-голямото изследване, проведено при лица с полисом-нографски доказана сънна апнея. При него са изследвани 2 656 индивида и е доказано, че ин-термитентната хипоксемия, която се развива по време на сън води до развитие на нарушен глю-козен толеранс независимо от възрастта, пола, обиколката на талията и боди-мас-индекса. До-казано е, че тежестта на сънна апнея, определе-на чрез апноично-хипопноичния индекс коре-лира с риска от развитие на нарушен глюкозен толеранс независмо от тежестта на обезитета. Тези данни са потвърдени от проспективно про-учване, проведено в рамките на същата кохорта от пациенти. При него е доказано, че връзката между нарушенията на дишането по време на сън и нарушения глюкозен толеранс са сходни както при пациентите с нормално, така и при тези с наднормено тегло (40).

Wisconsin Sleep Study e проучване, проведе-но при 1 387 лица. При него е доказана причин-но-следствена връзка между сънната апнея и развитието на диабет. Това се наблюдава при всички степени на тежест на апнеята, като само при пациентите с умерената и тежка по степен апнея, връзката е независима от обезитета (42). Въпреки че резултатите от лонгитудиналното проследяване при тази група пациенти по-твърждава риска от развитие на диабет в рам-ките на четири години, причинно-следствената връзка не се запазва, ако се вземе в предвид влиянието на затлъстяването като рисков фак-тор за нарушен глюкозен толеранс и диабет тип 2 (42).

Обструктивната сънна апнея се оказва и неза-висим рисков фактор за развитие на намалена инсулинова чувствителност при жени с поли-сомнографски доказана ОСА след провеждане на обременяване с глюкоза (59).

ОСА и метаболитен синдромМетаболитният синдром е съвкупност от

рискови фактори, които са свързани с по-ви-сок риск от развитие на диабет, сърдечно-съ-дови инциденти и смъртност. Въпреки че има няколко дефиниции за метаболитен синдром, основна негова характеристика е инсулиновата резистентност, която най-често се развива въз основа на наличието на повишено количество висцерална мастна тъкан.

Метаболитният синдром може да се обясни от гледна точка на абдоминалната мастна тъ-кан, тогава, когато последната се възприема като ендокринен орган, секретиращ свободни

мастни киселини, ангиотензин и други адипо-кини. Повишените свободни мастни киселини нарушават усвояването на глюкозата от пери-ферната мускулатура. Те увреждат панкреаса, заедно с ангиотензина намаляват секрецията на инсулин. Развива се инсулинова резистентност и персистираща хипергликемия (39). Тези ме-таболитни нарушения се срещат най-вече при пациенти с абдоминално затлъстяване, особе-но при тези с повишена интраабдоминална или висцерална мастна тъкан (12).

Счита се, че метаболитният синдром е израз на невъзможността на подкожната мастна тъ-кан да складира излишното количество три-глицериди, поради което последните се отлагат интраабдоминално, в черния дроб, мускулите, сърцето. Така висцералната мастна тъкан може да бъде маркер за нарушен метаболизъм, както и причина за развитие на метаболитен синдром (12).

Метаболитният синдром е често срещан при пациенти със сънна апнея (28, 51). Въпреки това самостоятелното значение на сънната апнея и затлъстяването по отношение на генезата му остава неясна. Пациентите със сънна апнея са с по-голяма честота на метаболитен синдром в сравнение с общата популация, както и в срав-нение с пациентите само с обезитет и без при-дружаваща сънна апнея.

При пациентите с нарушения в дишането по време на сън честотата на метаболитен синд-ром варира между 19% (Корея) до 87% (Велико-британия) сред пациентите, които хъркат, като рискът от развитие на метаболитен синдром на-раства с покачване на тежестта на дихателните нарушения по време на сън (10, 52).

Повечето от проучванията доказват значител-на връзка между апноично-хипоноичния ин-декс и метаболитния синдром, като апнея инде-ксът или десатурационният индекс корелират по-добре със степента на висцерална мастна тъкан, отколкото с общото затлъстяване (БМИ). Това дава основание да се приеме, че синдро-мът на обструктивна сънна апнея трябва да се тълкува като елемент от метаболитния синдром (62).

По какъв начин метаболитните нарушения водят до развитие на сънна апнея е все още не-ясно. В подкрепа на това е и фактът, че не всички пациенти със сънна апнея са със затлъстяване, както и не всички пациенти със затлъстяване развиват сънна апнея.

В обобщение необходими са по-обстойни проучвания за определяне на количеството и разпределението на мастната тъкан, за да се разбере патофизиологичната й връзка с ОСА.

Ефекти от терапията с CPAPEфектите от CPAP терапията по отношение на

глюкозния метаболизъм са изследвани както при диабетици, така и при недиабетици, и може да подпомогнат за разкриването на самостоя-телната роля на ОСА и обезитета в патогенезата на метаболитните нарушения.

Harsch et al, (19) доказват, че прилагането на СРАР подобрява индекса на инсулинова чувст-вителност два дни след началото на терапията

16

при недиабетици с БМИ под 30, като ефектът се запазва и три месеца след началото на терапи-ята. При пациенти с БМИ>30 индексът на инсу-линова чувствителност се повлиява слабо (на 2-рия ден), като липсва съществена динамика след третия месец, т.е. при тази група инсули-новата чувствителност се определя главно от обезитета, и в по-малка степен от апноично-хи-попноичния индекс .

Според друго проучване прилагането на СРАР при недиабетици с ОСА, повишава кръв-ната захар в рамките на едно денонощие след началото на терапията, като се наблюдава тен-денция за по-висок имунореактивен инсулин и инсулинова резистентност (44). Това може да се дължи на асоциираните с СРАР високи нива на растежен хормон, който стимулира липолизата и повишава нивата на свободни мастни кисели-ни. Последните потискат усвояването на глюко-зата от мускулите.

СРАР не е особено ефективен при пациенти със сънна апнея и обезитет (62).

Според едно проучване прилагането на СРАР в продължение на 6 седмици не променя глю-козния и липиден метаболизъм, както и инсули-новата резистентност. За разлика от метаболит-ните показатели се наблюдава значим спад на кръвното налягане и подобряване на дневната сънливост (49). Предполага се, че негативните резултати се дължат най-вече на намалената продължителност на проучванията при паци-енти с ОСА. При проследяване в рамките на 2,9 години и добър комплайънс се наблюдава по-добрен глюкозен метаболизъм (49).

Налице са няколко проучвания, които опис-ват ефекта от СРАР терапията при пациенти с диабет тип 2 и ОСA. Чрез прилагането на про-дължително мониториране на нивата на кръвна захар е установено, че СРАР значително нама-лява вариабилността в стойностите на глюко-зата още в рамките на първото денонощие (11).

Dawson et al, (11) доказва по-ниски нива на глюкозата без наличието на значими вариации, но липсва ефект по отношение на нивта на гли-киран хемоглобин. В противовес на това Babu et al, доказват, че при 72-часово мониториране на глюкозата, както и при измерването на нивата на гликиран хемоглобин при 25 пациента с ди-абет преди, и три месеца след терапия с СРАР се наблюдава намаляване на постпрандиалната глюкоза, както и снижение в нивата на гликиран хемоглобин при пациенти с гликиран хемогло-бин над 7% (3). В допълнение на това при паци-ентите, при които прилагането на неинвазивна вентилация е над четири часа, са налице по зна-чими спадове в нивата на гликиран хемоглобин.

Ретроспективно проучване също доказва понижение в нивата на гликиран хемоглобин след прилагането на СРАР (20). Затлъстяване-то обаче се приема за основен фактор, който затруднява интерпретацията на резултатите от ефекта на СРАР при пациенти с тип 2 диабет. Ефектите от терпията с СРАР по отношение на повлияването на метаболитния синдром също са противоречиви. В едно от последните проуч-вания е описано, че при пациенти с тежка ОСА

има понижаване на артериалното налягане и плазмен холестерол, подобряване на НОМА индекса след прилагане на СРАР в продълже-ние на 8 седмици. Лонгитудинални проучваняи показват намаляване на сърдечно-съдовия риск от 18,8% на 13,9% в рамките на десет годи-ни при пациенти на СРАР с добър комплайънс (13). Рандомизирано проучване при пациенти с умерена и тежка сънна апнея сочат, че инсули-новата резистентност и останалите показатели на метаболитен синдром не се повлияват след 6-седмично прилагане на СРАР терапия незави-симо от добрия комплайънс. Според едни дан-ни СРАР намалява, а според други не подобрява показателите на нарушен липиден метаболи-зъм (9).

Други маркeри на глюкозния метаболизъм, които са били оценени при пациенти с ОСА са IGF-1 (инсулиновия-растежен фактор) и адипо-нектина. Високите нива на IGF-1 показват на-мален риск от развитие на диабет и нарушен глюкозен толеранс (33, 45), докато ниските концентрации се асоциират с повишен риск от сърдечно-съдови заболявания (26). Сложните взаимовръзки между IGF-1, неговия свързващ протеин и инсулиновата чувствителност до-казват, че е важен за глюкозната хомеостаза. За разлика от кръвната захар на гладно, инсулинът на гладно, е по-стабилен маркер. След СРАР те-рапия неговите нива значително се покачват. При пациенти с ОСА обаче подобрение се на-блюдава само при тези с повишена дневна сън-ливост (4, 64).

Известно е, че адипонектинът намалява инсу-линовата резистентност. Ефектът от СРАР тера-пията по отношение на неговите нива са също противоречиви. Според едни автори адипонек-тинът се покачва още на първата вечер от тера-пията или две седмици след началото й. Според други автори нивата на адипонектин са непро-менени както на първото денонощие, така и три седмици след това. Възможно е, неинвазиванта терапия да повлиява само отделни компоненти от метаболитния синдром. Необходими са до-бре контролирани проспективни изследвания, за да се оцени дали определени групи пациенти биха имали полза от неинвазиванта вентилация по отношение на метаболитните нарушения, съпътстващи ОСА.

Заключение Промените в продължителността и качест-

вото на съня оказват влияние върху глюкозния метаболизъм. Въпреки че много срезови про-учвания доказват повишен риск от развитие на обезитет при по-кратка продължителност на съня, е необходимо провеждане на по-големи лонгитудинални и проспективни проучвания. В допълнение при нарушенията на дишането по време на сън въпреки наличието на множество изследвания, за установяване на връзката ме-таболитни нарушения/ОСА е необходимо про-веждането на интервенционални и лонгитуди-нални изследвания.

Ефектът от терпията с CPAP по отношение на метаболитните нарушения при пациенти със затлъстяване и ОСА липсва или е минима-




17

лен, което подсказва, че водещият механизъм за развитеито им е затлъстяването. От друга страна чрез прилагането на продължително мониториране е доказано, че СРАР може да е с позитивен ефект по отношение на гликемичния контрол при пациенти с диабет и ОСА.

Синергичните ефекти на ОСА и затлъстяване-то представляват важен проблем в отдиферен-цирането на самостятелната им роля при разви-тие на метаболитните нарушения при пациенти с метаболитен синдром и ОСА.

Книгопис:1. Alam I, Lewis K, Stephens JW, et al. Obesity, metabolic syndrome and sleep apnoea: all pro-inflammatory states. Obes Rev 2007; 8: 119–127.2. Ambrosini G, Nath AK, Sierra-Honigmann MR, et al. Transcriptional activation of the human leptin gene in response to hypoxia. Involvement of hypoxia-inducible factor 1. J Biol Chem 2002;

277: 34601–34609.3. Babu AR, Herdegen J, Fogelfeld L, et al. Type 2 diabetes, glycemic control, and continuous positive airway pressure in obstructive sleep apnea. Arch Intern Med 2005; 165: 447–452.4. Bjorkelund C, Bondyr-Carlsson D, Lapidus L, et al. Sleep disturbances in midlife unrelated to 32-year diabetes incidence: the prospective population study of women in Gothenburg. Diabetes

Care 2005; 28: 2739–2744.5. Barcelo A, Barbe F, de la Pena M, et al. Insulin resistance and daytime sleepiness in patients with sleep apnea. Thorax 2008; 63:946–950.6. Bliwise DL, Young TB. The parable of parabola: what the Ushaped curve can and cannot tell us about sleep. Sleep 2007; 30:1614–1615.7. Chaput JP, Despres JP, Bouchard C, et al. Short sleep duration isassociated with reduced leptin levels and increased adiposity:жresults from the Quebec family study. Obesity 2007; 15:

253–261.8. Charo IF, Taubman MB. Chemokines in the pathogenesis of vascular disease. Circ Res 2004; 95: 858–866.9. Coughlin SR, Mawdsley L, Mugarza JA, et al. Cardiovascular and metabolic effects of CPAP in obese males with OSA. Eur Respir J 2007; 29: 720–727.10. Coughlin SR, Mawdsley L, Mugarza JA, et al. Obstructive sleep apnoea is independently associated with an increased prevalenceof metabolic syndrome. Eur Heart J 2004; 25: 735–741.11. Dawson A, Abel SL, Loving RT, et al. CPAP therapy of obstructive sleep apnea in type 2 diabetics improves glycemic control during sleep. J Clin Sleep Med 2008; 4: 538–542.12. Despres J-P, Lemieux I, Bergeron J, et al. Abdominal obesity and the metabolic syndrome: contribution to global cardiometabolic risk. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2008; 28: 1039–1049.13. Dorkova Z, Petrasova D, Molcanyiova A, et al. Effects of CPAP on cardiovascular risk profile in patients with severe obstructive sleep apnea and metabolic syndrome. Chest 2008; 134: 686–692.14. Drager LF, Bortolotto LA, Lorenzi MC, et al. Early signs of atherosclerosis in obstructive sleep apnea. Am J Respir Crit Care Med 2005; 172: 613–618. 15. Elmasry A, Lindberg E, Berne C, et al. Sleep-disordered breathing and glucose metabolism in hypertensive men: a populationbased study. J Intern Med 2001; 249: 153–159.16. Garvey JF, Taylor CT, McNicholas WT. Cardiovascular disease in obstructive sleep apnoea syndrome: the role of intermittent hypoxia and inflammation. Eur Respir J 2009; 33: 1195–120517. Guilleminault C, Kirisoglu C, Ohayon MM. C-reactive protein and sleep-disordered breathing. Sleep 2004; 27: 1507–1511.18 Haack M, Sanchez E, Mullington JM. Elevated inflammatory markers in response to prolonged sleep restriction are associated with increased pain experience in healthy volunteers. Sleep 200719. Harsch IA, Schahin SP, Radespiel-Troger M, et al. Continuous positive airway pressure treatment rapidly improves insulin sensitivity in patients with obstructive sleep apnea syndrome. Am J

Respir Crit Care Med 2004; 169: 156–162.20. Hassaballa HA, Tulaimat A, Herdegen JJ, et al. The effect of continuous positive airway pressure on glucose control in diabetic patients with severe obstructive sleep apnea. Sleep Breath 2005;

9: 176–180.21. Hosogai N, Fukuhara A, Oshima K, et al. Adipose tissue hypoxia in obesity and its impact on adipocytokine dysregulation. Diabetes 2007; 56: 901–911.22. Iiyori N, Alonso LC, Li J, et al. Intermittent hypoxia causes insulin resistance in lean mice independent of autonomic activity. Am J Respir Crit Care Med 2007; 175: 851–857.23. International Classification of Sleep Disorders. Diagnostic and Coding Manual. 2nd Edn. Rochester, American Academy of Sleep Medicine, 2005.24. Irwin MR, Wang M, Ribeiro D, et al. Sleep loss activates cellular inflammatory signaling. Biol Psychiatry 2008; 64: 538–540.25. Jun J, Polotsky VY. Sleep disordered breathing and metabolic effects: evidence from animal models. Sleep Med Clin 2007; 2: 263–277.26. Juul A, Scheike T, Davidsen M, et al. Low serum insulin-like growth factor I is associated with increased risk of ischemic heart disease: a population-based case-control study. Circulation

2002;106: 939–944.27. Knutson KL, Spiegel K, Penev P, et al. The metabolic consequences of sleep deprivation. Sleep Med Rev 2007; 11: 163–178..29.Lavie L. Obstructive sleep apnoea syndrome: an oxidative stress

disorder. Sleep Med Rev. 7: 2003; 35–51.28. Kono M, Tatsumi K, Saibara T, et al. Obstructive sleep apnea syndrome is associated with some components of metabolic syndrome. Chest 2007; 131: 1387–1392.29. Levy P, Pepin J L, McNicholas W T. Should all sleep apnea patients be treated? Yes. Sleep Med Rev, 2002; 6: 17-26. 30. Levy P. et al. Intermittent hypoxia and sleep disordered breathing: current concepts and perspectives. Eur Respir J 32:2008;1082-1095.31. Li J, Bosch-Marce M, Nanayakkara A, et al. Altered metabolic responses to intermittent hypoxia in mice with partial deficiency of hypoxia-inducible factor-1a. Physiol Genomics 2006; 25:

450–457.32. Li J, Savransky V, Nanayakkara A, et al. Hyperlipidemia and lipid peroxidation are dependent on the severity of chronic intermittent hypoxia. J Appl Physiol 2007; 102: 557–563.33. Lindberg E, Berne C, Elmasry A, et al. CPAP treatment of a population-based sample–what are the benefits and the treatment compliance? Sleep Med 2006; 7: 553–560.34. Lorenzi-Filho G, Drager LF. Obstructive sleep apnea and atherosclerosis: a new paradigm. Am J Respir Crit Care Med 2007; 175: 1219–1221.35. Makino S, Handa H, Suzukawa K, et al. Obstructive sleep apnoea syndrome, plasma adiponectin levels, and insulin resistance. Clin Endocrinol 2006; 64: 12–19.36. Marshall NS, Glozier N, Grunstein RR. Is sleep duration related to obesity? A critical review of the epidemiological evidence. Sleep Med Rev 2008; 12: 289–298.37. Marshall NS, Glozier N, Grunstein RR. Is sleep duration associated with obesity–U cannot be serious. Sleep Med Rev 2008; 12: 303–30.38. Nilsson PM, Roost M, Engstrom G, et al. Incidence of diabetes in middle-aged men is related to sleep disturbances. Diabetes Care 2004; 27: 2464–2469.39. Opie LH. Metabolic syndrome. Circulation 2007; 115: e32–e35.40. Punjabi NM, Shahar E, Redline S, et al. Sleep-disordered breathing, glucose intolerance, and insulin resistance: the Sleep Heart Health Study. Am J Epidemiol 2004; 160: 521–530.41. Punjabi NM, Sorkin JD, Katzel LI, et al. Sleep disordered breathing and insulin resistance in middle-aged and overweight men. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165: 677–682.42. Reichmuth KJ, Austin D, Skatrud JB, et al. Association of sleep apnea and type II diabetes: a population-based study. Am J Respir Crit Care Med 2005; 172: 1590–1595.43. Ryan S, Nolan GM, Hannigan E, et al. Cardiovascular risk markers in obstructive sleep apnoea syndrome and correlation with obesity. Thorax 2007; 62: 509–514.44. Saini J, Krieger J, Brandenberger G, et al. Continuous positive airway pressure treatment. Effects on growth hormone, insulin and glucose profiles in obstructive sleep apnea patients. Horm

Metab Res 1993; 25: 375–381.45. Sandhu MS, Heald AH, Gibson JM, et al. Circulating concentrations of insulin-like growth factor-I and development of glucose intolerance: a prospective observational study. Lancet 2002; 359:

1740–1745. 46. Sanner BM, Kollhosser P, Buechner N, et al. Influence of treatment on leptin levels in patients with obstructive sleep apnoea. Eur Respir J 2004; 23: 601–604.47. Savransky V. еt al. Intermittent hypoxia induces atherosclerosis. Am J Respir Crit Care Med 175:2007; 1290-97. 49. Schahin SP, Nechanitzki T, Dittel C, et al. Long-term improvement of insulin sensitivity during CPAP therapy in the obstructive sleep apnoea syndrome. Med Sci Monit 2008; 14: CR117–CR121.50. Sell H, Eckel J. Monocyte chemotactic protein-1 and its role in insulin resistance. Curr Opin Lipidol 2007; 18: 258–262.51. Shiina K, Tomiyama H, Takata Y, et al. Concurrent presence of metabolic syndrome in obstructive sleep apnea syndrome exacerbates the cardiovascular risk: a sleep clinic cohort study.

Hypertens Res 2006; 29: 433–441.52. Shin C, Kim J, Kim J, et al. Association of habitual snoring with glucose and insulin metabolism in nonobese Korean adult men.Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: 287–291.53. Spiegel K, Tasali E, Penev P, et al. Brief communication: sleep curtailment in healthy young men is associated with decreased leptin levels, elevated ghrelin levels, and increased hunger and

appetite. Ann Intern Med 2004; 141: 846–85054. Taheri S, Austin D, Lin L, et al. Correlates of serum C-reactive protein (CRP)–no association with sleep duration or sleep disordered breathing. Sleep 2007; 30: 991–996.55. Taheri S, Lin L, Austin D, et al. Short sleep duration is associated with reduced leptin,elevated ghrelin, and increased body mass index. PLoS Med 2004; 1: e6256. Taheri S, Thomas GN. Is sleep duration associated with obesity– where do U stand? Sleep Med Rev 2008; 12: 299–302.57. Tasali E, Leproult R, Ehrmann DA, et al. Slow-wave sleep and the risk of type 2 diabetes in humans. Proc Natl Acad Sci USA 2008; 105: 1044–1049.58. Tasali Е., M.S. Ip.Obstructive Sleep Apnea and Metabolic Syndrome Alterations in Glucose Metabolism and Inflammation. Proc Am Thorac Soc . 5; 2008; 207–217.59. Theorell-Haglow J, Berne C, Janson C, et al. Obstructive sleep apnoea is associated with decreased insulin sensitivity in females. Eur Respir J 2008; 31: 1054–1060.60. Trayhurn P, Beattie JH. Physiological role of adipose tissue: white adipose tissue as an endocrine and secretory organ. Proc Nutr Soc 2001; 60: 329–339.61. Trayhurn P, Wood IS. Adipokines: inflammation and the pleiotropic role of white adipose tissue. Br J Nutr 2004; 92: 347–355.62. Vgontzas AN, Bixler EO, Chrousos GP. Sleep apnea is a manifestation of the metabolic syndrome. Sleep Med Rev 2005; 9: 211–224.63. Vgontzas AN, Papanicolaou DA, Bixler EO, et al. Sleep apnea and daytime sleepiness and fatigue: relation to visceral obesity, insulin resistance, and hypercytokinemia. J Clin Endocrinol Metab

2000; 85: 1151–1158.64. West SD, Nicoll DJ, Wallace TM, et al. Effect of CPAP on insulin resistance and HbA1c in men with obstructive sleep apnoea and type 2 diabetes. Thorax 2007; 62: 969–974.65. Yamauchi T, Kamon J, Ito Y, et al. Cloning of adiponectin receptors that mediate antidiabetic metabolic effects. Nature 2003; 423: 762–769.66. Yamauchi T, Kamon J, Waki H, et al. The fat-derived hormone adiponectin reverses insulin resistance associated with both lipoatrophy and obesity. Nat Med 2001; 7: 941–946.67. Yokoe T, Alonso LC, Romano LC, et al. Intermittent hypoxia reverses the diurnal glucose rhythm and causes pancreatic betacell replication in mice. J Physiol 2008; 586: 899–911.

Кореспонденция:Доц. д-р Даниела ПетроваКатедра по пропедевтика на вътрешните болестиУМБАЛ”Александровска”Медицински университет, СофияУл. “Св. Георги Софийски” 1София 1431e-mail: [email protected]



18

РезюмеХроничната обструктивна белодробна болест (ХОББ) е важна причина за увеличаване на за-

болеваемостта и смъртността в модерния свят. Честотата на заболяването в световен мащаб се оценява на 10% (12% при мъжете и 9% при жените). По-добър ефект от лечението (подобрение във физическия капацитет, симптомите и качеството на живот) често е налице след добавяне на пулмонална рехабилитация (ПР) успоредно с медикаментозното лечение. Тя цели да редуцира симптомите, да подобри функционалния статус и качеството на живот, да намали потреблени-ето на здравни ресурси, а не подобряване на белодробната функция. Компонентите на пулмо-налната рехабилитация варират широко в различните програми, но обучението, физическите упражнения и хранителната подкрепа са основни. Необходими са още проучвания за ясно де-финиране на началото, оптималната продължителност и ефектите на рехабилитационните про-грами.

Ключови думи: хронична обструктивна белодробна болест, пулмонална рехабилитация, обу-чение, физически упражнения, хранене.

В. Костадинова Клиника по белодробни болести и алергологияМБАЛ „Св. Марина” – Варна

ПУЛМОнаЛна реХаБиЛиТаЦиЯ При ПаЦиенТи с ХОББ


19

V. KostadinovaClinic of pulmonary diseases and allergologyMHAT “St. Marina” – Varna

ПУЛМОнаЛна реХаБиЛиТаЦиЯ При ПаЦиенТи с ХОББ

AbstractChronic obstructive pulmonary disease (COPD) is an important cause for increasing morbidity and

mortality in the modern world – the global prevalence of the disease (stage II or over) is about 10% (12% in men and 9% in women). A better effect of the treatment (improvement in exercise capacity, symptoms and quality of life) is often available after adding pulmonary rehabilitation together with drug treatment. The aim of the rehabilitation is to reduce the symptoms, to improve the functional status and the quality of life, to reduce the utilization of healthcare resources, but not to improve the pulmonary function. The components of pulmonary rehabilitation vary widely in different programs, but the education, the exercise training and the nutrition counseling are principal. It is necessary for additional studies to clearly define the beginning, optimum duration and the effects of the rehabilitation programs.

Key words: chronic obstructive pulmonary disease, pulmonary rehabilitation, education, exercise training, nutrition

PULMONARY REHABILITATION IN PATIENTS WITH COPD

обзориПУЛМОНАЛНА РЕХАБИЛИТАЦИЯ ПРИ ПАЦИЕНТИ С ХОББ


20

обзориПУЛМОНАЛНА РЕХАБИЛИТАЦИЯ

ПРИ ПАЦИЕНТИ С ХОББ


Хроничната обструктивна белодробна бо-лест (ХОББ) е важна причина за увеличаване на заболеваемостта и смъртността в модерния свят. Публикация оценява глобалната честота на заболяването (стадий 2 и нагоре) на 10% (12% при мъжете и 9% при жените) (7). 4-6% от възрастното население на Европа страда от клинично значима ХОББ. Прогнозата е, че през 2020 година ХОББ ще се придвижи от четвър-та на трета позиция, като основна причина за смърт (3). Тежестта и прогнозата на болестта се определят не само от влошената белодробна функция, а и от физическия капацитет, свърза-ното със здраве качество на живот и участието в ежедневни дейности (33). Медикаментозната терапия е първа стъпка при лечение на болни-те с ХОББ. По-добър ефект от лечението (подо-брение във физическия капацитет, симптомите и качеството на живот) често е налице след до-бавяне на пулмонална рехабилитация (ПР) (38).

Пулмоналната рехабилитация (ПР) се де-финира като базирана на доказателства, ин- дивидуализирана, мултидисциплинарна про-грама от грижи за пациенти с хронични респи-раторни нарушения, които са симптоматични и с намалена дневна активност (34).

Цели на ПР – да редуцира симптомите, да подобри функционалния статус, да подобри качеството на живот, да намали потреблението на здравни ресурси. Няма за цел подобряване на белодробната функция (4, 6, 9, 10, 15, 29, 34, 38).

Най-добрият вариант е рехабилитацията да се води от няколко типа здравни специалисти (мултидисциплинарна група – пулмолог, физи-отерапевт, рехабилитатор, медицинска сестра или лаборант по функционална диагностика, диетолог, социален работник) или поне от ком-петентно лице с опит в основните елементи на програмата, както и с участието на семейство-то на пациента (14, 18).

Места за извършване на ПР Тя може да бъде осъществявана амбулатор-

но, в болнична обстановка и в дома на болните.Изборът къде да се проведе тази програма

зависи от предрехабилитационния психиче-ски, функционален и физически статус на от-делния пациент, както и от разстоянието до центровете за ПР, реимбурсацията, очакваните ефекти (33). При множествена коморбидност, тежко увредено състояние, подготовка на не-мощни или на пациенти с хронична инвазивна вентилация за дехоспитализация, бавно въз-становяване след остра екзацербация или да-лечно от рехабилитационния център разстоя-ние се препоръчва болнична ПР (18).

