Therapietreue in der oralen Krebstherapie: Prädiktion und ... · Durch das Medikament ist der Krebs auch nach zehn Jahren bei weit über 80 Prozent der Patienten unter Kontrolle

Therapietreue in der oralen Krebstherapie: Prädiktion und Intervention

121. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Innere Medizin e.V. 18. – 21. April 2015; Mannheim: Congress Center Rosengarten

Michael Kusch

Centrum für Integrierte Onkologie Köln Bonn

Klinik I für Innere Medizin

LebensWert e.V.

Schwerpunkt: Psychoonkologische Versorgungsforschung

Es bestehen keine Interessenkonflikte im Hinblick auf in diesem Vortrag genannte

pharmazeutische Produkt.

Therapietreue in der oralen Krebstherapie

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Begriffe/Konzepte: Adhärenz und Persistenz

Relevanz der Therapietreue in der „oralen Krebstherapie“

Der „adherence-survival link“: Besteht ein Zusammenhang zwischen Adhärenz und Überleben?

Prädiktoren der Therapietreue

Adhärenz & Persistenz in der „oralen Krebstherapie“

• Antihormontherapie (Tamoxifen, Aromatasehemmer bei Bruskrebs)

• Tyrokinasehemmer (imatinib, nilotinib & dasatinib bei CML); (imatinib, bei GIST)

Erfassung der Therapietreue

Interventionen bei unzureichender Therapietreue


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Orale Krebstherapie

Orale Zytostatikatherapie

Orale Chemotherapie

Orale Hormontherapie

Medikamentöse Krebstherapie

Zielgerichtete Krebstherapie

Targeted Therapy

Antihormontherapie Personalisierte Medizin Antikrebsmittel

Individualisierte (maßgeschneiderte)

Krebstherapie

Krebstabletten

Genetische Krebstherapie

Antikrebspille

Adjuvant (endokrine) Krebstherapie 3

Jede Form der Krebstherapie, bei der ein Medikament oral eingenommen

wird, das erwiesenermaßen gezielt gegen die Krebserkrankung wirkt!

(und nicht z.B. gegen ihre Nebenwirkungen)


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Orale Krebstherapie

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Krebstherapie, bei der ein Medikament oral eingenommen wird!

Vorteile:

Oral einzunehmende Medikamente …

gehen mit einer verbesserten Lebensqualität einher

können zuhause eingenommen werden,

beanspruchen kaum die Zeit des Patienten (z.B.

Klinikaufenthalte),

vermitteln dem Patienten die Erfahrung von Kontrolle über

seine Therapie,

gehen mit geringeren Kosten im stationären Gesundheits-

sektor einher,

machen manche Krebsarten zu einer „chronischen Krankheit“.

Herausforderungen:

Oral einzunehmende Medikamente …

erfordern von Patienten mehr Eigenverantwortung,

gehen mit einem erhöhten Risiko von Wechselwirkungen mit

anderen Arzneien oder Lebensmitteln einher,

gehen mit höheren Kosten im ambulanten Gesundheitssektor einher,

können ihre Wirkung aufgrund geringer Therapietreue verlieren,

Nicht-Verfügbarkeit (Rezept wird nicht eingelöst)

Nicht-Einnahme (Medikament wird z.B. vergessen)

Übermäßige Einnahme (zu viele Medikamente werden

eingenommen),

können zu einer „Verharmlosung“ der Krebserkrankung beitragen. Bassan et al., Eur J Cancer Care. 2014, 23(1):22-35;

McCue et al., Pharmacotherapy, 2014, 34 (5); 481-94;

Verbrugghe et al., Cancer Treat Rev. 2013 Oct;39(6):610-21


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Durch das Medikament ist der Krebs auch nach zehn Jahren

bei weit über 80 Prozent der Patienten unter Kontrolle. Hallek, M (2011)


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Orale Krebstherapie

Eine zu geringe Therapietreue ist der „einzige unabhängige

Vorhersagefaktor“ für den Verlust von zytogenetischem Ansprechen

Marin, D. et al. J Clin Oncol, 2010, 2381-2388

Ibraim, A.R. et al. Blood, 2011, 3733-3736

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

0 3 6 9 12 15 18 21

Ad

häre

nz

Monate

Adhärenz mit Imatinib

>90% (N= 64)