Включващите критерии (критериите са неспецифични) за провеждане на пулмонална рехабилитация при болни с ХОББ са следните:

• диспнея или други респираторни симпто-ми;

• понижен физически капацитет;• влошено качество на живот;

• невъзможност само с медикаментозната терапия да се постигне нужното облекче-ние;

• мотивация;• няма специфични белодробни функци-

онални включващи критерии (ФЕО1 или друг функционален показател) (10, 18).

Почти всички пациенти могат да участват в програмите за ПР, включващи различни компо-ненти според индивидуалните нужди (10). По принцип ранното включване, в начален стадий на болестта, е по-резултатно, а болните със за-дух от клас 5 по MMRC вероятно няма да се по-добрят (15). NNT (number needed to treat-броят пациенти, които трябва да бъдат подложени на дадено лечение, за да има един пациент кли-нически значима полза) за ПР е три, като подо-брението е проследено в 24-месечен период (35).

Изключващите критерии са следните:– състояния, които повлияват възможността

на пациента да участва в рехабилитационния процес – значими ортопедични, ревматологич-ни или неврологични заболявания, влошени познавателни възможности, тежка хипоксемия при физическо натоварване, некоригираща се от добавяне на кислород, отдалеченост от ре-хабилитационния център;

– състояния, които могат да повишат риска по време на ПР – тежка пулмонална хиперто-ния, нестабилна ангина пекторис, пресен ми-окарден инфаркт, застойна сърдечна недос-татъчност 3-4 функционален клас по NYHA, карцином (10, 18).

Тютюнопушенето не е противопоказание за включване в рехабилитационната програма, тъй като пушачите показват сходно подобре-ние в сравнение с останалите болни, но отказ-ването на цигарите е желателно (3, 14).

Несъдействието от страна на пациентите се свързва със социална изолация, липса на под-крепа и продължаване на тютюнопушенето (20).

Продължителност на ПР: Оптималната продължителност на амбулаторните ПР е 6-8 седмици, като се препоръчват сесии с упраж-нения поне три пъти седмично – две от тях са под контрол на провеждащия рехабилитаци-ята и се дават указания за домашни упражне-ния (14). Болничните ПР обикновено включват ежедневни сесии, постигат добри резултати за по-кратко време (2-3 седмици), но са много по-скъпи от амбулаторните и домашните про-грами (13). Друго проучване показва сходни резултати между двата вида рехабилитация (20). Програми с повече рехабилитационни сесии водят до по-голямо подобрение на фи-зическия капацитет измерено с разстоянието изминато на 6-МТХ (34.5m с 28 или по-малко сесии срещу 50.3m с 28 или повече сесии) (33).

Прекратяване на тютюнопушенето Всеки пациент трябва да получава поне ми-

нимума от лечебни мероприятия всеки път,

21



когато посещава лекаря си. Първата стъпка е идентификация и оценка на пушаческия статут на пациентите. Пушачите се различават в зави-симост от готовността си за отказ от цигарите и съвременните практически ръководства пре-поръчват изготвяне на индивидуални програ-ми съобразно навиците им:

1. Настоящи пушачи, които са готови да спрат тютюнопушенето – принципът на 5-те А (Ask/Питай, Advise/Съветвай, Assess/Оцени, Assist/Помогни, Arrange/Планирай).

2. Настоящи пушачи, които не желаят да се откажат от цигарите - принципът на 5-те R (Relevance/Значимост, Risks/Рискове, Rewards/Ползи, Roadblocks/Пречки, Repetition/Повто-рение).

3. Бивши пушачи, чието връщане към цига-рите трябва да бъде профилактирано.

Освен това се използват и фармакологични агенти – никотинови заместители, антидепре-санти (12). Отказът от тютюнопушене води до подобряване на апетита, редуциране на дисп-неята и продукцията на храчки, и подобряване на белодробната функция (34).

Компонентите на пулмоналната рехаби-литация варират широко в различните реха-билитационни програми, но обучението, физи-ческите упражнения и хранителната подкрепа са основни (15).

Обучение при болните с ХОББОбучението се счита за важен компонент на

ПР и се включва във всяка програма. Потенци-алните ползи от обучителните програми са:

– частично подобряване на здравния статус (не самостоятелно, а с останалите компоненти на ПР);

– подобряване на уменията за справяне с болестта и по-добър самоконтрол (редуцира хоспитализациите и диспнеята без да оказва влияние върху броя на екзацербациите, спеш-ните визити, белодробната функция и дните на загуба на работоспособност) (5);

– по-добро разбиране на болестта (34);– разбиране на лечебния план и правилно

ползване на медикаментозните средства;– научаване на техники за подобряване на

дишането в напредналите стадии, като дишане със свити устни (при пациенти със силен база-лен задух); съхранение на енергията при физи-чески усилия. Дишане с диафрагмата не носи полза на болните с ХОББ, тъй като увеличава работата на дишането (16);

– бронхиални хигиенни техники – постура-лен дренаж (при експектореция > 30ml/днев-но и ретенция на секретите в проксималните дихателни пътища; няма доказателства, че е ефективен при по-малка продукция на храч-ки), перкусия (с честота 16Hz), форсирана екс-пирация и др. (34);

Депресията, страхът, тревожността са харак-терни за ХОББ и са свързани с намален физиче-ски капацитет. Освен психотерапията и физи-ческите тренировки спомагат за подобряване

на настроението.Напоследък обучението се фокусира върху

изграждане на умения за създаване на прави-лен режим, специфичен за болестта, промяна на здравните навици, осигуряване на емоцио-нална подкрепа на болните. Когато пациенти с риск за хоспитализация следват посочени-те правила, се наблюдава понижение на този риск (11).

Физически тренировки при болните с ХОББ

Те са задължителен елемент на всяка про-грама за ПР. Основно има два типа физически упражнения: упражнения за издръжливост (аеробни) и упражнения за сила (АTS Statement on Pulmonary Rehabilitation) (2). Оптимална-та продължителност, честота и интензитет на тренировъчните програми са обект на много проучвания.

1. Тренировка за издръжливост (долни крайници) – динамичната тренировка на голе-мите мускули. Обикновено се провеждат 3 до 5 тренировки седмично, от 20-30 минути и пове-че на сеанс с интензивност поне 60% от макси-малната кислородна консумация (при невъз-можност за нейното измерване се използват следните алтернативи – 60% от максималната скорост постигната при SWT (совалков тест с ходене); 85% от максималната скорост на хо-дене на тредмил; 60-90% от максималната сър-дечна честота; Borg 3-умерено тежка диспнея) (14,19,34). По-кратките рехабилитационни програми са по-евтини, и в тях могат да бъдат включени повече пациенти, но по-продължи-телните (6 и повече месеца) дават по-добри и дълготрайни резултати (33). Най-често се из-ползват натоварвания чрез ходене и каране на колело. Тези тренировки индуцират структур-на и физиологична адаптация, и подобряват издръжливостта на индивида към по-тежки и интензивни натоварвания. В хода на трениро-въчния процес се увеличава или интензитета, или продължителността на тренировката (14).

Умората при физическо натоварване се счи-та за част от скелетно-мускулната дисфункция, която се свързва със системното възпаление и хипоксемията, заседналия живот, оксида-тивния стрес, хормонален дисбаланс и корти-костероидите (33, 34). Адекватната мускулна оксигенация е критичната точка и една опти-мизирана ПР би могла да превъзмогне мускул-ните увреждания и умората, а от там и ранната инвалидизация на пациентите с ХОББ (1).

Редуцирането на работата на дишането по време на физическо натоварване дава въз-можност за по-интензивно натоварване чрез добавяне на кислород, неинвазивна механич-на вентилация, дихателни техники. Диспнеята при физическо усилие намалява след ПР по-ради намалени вентилаторни изисквания при идентични натоварвания и кислородна консу-мация (24).

2. Интервално трениране – 30 минутната

22

сесия е разделена на малки периоди с продъл-жителност 0,5-3 минути и висока интензивност (70-100% от пиковата консумация). Те са еднак-во ефективни със средно интензивните посто-янно натоварващи упражнения, но се асоции-рат с по-малко тренировъчни симптоми (задух и дискомфорт) и това ги прави предпочитани при провеждане на ПР (36).

3. Физическата тренировка за сила има доказана полза при ПР и е добавка към тре-нировката за издръжливост. Има проучвания, показващи, че мускулната слабост и умора на периферни, и дихателни мускули са важен фак-тор за физическите ограничения (34). Силови-те упражнения за долни крайници водят до по-голямо подобрение в качеството на живот при пациенти с ХОББ в сравнение с упражненията за издръжливост и трябва да се включват в програмите за ПР (26). Други автори посочват сравним ефект между тренировките за из-дръжливост и тези за сила (31). При мъже с хи-погонадизъм прилагането на тестостерон към упражненията за сила може да засили ефекта им, оценен като нарастване на мускулната маса и сила (8). Упражненията за мускулите на горните крайници целят подобряване участие-то им като спомагателна дихателна мускулату-ра и са полезни дори при напреднало заболя-ване (27).

За подобряването на респираторната мус-кулна сила е необходима отделна физическа програма от упражнения, чийто ефект върху симптомите и функционалните нарушения все още не е напълно изяснен. Метаанализ на ня-колко проучвания установява, че инспиратор-ните мускулни тренировки повишават силата и издръжливостта на инспираторните мускули, и редуцират задуха при покой, и при физическо натоварване (22). Отбелязано е и известно, но не статистически значимо подобрение на фи-зическия толеранс (особено при пациентите с респираторна мускулна слабост в началото на ПР). Следователно този тип упражнения (най-често в комбинация с трeнировки за цялото тяло) са подходящи при хора с вентилаторна мускулна слабост или намалена вентилаторна мускулна издръжливост (34). Експираторните мускулни тренировки нямат предимства над инспираторните (37).

Хранене при болните с ХОББЗагубата на телесно тегло и на свободното от

масти тегло (fat-free mass-FFM) е често среща-но явление при ХОББ – 20-30% от пациентите са с поднормено тегло. Освен намаления хра-нителен прием, повишеният енергоразход е причина за това. Установено е нарастване на основната обмяна (resting energy expenditure-REE), поради персистиращото възпаление и на общия дневен енергоразход (total daily energy expenditure-TDEE), поради повишената кисло-родна консумация (34). При ХОББ и в напред-нала възраст, обратно на останалата част от популацията, рискът от смърт е по-нисък при

наднормено телесно тегло и при затлъстяване в сравнение с болни с нормална телесна маса. Обезитас-парадоксът при ХОББ може да бъде обяснен с това, че загубата на мускулатура е по-добър предсказващ фактор за смърт от BMI (body mass index – индекс на телесната маса) при това заболяване. Тази загуба не е харак-терна само за терминалните стадии на болест-та, но се среща и в значителна част от пациен-тите с умерена обструкция, и без кахексия. За тях е обичайна т.нар. „скрита” мускулна загуба с релативно повишени мазнини по подобие на саркопенията в напреднала възраст (sarcoPD) (30).

Индикациите за лечебно хранене се базират на страничните явления на ниското телесно тегло, като промени във физическия толеранс, здравния статус и смъртността. За да се пред-приеме такава терапия, трябва да има един или повече от следните критерии: BMI < 21kg/m2, намаление на теглото за последните 6 месеца с повече от 10% или повече от 5% за последния месец, намаление на FFMI < 16kg/m2 (мъже), < 15kg/m2 (жени) (2). С по-малко нежелани ефек-ти поради по-бързото изпразване на стомаха са въглехидратните и протеинови хранителни добавки с по-малки размери.

Няколко проучвания показват добър ефект при приложение на растежен хормон самос-тоятелно или в комбинация с анаболни стеро-иди и физически упражнения (нарастване на телесната маса, FFM, мускулната сила). Проуч-ва се и ефектът на ПНМК, креатин като добавка към ПР.

Хипокалорийна диета понякога е показана при пациенти с наднормено тегло за подобря-ване на функционалния статус, но трябва да е съчетана с физически упражнения за компен-сиране на загубата на FFM (33, 34).

Достига ли ПР поставените цели:ПР и преживяемост Наличните до момента

проучвания показват известно (но не статис-тически значимо) подобряване на преживяе-мостта при пациенти с ХОББ подложени на ПР. Необходими са допълнителни изследвания в тази посока (28).

ПР и потребление на здравни ресурси – съществуват достатъчно доказателства, че ПР редуцира потреблението на здравни ре-сурси. Grifitths еt al., изследват 200 пациенти с хронични белодробни болести (повечето с ХОББ), като ги разделят в две групи – 101 по-лучават стандартно лечение, а 99 ПР. Авторите проследяват пациентите 1 година и установя-ват, че броя на хоспитализациите е еднакъв в двете групи, но при пациентите с ПР дните на болничен престой са статистически значимо по-малко, както и домашните визити от лекар (17). Друго голямо проучване показва ползи-те от програмите за самопомощ (включваща обучение и домашни физически упражнения), като установява статистически значим спад в хоспитализациите поради обостряне на ХОББ




23

или други причини, както и посещението на спешни кабинети спрямо контролна група (5). Съществуват и много отворени изпитвания, сравняващи използването на здравни ресурси в годината преди и след включване в ПР.

ПР и симптоми – няколко проучвания ясно показват, че физическите упражнения значимо редуцират диспнеята в покой, при натоварва-не и при ежедневни дейности. Toshima et al. изследват 119 пациента с ХОББ в 8-седмична ПР – 57 получават физически упражнения и 62 – обучение. Физическият капацитет, изме-рен като издръжливост на субмаксимални уп-ражнения, отчетливо нараства в трениращата група, без да се променя в контролната (32). O’Donnell and Webb сравняват 23 възрастни с ХОББ провеждащи ПР и 13 болни получаващи стандартно лечение за заболяването и устано-вяват, че след рехабилитация значително на-малява връзката между задуха и физическото натоварване, като на всяко ниво на натоварва-не диспнеята е редуцирана (25). Намалена е и степента на задух при ежедневни натоварва-ния (оценена чрез попълване на въпросници).

ПР и качество на живот – метаанализ на 23 клинични проучвания открива подобрение на максималния физически капацитет и функци-оналния физически капацитет асоциирани с подобрение на свързаното със здраве качест-во на живот (HRQL) (21). Друг системен обзор посочва, че добавянето на ПР към лечението на ХОББ носи по-голяма полза за HRQL от доба-вянето на медикамент (33). Ефектът върху ка-чество на живот е независим от ефекта върху физическия толеранс, което може би се дължи на компоненти, като психологическите съвети, трудотерапията и обучението (34).

Оценка на ефекта от пулмоналната реха-билитация

Според Световната здравна организация заболяванията водят до увреждане, инвалид-ност и затруднение, които се оценяват с раз-лични инструменти и независимо един от друг. За ХОББ те са следните (14):

I. Увреждане – загуба или аномалия на пси-хологична, физиологична или анатомична структура, или функция в резултат на респи-раторно заболяване. За ХОББ оценката се осъ-ществява чрез кардио-пулмоналната работна проба – на велоергометър или тредмил.

II. Инвалидност – невъзможност за изпъл-нение на една активност по обичайния начин поради белодробно заболяване. Оценява се с:

1. Тестове с ходене: - 6-минутен тест с ходене (six minute walk test

– 6MWT);- совалков тест с ходене (shuttle walk test –

SWT).2. Скали за оценка на диспнеята:- Medical Research Council Scale (MRC scale) –

6-степенна скала (0-5), отбелязваща нивата на физическа активност, предизвикващи задух.

- Baseline Dyspnea Index (BDI) – въпросник за оценка на задуха, състоящ се от три части. Вся-ка от тях съдържа 5 степени от 0 (много тежко увреждане) до 4 (без увреждане) (23).

0-Няма

1-Лек

2-Умерен

3-Умерено тежък

4-Тежък

5-Много тежък

Няма задух.

Задух при бързо ходене по равно или при изкачване на лек наклон.

Забавяне на темпото на ходене в сравнение с лица на същата възраст поради задух.

Задухът налага спиране при ходене на оби-чайно място по равно.

Спиране след изминаване на около 90 метра или след няколко минути ходене по равно.

Неспособност да се напусне дома поради задух или задух при събличане и обличане.

0 Изобщо липсва диспнея

0,5 Много,много лека (едва забележима) диспнея

1 Много лека диспнея

2 Лека диспнея

3 Умерена(средна)диспнея

4 До известна степен тежка диспнея

5 Тежка диспнея

6

7 Много тежка диспнея

8

9 Много,много тежка (почти максимална) диспнея

10 Максимална диспнея

Функционално увреждане

Размер на натоварването водещо до задух

Размер на усилието водещо до задух

0 - 4

0 - 4

0 - 4

сбор 0 - 12 }- Transitional Dyspnea Index (TDI) – за оценка на

промяната на диспнеята след ПР – от –3 (голя-мо влошаване) през 0 (без промяна) до +3 (го-лямо подобрение) за всеки компонент на BDI (възможна промяна от –9/0/+9). Промяна дори с единица се счита за клинично значима (23).

- Visual Analogue Scale (VAS) – 100mm верти-кална линия, горния край, на която означава „максимален задух”, а в основата „липса на за-дух”. Пациентите отбелязват точката върху тази линия, която най-точно отговаря на тежестта на задуха им. Разстоянието от основата на линията до точката се измерва в mm.

- Borg scale – фрази за тежестта на диспнеята, от които пациентът избира тази, която най-точ-но отговаря на тежестта на задуха му.

III. Затруднение, неспособност на пациента поради увреждане или инвалидност да изпълни социалната си роля в обществото. Оценява се с въпросници: Chronic Respiratory Qestionnarie (CRQ); St. George Respiratory Questionnaire (SGRQ); Pulmonary Functional Status and Dyspnea Questionnaire (PFSDQ) и други.

Различните благоприятни ефекти от ПР са обобщени в следните доказателства (Д) (15):

1. Подобрява физическия капацитет (Д* -А);2. Намалява чувството на задух (Д* -А);



24

3. Редуцира броя на хоспитализациите и дни-те в болница (Д* -А);

4. Редуцира умората и депресията свързани с ХОББ (Д* -А);

5. Тренировките за издръжливост и за сила на горните крайници подобряват функцията на раменния пояс (Д* -B);

6. Ползите продължават и след ПР (Д* -B);7. Подобрява преживяемостта (Д* -B);8. Респираторните мускулни тренировки са

от полза особено в съчетание с цялостни тре-нировки за издръжливост (Д* -С);

9. Психологическите интервенции са полез-ни (Д* -С).

Книгопис:1. Кацарска Р. Върху връзката ХОББ-мускулна активност. Физикална медицина, рехабилитация, здраве 2006; 3: 9-12.2. Павлов П. Белодробна рехабилитация при болни с ХОББ. Наука пулмология 2007; 3: 131-134.3. Ходжев В., Янкова Зл.;Пулмонална рехабилитация Физикална медицина,рехабилитация,здраве 2006; 3: 4-8.4. American Thoracic Society. Pulmonary rehabilitation: 1999. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159: 1666–1682.5. Bourbeau J. Julien M. Maltais F, et al. Reduction of hospital utilization in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a disease-specific self-management intervention. Arch Intern

Med 2003; 163: 585-591.6. British Thoracic Society, Standards of Care Subcommittee on Pulmonary Rehabilitation. Pulmonary rehabilitation. Thorax 2001; 56: 827–834. 7. Buist AS, McBurnie MA, Vollmer WM, Gillespie S, Burney P,Mannino DM, et al. International variation in the prevalence of COPD(the burden of obstructive lung disease study): a population-

based prevalence study. Lancet 2007; 370: 741-50.8. Casaburi R. et al. Effects of Testosterone and Resistance Training in Men with Chronic Obstructive Pulmonary Disease AJRCCM 2004; 870-878. 9. Donner CF, Decramer M. Pulmonary rehabilitation. Eur Respir Monogr 2000; 13: 1–200. 10. Donner CF, Muir JF. Selection criteria and programmes for pulmonary rehabilitation in COPD patients: rehabilitation and chronic care scientific group of the European Respiratory Society. Eur

Respir J 1997; 10: 744–757.11. Effing T, Monninkhof EEM, van der Valk PP, Zielhuis GGA, Walters EH, van der Palen JJ, Zwerink M. Self-management education for patients with chronic obstructive pulmonary disease.

Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 4. Art. No.: CD002990. DOI:10.1002/14651858. CD002990.pub2.12. Fiore MC. U.S. department of health and human service, Public Health Service,Clinical practice guideline: Treating tobacco use and dependence: 2008 Update .13. Fuchs-Climent D, Le Gallais D, Varray A, et al. Quality of life and exercise tolerance in chronic obstructive pulmonary disease: effects of a short and intensive inpatient rehabilitation program.

Am J Phys Med Rehabil 1999; 78: 330–5.14. Garrod R.,Morgan M.,et al., Pulmonary rehabilitation Thorax 2001; 56 :827–834.15. Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPD, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2010. Available from: http://www.goldcopd.org16. Gosselink RA. Wagenaar RC. Rijswijk H. Sargeant AJ. Decramer ML. Diaphragmatic breathing reduces efficiency of breathing in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J

Respir Crit Care Med 1995; 151: 1136-1142. 17. Griffiths TL. Burr ML. Campbell IA, et al. Results at 1 year of outpatient multidisciplinary pulmonary rehabilitation: a randomised controlled trial. Lancet 2000; 355: 362-368.18. Hill N.Pulmonary rehabilitation.Proc Am Thorac Soc 2006; 3: 66-74.19. Horowitz MB, Littenberg B, Mahler DA. Dyspnea ratings for prescribing exercise intensity in patients with COPD. Chest 1996; 109: 1169–1175.20. Korczak D, Huber B, Steinhauser G, Dietl M. Outpatient pulmonary rehabilitation - rehabilitation models and shortcomings in outpatient aftercare. GMS Health Technol Assess. 2010 Jul 29; 6:

Doc11.21. Lacasse Y. Brosseau L. Milne S, et al. Pulmonary rehabilitation for chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev 2002: CD003793.22. Lotters F. Van Tol B. Kwakkel G. Gosselink R. Effects of controlled inspiratory muscle training in patients with COPD: a meta-analysis. Eur Respir J 2002; 20: 570-576. 23. Mahler D A et al,The measurement of dyspnea. Contents, interobserver agreement, and physiologic correlates of two new clinical indexes. Chest 1984; 85; 751-758.24. O'Donnell DE, McGuire M, Samis L, Webb KA. General exercise training improves ventilatory and peripheral muscle strength and endurance in chronic airflow limitation. Am J Respir Crit Care

Med 1998; 157: 1489–1497.25. O'Donnell DE. Webb KA. Exertional breathlessness in patients with chronic airflow limitation. The role of lung hyperinflation. Am Rev Respir Dis 1993; 148: 1351-1357. 26. Ortega F. et al.,Comparison of Effects of Strength and Endurance Training in Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease, American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine

2002; 166: 669-674. 27. Porta R. Vitacca M. Gile LS, et al. Supported arm training in patients recently weaned from mechanical ventilation. Chest 2005; 128: 2511-2520. 28. Puhan MA. Scharplatz M. Troosters T. Steurer J. Respiratory rehabilitation after acute exacerbation of COPD may reduce risk for readmission and mortality – a systematic review. Respir Res

2005; 6: 54.29. Pulmonary Rehabilitation Guidelines Panel, American College of Chest Physicians and American Association of Cardiovascular and Pulmonary Rehabilitation. Pulmonary rehabilitation: joint

ACCP/AACVPR evidence-based guidelines. Chest 1997; 112: 1363–1396. 30. Schols AM. Nutritional rehabilitation: from pulmonary cachexia to sarcoPD.Eur Respir J. 2009 May; 33(5): 949-50. 31. Spruit MA. Gosselink R. Troosters T. De Paepe C. Decramer M. Resistance versus endurancetraining in patients with COPD and skeletal muscle weakness. Eur Respir J 2002; 19: 1072-1078.32. Toshima MT. Kaplan RM. Ries AL. Experimental evaluation of rehabilitation in chronic obstructive pulmonary disease: short-term effects on exercise endurance and health status. Health

Psychol 1990; 9: 237-252.33. Troosters T. Casaburi R. Gosselink R. Decramer M. Pulmonary rehabilitation in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2005; 172; 1105-1111.34. Troosters T, Donner C.F., Schols A.M.W.J., Decramer M., Rehabilitation in chronic obstructive pulmonary diseaсе;,Еuropean Respiratori Monograph. vol.38, 2006; 337-358. 35. Troosters T, Gosselink R, Decramer M. Short- and long-term effects of outpatient rehabilitation in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a randomized trial. Am J Med 2000;

109: 207–212. 36. Vogiatzis I. et al., Skeletal Muscle Adaptations to Interval Training in Patients With Advanced COPD; Chest 2005; 128; 3838-3845.37. Weiner P. Magadle R. Beckerman M. Weiner M. Berar‐Yanay N. Specific expiratory muscle training in COPD. Chest 2003; 124: 468-473. 38. Weiner P, Magadle R, Berar-Yanay N, Davidovich A, Weiner M. The cumulative effect of long-acting bronchodilators, exercise, and inspiratory muscle training on the perception of dyspnea in

patients with advanced COPD. Chest 2000; 118: 672–678.

Кореспонденция:Д-р Ваня Костадинова

Клиника по белодробни болести и алергология

МБАЛ”Св. Марина”-Варнабул.”Христо Смирненски” 1

e-mail: [email protected]




25

ПО-дОБър КОнТрОЛ на асТМаТа с МОнТеЛУКасТ


П. ГлоговскаКлиника по пневмология и фтизиатрияУМБАЛ – Плевен

РезюмеРедица публикации в последните години отразяват нарастналия научен интерес към левко-

триеновите антагонисти и ролята им като ефективни медикаменти в лечението на бронхиална астма. Според международните препоръки за третиране на пациенти с астма, антилевкотрие-ните трябва да се използват като алтернатива на инхалаторните кортикостероиди на стъпка 2 и се препоръчват като допълнение в следващите стъпки на лечението. Особено внимание на-последък в литературата се обръща на лечението с антилевкотриени при съчетаване на астма с алергичен ринит. Акцентира се върху допълнителната информация, която носят отворените, „real life“ проучвания при болни с недостатъчно контролирана бронхиална астма. Те предоста-вят данни за реалните клинични ползи от лечението с монтелукаст като представител на анти-левкотриените в по-широка пациентска популация. Доказва се клинично значимо подобряване при недостатъчно контролирана астма, което се запазва за период от поне 12 месеца. То е осо-бено изразено при пациентите с астма и придружаващ алергичен ринит, както и при по-младите пациенти с по-кратка давност на астмата. Авторите посочват, че са необходими по-нататъшни задълбочени разработки в бъдеще за потвърждаване на тези резултати.

Ключови думи: астма, алергичен ринит, антилевкотриени, монтелукаст

26

обзориПО-ДОБЪР КОНТРОЛ НА АСТМАТА

С МОНТЕЛУКАСТ


P. GlogovskaUniversity lung diseases hospitalPleven

AbstractSeries of publications in recent years reflect the increased scientific interest in leucotriene

antagonists and their role as effective medications for asthmatic patients. According to the international guidelines for the treatment of asthma, leucotriene antagonists should be used as an alternative of inhaled corticosteroids on step 2 and are recommended as an add-on therapy on the next treatment steps. The treatment of comorbid patients with asthma and allergic rhinitis gets particularly high attention at present. The emphasis is on the additional information provided by open-label real life studies in patients with uncontrolled bronchial asthma. Several publications present the real clinical benefits of the treatment with montelukast as antileukotrien agent in a diverse patient population. Montelukast provides proven and significant clinical improvement of asthma control, which is sustained for a period of at least 12 months. This improvement is particularly pronounced in patients with asthma and concomitant allergic rhinitis, as well as younger patients with shorter duration of asthma. The authors indicate that further research is needed in the future to confirm these results.