<90% (N= 23)

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

0 3 6 9 12 15 18 21

Verl

ust

vo

n C

CyR

Monate

Verlust von zytogenetischem Ansprechen

>90% (N= 64)

<90% (N= 23)


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Orale Krebstherapie

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Jede Form der Krebstherapie, bei der ein Medikament oral eingenommen wird,

das erwiesenermaßen gezielt gegen die Krebserkrankung wirkt!

(und nicht gegen ihre Nebenwirkungen)

Trametinib EU-Zulassung am 30. Juni 2014

Olaparib EU-Zulassung am 18. Dezember 2014

L-Asparaginase; Pegaspargase Zulassungsantrag in der EU im Januar 2014

Dinutuximab Zulassungsantrag in der EU im Januar 2014

Dasiprotimut-T Zulassungsantrag in der EU im Januar 2014

Ceritinib Zulassungsantrag in der EU im April 2014

Lenvatinib Zulassungsantrag in der EU im September 2014

Cobimetinib Zulassungsantrag in der EU im September 2014

Nivolumab Zulassungsantrag in der EU im September 2014

Blinatumomab Zulassungsantrag in der EU im Oktober 2014

Necitumumab Zulassungsantrag in der EU im Dezember 2014

Imatinib 2001

Erlotinib 2003

Sunitinib 2006

Sorafenib 2006

Dasatinib 2006

Lapatinib 2008

Nilotinib 2008

Anxitinib

Bosutinib

Crizotinib

Gefitinib

Lapatinib

Pazopanib

Ruxolitinib

Vandatinib

Vemurafinib


MK | 20.04.2015 8 Blaschke et al., 2012, Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2012;52:275-301.

Hohe “non-adherence” spätestens nach der Medikamentenzulassung!

(Hohneker et al., 2010)

Orale Krebstherapie


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Orale Krebstherapie

“Drugs don’t work in patients

who don’t take them.”

C. Everett Koop, M.D.

Die Therapietreue ist der „einzige unabhängige Vorhersagefaktor“ für

den Verlust von zytogenetischem Ansprechen


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(Neues) Paradigma der oralen Krebstherapie

Kusch, M (2012); Widmer et al. / European Journal of Cancer 50 (2014) 2020–2036


MK | 20.04.2015 11 Cramer et al. Value Health, 2008, 11, 44-47

Begriffe/Konzepte: Adhärenz und Persistenz

Adhärenz (Compliance): Nimmt der Patient seine Medikamentendosen so ein, wie verordnet?

87 Dosen

120 Dosen Adhärenz = 72,5% Adhärenz-Kriterium = 90% Patient = non-adhärent

Persistenz: Führt der Patient seine orale Krebstherapie so lange durch, wie vorgesehen –

ohne eine relevante Unterbrechung („permissable gap“)?

Persistenz-Kriterium ≤ 30d ohne Medikation

70d = non-persistent)

30 Tage 30 Tage 30 Tage 30 Tage

Verordnung:

120 Dosen

1 x täglich

6 Tage 40 Tage 6 Tage

Zeitraum 1. d 120.d

Verordnung:

120 Dosen

1 x täglich


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Erfassung der Adhärenz „Effekte der Messmethode“

Direkte Methoden

→ Serum-, Harnspiegel

→ Biologische Marker

→Beobachtung der Medikamenteneinnahme

Indirekte Methoden

→ Selbst-/Fremdbericht (z.B. Fragebogen)

→ Tablettenzählen

→ Elektronische Beobachtungssysteme

(MEMS, Medication Event Monitoring System)

→ Verordnungsdaten (z.B. eingelöste Rezepte)

Patientenberichte: 69,6% (53% - 97%)

Tablettenzählen: 83,5% (74% - 93%)

Breccia et al. / Cancer Letters 300 (2011) 115–12; McCue et al., Pharmacotherapy, 2014, 34(5), 481-494;

Mathes et al., Cancer Epidemiology 38 (2014) 214–226

Monitoring (MEMS): 88% (78% - 98%)

Serum-/Harnspiegel: 30% - 90%

Verordnungsdaten: 76% (60% - 93%)

qPCR Tests (DNA-Test): 86,3% bei ≤ 2 Tests

95,1% bei 3-4 Tests


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Adhärenz und Persistenz

Kriterium für Adhärenz: Der Patient nimmt x% seiner Medikamentendosen so ein, wie verordnet!