Key words: asthma, allergic rhinitis, antileuctrienes, montelukast

BETTER CONTROL OF ASTHMA WITH MONTELUKAST

27

обзориПО-ДОБЪР КОНТРОЛ НА АСТМАТА С МОНТЕЛУКАСТ


Бронхиалната астма е едно от най-разпрос-транените хронични заболявания и пред-ставлява значим социално-икономически проблем. Около 300 милиона души по света страдат от астма, повечето от тях - в актив-на възраст, със значителен риск от повишена заболеваемост и понякога, смъртност. Забо-ляването е комплексно и включва различни клинични фенотипове (4). Наблюдават се ва-риации в хода и тежестта, риска от нежелани лекарствени реакции, контрола и отговора на терапията (9).

От патогенетична гледна точка клетъчната инфилтрация в бронхите се асоциира с пови-шени нива на проинфламаторни медиатори като хистамин, простагландини и левкотриени (14). Известно е, че цистеиниловите левкотри-ени при астма се въвличат в много патогене-тични изяви - оток на тъканите и активация на инфламаторните клетки и други, и заедно със стероид сензитивните медиатори са в основа-та на двата пътя на възпалението при астмата, обуславящо възникването на острата и хро-нична бронхиална обструкция (12).

Актуалните хипотези предполагат, че въз-палението е подлежащата причина за най- важните прояви на астмата, поради което то е основната терапевтична мишена. Лечението на пациентите с астма цели да намали риска от хоспитализация и смърт, да предотврати ограничаването на ежедневните дейности, да запази и подобри качеството на живот на паци-ентите. Обструкцията на бронхиалното дърво и последващите астматични симптоми в пове-чето случаи се третират успешно. Отговорът на отделния пациент обаче може да не е еднозна-чен към различните медикаменти за контрол на астмата. Някои от болните не показват по-влияваване от конкретна терапия, дори симп-томите се влошават. При други лечението е по-трудно, с високи дози на анти инфламаторни медикаменти (14, 15). Различните фенотипове изискват различни подходи за лечение (2, 10, 16). Към момента не е възможно да се предска-же как пациентите ще отговорят на конкретна терапия (6).

В настоящите насоки от Глобалната Инициа-тива за Астма (GINA) се препоръчва стъпалови-ден подход за лечение на заболяването с цел намиране на най-ниското терапевтично стъпа-ло, с което се постига контрол на симптомите. Инхалаторните кортикостероиди (ИКС) са ос-новен стандарт в лечението, но допълнителна-та терапия също се препоръчва при пациенти с недобре контролирани симптоми с ИКС – дъл-го действащи бета агонисти (ДДБА), най-често комбинирани с ИКС (5).

Редица публикации в последните години посочват ролята на левкотриеновите антаго-нисти като ефективни медикаменти в лече-нието на астма наред с ИКС. Инхибирането на ефектите на левкотриените намалява бронхи-алната обструкция и води до подобряване на

симптомите на астмата. Прилагането на лев-котриеновите антагонисти дава възможност на клинициста да прецени ефективността от лечението, характеристиките на астмата при всеки конкретен случай, предишния отговор на пациента към лечението (10). Според GINA те трябва да се използват в лечението на аст-мата като алтернатива на ИКС на стъпка 2 и се препоръчват като допълнение към ИКС или ИКС+ДДБА в следващите стъпки на лечението.

Бронхиалната астма често се съпътства от алергичен ринит (АР). Епидемиологичните дан-ни показват, че 38% от пациентите с алергичен ринит имат астма, а до 90% от пациентите с аст-ма съобщават за алергичен ринит. Точният па-тофизиологичен механизъм на връзката меж-ду двете заболявания все още не е напълно изяснен, но е установено, че патогенезата им е сходна, с участието на едни и същи клетки и медиатори. Наличието на АР е предпоставка за трикратно увеличаване на честотата на астма-тичните пристъпи. Двете заболявания са опре-делени като заболяване на „единния дихателен път“. Eпидемиологичната, патофизиологичната и клиничната им свързаност обуславя необхо-димостта от едновременното им лечение (1, 5). Глобалната Инициатива за Астма потвърждава, че лечението на алергичния ринит може да по-добри контрола на астмата. Особено внимание се обръща на лечението с антилевкотриени при съчетаване на астма с алергичен ринит (1, 2).

Нарастналият научен интерес в последните години към левкотриеновите инхибитори като ефикасно средство за третиране на астма и алергичен ринит намира отражение в няколко контролирани клинични изпитвания. При ле-чението на болните с астма се добавят левко-триенови рецепторни антагонисти (ЛТРА) към ИКС или към комбинацията ИКС+ДДБА. Демон-стрира се подобрен контрол на астмата и бело-дробната функция на пациентите.

Проучването CASIOPEA (CApacidad de SIngulair™ Oral en la Prevencion de Exacerbaciones Asmaticas) (13) доказва, че до-бавянето на montelukast към budesonide значи-мо намалява дните с обострена астма спрямо монотерапията с budesonide.

IMPACT (Investigation of Montelukast as a Partner Agent for Complementary Therapy) (3) e изследване, сравняващо контрола на аст-мата при пациенти на лечение с комбинаци-ите fluticasone + montelukast и fluticasone + salmeterol. Установява се сравним брой паци-енти без обостряния на астма в двете групи. Подгрупов анализ на пациентите с и без при-дружаващ алергичен ринит предполага числе-но, но незначимо по-добър контрол на астма-та с montelukast + fluticasone при пациентите с придружаващ алергичен ринит.

Проучването COMPACT (Clinical Observation of Montelukast as a Partner Agent for Complementary Therapy) (11) установява, че

28

клиничните ползи при астматици са сравни-ми между групите на лечение с budesonide + montelukast и двойна доза budesonide. Анализ на подгрупи пациенти с и без придружаващ АР доказва сигнификантно по-висок сутрешен върхов експираторен дебит от добавянето на montelukast към budesonide при пациентите с придружаващ АР в сравнение с удвояване на дозата на budesonide.

В ежедневната клинична практика често е трудно да се приложат директно резултатите от рандомизирани контролирани клинични изпитвания, тъй като реалните пациенти не винаги отговарят на критериите за включване в тях. Ето защо, все по-голямо внимание се об-ръща на допълнителната информация, която носят отворените, „real life“ проучвания, кои-то предоставят данни за реалните клинични ползи от лечението в по-широка пациентска популация.

В разработката на Keith и сътр. (7) RADAR се доказва, че добавянето на montelukast към те-рапията с ИКС/ДДБА подобрява контрола на астмата и белодробната функция след двуме-сечно лечение.

Клиничното изпитване MARS при 5 769 паци-енти потвърждава резултатите от предишното, предоставяйки доказателства за ефикасността на montelukast, добавен към лечението на не-контролирани пациенти с астма (8). Ограни-чените изводи в тези две публикации са във връзка с краткия период на наблюдение на пациентите - 2 месеца.

Проучването STAR в Австрия за 3-5 месечен период върху 851 пациента е със сходен ди-зайн като предходните и показва подобни ре-зултати. Недостатък е липсата на плацебо кон-тролна група (12).

MONICA (Montelukast in Chronic Asthma) e едно от най-новите и най-дългосрочни отво-рени проучвания, което изследва клиничните ползи от добавянето на montelukast (14, 15) към лечението на пациенти с астма, недос-татъчно контролирани с лечение на ИКС или ИКС+ДДБА. Продължителността му е 6 месе-ца. Включени са 1 681 пациенти на възраст ≥ 18 години с диагноза лека или средно тежка персистираща астма. Средната давност на астмата при тях е била 11.5 години. 23.1% от пациентите са били на монотерапия с ИКС, 69.5% - с ИКС + ДДБА (нефиксирана или фикси-рана комбинация). Голяма част от тях (87.3%) са продължили приема на montelukast след приключване на изпитването. Неконтролира-ната астма е дефинирана според критериите на GINA. Проучването не поставя други включ-ващи критерии, цели се подборът на случаите да се доближи максимално до реалната кли-нична среда. Контролът на астмата е оценяван при включване на пациента в проучването, на 3-ти и 6-ти месец с тест за контрол на аст-мата (Asthma Control Test - ACT) и валидиран въпросник за качеството на живот, (Validated mini-Asthma Quality-of-Life Questionnaire, - mini-AQLQ). АСТ пациентите са попълнили в дома си и на 1.5 и 4.5 месец. При болните с неконтролирана астма е проведена допълни-телно спирометрия. На първата визита всички изследвани са получили монтелукаст 10mg за приложение веднъж дневно в допълнение към настоящата терапия с бързо действащ бета агонист, ИКС, ДДБА, фиксирана комби-нация, теофилин и при някои пациенти, перо-рални кортикостероиди.

Първичният краен показател на проучва-нето е общата оценка от теста за контрол на астмата (точкова оценка от 5 до 25). Според тези резултати пациентите са разпределени в 4 групи: 1. <16 (неконтролирани); 2. ≥16 до ≤19 (лошо контролирани); 3. ≥20 до ≤24 (добре контролирани); 4. 25 (напълно контролирани). Средната изходна оценка за всички включени е 14.6 ± 4.6. Отчита се значимо подобрение (Фиг. 1 и 2) на 3-тия (18.8 ± 4.4; p < 0.0001) и 6-тия месец (19.4 ± 4.4; p < 0.0001) след доба-вянето на montelukast. Според изходното гру-пиране на пациентите, 57.5% от тях са били неконтролирани, 25.0% са били недостатъчно




Адаптирано по Virchow JC et al. Respir Med. 2010 May;104(5):644-51

0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100%

Месец 6

Месец 3

Изходни стойности

% пациенти според ACT оценката

<16 (неконтролирана) 16–19 (лошо контролирана)20–24 (добре контролирана) 25 (напълно контролирана)

Фиг. 1. Подобрени АСТ оценки при добавяне на montelukast.

Фиг. 2. Подобрения, отчетени в MiniAQLQ при добавяне на montelukast.

aP<0,0001 спрямо изходни стойности.Адаптирано по Virchow JC et al. Respir Med. 2010 May;104(5):644-51

4,0

5,3a5,0a

Изходни стойности (n=1605)Месец 3 (n=1409)Месец 6 (n=1261)

ICS илиICS + LABA

ICS или ICS + LABA+ монтелукаст

ICS или ICS + LABA+ монтелукаст

Сред

на о

ценк

а

29

обзориПО-ДОБЪР КОНТРОЛ НА АСТМАТА С МОНТЕЛУКАСТ


Фиг. 3. Оценяване от лекари и пациенти на 6 мeсeч-ното лечение с montelukast.

Фиг. 4. Различия по възрастови групи в терапевтичния ефект на montelukast.

Фиг. 5. Различия в оценката на контрол на астмата според придружаващ АР.

контролирани, 13.9% са били добре контроли-рани и само 1.2% са били с напълно контроли-рана астма. След 6 месеца отворено лечение с монтелукаст, процентът на изследваните с напълно контролирана астма се повишава от 1.2% до 11.4%, а тези с добре контролирана астма са се увеличили от 13.9% на 47.5%. Про-центът пациенти с недостатъчно контролира-на астма е намалял от 25.0% на 21.7%, а делът на неконтролираните болни се е понижил от 57.5% на 17.6%.

Показателите на белодробната функция също показват значимо подобрение: средни-ят ФЕО1 се е увеличил от 2.46 ± 0.89 L изход-на стойност до 2.60 ± 0.92 L на 6-ти месец (p < 0.0001), а средният ВЕД се е повишил от 5.76 ± 2.38 L/s до 6.22 ± 2.47 L/s (p < 0.0001).

След шест месечно лечение 83.2% от лекари-те и 83.4% от пациентите оценяват цялостното подобрение на астмата като "по-добро" или "много по-добро". Само 15.0% от пациентите и 15.3% от лекарите (Фиг. 3) съобщават за липса на подобрение. Лечението е било като цяло с

добра поносимост. Лечението и наблюдението на тези болни

е продължено за период от общо 12 месеца. Първичен краен показател е отново оценката за контрол на астмата, като е проведен post hoc анализ на следните подгрупи: възраст (< 30 години, 30-50 години, > 50 години), пол, на-личие на АР, давност на астмата (< 5 години, ≥ 5 години) и използване на ИКС или ИКС + ДДБА. Средната изходна оценка за контрола на аст-мата е била подобна между отделните подгру-пи. Отчетени са следните разлики: средната оценка за контрола на астмата е била по-нис-ка при по-големите възрастови групи, паци-ентите на ИКС + ДДБА спрямо монотерапия с ИКС, както и при тези с по-голяма давност на астмата. Това подсказва, че тези случаи са по-трудни за лечение или са с по-слаб отговор към терапията. Интересно е да се отбележи, че

Лекари a Пациенти

Лека

ри/п

ацие

нти

през

мес

ец 6,

%

Адаптирано по Virchow JC et al. Respir Med. 2010 May;104(5):644-51

Много по-добре/по-добреБез подобрение

83,2

15,3

83,4

15

няма доловима разлика в изходната оценка за контрола на астмата според наличието на при-дружаващ АР.

Анализът по пол не показва значими разли-ки в контрола на астмата. Средното повишение на точковата оценка на контрола на астмата е 5.8 при мъжете и 5.7 при жените. По възрас-тови групи се демонстрират сигнификантни различия (Фиг. 4) в терапевтичния ефект на до-бавения montelukast към началната терапия на пациентите. Средната оценка на контрола на астмата е 15.4, 14.7 и 14.1, съответно за възрас-тите под 30, между 30 и 50 и над 50 години, а на 12-ти месец тя е съответно 21.9, 20.7 и 19.3. Резултатите предполагат по-добър ефект от добавянето на монтелукаст в по-младата паци-ентска група (под 30 години).

Според давността на астмата пациенти-те са разделени на две групи - по-малко от 5,

0% 20% 40% 60% 80% 100%


Неконтролирани С лош контрол С добър контрол Контролирани

месец 12

9

6

3

1

Изход

месец 12

9

6

3

1

Изход

месец 12

9

6

3

1

> 50

годи

ни

3

0 - 5

0 го

дини

<

30

годи

ни

Адаптирано по Virchow JC et al. J Asthma. 2010 Nov;47(9):986-93.

0% 20% 40% 60% 80% 100%


Неконтролирани С лош контрол С добър контрол Контролирани

месец 12

9

6

3

1

Изход

месец 12

9

6

3

1

Изход

С пр

идру

жав

ащ

алер

гиче

н ри

нит

Без

прид

руж

аващ

ал

ерги

чен

рини

т

Адаптирано по Virchow JC et al. J Asthma. 2010 Nov;47(9):986-93.

30

и 5 и повече години. Средната изходна оценка на контрола е съответно 15.3 и 14.3, на 12-ти месец тя е подобрена съответно до 21.3 и 19.9. Резултатите показват по-добър отговор към добавянето на монтелукаст при пациентите в групата с по-кратка давност на астмата, въпре-ки че това би могло да се дължи на по-висо-ката изходна оценка на контрола при тези па-циенти. При болните с придружаващ АР (Фиг. 5) изходната оценка на контрола на астмата е 14.7, а при пациентите без АР - 14.5. На 12-ти месец средната оценка е съответно 21.0 и 19.3, което доказва по-добър контрол на астмата след добавяне на montelukast към терапията.

Оценката на контрола на астмата според из-ходното лечение е 15.9 и 14.1 съответно за па-циентите на ИКС и ИКС + ДДБА. На 12-ти месец средната оценка за контрола е съответно 21.6 и 19.8. Броят пациенти с добре контролирана астма е по-голям в групата на ИКС спрямо ИКС + ДДБА.

ЛТРА са показали клинична ефикасност в клинични изпитвания при пациенти с АР (11). Във връзка с това ЛТРА като montelukast повли-яват едновременно и АР, и астмата. Анализ на резултатите от изпитването MONICA потвърж-дава ползите от добавянето на montelukast към лечението на пациенти с астма и придру-жаващ АР. Въпреки наличието на подобрение при всички пациенти, тези с алергичен ринит изглежда отговарят особено добре на такова лечение. Авторите предполагат, че ефектът на ЛТРА върху възпалението в горните дихателни пътища може би е свързан с намаляване хи-перреактивността на горните и долните диха-телни пътища след контакт с алерген.

В анализа се установява, че пациентите в по-млада възраст отговарят по-добре на лечение с montelukast. Възможно е този резултат да се дължи на по-голямата честота на АР при по-младите болни с астма, включени в клинично-то изпитване.

Проучването MONICA има и някои ограни-чения: данни като брой хоспитализации, обо-стряния и реални дози не могат да бъдат по-твърдени; включени са пациенти, чиято астма не се счита за неконтролирана според стрикт-ното тълкуване на указанията на GINA; прове-дено е единствено в Германия. В обобщение на анализираните резултати, добавянето на montelukast към ИКС или ИКС + ДДБА води до клинично значимо подобряване на контрола на недостатъчно контролирана астма, което се запазва за период от поне 12 месеца. Подобре-нието се наблюдава във всички подгрупи, като е особено изразено при пациентите с астма и придружаващ АР, както и при по-младите паци-енти с по-кратка давност на астмата.

В заключение, левтокриеновите антагонисти и в частност montelukast отговарят на съвре-менните стандарти за лечение на бронхиална астма и алергичен ринит, изискващи комбини-рана стратегия за контрол на двете заболява-ния. Това се доказва от редица разработки в последните години. Особено актуални и ценни са резултатите от отворените клинични „reаl life“ проучвания при болни с недостатъчно контролирана бронхиална астма. Те доказват ефективността от добавянето на montelukast към терапията. Редица автори посочват, че са необходими по-нататъшни разработки в бъде-ще за потвърждаване на тези изводи.

Книгопис:1. ARIA Workshop. ARIA Pocket Guide 2008, www.whiar.org, Accessed July 22, 2010.2. Bacharier LB et al International Primary Care Respiratory Group: Asthma Guidelines 2008, Allergy, 2008;63(1):5–34.3. Bjermer L, et al. IMPACT study, Respir Med., 2000;94:612–621.4. Busse W, R. Lemanske, Asthma. National Asthma Education and Prevention Program. Expert Panel Report, N. Engl. J. Med., 2001;344:350–362. 5. Global Strategy for Asthma Management and Prevention, Global Initiative for Asthma (GINA) 2010. Availablefrom:http://www.ginasthma.org Accessed July 22, 2010.6. Jones C et al., Strategies for Improving Asthma Outcomes: A Case-Based Review of Successes and Pitfalls, J. Manag. Care Pharm., 2006;12(suppl):S2–S14.7. Keith P., C. Koch, M. Djandji, J. Bouchard et al., Montelukast as add-on therapy with inhaled corticosteroids or inhaled corticosteroids and longacting beta-2-agonists in the management of

patients diagnosed with asthma and concurrent allergic rhinitis (the RADAR trial), Can. Respir. J., Vol. 16 Suppl. A, May/June 2009, 17A-24A).8. Korn D., P. Van den Brandeb, et al., Efficacy of add-on montelukast in patients with non-controlled asthma: a Belgian open-label study, Current Medical Research & Opinion Vol. 25, NO. 2, 2009,

489–497.9. Luskin A., What the asthma end points we know and love do and do not tell us, J. Allergy Clin Immunol 2005;115(4 Suppl):S539–S545.10. NAEPP, NHLBI, NIH. NIH publication 07-4051. Published August 2007. http://www.nhlbi.nih.gov/guidelines/asthma/asthgdln.pdf Accessed July 22, 2010.Price D. et al, Randomised controlled

trial of montelukast plus inhaled budesonide versus double dose inhaled budesonide in adult patients with asthma, Thorax 2003;58:211-216.11. Schlick W., W. Pohl et al., Evaluation of 3–5 months’ add-on therapy with montelukast in patients with non-controlled asthma in Austria: the STAR open-label, real-world, observational study,

Current Medical Research & Opinion, Vol. 26, No. 3, 2010, 561–570.12. Vaquerizo M. et al, CASIOPEA Study Primary Endpoint, Thorax, 2003;58:204-211.13. Virchow J., A. Mehta, L.Ljungblad, H. Mitfessel, the MONICA study group, Add-on montelukast in inadequately controlled asthma patients in a 6-month open-label study: The MONtelukast In

Chronic Asthma (MONICA) study, Resp. Medicine 2010, 104, 644-651.14. Virchow J., A. Mehta, L.Ljungblad, A subgroup analysis of the MONICA study: A 12-month, open-label study of add-on montelukast treatment in asthma patients, J Asthma. 2010

Nov;47(9):986-93.15. Wenzel SE. Asthma: defining of the persistent adult phenotypes, Lancet, 2006; 368:804–813.

Кореспонденция:Д-р Павлина Глоговска

Клиника по пневмология и фтизиатрия

УМБАЛ, гр. Плевенул. „Ген. Владимир Вазов“ 81

Плевен 5800сл. тел. 064886729

GSM 0888539659email: [email protected]

Платена публикация




31

рОЛЯ на ПрОМОТОрниТе ПОЛи-МОрФиЗМи В ГениТе на MMP-1 и MMP-3 При БрОнХиаЛна асТМа

оригиналнистатии


д. димов1, Т. Влайкова2, М. Куржавски3, а. Вайда3, Й. Лапчук3, В. илиева1, а. Койчев1, Г. Пракова1, М. дрожджик3, В. димитров4

Катедра Вътрешни болести, Медицински факултет, Тракийски университет, Стара Загора, България1

Катедра Химия и биохимия, Медицински факултет, Тракийски университет, Стара Загора, България2

Катедра Експериментална и клинична фармакология, Померански медицински университет, Шчечин, Полша3

Клиничен център по алергология, Медицински университет, София, България4

РезюмеБронхиалната астма е комплексно заболяване, чието развитие и прогресия се повлиява от голям

брой генетични фатори, и фактори на околната среда. Матриксните металопротеинази (ММР) са екстрацелуларни протеинази, способни да разграждат практически всички компоненти на екстраце-луларния матрикс и имат ключова роля, както в нормалните физиологични процеси на развитие, тъ-канно ремоделиране, и възстановяване, така и в разнообразие от патологични състояния. Повечето гени, кодиращи ММР са високо полиморфни с полиморфизми в промоторните им райони, за които са доказани алел-специфчни ефекти върху транскрипционната активност на съответните гени. В частност, 2G алелът на промоторния полиморфизъм -1607insG (1G>2G, rs1799750) на MMP1 води до повишена транскрипция на MMP-1, докато 6A алелът на -1171insA (5A>6A, rs3025058) полиморфизма в MMP3 – до значителна редукция на генната експресия.

Досега в научната литература няма съобщения за проучвания за ролята на ММР3 -1171insA при бро-ниална астма, а за MMP1 -1607insG е докладвано само едно. В тази връзка, цел на настоящото изслед-ване бе проучване ефекта на тези промоторни полиморфизми върху риска от развитие на бронхиална астма.

Материали и методи: Генотипиране за MMP1 -1607insG (1G>2G) и MMP3 -1171insA (5A>6A) беше про-ведено с PCR-RFLP метода на 46 пациенти с бронхиална астма и на 172 контролни индивиди.

Резултати: Генотипните и алелни честоти по отношение на MMP1 -1607insG не се различаваха статис-тически значимо между групата на пациентите и контролните индивиди (p=261, χ2 тест). По отношение на MMP3 -1171insA (5A>6A) беше намерено значително по-висока честота на 6А алела и 6А/6А генотипа при астматичните пациенти в сравнение на контролите (р=0.005 и р=0.001). Освен това, бе установена дозо-зависимо нарастване на възрастта на проявяване и диагностициране на болестта с броя на висо-копродуциращите 5А алели, като при пациенти с хомозиготно носителство на 5А алела болестта се е проявила статистически значимо по-късно, отколкото при тези с 6А/6А генотип (р=0.031).

Заключение: Резултатите от настоящото проучване предполагат, че промоторният полиморфизъм -1607insG (1G>G) в ММР1 не повлиява развитието на бронхиалната астма, докато високопродуцира-щият 5А алел ММР3 -1171insA (5A>6A) се явява протектиращ, вероятно защото повишената алел-спе-цифична синтеза на ММР-3 води до по-ефективно метаболизиране на ЕЦМ компоненти и забавяне на колагеновото отлагане в бронхиалните стени.

Ключови думи: бронхиална астма, ММР-1, ММР-3, промоторен полиморфизъм, рисков фактор

32

РОЛЯ НА ПРОМОТОРНИТЕ ПОЛИ-МОРФИЗМИ В ГЕНИТЕ НА MMP-1 И

MMP-3 ПРИ БРОНХИАЛНА АСТМА



D. Dimov1, T. Vlaykova2, M. Kurzawski3, A. Wajda3, J. Lapczuk3, V. Ilieva1, A. Koychev1, G. Prakova1, M. Drozdzik3, V. Dimitrov4 Department Internal Medicine, Medical Faculty, Trakia University, Stara Zagora, Bulgaria1

Department Chemistry and Biochemistry, Medical Faculty, Trakia University, Stara Zagora, Bulgaria2

Department Experimental and Clinical Pharmacology, Pomeranian Medical University, Szczecin, Poland3

Clinical Center of Allergology, Medical University, Sofia, Bulgaria4

ROLE OF THE PROMOTER POLYMORPHISMS OF MMP-1 AND MMP-3 IN BRONCHIAL ASTHMA

Abstract:Bronchial asthma is a complex disease which is affected by variety of genetic and environmental

factors. Metalloproteinase Matrixes (MMP) are extracellular proteinases capable to degrade particularly all components of extracellular matrix (ECM) and they play a key role in normal physiological processes of development, tissue remodeling and repair, as well as in various pathological conditions. Most of MMP genes are highly polymorphic and have promoter polymorphisms with allele-specific effects on transcriptional activity of the corresponding gene. Particularly, the 2G allele of -1607insG (1G>2G, rs1799750) polymorphism of MMP1 has been associated with augment transcription of MMP-1, whereas the 6A allele of -1607insG (1G>2G, rs1799750) polymorphism in MMP3 – with reduced gene expression.

So far, in the world scientific literature there is no study concerning the role of ММР3 -1171insA in bronchial asthma, and only one was found about MMP1 -1607insG. In this aspect we aimed to investigate the effect of these promoter polymorphisms on the risk for development of bronchial asthma.

Materials and methods: We genotype for MMP1 -1607insG (1G>2G) and MMP3 -1171insA (5A>6A) 46 patients with bronchial asthma and 172 control individuals using PCR-RFLP methods.

Results: The genotype and allele frequencies of MMP1 -1607insG did not distinguished significantly between patients and controls (p=261, χ2 test). However, we found statistically higher frequencies of 6A allele and 6A/6A genotype in asthmatic patients than in controls (р=0.005 и р=0.001). Moreover, it was a dose-dependent increase of the age of onset of disease along with the number of highly producing 5A allele: 5A homozygous patients (5A/5A) developed the diseases significantly later than the 6A homozygous patients (6A/6A) (р=0.031).

Conclusions: Our results suggest that the ММР1 -1607insG (1G>G) promoter polymorphism does not effect the development of bronchial asthma, whereas highly producing 5A allele of ММР3 -1171insA (5A>6A) appears to be a protective for asthma, possibly by allele-specific increase of MMP-3 synthesis, which might result in more effective turnover of ECM components and retardation of collagen deposition in airway walls.

Key words: bronchial asthma, MMP-1, MMP-3, promoter polymorphism, risk factor.

33

РОЛЯ НА ПРОМОТОРНИТЕ ПОЛИ-МОРФИЗМИ В ГЕНИТЕ НА MMP-1 И MMP-3 ПРИ БРОНХИАЛНА АСТМА



ВЪВЕДЕНИЕБронхиалната астма е комплексен клинично-

дефиниран синдром, характеризиращ се главно с обструкция на въздухоносните пътища, проя-вяваща се с хриптене, кашлица и задух. Отли-чителна особеност на астмата са бронхиалната хиперчувствителност причинена от голямо раз-нообразие от стимули и хроничното възпале-ние на бронхите с повишено ниво, и активиране основно на еозинофили и мастоцитити (4).