Brito et al. BMC Cancer 2014, 14:397; Hershman et al. Breast Cancer Res Treat. 2011, 126(2): 529–537.

Marin, D. et al. J Clin Oncol, 2010, 2381-2388; Jabbour et al., Am. J. Hematol. 2012, 87:687–691

Antihormontherapie (Tamoxifen, Aromatasehemmer bei Bruskrebs)

Eine Patientin gilt als adhärent, wenn sie ≥ 80% der verordneten Medikamente einnimmt!

Eine Patient gilt als adhärent, wenn er ≥ 85 bzw. ≥ 90% der verordneten Medikamente einnimmt!

Therapie mit Tyrokinasehemmern (imatinib, nilotinib & dasatinib bei CML); (imatinib, bei GIST)


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Kriterium für Persistenz: Der Patient führt seine orale Krebstherapie für x d/m/j durch, ohne dass der

Patient für x Tage kein Medikament einnimmt (bei Tablettenzählen) bzw. ohne

Medikamentenverfügbarkeit ist (bei Versorgungsdaten, eingelöste Rezepten)!

Antihormontherapie

Non-Persistenz: Tage ohne Medikamenteneinnahme 90d (zwischen zwei Verordnungen 180d)

Non-Persistenz: Tage ohne Medikamenteneinnahme von 30d, 60d, 90d

Therapie mit Tyrokinasehemmern

Behandlungsdauer: unklar; manche Pat. bis 10 Jahre (Traer & Deininger, Clinical Lymphoma, Myeloma & Leukemia, Vol. 10, Suppl. 1, S20-S26, 2010)

Behandlungsdauer: 5 Jahre / 10 Jahre


Chang et al., BMC Health Serv Res. 2012 Oct 16;12:359.; Kalmanti et al., Leukemia. 2015 Feb 13; Partridge et al., J Clin Oncol. 2003 Feb

15;21(4):602-6. Trivedi et al., J Manag Care Pharm. 2014 Oct;20(10):1006-15; Wigertz et al., Breast Cancer Res Treat (2012) 133:367–373

(Gray RG, aTTom Collaborative Group. J Clin Oncol 2013;31)


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2002 - 2015

Mittlere Adhärenz (26 Studien, N = 55.638): 79%

o bei Brustkrebs (9 Studien, N = 46.766): 82%

o bei CML (+GIST) (16 Studien, N = 8.545): 77%

Non-adhärente Patienten:

o bei Brustkrebs (< 80%): 23%-31%

o bei CML (< 80%): 18%-31%

(< 85%): 27%-37%

(< 90%): 31%


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2002 - 2015

Non-persistente Patienten: Tage ohne Medikation

o bei Brustkrebs (90d): 10%-14%

o bei CML (30d): bis 34%

(60d): bis 17%

(90d): bis 8,6%

→ ca. 40% der Patienten gehen verloren!

→ ca. 20% reduzierte Adhärenz!

→ bis 30% der Patienten mit zu geringer Medikation!

→ bis 30% der Patienten mit erheblicher Zeitspannen ohne Medikation!