Признаци на хроничния възпалителен процес се откриват в бронхиалното дърво на всички асматично болни, дори и при тези с лека форма на това заболяване (3). Наблюдават се различ-ни морфологични и структурни промени, които водят до бронхиалната хиперчувствителност и обратима обструкция. Тези промени, наричани ремоделиране, включват субепително отлага-не на колаген (субепителна фиброза) и удебе-ляване на базалната мембрана, хиперплазия, и хипертрофия на гладкомускулните клетки, жлезиста метаплазия в бронхиалния епител, десквамация на епитала (17), и разграждане на еластичните влакна (5). Анормалното ремо-делиране на бронхиалните стени е динамичен процес на синтеза, разграждане и структурни промени на екстрацелуларния матрикс (ЕЦМ) (27). От особена важност в тези процеси е нару-шения баланс в експресията, и активността на различни протеази и антипротеази, в частност тези от семейството на матриксните металопро-теинази (ММРs), и техните специфични тъканни инхибитори (TIMPs).

Матриксните металопротеинази (ММР), или наричани още матриксини, принадлежат към суперсемейство Zn-свързващи металопроте-инази, метцинзини, което също включва още астинцините, ADAMs (a protein with a disintegrin and metalloprotease domain) и ADAM-TS про-теазите (ADAM with a trombospondin-like motif ) (13, 14, 31, 34). ММР са структурно-подобни Zn- и Са-зависими ендопептидази, които разграж-дат основните компоненти на ЕЦМ и базалната мембрана. По настоящем, семейството наброя-ва при хората 23 члена, които се различават по своята субстратна специфичност, регулация и взаимодействия с другите представилтели от семeйството на ММР, и на техните инхибитори, TIMР (18, 32, 42). MMP се синтезират в неактив-на зимогенна форма, която изисква екстраце-луларно или интрацелуларно активиране чрез протеолитично отстраняване на аминотерми-налния пропептидед домен (18, 29, 32, 33, 36, 42).

На основата на тяхната субстратна специфич-ност, ММР се класифицират в 5 основни групи: колагенази (MMP-1, -8 и -13), стромелизини (MMP-3, -10 и -11), желатинази (MMP-2 и -9), матрилизини (MMP-7 и -26), и мембранен тип матриксни металопротеинази (MT-MMPs) (29, 30, 43).

През последните години бе въведена друга класификация на ММР основаваща се на техни-

те структурни особености (Фигура 1). Според тази класификация ММР се разделят на 8 под-класове (9, 30, 42), като 5 от тези подкласове съдържат секреторни ММР (MMP-1, 2, 3, 8÷13, 18, 19, 20, 21, 23, 26, 27 и 28) и 3 от подкласовете включват мембранно-свързани ензими (MMP-14, 15, 16, 24, 17 и 25) (9, 30, 41, 42).

Фигура 1. Структура на представителите на семей-ството на ММР (по Viinen и Kahari, 2002 (42)).

Матриксните металопротеинази са способ-ни да разграждат практически всикчки проте-ини на ЕЦМ, базалната мембрана, факторите на кръвосъсирването, адхезионните молекули включени в контактите клетка-клетка и клет-ка–ЕЦМ, свързаните с клетъчната повърхност растежни фактори, рецепторите на различни растежни фактори, други протеинази и про-теиназни инхибитори, както и собствените си зимогенни форми (9, 18, 30, 32, 42). Ето защо се смята, че тези протеинази повлияват метабо-лизма на нормалния интерстициум.

Активността на ММP е много стриктно регу-лирана на нивото на генната транскрипция, ак-тивиране на латентните форми, взаимодейст-вието с компонентите на ЕЦМ и инхибиране на активните форми от ендогенни инхибитори (6, 22, 25, 29, 43).

Експресията на ММР се индуцира от цито-кини, растежни фактори, химични агенти, ту-морни промотори, физичен стрес, онкогенна трансформация, и от контакти от типа клетка-клетка и клетка-ЕЦМ (1, 5, 41, 42). Повечето от тези стимули активират транскрипционни фак-тори, които свързват специфични секвенции в 5’ регулаторните райони на гените, и клетъчни-ят отговор по-нататък зависи от структурата и функциите на тъканната специфичност на регу-латорните елементи в гените на ММР (1, 48).

Установено е, че повечето гени, кодиращи

34





ММР са високо полиморфни, като са описани множество полиморфизми в промоторните ра-йони на MMP и TIMP гените. Тези полиморфизми са функционални и е доказано, че те са асоци-ирани с промемена генна експресия и/или ен-зимна активност (48), които на свой ред могат да повлияват развитието и прогресията на раз-лични патологични състояния, включително бронхиалната астма.

Такива промоторни полиморфизми с алел-специфчен ефект върху транскрипционната ак-тивност са MMP1 -1607insG (1G>2G, rs1799750) и MMP3 -1171insA (5A>6A, rs3025058) (37, 47). За тях има безпорни доказателства, че 2G алелът на -1607 1G>2G полиморфизма в MMP1 води до повишена транскрипция MMP-1 (37), докато 6A алелът на -1171 5A>6A полиморфизма в MMP3 – до значителна редукция на генната експресия (47).

До сега в световната научна литература не са провеждани изследвания за ролята на про-моторния полиморфизъм в ММР3 (-1171insA, 5A>6A, rs3025058) при бронхиална астма, а за ММР1 -1607insG (1G>2G, rs1799750) има само едно единствено проучване при астма в попу-лация от Тайван (16).

В тази връзка, ние си поставихме за цел да определим ефекта на промоторните полимор-физми в MMP1 -1607insG (1G>2G) и в MMP3 -1171insA (5A>6A,) върху риска от развитие на бронхиална астма.

МАТЕРИАЛИ И МЕТОДИПациенти: В настоящото изследване бяха

включени 46 пациента с бронхиална астма и 172 здрави доброволци и пациенти от УМБАЛ

– Стара Загора, но нестрадащи от белодробни заболявания.

Клиничните и демографски характеристики на пациентите и контролната група са предста-вени в таблица 1.

Методи:Изолиране на геномна ДНК от кръв на паци-

ентите с бронхиална астма. Приложен бе стан-дартен метод, включващ хипотонично лизиране на кръвните клетки, разграждане на клетъчни-те протеини с Proteinase K и изсолването им с преситен разтвор на NaCl, и утаяване на геном-ната ДНК с абсолютен етанол. Използван бе и комерсиален кит за изолиране на геномна ДНК от кръв (GenElute™ Mammalian Genomic DNA Miniprep Kit, Sigma, USA).

Генотипиране по отношение на MMP1 -1607insG и MMP3 -1171insA

Генотипирането по отношение на MMP1 -1607insG (1G>2G, rs1799750) и MMP3 -1171insA (5A>6A, rs3025058) беше осъществено чрез при-лагане на PCR-RFLP-базирани методи, както са описани по-рано (8, 21).

Амплификационните реакции бяха прове-дени в краен обем от 12μl в термосайклер Eppendorf Mastercycler (Hamburg, Germany). Ам-плификационните разтвори за MMP1 -1607insG съдържаха 1.3pmol/μl от всеки праймер, око-ло 50ng геномна ДНК, 6μl 2x Green Dream Taq Polymerase Mix (Fermentas) и bdH2O до крайния обем от 12μl.

Амплификационните разтвори за MMP3 -1171insA съдържат 1.3pmol/μl от всеки прай-мер, около 50ng геномна ДНК, 0.5 U Dream Taq Polymerase (Fermentas) в 1× ензим-специфи-чен PCR буфер (съдържащ MgCl2 в крайна кон-центрация от 1.5mM) и смес от dNTP (Sigma) в крайни концентрации от 200μM за всеки един от четирите dNTP.

Рестрикционната реакция за MMP1 -1607insG беше проведена с 12U EcoN I (Xag I), а тази за MMP3 -1171insA с 2U Pdm I (Xmn I) в краен обем от 16μl за 16h при 37°C. Получените рестрик-ционни продукти бяха анализирани чрез 4% агарозна електрофореза, оцветени с етидиев бромид и резултатите бяха документирани чрез Gel documentation system (Syngene, Synoptics Ltd, UK).

Секвенциите на използваните праймери, ус-ловията на провеждане на амплификационните и рестриктазни реакции, и получаваните алел-специфични фрагменти са представени в детай-ли на таблица 2.

За да се осигури максимален качествен кон-трол за специфичността на PCR реакциите, при всеки експеримент бяха анализирани и по една негативна контрола, в чиято реакционна смес липсва геномната ДНК, и по една позитивна контрола с известен генотип по този полимор-физъм. Ограничен брой от изследваните проби на случаен принцип бяха генотипизирани пов-торно за да се провери точността на метода, като не бяха установени никакви разлики.

Таблица 1. Клинични и демографски характеристики на пациентите с бронхи-ална астма и контролни индивиди, включени в настоящото изследване.

(46)12 (28%)34 (72%)

54.19±17.858 (19-85)

37.6±1839 (2-72)

15.6±13.812.5 (0-65)

(n=46)40 (87%)4 (9%)2 (4%)

17.5±15.5 (5-40)25.0±13.2 (15-40)20.7±14.0 (5-50)

71.0±8.1 (60-79)

73.5±16.6 (55.8-99)

(172)83 (48%)89 (52%)

59.93±11.161 (23-85)

(n=119)76 (64%)11 (9%)

32 (27%)

16.4±5.4 (10-25)16.8±12.3 (5-50)16.7±10.9 (5-50)

93.4±11.9 (82-113)

80.4±7.2 (76.3-93)

Пациенти с бронхиална астма (N) (%)

Контролни индивиди(N) (%)

Характеристики

Пол мъже жени

Възраст при включване в изследането mean± SD (years) median (range) (years)

Възраст при диагностициране на болестта mean± SD (years) median (range) (years)

Продължителност на заболяването mean± SD (years) median (range) (years)

Тютюнопушене непушачи бивши пушачи настоящи пушачи

Тютюнопушене (пакетогодини)mean± SD, (range) бивши пушачи настоящи пушачи всички пушачи

FEV1 % pr. mean± SD (range)

FEV1/FVC % mean± SD (range)

35




Таблица 2. Изследвани полиморфизми, използвани праймери, условия на провеждане на амплификаци-онните и рестриктазни реакции, и очакваните алел-специфични фрагменти.

Изследван промоторен полиморфизъм

Секвенция на PCR прай-мерите

Условия на PCR реацията

Рестрикционни ензими

Дължина на PCR-RFLP фрагментите

Анализиране

MMP1 -1607insG (1G>2G, rs1799750) MMP1czF:5’- GAA ATT GTA GTT AAA TCC TTA GAA AG-3’

MMP1-czR:5’-TAT GGA TTG CTG TTT TCT TTC TGC-3

denaturing - 940 C– 4 min 40 cycles of: 940 C-30 sec 470 C-30 sec 720 C-30 sec final extension: 720 C – 7min

12U EcoN I (Xag I) in 16 μl mix

PCR product: 120 bp Allele 1G: 120 bp Allele 2G: 99+21 bp

3.5-4% agarose

MMP3 -1171insA (5A>6A, rs3025058) MMP3czF:5’-GAT TAC AGA CAT GGG TCA CA-3’

MMP3-czR:5’-TTT CAA TCA GGA CAA GAC GAA GTT T-3’

denaturing - 950 C– 3 min 5 cycles of: 950 C-30 sec 500 C-30 sec 720 C-30 sec 32 cycles of: 950 C-30 sec 480 C-30 sec 720 C-30 sec final extension: 720 C – 5 min

2U Pdm I (Xmn I) in 16 μl mix

PCR product: 120 bp Allele 5A: 97+23 bp Allele 6A: 120 bp

3.5-4% agarose

MMP1 MMP3Изследвани MMP

Фигура 2. Агарозна електрофореза на рестрикционните фрагменти от PCR-RFLP метода, приложен за генотипиране по MMP1 -1607insG (1G>2G, rs1799750) на пациенти с бронхиална астма и контролни индивиди.

Статистически анализи: Статистическите ана-лизи бяха осъществени, използвайки пакет от статистически програми за Windows, StatView™ версия 4.53 (Abacus Concepts Inc., Barkeley, California, USA). Генотипните и алелни честоти бяха изчислявани чрез директно изброяване, и последващо разделяне на броя на индивидите или броя на хромозомите, за да се получат съ-ответно генотипните, или алелни честоти. По-лучените данни бяха тествани за съответствие с очакваните честоти, изчислени съгласно закона на Харди-Вайнберг.

Основните дискриптивни статистически ве-личини на вариационните променливи: средна аритметична стойност, медиана и стандартно отклонение (SD) бяха изчислявани съобразно стандартните методи. Разликите между средни-те стойности на количествените (вариационни) променливи бяха оценявани с помощта на не-чифтния t-тест за 2 независими групи (Unpaired t-test) и ANOVA тест за повече от 2 независими групи.

Честотата на изява на качествените (катего-рийни) променливи в изследваните групи беше определяна в 2х3 и 2х2 крос-таблици, и бе оце-нявана с Хи-квадрат теста на Pearson (Pearson Chi-square test, Pearson χ2 test). При брой на наблюденията по-малко от 5 (n<5) поне в едно от четирите полета на 2х2 крос-таблиците бе из-ползван теста на Fisher (Fisher's Exact test).

Относителният риск (ОR) и 95% доверителен интервал (5% CI) бяха изчислявани с помощта на интерактивен пакет от статистически про-грами на страница в Интернет: http://statpages.org/#Package (http://statpages.org/ctab2x2.html).

При всички анализи, параметрите и разлики-те с ниво на значимост <0.05 (р<0.05) са считани за статистически значими.

РЕЗУЛТАТИ При генотипиране по отношение на ендонук-

леотидния полиморфизъм -1607insG (1G>2G, rs1799750) в промоторния район на гена за MMР-1 беше използван методът, познат като

полиморфизъм по дължината на рестрикцион-ните фрагменти (PCR-RFLP). При този метод след провеждане на амплификационната реакция със специфичните за региона праймери, воде-ща до продукт с дължина 120nd, се провежда рестрикционна реакция EcoN I (Xag I), ендонук-леаза, която разпознава специфична секвенция във вариантния 2G (insG) алел. В резултат от тази реакция се получават 2 фрагмента с дъл-жина съответно 99nd и 21nd. При провеждане на агарозната електрофореза за отчитане на продуктите от рестриктазната реакция и гено-типиране на индивидите се наблюдават съот-ветно: една ивица с дължина 120nd при индиви-ди хомозиготни по 1G алела (1G/1G); две ивици с дължина 120nd и 99nd при хетерозиготни ин-дивиди (1G/2G); и една ивица с дължина 99nd при индивиди хомозиготни по 2G алела (2G/2G). Малкият фрагмент с дължина 21nd се движи с неизползваните праймери и обикновенно не се визуализира на електрофореграмата (Фигура 2).

Аналогично, при провеждане на амплифика-ционната реакция за MMP3 -1171insA (5A>6A, rs3025058) се получава PCR продукт с дължина 120nd, който бива разграден на два фрагмента с дължина 97nd и 23nd от рестриктазата Pdm I (Xmn I), която разпознава секвенция в 5А але-ла. Така на електрофореграмата, при индивиди хомозиготни по този алел (5А/5А) се наблюдава една ивица с дължина 97nd; при хетерозигот-

36

ните индивиди (5А/6А) се наблюдават две иви-ци от 120nd и 97nd; а при хомозиготните по 6А алела – има една ивица с дължина 120nd. Мал-кият фрагмент с дължина 23nd също се движи с неизползваните праймери и обикновенно не се визуализира на електрофореграмата (Фигу-ра 3).

Фигура 3. Агарозна електрофореза на рестрикци-онните фрагменти от PCR-RFLP метода, приложен за генотипиране по MMP3 -1171insA (5A>6A, rs3025058) на пациенти с бронхиална астма и контролни инди-види.

Фигура 4. Генотипни и алелни честоти по отношение на MMP1 -1607insG (1G>2G) на пациенти с бронхиална астма и контролни индивиди.

Фигура 5. Генотипни и алелни честоти по отношение на MMP3 -1171insA (5A>6A) на пациенти с бронхиална астма и контролни индивиди.





17,4%

63,0%

19,6%

48,9% 51,1%

27,9%50,6%

21,5%

53,2% 46,8%

0,0%

20,0%

40,0%

60,0%

80,0%

1G/1G 1G/2G 2G/2G 1G allele 2G allele

Genotype frequencies Allele frequencies

Controls

Br. Asthma

MMP1 -1607insG genotype and allele frequencies

p=0.261, Chi2 test

p=0.465,Chi2 test

Таблица 3. Генотипни и алелни честоти по отношение на MMP1 -1607insG (1G/2G, rs1799750) при пациенти с бронхиална астма, и при контролни индивиди.

1G/1G

1G/2G

2G/2G

Хомозиготен по нископро-дуциращ 1G алел (1G/1G)

Генотипи с високопродуци-ращ 2G алел (1G/2G+2G/2G)

-1607 1G (нископродуциращ)

-1607 2G (високопродуциращ)

n = 46

8

29

9

8

38

45

47

0.174

0.630

0.196

0.174

0.826

0.489

0.511

n = 172

48

87

37

48

124

183

161

0.279

0.506

0.215

0.279

0.721

0.532

0.468

1.0 (референтен)

2.000 (0.861-4.628), p=0.109

1.459 (0.527-4.036), p=0.477


1.839 (0.812-4.147), р=0.147

1.0 (референт)

1.187 (0.751-1.874), р=0.465

MMP1 -1607insG (1G>2G) OR (95% CI), p-valueБр. астма

Генотипна честота

Алелна честота

Контролиn nчестота честота

Генотипните честоти в групите на пациенти-те и контролите, по отношение и на двата из-следвани полиморфизми, не се различаваха от очакваните честоти, изчислени съгласно зако-на на Харди-Вайнберг (p>0.05).

Установихме, че от изследваните 172 кон-тролни индивиди по отношение на MMP1 -1607insG (1G>2G) полиморфизма, 48 (27.9%) бяха с хомозиготен 1G/1G генотип, 87 (50.6%) бяха хетерозиготни (1G/2G), и 37 (21.5%) па-циенти бяха хомозиготни по отношение на вариантния алел (2G/2G). След генотипиране на пациентите с бронхиална астма се оказа, че не съществува статистически значима раз-лика в разпределението на отделните геноти-пи при контролните индивиди и пациенти: 8 (17.4%) бяха с 1G/1G генотип, 29 (63.0%) бяха хетерозиготни (1G/2G генотип) и 9 (19.6%) от пациентите бяха с 2G/2G генотип (p=261, χ2 тест) (Фигура 4, Таблица 3). При сравняване честотите на разпределение на генотипите съдържащи високопродуциращия вариантен 2G алел (1G/2G+2G/2G) с хомозиготния гено-тип по нископродуциращ 1G алел (1G/1G) при пациенти и контроли, бе установено, че се на-блюдаваше тенденция за по-висока честота на 2G-съдържащите генотипи при пациентите с бронхиална астма (Таблица 3), което опреде-ля и близо 2-пъти по-висок риск за развитие на бронхиална астма (OR=1.839, 95% CI: 0.812-4.147, p=0.147).

Алелното разпределение на -1607insG (1G/2G) полиморфизма в ММР1 не показа ста-тистически значими разлики между пациен-тите с бронхиална астма и контролите: 53.2% (183/344) алел 1G и 46.8% (161/344), алел 2G при контролите към 48.9% (45/92), алел 1G и 51.1% (47/92), алел 2G при пациентите с брон-хиална астма (p=0.465) (Фигура 4, Таблица 3).

Но при сравняване на генотипните и алелни честоти по отношение на другия изследван полиморфизъм, MMP3 -1171insA (5A>6A) ние установихме значителни разлики: 20.9% от контролите (36/172) бяха хомозиготни по от-ношение на 5А алела (5А/5А), 46.5% (80/172) бяха хетерозиготни (5А/6А) и 32.6% (56/172) – хомозиготни по 6А алела (6А/6А), докато при пациентите с бронхиална астма разпределе-нието беше 6.5% генотип 5А/5А (3/46), 37.0% генотип 5А/6А (17/46) и 56.5% генотип 6А/6А (26/46) (р=0.005) (Фигура 5, Таблица 4). Разли-ките в алелните честоти също бяха статисти-чески значими (р=0.001) (Фигура 5, Таблица 4). Индивиди, носители на генотип, съдържащ поне един високопродуциращ 5А алел (5А/5А или 5А/6А) бяха значително по-често срещащи се при контролите отколкото при пациентите с бронхиална астма (67.4% към 43.5%, р=0.003) (Таблица 4).

Прилагайки логистичния анализ ние уста-новихме, че носителството на хомозиготен ге-нотип съдържащ високопродуциращ 5А алел, както и хетерозиготното носителство статис-

6,5%

37,0%

56,5%

25,0%

75,0%

20,9%46,5%

32,6%44,2%

55,8%

0,0%

20,0%

40,0%

60,0%

80,0%

5A/5A 5A/6A 6A/6A 5A allele 6A allele

Genotype frequencies Allele frequencies

Controls

Br. Asthma

MMP3 -1171insA genotype and allele frequencies

p=0.005,Chi2 test

р=0.001,Chi2 test

37

Фигура 6. Асоциация между генотипното носителство по отношение на MMP3 -1171insA (5A>6A) и възрастта на изява на болестта.




Таблица 4. Генотипни и алелни честоти по отношение на MMP3 -1171insA (5A>6A, rs3025058) при пациенти с бронхиална астма, и при контролни индивиди.

5А/5А

5А/6А

6А/6А

Генотипи с високопродуци-ращ 5А алел (5А/5А+5А/6А)

Хомозиготен по нископро-дуциращ 6А алел (6А/6А)

-1171 5А (високопродуциращ)

-1171 6А (нископродуциращ)

n = 46

3

17

26

20

26

23

69

0.065

0.370

0.565

0.435

0.565

0.250

0.750

n = 172

36

80

56

116

56

152

192

0.209

0.465

0.326

0.674

0.326

0.442

0.558

0.179 (0.054-0.602), p=0.004

0.458 (0.229-0.916), p=0.023


0.371 (0.192-0.718) р=0.003


0.421 (0.252-0.704) р=0.001

1.0 (референт)

MMP3 -1171insA (5A>6A) OR (95% CI), p-valueБр. астма

Генотипна честота

Алелна честота

Контролиn nчестота честота

тически значимо намаляват риска от развитие на бронхиална астма, съответно 5.6 пъти за 5А/5А генотипа в сравнение с 6А/6А генотипа (OR=0.179, р=0.004) и 2.2 пъти за 5А/6А гено-типа в сравнение с 6А/6А генотипа (OR=0.458 (р=0.023) (Таблица 4). Над 2.6 пъти по-малък е рискът за развитие на бронхиална астма при индивиди носители на поне един високопро-дуциращ 5А алел (5А/6А+6А/6А) в сравнение с индивидите хомозиготни по нископродуцира-щия 6А алел (6А/6А) (Таблица 4).

В допълнение, установихме тенденция за асоциация между генотипното носителство по отношение на MMP3 -1171insA (5A>6A) и възрастта на диагностициране на болестта: наблюдавано бе дозо-зависимо нарастване на възрастта с броя на високопродуциращите 5А алели (р=0.068, ANOVA test) (Фигура 6). Бо-лестта се е проявила най-късно при пациен-тите, носители на хомозиготен 5А/5А генотип (56.0±10 години), по-рано при хетерозиготните индивиди (5А/6А, 40.1±17 години) и най-рано при хомозиготните по 6А алела (32.6±18 годи-ни) (Фигура 6). Разликата в годините на разви-тие и откриване на болестта бе статистически значима между пациентите с хомозиготни ге-нотипи (р=0.031) (Фигура 6). Аналогична тен-денция, се наблюдаваше и по отношене на ге-нотипите на другия изследван полиморфизъм, MMP1 -1607insG, като пациентите, хомозигот-ни по високопродуциращия 2G алел, развиват болестта по-рано (Фигура 6).

ДИСКУСИЯХарактерна особеност на структурните про-

мени (ремоделирането) на бронхите при астма включва нестабилност (крехкост) на епитела, хиперплазия на муцин-синтезиращите клетки (Goblet cells), увеличаване на субмокозните жлези, усиленото отлагане на ЕЦМ в стените на бронхите, повишаване масата на гладко-мускулните клетки, задебеляване на стените и промени в еластиновите фибрили (2, 40). Такива структурни промени се развиват още в ранните етапи на болестта и са отговорни за намаляване на белодробната функция (40). Повишеното отлагане на ЕЦМ се определя от съотношението на степента на синтеза на компонентите на ЕЦМ и тяхното разграждане. Ензимите, отговорни основно за разгражда-нето на ЕЦМ са матриксните металопротеини (ММР), които се синтезират и секретират от белодробните фибробласти, гладкомускул-ните клетки, активираните еозинофили и не-утрофили, и техни субстрати се явяват прак-тически всички компоненти на ЕЦМ и базалата мембрана (40-43). Интересно е да се отбележи, че освен повишено отлагане на ЕЦМ в стени-те на бронхите при астматични пациенти, са установени и повишена концентрация, и ак-тивност на различни ММР, като главните от тях са желатиназите ММР-2 и ММР-9, строме-лизин-1 (ММР-3) и колагеназа-1 (ММР-1) (23, 26, 35, 39). ММР-1, ММР-2 и ММР-9 са ключови

ензими в разграждането на колагена, докато ММР-3 се смята като главен ензим, въвлечен в обмяната на протеогликаните, въпреки че ММР имат много широк субстратен спектър и участват в обмяната на различни молекули от ЕЦМ. Причините за прекомерното отлагане на компоненти на ЕЦМ в стените на бронхите при асматични пациенти и неговите негативни последствия по отношение на белодробните функции, и хиперреактивност остават нена-пълно изяснени. Причините за това могат да се крият или в повишената синтеза, и/или забаве-нато разграждане на ЕЦМ, което от своя страна може да е резултат или от намалена синтеза на ММР и/или повишена синтеза, и активност на техните ендогенни инхибитори, TIMP.

Синтезата на ММР се стимулира от множе-ство регулаторни молекули като цитокини, растежни фактори, химични агенти, туморни промотори, онкогени, от физичен стрес, и кон-такти от типа клетка-клетка и клетка-ЕЦМ (1, 41, 42, 45). Нивата на експресия на много от ММР се определя и от активността на регу-латорните райони, например промоторите, в гените на тези ензими (48). Полиморфизми в промоторните райони, които имат алел-спе-цифичен ефект върху регулацията на генната транскрипция са установени за гените, коди-ращи ММР-1, ММР-2, ММР-3, ММР-9, ММР-12,

56,0

40,1

32,6

40,8 36,833,9

0,0

10,0

20,0

30,0

40,0

50,0

60,0

5A/5A 5A/6A 6A/6A 1G/1G 1G/2G 2G/2G

MMP3 -1171insA MMP1 -1607insG

Age of diagnosis

p=0.069, ANOVA test

p=0.750, ANOVA test

p=0.031

38





ММР-13, както и на някои от TIMP: TIMP-3 (19, 33, 48).

Описаният промоторен полиморфизъм в ММР1 -1607insG (1G>2G, rs1799750) пред-ставлява въвеждане на втори G нуклеотид в позиция -1607 в ММР1, което генерира нова 5’-GGA’3’ секвенционна структура, която съ-ответства на секвенцията, разпознавана от представителите на Ets транскрипционните фактори (12, 37). Функционалните анализи са показали, че 2G (insG) алелът и хомозиготният 2G/2G генотип водят до значително повише-ние на транскрипционната активност на гена в различни клетъчни видове в сравнение с 1G алела и хомозиготния 1G/1G генотип (11, 37, 46, 49).

Подобна инсерция/делеция на един А нук-летитид в позиция -1171 в промотора на ММР3 (-1171insA, 5A>6A, rs3025058) води до близо два пъти по-висока транскрипционна актив-ност на 5А/5А хомозиготния генотип в срав-нение с 6А/6А генотипа (47). Анализите на ДНК-белтъчните взаимодействия са показали свързване на един или повече ядрени проте-ини към секвенцията включваща полиморфно-то място. Един от ядрените протеини свързва преференциално секвенцията в 6А алела (але-лът асоцииран с по-ниска промоторна сила), което предполага, че този белтък е транскрип-ционен репресор (47).

Имайки предвид тези функционални ефек-ти на промоторните полиморфизми в ММР1 и ММР3 са проведени редица изследвания, кои-то дават основание да се предполага, че чрез промяна на степента на синтеза на ензимните молекули, тези полиморфизми повлияват ме-таболизма на компонентите на ЕЦМ, и от там имат определен ефект върху развитието и прогресията на редица заболявания, включи-телно и на белия дроб, като рак, ХОББ, идиопа-тична фиброза, туберкулоза и др. (7, 10, 19, 20, 24, 28, 38, 44, 46, 49).

В настоящото изследване ние не устано-вихме статистически достоверни разлики в генотипното и алелно разпределение по от-ношение на ММР1 -1607insG промоторния полиморфизъм между пациентите с бронхи-ална астма и контролите. Тези резултати во-дят до заключението, че този полиморфизъм не се явява рисков за развитието на болестта. Единственото друго изследване на този поли-морфизъм при астма е проведено с пациенти от Тайван и е установено, че генотипи, съдър-жащи поне един 1G алел (1G/1G или 1G/2G), се срещат по-често при пациенти с персистираща бронхиална обструкция, и че хетерозиготният генотип определя много висок риск (4.727), в сравнение с 2G/2G генотипа за развитие на об-струкция на бронхите (16).

Резултатите от нашето изследване по от-ношение на промоторния полиморфизъм в ММР3 (-1171insA, 5A>6A) показаха, че хомози-готният генотип, съдържащ високопродуци-

ращ 5А алел, както и хетерозиготното носител-ство, статистически значимо намаляват риска от развитие на бронхиална астма в сравнение с 6А/6А генотипа, като рискът за развитие на бронхиална астма е над 2.6 пъти по-малък при индивиди носители на поне един високопро-дуциращ 5А алел (5А/6А+6А/6А) в сравнение с индивидите хомозиготни по нископродуцира-щия 6А алел (6А/6А). Освен това, бе установе-но дозо-зависимо нарастване на възрастта на проявяване и диагностициране на болестта с броя на високопродуциращите 5А алели, като при пациенти с хомозиготно носителство на 5А алела болестта се е проявила статистически значимо по-късно отколкото тези с 6А/6А гено-тип. Така, от резултатите от нашето изследване може да се предположи, че високопродуцира-щият 5А алел се явява протектиращ за разви-тието на бронхиална астма и определя по-къс-но развитие на болестта.

Тъй като до сега в световната научна литера-тура не е провеждано друго изследване за ро-лята на промоторния полиморфизъм -1171insA (5A>6A) в ММР3 при бронхиална астма, ние не можем да сравним нашите резултати с други от подобен тип. Ние предполагаме, че при ин-дивиди с генотип съдържащ високопродуци-ращия 5А алел се наблюдава и по-ефективно репариране на ЕЦМ в стените на бронхите по-ради по-високата експресия, и от там ензимна концентрация на стромелизин-1 (ММР-3), кой-то е отговорен за разграждането на протео-гликаните, и участва и при разграждането на нефибриларните колагени (тип IV, VII and X), и има преференциална активност по отношение на колаген тип IV (11, 43), който е важен ком-понент на базалната мембрана (16). Освен това ММР-3 е въвлечен в активирането на някои други представители от семейството на ММР, включително ММР-1 (15). Така допълнително може да се повиши ефективността на метабо-лизма на ЕЦМ протеини, и да се съдейства за забавяне на отлагането на колаген и други ЕЦМ компоненти в стените на бронхите в процеса на развитие на болестта.

В заключение, резултатите от настоящо-то проучване предполагат, че промоторният полиморфизъм -1607insG (1G>G) в ММР1 не повлиява развитието на бронхиалната астма, докато високопродуциращият 5А алел на про-моторния полиморфизъм -1171insA (5A>6A) в ММР3 се явява протектиращ, вероятно като повишената алел-специфична синтеза на ММР-3 води до по-ефективно метаболизиране на ЕЦМ компоненти и забавяне на колагеновото отлагане в бронхиалните стени.

39

Книгопис:1. Ala-aho R, Kahari VM. Collagenases in cancer. Biochimie 2005; 87:273-286.2. Bai TR, Knight DA. Structural changes in the airways in asthma: observations and consequences. Clin Sci 2005; 108:463-477.3. Beasley R, Roche WR, Roberts JA, et al. Cellular events in the bronchi in mild asthma and after bronchial provocation. Am Rev Respir Dis 1989; 139:806-817.4. Bousquet J, Chanez P, Lacoste JY, et al. Eosinophilic inflammation in asthma. N Engl J Med 1990; 323:1033-1039.5. Bousquet J, Lacoste JY, Chanez P, et al. Bronchial elastic fibers in normal subjects and asthmatic patients. Am J Respir Crit Care Med 1996; 153:1648-1654.6. Chaudhary AK, Pandya S, Mehrotra R, et al. Functional polymorphism of the MMP-1 promoter (-1607 1G/2G) in potentially malignant and malignant head and neck lesions in an Indian

population. Biomarkers 2010; 15:684-692.7. Checa M, Ruiz V, Montano M, et al. MMP-1 polymorphisms and the risk of idiopathic pulmonary fibrosis. Hum Genet 2008; 124:465-472.8. Drozdzik A, Kurzawski M, Lener A, et al. Matrix metalloproteinase-3 gene polymorphism in renal transplant patients with gingival overgrowth. J Periodontal Res 2009; 45:143-147.9. Egeblad M, Werb Z. New functions for the matrix metalloproteinases in cancer progression. Nat Rev Cancer 2002; 2:161-174.10. Fang S, Jin X, Wang R, et al. Polymorphisms in the MMP1 and MMP3 promoter and non-small cell lung carcinoma in North China. Carcinogenesis 2005; 26:481-486.11. Ghilardi G, Biondi ML, Mangoni J, et al. Matrix metalloproteinase-1 promoter polymorphism 1G/2G is correlated with colorectal cancer invasiveness. Clin Cancer Res 2001; 7:2344-2346.12. Graves BJ. Inner workings of a transcription factor partnership. Science 1998; 279:1000-1002.13. Gueders MM, Foidart JM, Noel A, et al. Matrix metalloproteinases (MMPs) and tissue inhibitors of MMPs in the respiratory tract: potential implications in asthma and other lung diseases. Eur

J Pharmacol 2006; 533:133-144.14. Handsley MM, Edwards DR. Metalloproteinases and their inhibitors in tumor angiogenesis. Int J Cancer 2005; 115:849-860.15. Hashimoto T, Uchida K, Okayama N, et al. Association of matrix metalloproteinase (MMP)-1 promoter polymorphism with head and neck squamous cell carcinoma. Cancer Lett 2004; 211:19-

24.16. Huang CD, Lin SM, Chang PJ, et al. Matrix metalloproteinase-1 polymorphism is associated with persistent airway obstruction in asthma in the Taiwanese population. J Asthma 2009; 46:41-

46.17. Jeffery PK, Laitinen A, Venge P. Biopsy markers of airway inflammation and remodelling. Respir Med 2000; 94:S9-15.18. John A, Tuszynski G. The role of matrix metalloproteinases in tumor angiogenesis and tumor metastasis. Pathol Oncol Res 2001; 7:14-23.19. Joos L, He JQ, Shepherdson MB, et al. The role of matrix metalloproteinase polymorphisms in the rate of decline in lung function. Hum Mol Genet 2002; 11:569-576.20. Kuo HP, Wang YM, Wang CH, et al. Matrix metalloproteinase-1 polymorphism in Taiwanese patients with endobronchial tuberculosis. Tuberculosis 2008; 88:262-267.21. Kurzawski M, Modrzejewski A, Pawlik A, et al. Polymorphism of matrix metalloproteinase genes (MMP1 and MMP3) in patients with varicose veins. Clin Exp Dermatol 2009; 34:613-617.22. Laiho M, Keski-Oja J. Growth factors in the regulation of pericellular proteolysis: a review. Cancer Res 1989; 49:2533-2553.23. Lemjabbar H, Gosset P, Lamblin C, et al. Contribution of 92 kDa gelatinase/type IV collagenase in bronchial inflammation during status asthmaticus. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159:1298-

1307.24. Liu L, Wu J, Wu C, et al. A functional polymorphism (-1607 1G-->2G) in the matrix metalloproteinase-1 promoter is associated with development and progression of lung cancer. Cancer 2011;

doi: 10.1002/cncr.26154.25. Lokeshwar BL, Selzer MG, Block NL, et al. Secretion of matrix metalloproteinases and their inhibitors (tissue inhibitor of metalloproteinases) by human prostate in explant cultures: reduced

tissue inhibitor of metalloproteinase secretion by malignant tissues. Cancer Res 1993; 53:4493-4498.26. Maisi P, Prikk K, Sepper R, et al. Soluble membrane-type 1 matrix metalloproteinase (MT1-MMP) and gelatinase A (MMP-2) in induced sputum and bronchoalveolar lavage fluid of human

bronchial asthma and bronchiectasis. Apmis 2002; 110:771-782.27. Mautino G, Capony F, Bousquet J, et al. Balance in asthma between matrix metalloproteinases and their inhibitors. J Allergy Clin Immunol 1999; 104:530-533.28. McColgan P, Sharma P. Polymorphisms of matrix metalloproteinases 1, 2, 3 and 9 and susceptibility to lung, breast and colorectal cancer in over 30,000 subjects. Int J Cancer 2009; 125:1473-

1478.29. Nagase H, Visse R, Murphy G. Structure and function of matrix metalloproteinases and TIMPs. Cardiovasc Res 2006; 69:562-573.30. Nikkola J: Integrins and matrix metalloproteinases as prognostic factors in metastatic melanoma. Turku University Oncology and Radiotherapy; 2004.31. Noel A, Maillard C, Rocks N, et al. Membrane associated proteases and their inhibitors in tumour angiogenesis. J Clin Pathol 2004; 57:577-584.32. O-Charoenrat P, Khantapura P. The role of genetic polymorphisms in the promoters of the matrix metalloproteinase-2 and tissue inhibitor of metalloproteinase-2 genes in head and neck

cancer. Oral Oncol 2006; 42:257-267.33. Ogata T, Shibamura H, Tromp G, et al. Genetic analysis of polymorphisms in biologically relevant candidate genes in patients with abdominal aortic aneurysms. J Vasc Surg 2005; 41:1036-

1042.34. Paulissen G, Rocks N, Gueders MM, et al. Role of ADAM and ADAMTS metalloproteinases in airway diseases. Respir Res 2009; 10:127.35. Rajah R, Nachajon RV, Collins MH, et al. Elevated levels of the IGF-binding protein protease MMP-1 in asthmatic airway smooth muscle. Am J Respir Cell Mol Biol 1999; 20:199-208.36. Rooprai HK, McCormick D. Proteases and their inhibitors in human brain tumours: a review. Anticancer Res 1997; 17:4151-4162.37. Rutter JL, Mitchell TI, Buttice G, et al. A single nucleotide polymorphism in the matrix metalloproteinase-1 promoter creates an Ets binding site and augments transcription. Cancer Res 1998;

58:5321-5325.38. Santus P, Casanova F, Biondi ML, et al. Stromelysin-1 polymorphism as a new potential risk factor in progression of chronic obstructive pulmonary disease. Monaldi Arch Chest Dis 2009; 71:15-

20.39. Suzuki R, Kato T, Miyazaki Y, et al. Matrix metalloproteinases and tissue inhibitors of matrix metalloproteinases in sputum from patients with bronchial asthma. J Asthma 2001; 38:477-484.40. Todorova L, Bjermer L, Miller-Larsson A, et al. Relationship between matrix production by bronchial fibroblasts and lung function and AHR in asthma. Respir Med 2010; 104:1799-1808.41. Vihinen P, Ala-aho R, Kahari VM. Matrix metalloproteinases as therapeutic targets in cancer. Curr Cancer Drug Targets 2005; 5:203-220.42. Vihinen P, Kahari VM. Matrix metalloproteinases in cancer: prognostic markers and therapeutic targets. Int J Cancer 2002; 99:157-166.43. Visse R, Nagase H. Matrix metalloproteinases and tissue inhibitors of metalloproteinases: structure, function, and biochemistry. Circ Res 2003; 92:827-839.44. Wallace AM, Sandford AJ. Genetic polymorphisms of matrix metalloproteinases: functional importance in the development of chronic obstructive pulmonary disease? Am J Pharmacogenomics

2002; 2:167-175.45. Westermarck J, Kahari VM. Regulation of matrix metalloproteinase expression in tumor invasion. Faseb J 1999; 13:781-792.46. Wyatt CA, Coon CI, Gibson JJ, et al. Potential for the 2G single nucleotide polymorphism in the promoter of matrix metalloproteinase to enhance gene expression in normal stromal cells.

Cancer Res 2002; 62:7200-7202.47. Ye S, Eriksson P, Hamsten A, et al. Progression of coronary atherosclerosis is associated with a common genetic variant of the human stromelysin-1 promoter which results in reduced gene

expression. J Biol Chem 1996; 271:13055-13060.48. Ye S. Polymorphism in matrix metalloproteinase gene promoters: implication in regulation of gene expression and susceptibility of various diseases. Matrix Biol 2000; 19:623-629.49. Zhu Y, Spitz MR, Lei L, et al. A single nucleotide polymorphism in the matrix metalloproteinase-1 promoter enhances lung cancer susceptibility. Cancer Res 2001; 61:7825-7829.

Кореспонденция:Гл. ас. Д-р Димо ДимовТракийски университет Медицински факултет Кат. Вътрешни Болести, Ул. „Армейска” 11Стара Загора, e-mail: [email protected]




40

РезюмеТютюнопушенето и затлъстяването нарастват в световен мащаб с характера на епидемия. Ци-

гареният дим води до повишаване на оксидантното бреме в белите дробове и развитие на ок-сидативен стрес. Той е основeн патогенетичен момент в развититието на хронични белодробни заболявания, както и на затлъстяването. Целта на настоящото проучване е да се установи взаи-мовръзката между тютюнопушенето, белодробната функция и затлъстяването, и влиянието им върху нивата на клетъчните антиоксидантни ензимни системи – супероксид дисмутаза (СОД) и глутатион-пероксидаза (ГПх). Проведе се трансверзално проучване с 94 участници (от които 87 мъже) разпределени в 4 групи според боря на пакетогодините тютюнопушене. Проведена беше анкета за установяване на коморбидност и определяне на пакетогодините. Извърши се спиро-метрия, антропометрия и биохимични тестове за определяне на еритроцитните активности на СОД и ГПх. Установи се, че с нарастване на пакетогодините намаляват основните спирометрични показатели (ВК, ФВК, ФЕО1), както и нивата на СОД (p<0,05). Използвайки мултифакторна лине-арна регресия се установи, че върху нивата на СОД и ГПх съществено влияние оказват индекса на телесна маса (ИТМ) и обиколката на талията (ОТ) (p<0,05). Върху ФЕО1 оказват най-съществе-но влияние пакетогодините (p=0,036, β=-0,826) и обиколката на талията (p=0,047, β=-0,310). Бро-ят на изпушените дневно цигари влияе негативно върху ГПх (p=0,025, β=-0,398). Тези резултати показват, че нивата на антиоксидантните ензими се асоциират с намаление на белодробната функция и показателите за обезитет при пушачи, като при тях е налице повишен оксидативен стрес.

Ключови думи: тютюнопушене, затлъстяване, оксидативен стрес, белодробна функция

В. стратев1, Й. Петев1, M. Йорданова1, с. Галчева2, М. Пенева3

Катедра Вътрешни Болести, ВМА-МБАЛ – Варна1

Катедра Педиатрия, Медицински Университет – Варна2

Клиника по Пулмология, УМБАЛ „Св. Мрина” – Варна3

ОКсидаТиВен сТрес, ЗаТЛъсТЯВане и наМаЛение на БеЛОдрОБнаТа ФУнКЦиЯ При ПУШаЧи БеЗ ПридрУжаВаЩи ресПираТОрни ЗаБОЛЯВаниЯ



41

V. Stratev1, J. Petev1, M. Yordanova1, S. Galcheva2, M. Peneva3

Department of Internal Diseases, MMA-Naval Hospital, Varna1

Department of Paediatrics, Medical University, Varna2

Clinic of Pulmonology, UMHAT “St. Marina”, Varna3

ОКсидаТиВен сТрес, ЗаТЛъсТЯВане и наМаЛение на БеЛОдрОБнаТа ФУнКЦиЯ При ПУШаЧи БеЗ ПридрУжаВаЩи ресПираТОрни ЗаБОЛЯВаниЯ

AbstractSmoking and obesity are increasing worldwide with an epidemic manner. Smoking by increasing

the oxidative burden in the lungs leads to oxidative stress. Smoking is main pathogenetic feature of chronic pulmonary diseases and obesity. The aim of the present study was to asses the relationship between smoking, lung function and obesity and their influence on the levels of antioxidant enzymes – superoxide dismutase (SOD) and glutathione peroxidase (GPx). A cross-sectional study was performed including 94 participants (87 males) divided into four groups according to the number of pack years. A questionnaire was performed to establish the comorbidities and the pack years. We performed spirometry, anthropometry and blood tests for measuring the erythrocyte activities of superoxide dismutase (SOD) and glutathione peroxidase (GPx). We found that with increasing the number of pack years the basic spirometry indices – VC, FVC, FEV1 decrease as well as the levels of SOD (p<0.05). Using multifactor linear regression we established that the levels of SOD and GPx are influenced by body mass index (BMI) and waist circumference (WC) (p<0.05). FEV1 was significantly influenced by the number of pack years (p=0.036, β=-0.826) and waist circumference (p=0,047, β=-0,310). The number of cigarettes smoked per day negatively influenced GPx (p=0,025, β=-0,398). These results suggest that the levels of antioxidant enzymes are associated with the decrease of lung function and obesity indices in smokers which leads to increased oxidative stress.

Key words: smoking, obesity, oxidative stress, lung function

OXIDATIVE STRESS, OBESITY AND DECLINE IN LUNG FUNCTION IN SMOKERS WITHOUT RESPIRATORY DISEASES




42

ОКСИДАТИВЕН СТРЕС, ЗАТЛЪСТЯВАНЕ И НАМАЛЕНИЕ НА

БЕЛОДРОБНАТА ФУНКЦИЯ ПРИ ПУШАЧИ БЕЗ ПРИДРУЖАВАЩИ РЕСПИРАТОРНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ



ВъведениеТютюнопушенето нараства в световен мащаб

с характера на епидемия, като при запазване на сегашните тенденции през 21 век починали-те от болести, свързани с тютюнопушенето ще са над 1 млрд. (9). В момента броя на пушачите в света е над 1 млрд., а България се нарежда на второ място в Европа с 39% активни пушачи от населението над 15-годишна възраст (4).

Тютюнопушенето е един от най-важните пре-дотвратими рискови фактори за развитието на множество респираторни заболявания. Още през 1977г. Fletcher и Peto публикуват осново-полагащия си труд „Естествена история на хро-ничната обструкция на дихателните пътища”, в който показват, че има определена група пуша-чи, наречени предразположени, склонни към по-бързо намаляване на белодробната функ-ция, измерена чрез форсирания експираторен обем за 1 секунда (ФЕО1) (5). С увеличаване на давността на тютюнопушенето тези пушачи развиват хронична обструктивна белодроб-на болест (ХОББ) и умират преждевеременно. По-късни проучвания показват, че намалява-нето на ФЕО1 се асоциира не само с повишен риск за развитие на ХОББ, но и с повишена заболяемост от белодробен карцином, остър коронарен синдром и мозъчен инсулт, които колективно са отговорни за 70-80% от преж-девременните смъртни случаи при пушачи (2, 8). Доказва се, че при средно тежките и тежки пушачи, ФЕО1 намалява средно с 15ml повече годишно спрямо непушачите (10). Комбини-рането на тютюнопушенето с други рискови фактори, в частност с наднормено тегло и за-тлъстяване, води до по-значимо намаляване на годините предстоящ живот (17).

Тютюнопушенето оказва своето вредно действие основно поради високата концентра-ция на свободни радикали и оксиданти, съдър-жащи се в цигарения дим (над 1015 молекули в едно вдишване) (3). Повишеният товар от ок-сиданти, които в по-голямата си част са реак-тивни видове кислород и азот (РВК/РВА), води до развитие на оксидативен стрес. Този процес настъпва и при намаление на антиоксидантите в организма или при комбинация от двата па-

тофизиологични механизма (18). Значението на оксидативният стрес се обуславя от участи-ето му в развитието на ХОББ и белодробен рак (1). Той е и изключително важен патогенетичен фактор за възникването на кардиометаболит-ни нарушения и затлъстяване (13).

Антиоксидантите, които се разделят на ен-зимни и неензимни, представляват първата ли-ния на защита на човешкия организъм срещу РВК/РВА, продуцирани от цигарения дим (14). Обект на особен интерес в литературата са два от ензимните антиоксиданти – СОД и ГПх. Се-мейството на СОД катализира дисмутирането на супероксидния анион до водороден перок-сид и вода, докато фамилията на ГПх редуцира водородния пероскид, както и голям брой ор-ганични пероскиди до вода и кислород.

Цел на настоящото проучване е да се уста-нови влиянието на продължителността и те-жестта на тютюнопушенето върху белодроб-ната функция при пушачи без придружаващи респираторни заболявания, както и връзката им с промени в еритроцитната активност на основните антиоксидантни ензими (СОД и ГПх) и показателите за генерализирано и абдоми-нално затлъстяване.

Материал и методиПроведе се трансверзално проучване сред

94 индивида (от които 87 мъже) на възраст от 36 до 64г. (средна възраст 52,7 ± 6,4 г.). Всеки от участниците преди включване в изследването попълни информирано съгласие, а протоколът бе предварително одобрен от Комисията по етика към ВМА-ББАЛ – гр. Варна.

Критериите за участие бяха липса на придру-жаващи остри и/или хронични респираторни заболявания, както и отсъствие на хронични кардиометаболитни заболявания като захарен диабет (ЗД), сърдечна недостатъчност, ИБС или други хронични чернодробни и бъбречни за-болявания.

Проведена бе анкета за уточняване на нали-чието на коморбидни състояния, тежестта и продължителността на тютюнопушене. За ак-тивни пушачи бяха определени тези пушещи една или повече цигари дневно. Те бяха раз-пределени в четири групи според броя на па-

Брой изпушени цигари на ден80,0060,0040,0020,000,00

ГПх (

U/gH

b)

55,00

50,00

45,00

40,00

35,00

30,00

25,00

Пакетогодини120,00100,0080,0060,0040,0020,000,00

175,00

150,00

125,00

100,00

75,00

ФЕО

1 (%

)

Фиг. 2. Зависимост на ФЕО1 от продължителността на тютюнопушене.

β=-0,826, p=0,036

Брой изпушени цигари на ден80,0060,0040,0020,000,00

ГПх (

U/gH

b)

55,00

50,00

45,00

40,00

35,00

30,00

25,00

Пакетогодини120,00100,0080,0060,0040,0020,000,00

175,00

150,00

125,00

100,00

75,00

ФЕО

1 (%

)

Фиг. 1. Зависимост на еритроцитната активност на ГПх от тежестта на тютюнопушене.

β=-0,398, p=0,025

43




кетогодините: I гр. под 10 (17%), II гр. между 10 и 29,99 (35,1%), III гр. между 30 и 49,99 (39,4%) и IV гр. над 50 (8.5%) пакетогодини. Пакетого-дините бяха изчислени по формулата: {(брой изпушени цигари на ден) x (годините на пуше-не)}/20. Като показател за тежестта на тютюно-пушене се използва броя цигари, изпушени за едно денонощие.

Извършени бяха стандартизирани антро-пометрични измервания за определяне на височината, теглото и обиколката на талията (ОТ). Индексът на телесна маса (ИТМ) се из-числи по формулата: {телесна маса (kg)/ръст2 (m2)}. Изследва се пълна кръвна картина по автоматична методика. Активностите на ГПх и СОД се определиха в хепаринизирана цялост-на кръв с помощта на комерсиални китове по описана от производителя методика (Fortress Diagnostics Ltd., Antrim, UK). Стойностите бяха преизчислени в единици на грам хемоглобин с референтни стойности от 1102 до 1601 U/g Hb за СОД и 27,5 – 73,6 U/g Hb за ГПх определени от производителя.

Проведена бе спирометрия за определяне на витален капацитет (ВК), форсиран витален ка-пацитет (ФВК) и форсиран експираторен обем за 1 секунда (ФЕО1.) по стандартизирана ме-тодика с апарат JAEGER flowscreen spirometer (Erich Jaeger Gmbh., Friedberh, Germany).

При всички сравнения p<0,05 се прие за статистически сигнификантно. Данните в раз-работката са обработени с помощта на спе-циализиран статистически пакет за персона-лен компютър – SPSS for Windows, версия 15.0 (Chicago, IL, USA).

РезултатиС нарастване на броя на пакетогодините се

установи тенденция към понижение на стой-ностите на спирометричните показатели и ензимните антиоксиданти, без наблюдаваните промени да достигат степен на сигнификант-ност (Табл. 1).

Бивариабилният корелационен анализ по-каза наличието на сигнификантна обратна ко-релация между давността на тютюнопушене, определена като брой пакетогодини, и основ-ните спирометрични показатели – ВК (r=-0,244, p=0,018), ФВК (r=-0,236, p=0,022) и ФЕО1 (r=-0,205, p=0,047). Антиоксидантните ензимни системи СОД и ГПх корелират силно помежду си (r=0,555, р<0,0001). След отчитане на влия-нието на възрастта се доказа значима корела-ция на концентрациите на СОД с ВК (r=0,276, p=0,009) и ФВК (r=0,212, p=0,046), докато меж-ду ГПх и спирометричните показатели такава не се откри.

Прилагайки мултифакторната линеарна ре-гресия за установяване влиянето на различни променливи величини върху определен по-казател се установи, че от всички изследвани фактори (пол, възраст, спирометрични и ан-тропометрични показатели, и др.) върху ГПx съществено негативно влияние имат ИТМ (β=-

0,388, p=0,011), ОТ (β=-0,298, p=0,047) и тежест-та на тютюнопушенето, определена като брой изпушени цигари на ден (β=-0,398, p=0,025) (Фиг. 1). Концентрациите на СОД се повлияват значимо както от ВК (β=0,272, p=0,01) така и от показателите на затлъстяване - ИТМ (β=-2,45, p=0,029) и OT (β=-2,27, p=0,011). Намаляването на ФЕО1 се обуславя от нарастването на броя на пакетогодините (β=-0,826, p=0,036) (Фиг. 2), броя на изпушените цигари дневно (β=-0,209, p=0,043) и ОТ (β=-0,310, p=0,047). Тежестта на тютюнопушене повлиява и понижението във ФВК (β=-0,209, p=0,044).

ОбсъжданеВ съвременните постановки все повече се

налага хипотезата, че нивото на спада на ФЕО1 е не само маркер за ранно понижение на бело-дробната функция и повишен риск от развитие на хронична бронхиална обструкция и бело-дробен рак, но също така е показател, който може да се използва за определяне на общия риск от преждевременна смърт (20). Проучва-не от тази година с над 1500 участници показва, че пациенти без ХОББ и бронхиална астма, кои-то имат първоначално по-нисък ФЕО1 спрямо предвидените стойности имат и сигнификант-но по-изразено годишно намаление на ФЕО1, независимо от това дали пушат или не (15). В настоящото проучване ФЕО1 показва ясна тенденция да намалява с увеличаване броя на пакетогодините и броя на изпушените цигари дневно. Тази зависимост на дихателната функ-ция от давността и тежестта на тютюнопушене се доказва и в други големи международни проучвания (10). Въпреки това все още не са достатъчно изяснени причините, поради които част от пушачите имат по-изразено намаление на ФЕО1. Предполагат се различни механизми, като един от най-обсъжданите е взаимодейст-вието на околната среда с определени генни полиморфизми (20).

При изследваните от нас участници се уста-нови, че нарастването на коремната обиколка се асоциира с намаляване на ФЕО1. Тези резул-тати са в съответствие с данните от други меж-дународни проучвания, доказващи наличието на положителна връзка между белодробната обструкция и метаболитния синдром, в част-ност ОТ (6, 11). Това намира своето обяснение с теорията, че в патогенезата, както на затлъс-

Табл. 1. Основни характеристики на участниците според броя на пакетогоди-ните (ПГ).