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0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 1 2 3 4 4,5-5

Ad

häre

nz (

%)

Adhärenz bei Antihormontherapie

Partridge et al., 2003, N = 2.378

Makkula et aql., 2012, N = 417

Hershman et al., 2011; N = 8.769

Nekhlyudov et al., 2011; N = 2.207

Makubate et a., 2013; N = 4.619

Weaver et al., 2013; N = 857

Lash et al., 2006; N = 462

Mittel


2002 - 2015

Rückgang der Adhärenz im Therapieverlauf

Adhärenz im 5. Jahr

41% –72% Murphy et al., 2012


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0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 1 2 3 4 4,5-5

Pers

iste

nz (

%)

Persistenz bei Antihormontherapie

Xu et al., 2010; N = 117

Brito et al., 2014; N = 5.861

Hershman et al., 2011; 8.769

Nekhlyudov et al., 2011; N = 2.207

Kern et al., 2014; N = 1.531

McCowan et al., 2013; N = 1.633

Barron et al., 2007; N = 2.816

Mittel

Jahre


2002 - 2015

Rückgang der Persistenz im Therapieverlauf

Persistenz im 5. Jahr

31–73% Murphy et al., 2012


MK | 20.04.2015 19 http://www.eutos.org/content/path_to_cure/documents/research/e123/infoboxContent228/EUTOS_BLT_backgrndr_160708.pdf

Rückgang der Adhärenz/Persistenz bei CML/GIST-Patienten in Therapie mit imatinib

von 100% auf 23% in 13 Monaten (Tsang et al., 2006)

- Persistenz in der Versorgungswirklichkeit bei imatinib -


2002 - 2015

Persistenz

≥ 18 Monate = 38.7%

≥ 5 Jahre = 7,7%

Chang et al., 2012


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„adherence-survival link“ Lin et al., Cancer Prev Res. 2011 4(9):1360-5

Antihormontherapie

1 Studie: kein Zusammenhang zwischen Adhärenz/Persistenz und Überleben

• Weaver et al. Am J Clin Oncol. 2013, 36(2), 181–187.

5 Studien: Zusammenhang zwischen Adhärenz und Überleben

• McCowan et al. Br J Cancer. 2008, 99(11), 1763 – 1768.

• Hershman et al. Breast Cancer Res Treat. 2011, 126(2):529-37..

• Xu et al., Breast Cancer Res Treat. 2012, 136:495–502

• Makubate, et al. Br J Cancer. 2013, 108(7):1515-24

• Hsieh et al., PLoS One. 2014, 21;9(2):e87027

Höheres 5-10 Jahresüberleben bei Patientinnen mit

→ adhärenter Medikation (≥70%/≥80%),

→ längerer Zeitdauer (>2–3 Jahre) der adhärenten Medikation


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„adherence-survival link“ Lin et al., Cancer Prev Res. 2011 4(9):1360-5

Therapie mit Tyrokinasehemmern

8 Studien: Adhärenz und Therapieansprechen (zytogenetische oder molekulare Reakion)

3 Studien: Non-Adhärenz bzw. Unterbrechung der Medikation und Überleben • Ganesan et al., Am J Hematol. 2011, 86(6):471-4.

• Wu et al., Curr Med Res Opin. 2010, 26(1):61-9;

• Chen et al., Int J Clin Pharm 2014, 36:172–181;

• Noens et al., Blood. 2009, 113(22):5401-11.

• Marin et al., J Clin Oncol 2010, 28:2381-2388.

• Ganesan et al., Am J Hematol. 2011, 86(6):471-4.

• Ibrahim et al., Blood. 2011, 117(14):3733-6.

• Yood et al., Curr Med Res Opin. 2012, 28(2):213-9.

• de Almeida et al., Acta Haematol. 2013;130(1):16-22.

• Chen et al., Int J Clin Pharm 2014, 36:172–181

• Cantú-Rodríguez et al., Hematology. 2015 Mar;20(2):72-6.

Therapieansprechen bzw. Überleben bei

→ adhärenter Medikation (≥85%/≥90%),

→ unklar bzgl. der Dauer der Einnahme


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Prädiktoren geringer


17

patientenbezogene Faktoren

20

therapiebezogene Faktoren

6 System-Faktoren

Reviews:

Bassan et al., Eur J Cancer Care. 2014 23(1):22-35;

Efficace et al., Leuk Res. 2013, 37(2):206-13;

McCue et al., Pharmacotherapy, 2014, 34 (5);

Mathes et al., Cancer Epidemiology 38 (2014) 214–226;

Puts et al., Ann Oncol. 2014, 25(3):564-77;

Van Liew et al., J Cancer Surviv. 2014 Sep;8(3):521-31;

Verbrugghe et al., Cancer Treat Rev. 2013 Oct;39(6):610-21.


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Gater et al. Leukemia

Research 36 (2012)

817– 825

36 Faktoren

Treatment preference, adherence and outcomes in

patients with cancer: literature review and

development of a theoretical model. Shingler SL, Bennett BM, Cramer JA, Towse A, Twelves C, Lloyd AJ.

Curr Med Res Opin. 2014 Nov;30(11):2329-41


MK | 20.04.2015 24

Theoretisches Erklärungsmodell

adhärenten Verhaltens in der

oralen Krebstherapie

Treatment preference, adherence and outcomes in

patients with cancer: literature review and development

of a theoretical model.

Shingler SL, et al., Curr Med Res Opin. 2014 Nov;30(11):2329-41


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Adhärenz-Förderung

Einnahmeprotokolle, Tagebücher

Mathes et al., Cancer Treatment Reviews 40 (2014) 102–108; McCue et al., Pharmacotherapy, 2014, 34 (5); 481-94;

Schneider et al., Semin Oncol Nurs. 2011 May ; 27(2): 133–141.

x Tage Medikamentenbox (Pillendose )

Einnahmekalender

Erinnerungshilfen

Mobilphonanrufe

Uhren-Timer

Elektronische Tablettenspender

(elektronische Monitoring Systeme)

Arzt-Patient-Beziehung/Kommunikation

Patientenunterstützung

Patientenschulung

Symptommanagement

Patientenberatung

Motivational Interviewing

Selbst-Management-Programme

Beratungsprogramme

Beratungsprogramme durch

Pharmazeuten oder Pflegepersonal


MK | 20.04.2015 26


in der oralen Krebstherapie

u.a. Mathes et al., Cancer Treatment Reviews 40 (2014) 102–108

Autor Studie Patienten Dauer Intervention Tumor Medikation Adhärenz (%) Effekt

N IG KG*

1 Khandelwal et al., 2012 Cohorten 754 6 Mo. Management-

programm

Solode Tumore Sorafenib,

Sunitinib,

Erolitinib

44,8 41,5 Tendenz für IG

2 Levine et al., 1987;

Richardson et al., 1987

non RTC 114 6 Mo. Edukation

3 IV Gruppen

Hämatolog. Prednison 32,7-

59,5

21,9-31,2 Tendenz für IG

3 Macintosh et al., 2007 cross-over

RTC

42 42d Instruktion Solide Tumore Capecitabin 81 86 Tendenz für KG

4 Moon et al., 2012 non RTC 104 3 J. Beratung CML Imatinib 96,5 96,6 -

5 Simons et al., 2011 non RTC 48 bis 138d Pharmazeutische

Betreuung

Colorectal,

Brust

Capecitabin 97,9 90.5 Tendenz für IG

6 Teschida et al., 2012 Cohorten 928 1 J. Pharmazeutisches

Programm

Solide Tumore keine Angaben 65,7 58 sig.

7 Ziller et al., 2013 3-group RTC 181 12 Mo. Information und

Erinnerungshilfen

Brustkrebs Aromatase-

hemmer

62,7-

64,7

48 sig.

* zumeist keine Intervention


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National study of chronic disease self-management:

6-month and 12-month findings among cancer survivors and

non-cancer survivors. Salvatore AL, Ahn S, Jiang L, Lorig K, Ory MG.

Psychooncology. 2015 Apr 14.

doi: 10.1002/pon.3783. [Epub ahead of print]

At 12 months,

medication compliance also improved significantly.


- zukünftige Entwicklungen –

Interventionsformen mit mehreren Komponenten

Problembewältigung

Gesundheitsförderung

Medikamentenmanagement

Kommunikationsstrategien – mit Angehörigen und Professionellen

Krankheitsverständnis-Gesundheitskompetenz


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Vielen Dank für Ihre

Aufmerksamkeit

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