ОT (cm)

ВК (%)

ФВК (%)

ФЕО1 (%)

Хемоглобин (g/l)

СОД (U/gHb)

ГПх (U/gHb)

26,0 (25,0-28,0)

93,0 (89,0-96,7)

108,4 (16,1)

114,9 (17,8)

120,1 (21,7)

146,6 (16,2)

1258,4 (111,8)

39,2 (35,4-46)

26,4 (23,5-28,5)

94,2 (90,5-97,9)

96,6 (13,7)

106,1 (19,5)

112,1 (20,5)

149,7 (11,3)

1228,9 (118,9)

38,2 (34,7-43,6)

28,0 (25,0-30,0)

96,0 (92,6-99,4)

95,6 (14,0)

102,4 (15,9)

105,9 (18,6)

152,0 (11,3)

1241,6 (137,2)

39,0 (34,4-41,8)

30,0 (27,2-33,0)

112,2 (93,6-130,6)

93,6 (14,1)

100,6 (14,5)

107,7 (18,7)

146,2 (13,1)

1228,2 (111)

38,8 (32,1-40,9)

0,026

0,038

NS

NS

NS

NS

NS

NS

Показатели <10 ПГI гр.

10-29,99 ПГII гр.

30-49,99 ПГIII гр.

Р-стойностза тренд

> 50 ПГIV гр.

44

ОКСИДАТИВЕН СТРЕС, ЗАТЛЪСТЯВАНЕ И НАМАЛЕНИЕ НА

БЕЛОДРОБНАТА ФУНКЦИЯ ПРИ ПУШАЧИ БЕЗ ПРИДРУЖАВАЩИ РЕСПИРАТОРНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ



тяването, така и на ХОББ, и ССЗ лежат едни и същи процеси на хронично възпаление, и по-вишен оксидативен стрес. През последните 15-20 години се доказа, че мастната тъкан, и по-конкретно абдоминалната висцерална мастна тъкан, е активен ендокринен орган, който иг-рае роля на важен източник на проинфлама-торни фактори и свободни радикали (12).

В световната литература са налице данни за наличие на по-висока активност на СОД и ГПх при пушачи в сравнение с непушачи, което се обяснява с up-регулацията на ензимите вслед-ствие на повишения внос на оксиданти (19, 21). В нашето проучване активността на СОД намалява при дългогодишните (с повече паке-тогодини) пушачи, а понижение в активността на ГПх се открива с увеличаване на броя изпу-шени цигари дневно съобщен от участниците. Тези резултати са в съответствие с данните на Zhou и съавт. сред повече от 1200 пушачи (22). Наблюдаваната зависимост е следствие от инхалирания в белия дроб цигарен дим, при което се образуват по-големи количества РВК. Последните разрушават сулфхидрилните (-SH) групи на антиоксидантните ензими, кое-то намалява тяхната активност и способства за развитието на повишен оксидативен стрес при пушачи. Нашите данни показват, че при пуша-чи с по-добър ВК и ФВК активността на СОД е по-висока, което доказва, че оксидативният стрес е все още не толкова изразен при по-до-бра белодробна функция.

Интересен резултат е и наличната зависи-мост на изследваните антиоксидантни ензими от ИТМ и ОТ. Установихме, че с нарастване на тези показатели за обезитет се понижават ак-тивностите на СОД и ГПХ. Това е в съответстие с проучването на Olusi, в което при изследва-не на над 200 непушачи с различна степен на затлъстяване, се доказва, че наднормента те-лесна маса е независим рисков фактор, водещ

Книгопис:1. Adcock I, Gaetano C, Barnes PJ. Chronic Obstructive Pulmonary Disease and Lung Cancer: New Molecular Insights. Respiration 2011;81:265–284.2. Anthonisen NR, Connett JE,Murray RP. Smoking and lung function of Lung Health Study participants after 11 years.Am J Respir Crit Care Med 2002; 166: 675–679.3. Church T, Pryor WA. Free radical chemistry of cigarette smoke and its toxicological implications. Environ Health Perspect 1985; 64:111–126.4. Flash Eurobarometer No 253 Survey on Tobacco. Analytical report: The Gallup Organisation, 2009. http://ec.europa.eu/public_opinion/flash/fl_253_en.pdf.5. Fletcher C, Peto R. The natural history of chronic airflow obstruction. Br Med J 1977; 1: 1645–1648.6. Funakoshi Y., Omori H., Mihara Sh. et al. Association between Airflow Obstruction and the Metabolic Syndrome or Its Components in Japanese Men. Inter Med 49: 2093-2099, 2010.7. Hilbert J and Mohsenin V. Adaptation of Lung Antioxidants to Cigarette Smoking in Humans. Chest 1996;110;916-920.8. Hole DJ, Watt GC, Davey-Smith G, Hart CL, Gillis CR, Hawthorne VM. Impaired lung function and mortality risk in men and women: findings from the Renfrew and Paisley prospective

population study. BMJ 1996; 313: 711–715.9. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs339/en/index.html, may 2010.10. Kerstjens H, Rijcken B, Schouten J et al. Decline of FEV1 by age and smoking status:facts, figures, and fallacies. Thorax 52:820–827; 1997.11. Lam KB, Jordan RE, Jiang CQ, et al. Airflow obstruction and the metabolic syndrome: the Guangzhou Biobank Cohort Study. Eur Respir J 35: 317-323, 2010.12. Leone N, Courbon D, Thomas F, et al. Lung function impairment and metabolic syndrome: the critical role of abdominal obesity. Am J Respir Crit Care Med 179: 509-516, 2009.13. Luo ZC, Xiao L, Nuyt AM. Mechanisms of developmental programming of the metabolic syndrome and related disorders. World J Diabetes 2010; 1(3): 89-98.14. MacNee W, Treatment of stable COPD: antioxidants, Eur Respir Rev 2005; 14: 94, 12–22.15. Masuko H, Sakamoto T, Kaneko Y et al. Lower FEV1 in non-COPD, nonasthmatic subjects: association with smoking, annual decline in FEV1, total IgE levels, and TSLP genotypes International

Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease 2011:6 181–189.16. Olusi SO. Obesity is an independent risk factor for plasma lipid peroxidation and depletion of erythrocyte cytoprotectic enzymes in humans. International Journal of Obesity (2002) 26,

1159–1164.17. Peeters A, Barendregt JJ,Willekens F,Mackenbach JP et al. NEDCOM, the Netherlands Epidemiology and Demography Compression ofMorbidity Research Group. Obesity in adulthood and its

consequences for life expectancy: a life-table analysis. Ann Intern Med 2003;138(1):24–32.18. Rahman I, COPD-Cellular and molecular mechanisms. Part XI. Oxidative stress. Ed. Peter J. Barnes. Imperial College School of Medicine London, England 2005, pp279-327.19. Yildiz L, Kayaoğlu N, Aksoy H. The Changes of Superoxide Dismutase, Catalase and Glutathione Peroxidase Activities in Erythrocytes of Active and Passive Smokers. Chemistry and Laboratory

Medicine. Volume 40, Issue 6, June 2002,Pages 612–615.20. Young R.P., Hopkins R. and Eaton T.E. Forced expiratory volume in one second: not just a lung function test but a marker of premature death from all causes. Eur Respir J 2007; 30: 616–622.21. Zahraie М, Goodarzvand К, Sadeghpour HR et al. Effects of cigarette smoking on erythrocyte antioxidant enzyme activities and plasma concentration of their cofactors. Acta Medica Iranica

2005, 43(4): 253-258.22. Zhou JF, Yan XF, Guo FZ et al. Effects of cigarette smoking and smoking cessation on plasma constituents and enzyme activities related to oxidative stress. Biomedical an environmental

sciences 2000; 13, 44-55.

Кореспонденция:Д-р Велин Колев Стратев

гр. Варна 9010 бул. „Христо Смирнески” 3

ВМА-МБАЛ-Варна E-mail: [email protected]

до намаляване на еритроцитната активност на антиоксидантните ензими, дори и при непуша-чи (16). Затлъстяването само по себе си води до увеличаване на продуктите от липидната пероксидация, а в резултат на кумулативна клетъчна увреда, поради повишената телесна маса, се стимулира и производството на цито-кини, които общо генерират РВК, и увеличават оксидантното бреме в организма. Т.е. при ак-тивните пушачи вследствие на допълнителния внос на РВК от цигарения дим е налице пови-шен оксидативен стрес, който нараства още повече при съчетание с наднормено тегло и затлъстяване, и се изразява в намаляване на активността на антиоксидантните ензими (7).

ЗаключениеНастоящото проучване дава основание да

се заключи, че при активните пушачи е налице повишен оксидативен стрес с намалена актив-ност на антиоксидантните ензими, което за-виси пропорционално от продължителността и тежестта на тютюнопушене. С увеличаване на степента на генерализирано и/или абдо-минално затлъстяване, оксидативният стрес нараства, а при комбинация с тютюнопушене се асоциира и с изразено намаляване на ФЕО1. Това обуславя необходимостта от разработва-не на програми за борба с тютюнопушенето и затлъстяването, което би довело до подобря-ване на дихателната функция (ФЕО1) и редуци-ране на преждевременната обща смъртност.

45

анТиКОаГУЛанТни ПрОТеини (аТ III, ПрОТеин с) и съсТОЯние на ХиПерсъсирВаеМОсТ При ПаЦиенТи с БеЛОдрОБен ТрОМБОеМБОЛиЗъМ оригинални

статииTоракална МедицинаТом III, юли 2011, бр.2

E. Викентиева1, д. Петрова2, О. Георгиев2, д. Османлиев3, а. савов4, а. носиков5, а. Младенова6, М. Балева1

Клиника по клинична имунология, УМБАЛ „Александровска”, София1

Катедра по пропедевтика на вътрешните болести, УМБАЛ „Александровска”, София2

Клиника за спешна и интензивна терапия, СБАЛБ „Св. София”, София3

Национална генетична лаборатория, „Майчин дом”, София4

Клиника по кардиология, УМБАЛ „Александровска”, София5

Клинична лаборатория, УМБАЛ „Александровска”, София6

РезюмеПредразпожението към развитие на тромбози, в това число и на белодробен тромбоемболизъм (БТЕ), е тясно

свързано с коагулационни нарушения. Кръвосъсирването е защитна функция на организма, но само ако може да бъде строго контролирано. Съществуват редица ограничителни механизми на саморегулация и наличието на плазмени белтъци като протеин С (PC) и антитромбин III (AT III), които инактивират сериновите протеази. Дефицитът на тези два естествени антикоагулантни протеина (вроден и/или придобит) се асоциира с по-висок относителен риск за развитието на венозен тромбоемболизъм макар, че се установява при ограничен брой от лицата с подобна патология. Цел: Цел на нашето проучване, беше да определим какъв процент от пациентите с белодробен тромбоемболизъм (БТЕ) с/без предшестващ инцидент на дълбока венозна тромбоза (ДВТ) имат и дефицит на PС и/или AT III. Материали и методи: Изследвани бяха общо 49 лица – 15 с първична форма на БТЕ, 12 с БТЕ след ДВТ и 22 контролни лица. Функционалната активност на протеин С и АТ III беше определена чрез комерсиални китове - “Protein C Chromogen” (Dade Behring, Швейцария) и “Spectrolyse Antithrombin III” (Biopool International, САЩ) в бедна на тромбоцити плазма преди началото на антикоагулантна терапия или в терапевтичен прозорец. Резултатите бяха представени като процент от нормалната функционална активност. За референтни бяха приети нива от 70% до 130% за протеин С и от 75% до 125% за АТ III. Статистическата обра-ботка на данните беше извършена с програмата SPSS версия 13.0 за Windows. При сравняване на групите бяха използвани средни стойности, ± стандартно отклонение и 95% доверителен интервал, Т-тест и еднофакторен дисперсионен анализ (ANOVA) при проверка на равенството между две, съответно между повече от две, сред-ни стойности при нормално разпределение на вариабилните. За статистически значимо беше прието р<0,05. Резултати: Функционален дефицит на АТ III се установи при 6,6% (1/15) от пациентите с изолирана форма на БТЕ, при 16,6% (2/12) от пациентите с БТЕ след ДВТ и при нито едно лице от контролната група. Сравняването на стойностите при клиничните групи и здравите лица не установи статистически достоверни различия. Функ-ционален дефицит на протеин С беше установен при 26,6% (4/15) от пациентите с изолирана форма на БТЕ, при нито един пациент с БТЕ след ДВТ и при 4,5% (1/22) от контролните лица. Статистически достоверно различие се установи само за стойностите при пациентите с изолирана форма на БТЕ (р=0,001). Изводи: Спрямо паци-ентите с БТЕ след ДВТ и контролната група лица, хипофибринолитични нарушения се установяват по-често при пациенти с изолирана форма на БТЕ. От друга страна, БТЕ сам по себе си би могъл да задълбочи и/или да благоприятства развитието на протеин С дефицит. Рискът от развитието на тромбоза при пациенти с дефицит на антикоагулантни протеини вероятно трябва да се разглежда в контекста на наличието и на други рискови фактори като антифосфолипидни антитела (АФЛА) и/или тромбофилни мутации.

Ключови думи: антитромбин III, протеин С, белодробен тромбоемболизъм (БТЕ), дълбока венозна тромбоза (ДВТ)

46

АНТИКОАГУЛАНТНИ ПРОТЕИНИ (АТ III, ПРОТЕИН С) И СЪСТОЯНИЕ НА

ХИПЕРСЪСИРВАЕМОСТ ПРИ ПАЦИЕНТИ С БЕЛОДРОБЕН

ТРОМБОЕМБОЛИЗЪМ



E. Vikentieva1, D. Petrova2, O. Georgiev2, D. Osmanliev3, A. Savov4, A. Nosikov5, A. Мladenova6, M. Baleva1

Clinic of Clinical Immunology, „Aleksandrovska” Hospital, Sofia1

Department of Propedeutic of Internal Diseases, „Aleksandrovska” Hospital, Sofia2

Clinic of Intensive Care, „St. Sofia”, Sofia3

National Genetic Laboratory, „Maichin dom”, Sofia4

Department of Cardiology, „Aleksandrovska” Hospital, Sofia5

Central Clinical Laboratory, „Aleksandrovska” Hospital, Sofia6

ANTICOAGULATION PROTEINE (аТ III, PROTEIN C) AND HYPERCOAGULATION STATE IN PATIENTS WITH PULMONARY THROMBOEMBOLISM

Abstract:Susceptibility to thromboembolism, including pulmonary thromboembolism (PTE), is critically linked to

coagulation disorders. Deficiencies of the natural anticoagulant proteins such antithrombin III (AT III), protein C (PrC) may be inherited and/or acquired. These coagulation disorders may predispose to thromboembolic complications. Even among individuals with thrombosis, they are found in only a small percentage of the cases. The aim of this study was to evaluate the frequency of deficiencies of natural anticoagulant proteins such AT III and PrC in patients with PTE and/or deep vein thrombosis (DVT).

Materials and methods: Twenty-seven patients with PTE and 22 control subjects without any history of PTE have been studied. Venous blood samples has been taken before initiating anticoagulation treatment. None of participants had taken oral anticoagulants, contraceptives and hormone replacement therapy in the last one month. Protein C activity was detected using “Protein C Chromogen” commercial kit (Dade Behring, Switzerland). The results are reported in percent of normal protein C activity. The expected values range from 70% to 130%. The AT III activity test was performed using “Spectrolyse Antithrombin III” commercial kit (Biopool International, USA). The results are reported in percent of normal AT III activity. The expected values range from 75% to 125%. Statistical analysis has been performed by using SPSS 13.0 for Windows. The results have been expressed as mean ± standart deviation. The distribution of groups has been examined with Kolmogorov-Smirnov test. Comparison between the groups with the normal distribution and variance has been made with independent T test and analysis of variance (ANOVA). All p values less than 0.05 has been accepted as significant. Results: AT III deficiency was found in 1 (6.6%) of patients with PTE without DVT, in 2 (16.6%) of patients with PTE after DVT and none of the controls. There were no significant differences in AT III levels in the PTE patients and the control group. Protein C levels for PTE without DVT group, PTE after DVT group and control group were 26.84 ± 4.36 %, 91.77 ± 17.94 %, 115.5 ± 23.95 % respectively. PC deficiency was found in 4 (26.6%) of patients with PTE without DVT and 1 (4.5%) of control subjects. At statistical analysis, there was a significant difference only between PTE without DVT and control group (p=0.001). Conclusion: Hypofibrinolysis was more frequent in patients with PTE without DVT than in those with PTE after DVT. On the other hand PTE is also liable to complicate protein C and/or AT III deficiency. The risk of thrombosis associated with these deficiencies seems to be result of presence of multiple thrombophilic risk factors (antiphospholipid antibodies and/or G20210A mutation) who act together as signal for increased thromboembolic complications.

Key words: antithrombin III (AT III) deficiency, protein C (PrC) deficiency, pulmonary thromboembolism (PTE), deep vein thrombosis (DVT)

47




ВЪВЕДЕНИЕЕстествената защита на организма от хипер-

съсирваемост се осъществява от някои плаз-мени белтъци, действащи като инхибитори на сериновите протеази. Такива са АТ III и проте-ин С/S системата.

Антитромбин III (АТ III) е едноверижен гли-копротеин с молекулно тегло около 65kDa и е най-мощният инхибитор на коагулацията. Основното му действие е инхибиране на тром-бина. Синтезира се в черния дроб и образува стехеометрични комплекси (1:1) с протромби-на и други серинови протеази като ф.ХIIa, ф.XIa, ф.Xa, ф.IXa, ф.VIIa, но няма инхибиращ ефект вър-ху ф.Va, ф.VIIIa и протеин С. При физиологични условия, действието на АТ III е бавно прогреси-ращо инхибиране.

Протеин С (PC) е двуверижен протеин (8) с молекулно тегло 62kDa съставен от лека и тежка верига, свързани с дисулфидна връз-ка. Леката му верига съдържа 11γКГК оста-тъка (γ-карбоксиглутаминова киселина) и 1β-хидроксиаспаргинов остатък, а тежката ве-рига съдържа активния серинов ензимен цен-тър. Синтезира се в черния дроб и циркулира в плазмата като неактивен цимоген. Активира-нето му се извършва от тромбин (Т) (8), ф.Xa и два ензима от змийска отрова чрез разкъсване на пептидната връзка Arg167-IIe168 от тежката му верига, докато леката верига остава интактна. Процесът е с малка скорост, инхибира се от Са2+, а се ускорява до 1000 пъти от кофактор, намиращ се на повърхността на ендотелните клетки – т.нар. тромбомодулин.

Цел на нашето проучване беше да установим честотата на отклоненията във стойностите и функционалната активност на антикоагулант-ните протеини при пациенти с БТЕ с/без ДВТ, преди началото на терапията, и връзката им със състоянието на хиперсъсирваемост.

МАТЕРИАЛИ И МЕТОДИI. ИЗСЛЕДВАНИ ЛИЦАИзследвани бяха общо 49 лица - 27 пациенти

с БТЕ с/без ДВТ и 22 здрави лица. Разпределе-нието им по групи, пол и възраст е представе-но в Таблица 1.

Критерии при подбора на пациентитеВ настоящото проучване бяха включени па-

циенти с доказан БТЕ с/без предшестващ епи-зод на ДВТ. Задължително изискване за опре-деляне на функционалната активност на АТ III и протеин С беше пациентите да не са включени на терапия с антикоагуланти и дезагреганти, или да са в терапевтичен прозорец. Допълни-телни критерии бяха липсата на чернодробни

Табл. 1. Изследвани лица - разпределение по пол и възраст в различните групи.

SD – стандартно отклонениеБТЕ – белодробен тромбоемболизъм, ДВТ/БТЕ – дълбока

венозна тромбоза/белодробен тромбоемболизъм

БТЕ

ДВТ/БТЕ

контроли

15

12

22

24

25

20

59

68

59

9

8

12

6

4

10

40,86±10,09

41,25±14,59

35,5±13,83

Изследвани лица БройВъзраст Пол

Мин. мъжеМакс. женисредна ± SD

заболявания, бъбречни заболявания, захарен диабет, прием на орална контрацепция.

Критерии при подбора на контролните лица

Лица без лична и фамилна анамнеза за БТЕ и/или ДВТ, чернодробни заболявания, бъбречни заболявания, захарен диабет и прием на орал-на контрацепция.

II. МЕТОДИ1. Вземане на материал за определяне на

АТ III и протеин С Нивата на AT III и протеин C бяха определени

в бедна на тромбоцити плазма, получена след центрофугирането на венозна кръв за 10-15 минути при 2 000g, взета в пластмасови епру-ветки с вакуумна система и вместимост 3ml (Becton Dickinson), с натриев цитрат при спаз-ване на съответните изисквания:

1. минимално травмиране на вената с цел предотвратяване замърсяването на про-бата с тъканна течност ;

2. недопускане на венозна стаза (венопунк-ция без турникет);

3. употреба на игли с достатъчно широк лу-мен (20G) с цел предотвратяване разруша-ването на еритроцитите и тромбоцитите;

4. съотношение кръв : антикоагулант (9:1);5. отделянe на плазмата до 2 часа след взе-

мането на кръвта и замразяване при -70°С до момента на анализа.

2. Метод за определяне на протеин C Същността на реакцията се изразява в това,

че в плазмата протеин С се намира в неактив-на форма. След активиране на протеин С от пречистен ензим (змийска отрова – Agkistrdon contortrix contortrix) и хидролиза на хромо-генния субстрат (2AcOH.H-D-Lys-(Cob)-Pro-Arg-pNa) се отчита цветна реакция на 405nm. Количеството на АРС в плазмата е пропорци-онално на образувания р-нитроанилин (p-NA). Използван беше фабричен набор “Protein C Chromogen” на фирмата – Dade Behring AG (Швейцария).

3. Метод за определяне на АТ III Реакцията е двуетапна и се изразява в пър-

воначално добавяне на тромбин към пред-варително разредена плазма съдържаща АТ III в присъствието на излишък от хепарин. На следващ етап чрез хидролиза на тромбин – специфичен хромогенсубстрат, се определя количеството на остатъчния тромбин. Отчита-нето става на 405nm. Остатъчната тромбинова активност е обратно пропорционална на кон-центрацията на АТ III. Използван беше фабри-чен набор “Spectrolyse Antithrombin III” на фир-мата Biopool International (САЩ).

РЕЗУЛТАТИФункционалната активност на АТ III и проте-

ин С беше изследвана при 15 пациенти с изо-лирана форма на БТЕ и при 12 с БТЕ след ДВТ.

Функционален дефицит на АТ III се устано-ви при 6,6% (1/15) от пациентите с изолирана форма на БТЕ и при 16,6% (2/12) от пациентите с БТЕ след ДВТ. Нито едно лице от контролната група нямаше отклонения на този показател (Фиг. 1). Сравняването на стойностите отразя-

48

АНТИКОАГУЛАНТНИ ПРОТЕИНИ (АТ III, ПРОТЕИН С) И СЪСТОЯНИЕ НА

ХИПЕРСЪСИРВАЕМОСТ ПРИ ПАЦИЕНТИ С БЕЛОДРОБЕН

ТРОМБОЕМБОЛИЗЪМ



ващи функционалната активност на АТ III при клиничните групи и здравите лица не установи статистически достоверни различия.

Анализът на данните за протеин С при съ-щите групи пациенти и здрави лица установи функционален дефицит при 26,6% (4/15) от па-циентите с изолирана форма на БТЕ и при нито един пациент с БТЕ след ДВТ. В контролната група дефицит на този антикоагулантен про-теин се установи при 4,5% (1/22) (Фиг. 1). Ста-тистически достоверно различие се установи само за стойностите при пациентите с изоли-рана форма на БТЕ спрямо контролната група (Табл. 2).

Табл. 2. Сравняване на стойностите на протеин С при пациенти с БТЕ и здрави лица.

Фиг. 2. Връзка между нивата на АКЛА от клас IgG и функционалната активност на протеин С при пациен-ти с изолирана форма на БТЕ.

6,6%

26,6%

16,6%

0% 0%

4,5%

0

5

10

15

20

25

30

БТЕ БТЕ/ДВТ контролни лица

AT III

PC

Фиг. 1. Функционален дефицит на АТ III и РС при пациенти и здрави лица.

PC

PC

РС

26,8384

91,7727

115,5000

БТЕ

БТЕ/ДВТ

здрави

26,8384

91,7727

115,5000

15

12

22

0,001

0,725

-

75,45

73,42

-

47,94

54,66

-

Т-тестГрупа n Средна ст. SD p 95% CIПоказател

При по-детайлно проучване на данните се ус-танови, че 2 от 4 пациенти с функционален де-фицит на протеин С и изолирана форма на БТЕ имат високи стойности на антикардиолипино-ви антитела (АКЛА) и анти-β2-гликопротеин I (аβ2GPI) от клас IgG. Останалите двама паци-енти с дефицит на протеин С имаха нормални, но горногранични стойности за антифосфо-липидни антитела (АФЛА) и бяха носители на мутация G20210A в гена за протромбин. Беше установена умерено изразена отрицателна ко-релация между АКЛА от клас IgG и нивата на протеин С (ρ=-0,600) при пациентите с изоли-рана форма на БТЕ (Фиг. 2). При пациентите с

БТЕ след ДВТ подобна зависимост не беше на-мерена.

ДИСКУСИЯДефицит на АТ III е описан за първи път през

1965 г. от O. Egeberg (7). Днес са известни над 250 различни мутации, обуславящи три основ-ни типа дефицит на АТ III (4). Тип 1 се характе-ризира с редуцирани нива и функцонална ак-тивност, тип 2 с нормални нива и редуцирана активност и тип 3 с нормални нива и функци-онална активност, но нарушена способност за свързване на АТ III към хепарина (4).

Рискът за развитие на тромбоза при дефи-цитни за АТ III пациенти се определя от степен-та на активност на този антикоагулантен про-теин (8). Пациенти хомозиготни за мутациите свързани с тип 1 или тип 2 дефицит на АТ III не са описани, вероятно поради несъвместимост-та им с живота. Пациенти хомозиготни за тип 3 развиват тежка тромбофилия (3).

Вроденият дефицит на АТ III в хетерозиготно състояние води до намаляване на плазмените нива със 70% до 80% от нормалното и е пред-разполагащ фактор за венозни тромбози (9). При пациенти с венозни тромбози честотата му е от 0,5% до 7,5% (4). По-голяма част от па-циентите с дефицит на АТ III развиват тромбоза преди 25 годишна възраст (8). Рецидивиращи тромбози до 45 годишна възраст също са съм-нителни за дефицит на АТ III. Приблизително 60% от пациентите с АТ III дефицит имат поне един епизод на венозна тромбоза до 60-тата си година (11).

Относителният риск за развитие на венозна тpомбоза при лица носители на АТ III дефицит нараства с 50 пъти (8). Пълна липса на АТ III до момента не е описана, което сочи, че вероят-но това е несъвместимо с живота състояние и води до вътреутробна смърт на плода. Често-тата на вродения дефицит на АТ III в общата по-пулация е 0,2% (4). В нашето проучване функ-ционален дефицит на АТ III беше установен при 1 пациент (6,66%) с изолирана форма на БТЕ и при 2 (16,6%) от пациентите с БТЕ след ДВТ, спрямо нито едно лице от контролната група.

Един от вероятните механизми за възниква-нето на протромботично състояние е инхиби-рането на антикоагулантните механизми зави-сещи от АТ ІІІ поради наличието на АФЛА. Нито един от пациентите с дефицит на АТ III обаче нямаше високи нива на АФЛА, което навежда на мисълта за участието на друг механизъм. Понижени нива на АТ III се намират при лица с чернодробни заболявания, нефротичен синдром, захарен диабет (поради гликиране). От нашето проучване бяха изключени всички лица с по-горе изброените клинични прояви.

Вторият антикоагулантен протеин с отноше-ние към процесите на тромбозиране е проте-ин С. Към настоящия момент са известни над 150 различни мутации, обуславящи 2 типа де-фицит на този антикоагулантен протеин: тип 1 характеризиращ се с редуцирани нива и функ-ционална активност на протеин С и тип 2 с нор-мални нива при редуцирана функционална ак-тивност (4). Пациенти с дефицит на протеин С

50

40

30

20

10

0

80 100 120 140 160протеин С

АКЛА

IgG

49




и функционални нива около 50% от нормата, имат поне един епизод на венозна тромбоза до 60-тата си година (4, 9).

Дефицит на протеин С се среща в 0,2%-0,3% от общата популация, като при лица с веноз-на тромбоза честотата му е от 2,5% до 6% (4, 8). Лица с дефицит на протеин С имат с около 10 пъти по-висок относителен риск за разви-тие на венозен тромбоемболизъм (8). Функ-ционален дефицит на протеин С установихме при 4 (26,6%) пациенти с изолирана форма на БТЕ, в групата БТЕ след ДВТ нямаше пациенти с дефицит на този протеин, а в контролната група беше установен при 1 лице (4,5%). При сравняване на стойностите на протеин С с тези при контролната група лица беше намерена статистически достоверна разлика само за па-циентите с изолирана форма на БТЕ (р=0,001). Потърсена беше връзка между наличието на АФЛА и нивата на протеин С. Беше установе-на умерено изразена отрицателна корелация между АКЛА от клас IgG и нивата на протеин С (ρ=-0,600) при пациентите с изолирана форма на БТЕ. При пациентите с БТЕ след ДВТ подоб-на зависимост не беше намерена. Резултатите получени за групата пациенти с изолирана форма на БТЕ подкрепят хипотезата за ролята на АКЛА за възникването на протромботично състояние посредством инхибирането на ан-тикоагулантните механизми, зависещи от акти-вирания протеин С (1, 2).

Друга много честа причина, водеща до на-рушения във функционалната активност на протеин С е Лайденовата мутация на ф.V. През 1994г. Dahlback и Hildebrand установяват, че при добавяне на активиран протеин С към плазма на пациенти с венозна тромбоза акти-вираното парциално тробопластиново време (аРТТ) не се удължава, т.е. плазмата на тези пациенти е резистентна на антикоагулантния ефект на АРС (5). Състоянието е описано като резистентност към активирания протеин С (8, 13). Различни проучвания установяват различ-на честота на този дефект. В едно популацион-но проучване (Leiden Thrombophilia study) тя е около 21% при пациентите с венозна тромбо-за, спрямо 5% при контролната група индиви-ди (10). Според друго проучване тази честота е 18,4% (6).

Съвременни данни сочат, че над 64% от па-циентите с венозна тромбоза имат резистент-ност към АРС (Sheppard) (12). По-късно става ясно, че около 90% от пациентите с резистент-ност към АРС са носители на точкова мутация в гена за фактор V (8). В проведеното от нас проучване при нито един пациент с изолира-на форма на БТЕ не беше установена комби-нация от функционален дефицит на протеин С и мутация на ф.V Лайден. Лайденова мутация на ф.V беше установена при 2 пациенти с изо-лирана форма на БТЕ (7,1 %) и при 2 (10%) от пациентите с БТЕ след ДВТ, спрямо нито едно от контролните лица. Един от пациентите с изолирана форма на БТЕ и ф.V Лайден има-ше високи нива на АФЛА (АКЛА IgM, аβ2GPI IgG/IgM), вторият имаше високи нива само на аβ2GPI антитела от клас IgG, но нито един ня-маше комбинация от ф.V Leiden и дефицит на протеин С. И в двата случая се касаеше за лица с хронично-рецидивиращ ход на БТЕ. В група-та БТЕ след ДВТ едно от лицата имаше високи нива на АКЛА от клас IgG, а другото високи нива на АКЛА от клас IgМ. Отново нито един от пациентите нямаше комбинация от ф.V Лайден и функционален дефицит на протеин С. От това следва, че намалената активност на протеин С при пациентите с изолирана форма на БТЕ и БТЕ след ДВТ в нашето проучване не се дължи на Лайденова мутация, защото такава не беше установена при нито един от пациентите с това нарушение, а по-скоро на наличието на АФЛА.

ИЗВОДИХипофибринолитични нарушения се уста-

новяват по-често при пациенти с изолирана форма на БТЕ спрямо тези с БТЕ след ДВТ и контролната група лица. Лица с дефицит на ан-тикоагулантни протеини и наличие на допъл-нителен рисков фактор като АФЛА, и/или му-тации с протромботичен потенциал вероятно имат по-висок риск за развитие на тромбоза, но в контекста на мултифакторната генеза на това състояние.

Книгопис:1. Бояновски Б и кол. Антифосфолипиден синдром, фактор V Leiden и активност на протеин С като причина за тромбози при пациенти със системен lupus erythematosus. Ревматоло-

гия Год VIII, бр.4/2000.2. Atsumi T et al. Binding of anticardiolipin antibodies to protein C via β2-glycoprotein I (β2-GPI): a possible mechanism in the inhibitory effect of antiphospholipid antibodies on the protein C

system. Clin Exp Immunol. 1998 May; 112(2): 325–333.3. Bauters A, Zawadzki C, Bura A, Thery C, Watel A, Subtil D, et al. Homozygous variant of antithrombin with lack of affinity for heparin: management of severe thrombotic complications

associated with intrauterine fetal demise. Blood Coagul Fibrinolysis. 1996; 7:705-10.4. Crowther M A. and Kelton J G. Congenital Thrombophilic States Associated with Venous Thrombosis: A Quantitative Overview and Proposed Classification System. Ann Intern Med 2003; 128-

134.5. Dahlback B, Hildebrand B. Inherited resistance to activated protein C is corrected by anticoagulant cofactor activity found to be a property of factor V. Proc Natl Acad Sci U S A. 1994; 91:1396-

400.6. De Stefano V, Chiusolo P, Paciaroni K, Leone G. Epidemiology of factor V Leiden: clinical implications. Semin Thromb Hemost. 1998; 24:367-79.7. Egeberg O. Inherited antithrombin deficiency causing thrombophilia. Thromb Diath Haemorrh. 1965;13:516-30.8. Isobel D Walker. Thrombophilia in pregnancy. J Clin Pathol 2000; 53: 573-580.9. James Allen. Deep Venous Thrombosis. Ann Intern Med 2007, 146: 204-10 and Lancet 2005, 365: 1163-74.10. Koster T, Rosendaal F, de Ronde H, Briet E, Vandenbroucke J, Bertina R. Venous thrombosis due to pour anticoagulant response to activate proteins C: Leiden Thrombophilia Study. Lancet. 1993;

342:1503-6.11. Martinelli I, Mannucci PM, De Stefano V, Taioli E, Rossi V, Crosti F, et al. Different risks of thrombosis in four coagulation defects associated with inherited thrombophilia: a study of 150 families.

Blood. 1998; 92:2353-8.12. Sheppard DR. "Activated protein C resistance: the most common risk factor for venous thromboembolism". J Am Board Fam Pract 2000 13 (2): 111–5.13. Williamson D, Brown K, Luddington R, Baglin C, Baglin T. Factor V Cambridge: A new mutation (Arg506-Thr) associated with resistance to activated protein C. Blood 1998; 91: 1140.

Кореспонденция:Д-р Елена ВикентиеваКлиника по клинична имунология МУул. „Св. Г. Софийски” №11431 Софияe-mail: [email protected]

50

РезюмеЦел. Да се направи проучване на честотата на ХОББ сред пушачи.Материал. Проведохме епидемиологично проучване с попълване на респираторен въпрос-

ник и спирометрия сред 1 179 души, 332 (28%) пушачи и 847 (72%) непушачи. Резултати. При настоящите пушачи установихме ХОББ при 23.7%, 21% при бившите и 6.6%

при непушачите. Рискът за развитие на ХОББ сред пушачите беше по-висок, отколкото сред не-пушачите – OR=3.18 (95%CI; 2.0-5.06). При мъжете установихме ХОББ при 25.9% от пушачите, а при жените при 19.1% (р>0.05). Статистически значими бяха различията в честотата на ХОББ съобразно количеството изпушени цигари.

Заключение. Тютюнопушенето е най-разпространения рисков фактор за развитие на ХОББ и има главен принос за високата честота на заболяването в региона.

Ключови думи: епидемиология, ХОББ, пушачи.

П. Павлов¹, Я. иванов¹, П. Глоговска¹, Ц. Попова²Клиника по Пулмология, УМБАЛ – Плевен¹Клиника по Вътрешни болести, УМБАЛ – Плевен²

БОЛесТнОсТ ОТ ХОББ сред ПУШаЧи – еПидеМиОЛОГиЧнО ПрОУЧВане



51

P. Pavlov¹, Y. Ivanov¹, P. Glogovska², Ts. Popova2

Clinic for Pneumonology and phthisiatry, UMHAT – Pleven¹Internal Diseases Clinic, UMHAT – Pleven²

БОЛесТнОсТ ОТ ХОББ сред ПУШаЧи – еПидеМиОЛОГиЧнО ПрОУЧВане

AbstractAim: To study the morbidity of COPD among smokers.Material: We did an epidemiological study with spirometry and respiratory questionnaires among

1 179 people, 332 smokers and 847 nonsmokers. Results: In the group of current smokers we found COPD in 23.7%, 21% in ex-smokers and 6.6%

in nonsmokers. The risk of developing COPD among smokers was higher than among nonsmokers – OR=3.18 (95%Cl; 2.0-5.06). COPD was diagnosed in 25.9% of the male smokers, and in 19.1% of the female ones (p>0.05). The differences in the occurrence rate of COPD according to the number of cigarettes smoked were statistically significant.

Conclusion: Smoking is the most common risk factor for the development of COPD. It is the main contributing factor for the high number of COPD cases in the region.

Key words: epidemiology, COPD, tobacco smoking.

COPD MORBIDITY AMONG SMOKERS – AN EPIDEMIOLOGICAL STUDY




52

БОЛЕСТНОСТ ОТ ХОББ СРЕД ПУШАЧИ –

ЕПИДЕМИОЛОГИЧНО ПРОУЧВАНЕ



ВъведениеХОББ е една от най-важните причини за

болестност и смъртност в света (13). Пред-ставлява най-честата причина за смърт сред респираторните заболявания, заемащи трето място сред причините за смърт в Европа (16). Във връзка с бремето на респираторните за-болявания, Еuropean Respiratory Society (ERS) и European Lung Foundation (ELF) публикуват European Lung White Book (12). „Бялата книга” съдържа данни за заболеваемостта, смърт-ността и социално-икономическото бреме на ХОББ. Европейското респираторно дружество е ангажирано с изследване на хроничните ре-спираторни заболявания, което ще помогне за опазване на милиони жители в Европа и света (15). В този смисъл, епидемиологичните из-следвания на ХОББ, имат изключително важ-но значение и трябва да бъдат приоритетни за всяка страна.

Цел на проучванетоЦелта на проведеното епидемиологично

проучване е да установи честотата на хронич-ната обструктивна белодробна болест сред пушачи и непушачи.

Материал и методиНаправен е епидемиологичен скрининг

сред 1 179 души, 847 (72%) непушачи и 332 (28%) пушачи. Изследваните лица попълниха респираторен въпросник и извършваха функ-ционално изследване на дишането. Настоящи-те пушачи бяха 71.3% от всички пушачи. Же-ните и мъжете бяха по равен брой, а средната възраст 50 (SD ± 7.18) години. Диагнозата се постави въз основа на критериите на GOLD (Global initiative for Chronic Obstructive Lung Disease) – постбронходилататорно съотноше-ние ФЕО1/ФВК < 0.7. Бронходилататорен тест (400μg Ventolin MDI с Volumatic) се направи само на пациенти постигнали съотношение ФЕО1/ФВК < 0.7 на пребронходилататорното изследване. Статистическата обработка се из-върши с непараметричен тест на Chi square, Pearson's correlation coefficient, тест Odds Ratio.

Резултати от проучванетоИзследвахме 332 души пушачи, 236 (71.3%)

настоящи и 95 (28.7%) бивши пушачи. Сред-ната възраст на изследваните пушачи беше 50 (SD ± 7.18) (жени – 48.9, SD ± 6.4; мъже – 51.15, SD ± 7.8). Медианните стойности на изпуше-ните цигари в пакетогодини при мъжете беше

Фиг. 1. ХОББ сред пушачи и непушачи. (* - р < 0.05).

Фиг. 2. ХОББ сред пушачите по пол. (м – мъже, ж – жени, • - р > 0.05).

Таблица 1. Демографска характеристика на из-следваните пушачи.

Пол, n(%)

Възраст (Mean ±SD)

BMI (Mean ±SD)

Tютюностатус, n(%):

• Настоящи пушачи

• Бивши пушачи

Пакетогодини

166 (50%)

51.2±7.8

27.1±4.2

120 (50.8%)

46 (47.9%)

30.5 (10 - 114)

166 (50%)

48.9±6.4

26.2±4.9

116 (49.2%)

50 (52.1%)

21 (10 - 60)

332(100%)

50±7.2

26.6±4.6

236 (100%)

96 (100%)

25.9 (10 - 114)

Показатели Мъже Жени Общо

30.5 (10-114), а на жените 21 (10-60). Включващ критерий беше пушачите да имат повече от 10 пакетогодини. Демографската характеристика на изследваните лица е представена в Табл. 1.

Установихме данни за ХОББ при 23.2% от пу-шачите и при 6.6% от непушачите (р<0.05). Рис-кът за развитие на ХОББ сред пушачите беше значително по-висок, отколкото сред непуша-чите, OR=3.18 (95%CI; 2.0-5.06) (Фиг. 1).

Разпределението на заболяването по пол сред пушачите показа, че при мъжете чес-тотата беше 25.9%, а при жените 19.1%, като тези различия нямат статистическа значимост (р>0.05) (Фиг. 2).

Установихме най-висока честота на ХОББ при настоящите пушачи от 23.7%, 21% при бившите пушачи и 6.6% при непушачите. Статистически значими се оказаха различията в честотата на ХОББ между настоящите пушачи и непушачи, между бившите пушачи и непушачи, но не и между настоящите и бивши пушачи (Фиг. 3).

Честотата на ХОББ, свързана с количеството изпушени цигари показа, че лицата с 10-20 па-кетогодини бяха с честота 11.1%, изпушилите от 20 до 30 пакетогодини имаха честота 19.1%, а лицата с над 30 пакетогодини 32.6%.

Установяват се значими статистически раз-личия в честотата на заболяването между из-следваните с 10-20 пакетогодини и тези с над 30 пакетогодини, а също при лицата с 20-30 пакетогодини и с над 30 пакетогодини (Фиг. 4).

Възрастта, на която започва пушенето е с ва-жно значение. Тези, които са започнали да пу-шат под 18 годишна възраст бяха с честота на ХОББ от 27%, а пропушилите между 18-25 го-дини имаха заболяване в 20.3% (р=0.2) (Фиг. 5).

Обсъждане на резултатитеПроучването установи статистически значи-

ма разлика в честотата на ХОББ при пушачи и непушачи. По високата честота при мъжете, която не беше значима, се свърза с различна-та консумация на цигари и разликата във въз-растта. Най-много бяха болните с ХОББ сред настоящите пушачи, следвани от тези при бив-шите пушачи и непушачите. Резултатите пока-заха влиянието на количеството изпушени ци-гари върху честотата на ХОББ. Освен това, тези които са започнали да пушат под 18 годишна възраст имаха по-висока честота на ХОББ, от-колкото тези след 18 годишна възраст.

Механизмът на въздействие на цигарения

30%

25%

20%

15%

10%

5%

0%

25%

20%

15%

10%

5%

0%

35%

30%

25%

20%

15%

10%

5%

0%

* *

непушачи М Ж

30%

25%

20%

15%

10%

5%

0%

•

<18 Г >18 Г

пушачи

25%

20%

15%

10%

5%

0%

*

•*

непушачи бивши настоящи

*

*•

10-20 П/Г 20-30 П/Г >30 П/Г

30%

25%

20%

15%

10%

5%

0%

25%

20%

15%

10%

5%

0%

35%

30%

25%

20%

15%

10%

5%

0%

* *


30%

25%

20%

15%

10%

5%

0%

•

<18 Г >18 Г

пушачи

25%

20%

15%

10%

5%

0%

*

•*


*

*•

10-20 П/Г 20-30 П/Г >30 П/Г

53




Фиг. 3. Честота на ХОББ сред непушачи, бивши и настоящи пушачи (• - р > 0.05, * - р < 0.05).

Фиг. 4. Честота на ХОББ според количе-ството изпушени цигари. (• - р > 0.05, * - р > 0.05).

Фиг. 5. Честота на ХОББ при про-пушилите под и над 18г. (• - р > 0.05).

30%

25%

20%

15%

10%

5%

0%

25%

20%

15%

10%

5%

0%

35%

30%

25%

20%

15%

10%

5%

0%

* *


30%

25%

20%

15%

10%

5%

0%

•

<18 Г >18 Г

пушачи

25%

20%

15%

10%

5%

0%

*

•*


*

*•

10-20 П/Г 20-30 П/Г >30 П/Г

30%

25%

20%

15%

10%

5%

0%

25%

20%

15%

10%

5%

0%

35%

30%

25%

20%

15%

10%

5%

0%

* *


30%

25%

20%

15%

10%

5%

0%

•

<18 Г >18 Г

пушачи

25%

20%

15%

10%

5%

0%

*

•*


*

*•

10-20 П/Г 20-30 П/Г >30 П/Г

30%

25%

20%

15%

10%

5%

0%

25%

20%

15%

10%

5%

0%

35%

30%

25%

20%

15%

10%

5%

0%

* *


30%

25%

20%

15%

10%

5%

0%

•

<18 Г >18 Г

пушачи

25%

20%

15%

10%

5%

0%

*

•*


*

*•

10-20 П/Г 20-30 П/Г >30 П/Г

пушек върху белите дробове е многофакторен (2, 4). Изследванията доказват наличие на въз-паление в дихателните пътища (1, 5). Хистоло-гичното изследване на бронхиални биопсии при пациенти с лек и умерен ХОББ доказва наличие на инфилтрати от CD8+ lymphocytes, а в храчките повишена концентрация на неутро-фили (11). Тютюневият пушек може директно да стимулира бронхиалните макрофаги и епи-телните клетки, което води до освобождаване на редица възпалителни медиатори. Това сти-мулира и поддържа инфламаторната реакция в белия дроб. Последната оказва въздействие върху епителните клетки, екстрацелуларния матрикс, бронхиалните гладкомускулни клет-ки, което е в основата на бронхиалното ремо-делиране (8).

Тютюнопушенето отключва и други механиз-ми за развитието на необратимите хистоло-гични промени. Повишената протеазна актив-ност води до деструкция на екстрацелуларния матрикс и особено на еластина (14).

Тютюнопушенето е основен рисков фактор за развитие на ХОББ (3). Рискът за ХОББ, свързан с тютюнопушенето, варира в различните страни между 40-70% (18). Има достатъчно епидеми-ологични доказателства за връзка между тю-тюнопушене и заболеваемост от ХОББ (17, 20).

При пушачите се наблюдава ускорен спад на

белодробната функция и този процес е дозоза-висим с количеството изпушени цигари (6, 19, 20). Спирането на тютюнопушенето е свързано със забавен спад на белодробната функция и дори с изравняването му с този на непушачи-те (6). Доказателство за това са резултатите от проучването Lung Health Study – бившите пу-шачи губят много по-малко белодробна функ-ция годишно от настоящите пушачи (7).

Ранната възраст на пропушване, количе-ството изпушени цигари (пакетогодини) и ак-тивното тютюнопушене са рискови фактори за смърт при болните с ХОББ (10, 18). Doll et al. отбелязват, че смъртността при бившите пуша-чи е два пъти по-ниска от тази на настоящите пушачи (9).

ЗаключениеПроучването установи значително висока

болестност от ХОББ сред изследваната попу-лация от пушачи, като беше най-висока сред настоящите пушачи. Честотата на ХОББ показа пропорционална зависимост от количеството изпушени цигари и възрастта на стартиране на пушенето. Не се установи значителна разлика в честотата на ХОББ между двата пола, по-скоро половите различия в честотата на заболява-нето бяха свързани с количеството изпушени цигари.

Книгопис:1. Добрев П. Възпалителни заболявания на белите дробове. Медицина и физкултура.2002.2. Иванов Яв. Болести на дихателната система, във: Вътрешни болести, Ръководство за специа-листи по здравни грижи, под ред. на доц. В.Тодоров, Издателски център, МУ Плевен 2006.3. Иванов Яв., В. Андреев, П. Павлов, П. Глоговска, Ц. Попова, Ал. Симитчиев. Тютюнопушене и астма – подобни симптоми сред ученици. Алергия и астма.1998,2:24- 29.4. Кратки препоръки за диагностика, лечение и превенция на ХОББ. БДББ 2010.5. Костов К. ХОББ. Ако има такава болест. Анкос, София 2004.6. Павлов П., Иванов Яв., Глоговска П., Попова Ц., Борисова Е., Ножаров В., Монева Л., Велкова А. Среден годишен спад на ФЕО1 при пациенти с тежка и много – тежка хронична обструк-

тивна белодробна болест лекувани с инхалаторни кортикостероиди. Сп. Торакална медицина.Том I, 2009, Брой 2, стр. 29 - 32.7. Anthonisen NR, Connett JE, Murray RP. Smoking and lung function of Lung Health Study participants after 11 years. Am J Respir Crit Care Med 2002; 166: 675–679.8. Chung KF. The role of airway smooth muscle in the pathogenesis of airway wall remodeling in chronic obstructive pulmonary disease. Proc Am Thorac Soc 2005; 2: 347–354.9. Doll R, Peto R, Boreham J, Sutherland I. Mortality in relation to smoking: 50 years’ observations on male British doctors. BMJ 2004; 328: 1519–1527.10. Epidemiology of chronic obstructive pulmonary disease. In: Postma DS, Siafakas N, eds. Management of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Eur Respir Mon 1998; 7: 41–73.11. Keatings VM, Collins PD, Scott DM, et al. Differences in interleukin-8 and tumor necrosis factor-a in induced sputum from patients with chronic obstructive pulmonary disease or asthma. Am J

Respir Crit Care Med 1996; 153: 530–534.12. Loddenkemper R, Gibson GJ, SibilleY, eds. European Respiratory Society/European Lung Foundation. European Lung White Book. The First Comprehensive Survey on Respiratory Health in Europe.

Sheffield, ERSJ, 2003; pp. 34–43.13. Lopez AD, Mathers CD, Ezzati M, Jamison DT, Murray CJ. Global and regional burden of disease and risk factors, 2001: systematic analysis of population health data. Lancet 2006; 367: 1747–1757.14. MacNee W, Rahman I. Is oxidative stress central to the pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease? Trends Mol Med 2001; 7: 55–62.15. MacNee W, Viegi G, Kamel N. New opportunities for respiratory research in Europe: FP7. Eur Respir J 2007; 29: 223–225.16. Niederlander E. Cause of death in the EU. Statistics in focus – Population and social conditions. Eurostat (European Communities) 2006; 101: 1–12.17. Раvlov P, Ivanov Y, Nikolova P, Popova Ts. Epidemiological study of spread of chronic obstructive pulmonary disease among workers in Pleven's region. In Public health and health care in Greece

and Bulgaria: the challenge of the Cross border Collaboration, ed. by J. Hristov, J. Kyriopolos. Papazissis publ., 2010, p. 459 – 464.18. C. Raherison and P-O. Girodet. Epidemiology of COPD. Eur Respir Rev 2009; 18: 114, 213–221.19. Sandvik L, Erikssen G, Thaulow E. Long term effects of smoking on physical fitness and lung function: a longitudinal study of 1393 middle aged Norwegian men for seven years. BMJ 1995; 311:

715–718.20. U.S. Department of Health and Human Services. The Health Consequences of Smoking: A Report of the Surgeon General. Atlanta, U.S. Department of Health and Human Services, Centers for

Disease Control and Prevention, National Center for Chronic Disease Prevention and Health Promotion, Office on Smoking and Health, 2004.

Кореспонденция:д-р Павлина ГлоговскаКлиника по пневмология и фтизиатрияУМБАЛ – Плевенул. „Ген. Владимир Вазов” 81Плевен 5800email: [email protected]

54


Иван Йонков (МедИцИнско спИсанИе

1935, ХVІІІ; 6: 253 – 256 )


от архива

55

ЗА ИНФЛУЕНЦАТА И ИНФЛУЕНЧНИТЕ ПНЕВМОНИИ Иван Йонков (МедИцИнско спИсанИе 1935, ХVІІІ; 6: 253 – 256 )


от архива

56



1935, ХVІІІ; 6: 253 – 256 )


от архива

57

ЗА ИНФЛУЕНЦАТА И ИНФЛУЕНЧНИТЕ ПНЕВМОНИИ Иван Йонков (МедИцИнско спИсанИе 1935, ХVІІІ; 6: 253 – 256 )


от архива

58



1935, ХVІІІ; 6: 253 – 256 )


от архива

59

ДО ПРЕДСЕДАТЕЛ НА НАДЗОРНИЯ СЪВЕТ НА НЗОК

Д-Р НЕЛИ НЕШЕВА

ПРЕДСЕДАТЕЛ НА УС НА БЛСД-Р ЦВЕТАН РАЙЧИНОВ

УВАЖАЕМА Д-Р НЕШЕВА,УВАЖАЕМИ Д-Р РАЙЧИНОВ,

В качеството си на председател на Българско дружество по белодробни болести бих искал да представя пред Вас аргументи за необходимостта от дофинансиране на клиничните пътеки в специалността „Пулмология и фтизиатрия”. Представените аргументи имат по-общ характер, но идват да подкрепят нашето становище за дискриминационното финансиране на клинични-те пътеки в нашата специалност. На нарочна среща и при небходимост, експертна група към дружеството е готова да представи и конкретните аргументи към всяка клинична пътека. В това писмо искам да наблегна на някои факти, които са свидетелство на по-горе представената теза:

1. Известен факт е, че заплащането за леглоден в болничните заведения се движи от мини-малното 40-50 лв., за да стигне до по-обоснованата цена от 100 лв. Като се има предвид това, болшинството от нашите пътеки, независимо от тяхната продължителност, не успяват да покри-ят само тази част от финансовите разходи. Това прави всички пулмологични звена губещи и ги поставя във финансова тежест на болничните заведения. Несъответствието налага покачване на цените на всички пулмологични пътеки с предвиждане на леглоден от 100 лева, за да се покрият тези непредвидени разходи.

2. Недофинансирането на клиничните пътеки № 91 и № 96 (пневмония и гнойно-възпали-телни заболявания на белите дробове) води до тежки финансови загуби на клиничните звена, които в голямата си част не могат да отговорят на изискванията за съвременно лечение на тежките случаи, нуждаещи се от продължително и скъпо антибиотично лечение. Това поставя университетските клиники и отделения в неравностойно положение, и задължение да поемат финансовата тежест на тези случаи. Тези факти безспорно налагат дофинансиране на тези две клинични пътеки в рамките на 1000-1200 лева - отделна клинична пътека „Тежка пневмония”, с това по-високо финансиране, а за останалите – настоящата пътека, но с покачване на цената й с минимум 200 лева.

3. Минималното финансиране на клинична пътека №98 (бронхоскопски процедури) – 120 лв. не позволява да се изпълнят клиничните задачи по тази пътека и извършената работа спи-ра до най-ниското диагностично ниво, самото то губещо за болницата, без да се изпълни ин-тервенционалното ниво. Тази дейност е значително по-добре финансирана в други клинични специалности, напр. гастроентерология (цена на КП от 200 до 1200 лв. за подобна трудност и обем), които имат сходни с нас клинични задачи. Финансовите несъответствия поставят всички болни, които се нуждаят от интервенционални терапевтични процедури в дискриминационно положение спрямо болни с подобни проблеми от други органи и системи, и това граничи с неумишлен здравен геноцид на тази група болни.

БъЛГарсКО дрУжесТВО ПО БеЛОдрОБни БОЛесТи htpp://www.thorax-bg.comBULGARIAN RESPIARTORY SOCIETY

кореспонденция Tоракална МедицинаТом III, юли 2011, бр.2

Председател:Коста КостовСофия, 1606ВМА – Софиябул.”Св.Георги Софийски” № 3Клиника Белодробни БолестиТел.: 02 922 63 57; 02 92256 84GSM: +359 888 213 921E-mail: [email protected]

Зам. председател: Явор ИвановПлевен, 5800УМБАЛ-Плевенул.”Владимир Вазов” № 81Клиника по пневмология и фтизиатрияТел: 064 886 700GSM: 0887 740 377E-mail : [email protected]

Секретар:Димитър ПоповСофия, 1606МИ-МВР-СофияБул.”Ген.Скобелев” № 79Клиника по пулмология, алергология и хематологияТел: 02 982 13 40GSM: 0888 642 862E-mail : [email protected]

Техн. Секретар:Ангел Павлов София, 1606ВМА – Софиябул.”Св.Георги Софийски” № 3Клиника Белодробни БолестиТел.:02 922 51 13; 02 922 56 15GSM: +359 887 324 976E-mail: [email protected]

60

БъЛГарсКО дрУжесТВО ПО БеЛОдрОБни БОЛесТи

htpp://www.thorax-bg.com

BULGARIAN RESPIARTORY SOCIETY


кореспонденция4. За някои по-особени категории болни с редки белодробни болести като тези с муковисци-

доза и първична пулмонална хипертония (и двете групи болни над 18 год.) липсата на клинични пътеки създава тежки затруднения при лечението им, което е времеемко и скъпо.

5. Липсата на клинични пътеки за болести на плеврата, обструктивна сънна апнея и др., изпъл-нявани в специализираните пулмологични звена, прави проблемно приемането и обслужване-то на тези болни. Това може да доведе до изкривяване на данните, представяни в НЗОК и риск за точността на статистическите данни за белодробната патология.

6. Недостатъчното финансиране на клиничните ни пътеки и съпътстващият финансов риск не позволява на пулмолозите да проявят достатъчна смелост и да открият частни пулмологични звена, каквито има в изобилие в други специалности и практики (кардиология, гастроентероло-гия, травматология, акушеро-гинекология и други хирургични специалности).

7. Неадекватните финансови условия на работа са причина на много места в страната да няма пулмолози, които да работят с НЗОК в доболничната помощ. В София няма нито един хабили-тиран пулмолог в активна възраст, който да работи с НЗОК. Някои от високоспециализираните дейности (напр. функционално изследване на дишането) не се заплащат от НЗОК, така както е предвидено за други специалности (напр. ЕКГ).

Изложените аргументи, представят част от проблемите на гилдията, поставят колегите от спе-циалността „Пулмология и фтизиатрия” в унизително положение и са причина за риск от деква-лификация, а в бъдеще все по-голям дефицит на специалисти. Специалността става неатрактив-на и нежелана за придобиване.

8 юни 2011 г. Доц. Коста Костов Председател на БДББ

Доц. Денчо Османлиев Национален консултант по пневмология и фтизиатрия

Издател:Българско дружество по белодробни болести

Publisher:Bulgarian Respiratory Society

Главен редактордоц. Даниела Петрова, д.м.Катедра по пропедевтика

на вътрешните болестиУМБАЛ “Александровска”

Медицински Университет, СофияChief editor

assoc. prof. Daniela Petrova, MD, PhDDepartment of Internal Diseases

UMHAT”Alexandrovska”Medical University, Sofia

Редакционен съветДоц. Донка Стефанова, д.м.Доц. Денчо Османлиев, д.м.

Доц. Димитър Попов, д.м.Доц. Димитър Костадинов, д.м.

Доц. Пенка Николова, д.м.Доц. Данаил Петров, д.м.н.Доц. Йордан Радков, д.м.

Доц. Маринка Пенева, д.м.Доц. Владимир Ходжев, д.м.

Д-р Цаня Попова

Section editorsassoc. prof. Donka Stefanova, MD, PhD

assoc. prof. Dencho Osmanliev, MD, PhDassoc. prof. Dimitar Popov, MD, PHD

assoc. prof. Dimitar Kostadinov, MD, PhDassoc. prof. Penka Nikolova, MD, PhD

assoc. prof. Danail Petrov, MD, PhDassoc. prof. Iordan Radkov, MD, PhD

assoc. prof. Marinka Peneva, MD, PhDassoc. prof. Vladimir Hodjev, MD, PhD

Tzania Popova, MDТехнически редактор:

Мартин Николовд-р Цанко Мондешки

Стилова редакция, терминологичен и семантичен контрол:

Мартин Николовд-р Венцислава Пенчева

Дизайн и предпечат:Айдия адвертайзинг ЕООД

ISSN 1313-9827

61

БъЛГарсКО дрУжесТВО ПО БеЛОдрОБни БОЛесТи ОТВОренО ПисМО

кореспонденция Tоракална МедицинаТом III, юли 2011, бр.2

Уважаеми колеги,Дебатите в последните месеци относно финансирането на клиничните пътеки в пулмология-

та, както и общата рамка на проблемите в пулмологичната гилдия, отвориха поле за дискусии и разнопосочни мнения, които чертаят посоките на нашето бъдеще като гилдия. Това ми даде повод в качеството ми на Председател на Управителния съвет на БДББ да представя някои свои виждания, надявам се достатъчно полемични, за да имам обратна връзка с всички Вас, за да разширим полето за обща дискусия и размяна на мнения. Това е и добра възможност да уве-домя членовете на БДББ за случилотото се и очакваното за напред. Освен това, всеки повод за размисъл и „противопоставяне” е добре дошъл, ако вкара свежа вода в тинята, в която ще продължим да затъваме, ако не гледаме и разискваме проблемите по най-критичния начин.

Ето кратка информация за срещата на представителите на УС на БДББ с БЛС, която се състоя на 30 юни (четвъртък) в 13.30 ч., а темата беше актуализиране на старите клинични пътеки (КП) и представяне на нови такива. На срещата, освен мен, присъстваха доц. Денчо Османлиев, доц. Димитър Костадинов, доц. Димитър Попов и д-р Светльо Дачев (Русе). На последния искам спе-циално да благодаря за активността, която проявява в последно време за представяне пред БЛС на проблемите на нашата гилдия.

1. Не предложихме съществени промени по повечето стари КП, освен общото ни искане за увеличение на цената им. Предложението за съкращаване на престоя по клиничните пътеки, беше възприето само за КП 90 (съкращение с 1 ден), поради опасения, че промяна в продължи-телността на престоя по останалите КП може да доведе до финансови санкции (редуциране на цената на КП) от страна на НЗОК.

2. Беше предложено разделение на КП 91 и КП 98 на две КП – 91.1 (настоящата КП) и 91.2 (тежки пневмонии с необходимост от интензивно лечение), като последното предложение предстои да бъде изчистено по структурата на КП, за да не оправдаем опасенията, които споделихме на последния УС, че пътеката ще „избяга” при работещите в ОАРИЛ, КИТ и пр. интензивни звена. КП 98.2 (интервенционални процедури) се предложи в съответните параметри, в които тя беше подготвена от работната група на УС и по нея нямаше дебати, за което искам да благодаря на всички, работили по нея.

3. По новата КП „Нарушения на дишането по време на сън”, подготвена от д-р Диана Петкова, се стигна до решение за предлагане на същата след нов оглед и редакция, за да постъпи в най-добрия й вариант.

4. Беше внесена и новата КП „Плеврални изливи”, която предизвика дебат по някои детайли в нея, по-точно в частта за условията по изпълнение на КП, а именно изискването за наличие на ОАРИЛ и пр., и вмъкването на понятието „медицинска торакоскопия”. На последвалата среща в НЗОК беше поискан допълнителен разговор за изчистване на несъгласията и уточняване на проблемните моменти в нея, които ще позволят приемането й.

5. На последвалата среща в НЗОК (01. 07.) доц. Денчо Османлиев беше опълномощен да пред-стави всички пътеки, вкл. новите за нарушенията в дишането по време на сън, плеврални изли-ви, интервенционална пулмология и малките промени във вече действащите. Промените бяха приети без възражения. Предложението за съкращаване минималния престой (освен за ХОББ) се прецени за рисково поради възможност за намаление цената на пътеките. Беше поискана от НЗОК допълнителна среща с Председателя на БДББ, за да уточним някои детайли по предста-вените клинични пътеки, които трябва да бъдат изчистени, прередактирани и да имат по-голям шанс да бъдат приети.

6. На 8 юли (петък) проведох исканата от НЗОК среща, от която излязох с дозиран оптимизъм, като за решение останаха следните проблеми:

62


ОТВОренО ПисМО


кореспонденция· За повече тежест (обем и стойност) на клиничните пътеки 98.1 и 98.2, с повече шанс за по-до-

бро остойностяване с представителите на НЗОК, стигнахме до решението, новата КП "Плев-рални изливи" да се разпредели в посочените две "бронхологични КП". Т.е. диагностичната част минава в 98.1, а терапевтичната (освен медицинската торакоскопия, която вече е там) - в 98.2. В писмото при внасянето на 98.2 ще посочим, че очакваните пациенти по тази КП няма да надвишат определена, невисока бройка – например около 200 за година.

· Пак поради по-горе посочената причина, КП 98.1 да бъде преименувана "Диагностични процедури с неголям обем и сложност в пулмологията". Отпада Бронхологични и така тази КП получава повече обем и аргументация.

· Работата по новата КП "Нарушения на дишането по време на сън" може да доведе до ус-пешното й приемане след корекция и редакция на някои понятия, и след като пътеката се опрости. Имам сериозни надежди, че тази КП ще мине през „ситото”!

· По разделянето на КП 91 нещата остават същите, както са уговорени на предишната среща, т.е. удачно е разделянето по тежест.

· Уточняването на поставените въпроси трябва да стане вероятно не по-късно от края на месец юли за да може новите предложения да бъдат одобрени от НЗОК и внесени в МЗ. В противен случай очаквам от новите предложения да се приемат само бронхоскопската (с промените) и интервенционалната пулмология.

За целта:До края на м. юли работна група излъчена от УС на БДББ ще направи промените, след което ще

ги внесем до края на м. август по обратния път в НЗОК с писмо на Председателя на БДББ. Някои мои бележки от общ характер във връзка с течащия дебат по темата между членовете

на Управителния съвет. Бих желал тези бележки да станат достояние на по-широк кръг членове на БДББ, защото касаят всички:

1. Такива важни въпроси като нашите КП или други спорни и належащи проблеми, не бива да остават в страни от общата членска маса на БДББ, и дебатът трябва да стане достояние на всички, за да имаме обратна връзка. Редно е повече членове на БДББ да изкажат своето мнение по проблема в директни писма до УС или чрез сайта, за да може представеният дебат да намери своето най-добро решение. Прави ми впечатление, че повечето членове на БДББ не дебатират открито и активно, и изчакват „лудите да се налудуват”. Нека да не се страхуваме от споделяне по проблеми, които са общи за всички и няма място за лични обиди, и страхове от споделеното. Различното мнение не е непременно неправилното. Ще ви дам един пример, който дава повод за сериозен размисъл по темата. Само преди няколко седмици боядисаха Паметника на Съвет-ската армия и това беше един много добър начин да се подскаже на българското общество, че някои могат да имат различно, но открито, дори ако щете „брутално” различно мнение по даде-ни въпроси, и това мнение също заслужава да бъде споделено без притеснение от това, как ще бъде прието. Нека бъдем по-директни, по-активни и по-безстрашни в споделянето, за да можем да работим съзидателно и в обща полза. Това дотук само за да се върна към „обратната връзка”, която е необходима, за да подготвяме навреме и по най-добрия начин концепциите на БДББ по определени въпроси. Не всеки може да знае всичко и затова сме професионална гилдия с общи проблеми, които да решаваме заедно.

2. Що се отнася до дебата наречен български пулмологични КП, считам, че българската пул-мологична гилдия не трябва да се развива само хоризонтално (т.е. всички да могат да работят абсолютно всичко), а и вертикално (т.е. сямо някои звена да могат да работят отделни направле-ния). Именно вертикалното развитие носи прогреса, и то не може да бъде достояние на всички и навсякъде. Не можем да очакваме, че органни трансплантации могат да правят и в Червен бряг. Това във връзка с подхвърлени реплики, че някои нови КП (напр. „Плеврални болести”) се пра-вят само за отделни клинични звена, поради включената в нея напр. „медицинска торакоскопия”, изискването съотв. за ОАРИЛ в болничното звено и пр., което е напълно естествено, независи-мо, че тази процедура се извършва в Европа повече от 20 години в пулмологичните, предимно университетски клиники и отделения, и не изисква непременно присъствие на анестезиолог-реаниматор при извършването, но изисква такъв в „близост”. Иначе никой не би оправдал при-носа към изключително ниското число периоперативни усложнения при тази процедура. И тук въпросът не опира до структурата и параметрите на работа, изложени в няколко листа на една КП, а в създаването на възможности за развитие на пулмолозите, за отваряне на нови „врати”. Този дебат го водим вече няколко години и трябва да устоим на натиска, защото „медицинската торакоскопия” не е проблем на гръдните хирурзи (те си имат VATS) и е време да излезем от тях-ната сянка за да си отвоюваме това, което европейските пулмолози са отвоювали отдавна от хи-рургичните структури. Не трябва да се плашим, че само някои звена ще правят подобни сложни процедури, защото ако се противим на това, ще лишим гилдията от възможности за вертикална квалификация и ще я обречем на още по-голямо забавяне в развитието й, което за съжаление е част от общите процеси, които текат в българската медицина. Ако днес нещо се прави само на едно място, утре ще се квалифицират нови пулмолзи, и ще го правят на второ, трето и т.н., процес, който ще ни изведе от дългия престой в хоризонталата. Диагностичният процес (модул)

63


ОТВОренО ПисМО


кореспонденцияпри един плеврален излив (а и не само при тази патология) се нуждае от добри лаборатории – хистоморфологична, имунологична и пр., и въпросът не опира само до отсъствието или на-личието на интензивен сектор или отделение. Не може един плеврален излив да опира само до една торакоцентеза, ако той е в рубриката на „етиологично неясните изливи”, каквито се очаква да попадат в тази клинична пътека, и които имат около 15% дял от всички плеврални изливи. Всички останали плеврални изливи, могат да бъдат работени по „общите” принципи, които не са попречили на никого и досега да ги работи. Иначе ще остане открит въпросът, къде остават една част от болните с плеврална патология извън тези с плевропневмония? Трябва да направим възможното, те да останат при пулмолозите и то в рамките на клинична пътека с конкретната диагностична и терапевтична насоченост. Работата по тези случаи не може да се извършва на-всякъде, а само във високоспециализирани звена. Трябва да се отървем от сиромахомилството и погледите само в общата паница, ако искаме да гледаме напред. Нашата мисия утре няма да бъде по-лека, ако още днес не потеглим стремително срещу рутината и непонятните за новото поколение послания от миналото, какъвто беше случаят с паметника в Борисовата градина.

Вероятно съм патетичен в словата си, но БДББ не е спа център и място за релаксация, а член-ски форум за дебатиране. Това, което искам да не спирам да мисля е, че трябва да оставим на идващите след нас поне надежда, че ще бъдат част от европейските пулмолози – можещи (как-вито са в това, в което им се дава възможност да правят), знаещи (каквито са), но без достатъчно предоставени технологични възможности и държавна подкрепа. Поне в това съм сигурен, че всички вие сте единодушни. Проблемите не опират само до КП, НЗОК и прочие, и съм убеден, че част от вината е и наша. Пример: НАЧИНА ПО КОЙТО ПРОДЪЛЖАВАМЕ ДА НАРИЧАМЕ НАША-ТА СПЕЦИАЛНОСТ (пулмология и фтизиатрия) И МЕТОДИКАТА НА ОБУЧЕНИЕ НА ПУЛМОЛОЗИТЕ, КОИТО "ПРОИЗВЕЖДАМЕ". Това са метафори на нашето примирение, и простете, мислене. Пока-зателно е, че не се бунтуваме срещу това и не правим необходимото, за да го променим. И тук няма нищо общо някаква си личност или личностен конфликт (извинете приликата с Вапцаров!). Аз също съм продукт на тази система и недостатъците й. Независимо от всички натрупвания в клиничен и научен аспект, Европа бяга пред нас. Нужно е модернизиране на нашето мислене, защото нямаме много време. Трябва да сме непримирими в борбата за убеждаване на институ-циите с всички позволени средства и начини, ЧЕ В БЪЛГАРИЯ ТРЯБВА ДА ИМА ПОВЕЧЕ СЕРТИ-ФИЦИРАНИ ЕВРОПЕЙСКИ СПЕЦИАЛИСТИ ПО БЕЛОДРОБНИ БОЛЕСТИ, КОИТО ИМАТ СМЕЛОСТТА И УМЕНИЯТА ДА ПОЛУЧАТ ТОВА ПРИЗНАНИЕ. Отговорете си на въпроса, колко от нас биха се осмелили да го направят и ще разберете, че имаме още много да се учим. Иначе няма да полу-чим онова, което са си извоювали кардиолозите и гастроентеролозите например, които според мен са минимум една крачка пред нас в усвояването на европейските стандарти и практики. Това им дава и правата да искат, лобират и успяват. Не само защото ССЗ са на първо място по смъртност в света и това им дава предимство. Ние сме на 3-то по общата смъртност от пневмо-нии и ХОББ, но това не ни прави по-успешни тук и сега. И двете споменати по-горе гилдии са по-модерни, по-инвазивни и по-успешни, и това са натрупвания от десетилетия, време, което ние трябва да наваксваме. Затова не можем да им се сърдим. Не ми е лесно да го напиша, но се страхувам, че скоростта, с която изоставаме от световните и европейски тенденции е същата, с която се опитваме да се самозаблудим, че все още можем да караме със знанията и възмож-ностите от осемдесетте. Надявам се, че моето писмо ще предизвика остра полемика и това ще означава, че си е изпълнило мисията. Иначе ще ни върнат "Мелодия на годината" (простете това сравнение). Такъв беше и примерът с Паметника на Съветската армия и един нов, осъвременен поглед към него съвсем не е престъпление. Общественият дебат по този случай открои модер-но мислещите от онези, които живеят още с песните на Панайот Панайотов и Кидика. Този дебат показа още, че Чехия с пълно право е години преди нас в Европа, защото приеха с толерантност посланията на боядисания в розово съветски танк.

Надявам се, че всички ще се включите в този дебат, защото това са съществени въпроси, които изграждат тялото на нашето мислене и по тях чертаем бъдещето си.

Пожелавам на всички ви хубаво лято, и по-голяма благосклонност на НЗОК и институциите към проблемите ни, голяма част от тях в самите нас, които често се страхуваме от сенките си.

И накрая. Един голям филмов творец беше казал нещо подобно някъде (перифраза):„Изкуството е за малцина, които съумеят и имат смелостта да се издигнат над очакванията на

масата”.Убеден съм, че мисията на Управителния съвет на БДББ е пропита именно с това очакване на

членовете на БДББ.

С уважение, Коста Костов Председател на УС на БДББ

11 юли 2011

64

За повече информация - “БЬОРИНГЕР ИНГЕЛХАЙМ РЦВ ГмбХ И Ко КГ – КЛОН БЪЛГАРИЯ” КЧТСофия, ул. Твърдишки проход 27, ет. 2, офиси 6,7,8; тел. 02/958 79 98 BG/SP/08/2009 КХП 27.09.2007 A271/05.11.2009

* Разбиране на потенциалните дългосрочни влияния върху функцията с Tiotropium† Съпътстващите първични крайни цели на проучването отчитат промяна в степента на намаление на белодробната функция (пре- и пост-бронходилататорен ФЕО1). Те не са статистически сигнификантни. Предварително дефинираните вторични крайни цели включват подобряване на белодробната функция, на качеството на живот, на ХОББ екзацербациите, водещи до хоспитализация и смърт.SPIRIVA® е показана за поддържащо лечение за облекчаване на симптомите при пациенти с хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ). В дългосрочни проучвания при SPIRIVA® най-често срещаната неблагоприятна антихолинерична реакция е сухота в устата (14%). Тя обикновено е лека и често се преодолява с продължаване на лечението.

References: 1. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease: executive summary. Updated 2007. http://www.goldcopd.com. Accessed September 5, 2008. 2. Tashkin DP, Celli B, Senn S, et al, on behalf of the UPLIFT® (Understanding Potential Long-term Impacts on Function with Tiotropium) study investigators. A 4-year trial of tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med. 2008;359:1543-1554.

SPIRIVA® показва дълготрайни ползи за пацентите с ХОББ в 4-годишното глобално проучване UPLIFT*2†:в 4-годишното глобално проучване UPLIFT*SPIRIVA® показва дълготрайни ползи за пацентите с ХОББ в 4-годишното глобално проучване UPLIFT*2†:

Лекувайте своевременно със SPIRIVA® и помогнете на вашите пациенти да живеят по-активно в утрешните дни1,2Лекувайте своевременно със SPIRIVA® и помогнете на Лекувайте своевременно със SPIRIVA® и помогнете на Лекувайте своевременно със SPIRIVA® и помогнете на Лекувайте своевременно със SPIRIVA® и помогнете на Лекувайте своевременно със SPIRIVA® и помогнете на Лекувайте своевременно със SPIRIVA® и помогнете на вашите пациенти да живеят по-активно в утрешните дни1,2

Продължително подобряване на белодробната функция и качеството на живот

в 4-годишното глобално проучване UPLIFT*

Продължително подобряване на белодробната функция и качеството на животПродължително подобряване на белодробната функция и качеството на животПродължително подобряване на белодробната функция и качеството на животПродължително подобряване на белодробната функция и качеството на животПродължително подобряване на белодробната функция и качеството на животПродължително подобряване на белодробната функция и качеството на животПродължително подобряване на белодробната функция и качеството на животПродължително подобряване на белодробната функция и качеството на животПродължително подобряване на белодробната функция и качеството на животПродължително подобряване на белодробната функция и качеството на животПродължително подобряване на белодробната функция и качеството на животНамаляване на риска от екзацербации и последващи хоспитализацииНамаляване на риска от екзацербации и последващи хоспитализацииПродължително подобряване на белодробната функция и качеството на животПродължително подобряване на белодробната функция и качеството на животПродължително подобряване на белодробната функция и качеството на животПродължително подобряване на белодробната функция и качеството на животПродължително подобряване на белодробната функция и качеството на животПродължително подобряване на белодробната функция и качеството на животПродължително подобряване на белодробната функция и качеството на животПродължително подобряване на белодробната функция и качеството на животПродължително подобряване на белодробната функция и качеството на животПродължително подобряване на белодробната функция и качеството на животПродължително подобряване на белодробната функция и качеството на животПродължително подобряване на белодробната функция и качеството на животПродължително подобряване на белодробната функция и качеството на животПродължително подобряване на белодробната функция и качеството на животПродължително подобряване на белодробната функция и качеството на животПродължително подобряване на белодробната функция и качеството на животПродължително подобряване на белодробната функция и качеството на животПродължително подобряване на белодробната функция и качеството на животПродължително подобряване на белодробната функция и качеството на животПродължително подобряване на белодробната функция и качеството на животПродължително подобряване на белодробната функция и качеството на животПродължително подобряване на белодробната функция и качеството на животПродължително подобряване на белодробната функция и качеството на животПродължително подобряване на белодробната функция и качеството на животПродължително подобряване на белодробната функция и качеството на животПродължително подобряване на белодробната функция и качеството на животПродължително подобряване на белодробната функция и качеството на животПродължително подобряване на белодробната функция и качеството на животПродължително подобряване на белодробната функция и качеството на животПродължително подобряване на белодробната функция и качеството на животПродължително подобряване на белодробната функция и качеството на животПродължително подобряване на белодробната функция и качеството на животПродължително подобряване на белодробната функция и качеството на животПродължително подобряване на белодробната функция и качеството на животПродължително подобряване на белодробната функция и качеството на животПродължително подобряване на белодробната функция и качеството на животПродължително подобряване на белодробната функция и качеството на животПродължително подобряване на белодробната функция и качеството на животПродължително подобряване на белодробната функция и качеството на животПродължително подобряване на белодробната функция и качеството на животПродължително подобряване на белодробната функция и качеството на животПродължително подобряване на белодробната функция и качеството на животПродължително подобряване на белодробната функция и качеството на животПродължително подобряване на белодробната функция и качеството на животПродължително подобряване на белодробната функция и качеството на животПродължително подобряване на белодробната функция и качеството на животПродължително подобряване на белодробната функция и качеството на животПродължително подобряване на белодробната функция и качеството на животНамаляване на риска от екзацербации и последващи хоспитализацииНамаляване на риска от екзацербации и последващи хоспитализацииНамаляване на риска от екзацербации и последващи хоспитализацииНамаляване на риска от екзацербации и последващи хоспитализацииНамаляване на риска от екзацербации и последващи хоспитализации

Лекувайте своевременно със SPIRIVA® и помогнете на Лекувайте своевременно със SPIRIVA® и помогнете на Лекувайте своевременно със SPIRIVA® и помогнете на Лекувайте своевременно със SPIRIVA® и помогнете на Лекувайте своевременно със SPIRIVA® и помогнете на Лекувайте своевременно със SPIRIVA® и помогнете на Лекувайте своевременно със SPIRIVA® и помогнете на Лекувайте своевременно със SPIRIVA® и помогнете на Лекувайте своевременно със SPIRIVA® и помогнете на Лекувайте своевременно със SPIRIVA® и помогнете на Лекувайте своевременно със SPIRIVA® и помогнете на Лекувайте своевременно със SPIRIVA® и помогнете на Лекувайте своевременно със SPIRIVA® и помогнете на Лекувайте своевременно със SPIRIVA® и помогнете на Лекувайте своевременно със SPIRIVA® и помогнете на Лекувайте своевременно със SPIRIVA® и помогнете на Лекувайте своевременно със SPIRIVA® и помогнете на Лекувайте своевременно със SPIRIVA® и помогнете на Лекувайте своевременно със SPIRIVA® и помогнете на Лекувайте своевременно със SPIRIVA® и помогнете на Лекувайте своевременно със SPIRIVA® и помогнете на Лекувайте своевременно със SPIRIVA® и помогнете на Лекувайте своевременно със SPIRIVA® и помогнете на

Влияние върху смъртносттаВлияние върху смъртносттаВлияние върху смъртносттаВлияние върху смъртносттаВлияние върху смъртносттаВлияние върху смъртносттаВлияние върху смъртносттаВлияние върху смъртносттаВлияние върху смъртносттаВлияние върху смъртносттаВлияние върху смъртността

Намаляване на риска от екзацербации и последващи хоспитализацииНамаляване на риска от екзацербации и последващи хоспитализацииНамаляване на риска от екзацербации и последващи хоспитализацииНамаляване на риска от екзацербации и последващи хоспитализации

Влияние върху смъртносттаВлияние върху смъртността

Намаляване на риска от екзацербации и последващи хоспитализацииНамаляване на риска от екзацербации и последващи хоспитализацииНамаляване на риска от екзацербации и последващи хоспитализации

Влияние върху смъртността

Намаляване на риска от екзацербации и последващи хоспитализацииНамаляване на риска от екзацербации и последващи хоспитализацииНамаляване на риска от екзацербации и последващи хоспитализацииНамаляване на риска от екзацербации и последващи хоспитализацииНамаляване на риска от екзацербации и последващи хоспитализацииНамаляване на риска от екзацербации и последващи хоспитализацииНамаляване на риска от екзацербации и последващи хоспитализацииНамаляване на риска от екзацербации и последващи хоспитализацииНамаляване на риска от екзацербации и последващи хоспитализацииНамаляване на риска от екзацербации и последващи хоспитализацииНамаляване на риска от екзацербации и последващи хоспитализацииНамаляване на риска от екзацербации и последващи хоспитализацииНамаляване на риска от екзацербации и последващи хоспитализацииНамаляване на риска от екзацербации и последващи хоспитализацииНамаляване на риска от екзацербации и последващи хоспитализацииНамаляване на риска от екзацербации и последващи хоспитализацииНамаляване на риска от екзацербации и последващи хоспитализацииНамаляване на риска от екзацербации и последващи хоспитализацииНамаляване на риска от екзацербации и последващи хоспитализацииНамаляване на риска от екзацербации и последващи хоспитализацииНамаляване на риска от екзацербации и последващи хоспитализацииНамаляване на риска от екзацербации и последващи хоспитализацииНамаляване на риска от екзацербации и последващи хоспитализацииНамаляване на риска от екзацербации и последващи хоспитализацииВлияние върху смъртността

СВОЕВРЕМЕННОЛЕЧЕНИЕ активни утре1,2СВОЕВРЕМЕННОЛЕЧЕНИЕ активни утре1,2

SPIRIVA®

Един път

дневно

Животът продължава...

Documents

Thoracic Medicine Issue 8