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CÓMO DISEÑAR UN ESTUDIO
Nikolaos P. Polyzos M.D. PhD
Tipo de estudio y nivel de evidencia
NIVEL I
NIVEL II
NIVEL III
Que tipo de estudio debería llevar a cabo?
Depende de lo que esté buscando
Tipos generales de estudios
• Observacional:– Buscar una asociación o relación
• Intervencional (ensayos clínicos)– Validar un protocolo de tratamiento específico
Estudios de observación
• Estudios transversales
• Estudios de casos y controles, control de casos
• Estudios de cohorte
Estudio transversal
Encuestas transversales
Una "fotografía" de la población en un momento específico
Objetivo / Propósito
•Evaluar la prevalencia de condiciones agudas o crónicas
•Verificar la asociación entre características de la población
Ejemplo de estudio transversal
Asociación del tipo de sangre y las características de la paciente con la reserva ovárica
•Determinación del tipo de sangre
•Determinación de los niveles de FSH
Timberlake KS et al., Fertil Steril. 2013
Estudio de casos y controles, control de caso
Estudios de casos y controles, control de caso (1)
Casos (pacientes con una enfermedad)
Controles (pacientes sin la enfermedad)
Ventajas:
•Los estudios de casos y controles, control de caso son de organización simple
•Comparan retrospectivamente dos grupos
•La finalidad es identificar los predictores de un resultado
Estudios de casos y controles, control de caso (2)
CASOS (presente)
CONTROLES (ausente)
(?)
(?)
Exposición
Investig
ado
r
Enfermedad
por ej, Endometriosis
por ej, IMC
La endometriosis infiltrante profunda se asocia con un índice significativamente menor de masa corporal: un estudio de casos y controles con control de 476 casos.
•Casos - Endometriosis•Controles - No endometriosis•Verificar las diferencias en el IMC
Estudio de cohorte
Estudio de cohorte
• Seguir una cohorte específica
• Una cohorte es un grupo de personas que comparten una característica o experiencia común dentro de un período definido
Ventajas:
Se puede examinar la relación causal y la capacidad predictiva de un marcador
Estudio de cohortes - retrospectiva
(?)
(?)
Si
No
Exposición
Investig
ado
r
Enfermedad - resultado
por ej,Resultado del embarazo
por ej, Valores HAM
Ejemplos de cohorte retrospectiva
Predictores de la respuesta ovárica en mujeres tratadas a las que se les administró corifolitropina alfa para FIV/ICSI. Polyzos et al., Fertil Steril 2013
Hormona Anti Mulleriana para la evaluación de la respuesta ovárica en donantes de ovocitos tratadas con antagonistas de la HLG GnRH. Polyzos et al., RBMonline 2013•Archivos de pacientes examinados en retrospectiva•Valores registrados de HAM•Verificar quienes fueron las pacientes embarazadas y quienes no quedaron embarazadas.
Estudios de cohorte - prospectiva
(?)
(?)
Si
No
Exposición
Investig
ado
r
Enfermedad - resultado
por ej, Valores HAM
por ej, resultado del embarazo
Ejemplo de una un cohorte prospectiva
El valor predictivo de la hormona Anti-Mülleriana circulante en mujeres con síndrome de ovario poliquístico que reciben citrato de clomifeno: un estudio prospectivo observacional. Mahran et al., JCEM 2013•Pacientes reclutadas prospectivamente antes del inicio del tratamiento•Valores registrados de HAM•Se espera hasta que los ciclos finalicen para evaluar cuántas respondieron
Ensayos clínicos
Tipos de ensayos clínicos
• Randomizados vs. No Randomizados• Brazo de tratamiento -- con o sin control del
brazo de control• Ensayo de la seguridad y efectividad de
una droga o intervención
Ensayos clínicos Fases I - IV
• Fase I
– Ensayo de seguridad de grupos pequeños (de 10 a
15 pacientes(
• Fase II
– Estudios piloto para confirmar la efectividad de
la droga (menos de 100 pacientes)
Ensayos clínicos Fases I - IV
• Fase III– Grupos grandes de pacientes para confirmación
estadística del efecto y la incidencia de los efectos colaterales (>100 pacientes)
• Fase IV– Estudios de post comercialización, sintonía fina,
ajustes y nuevos hallazgos infrecuentes o extraordinarios en una población muy grande
NIVEL I Evidencia
Ensayos clínicos randomizados
Estudios controlados randomizados
Descripción:
• Luego de la evaluación de la elegibilidad y el reclutamiento, pero antes de que comience la intervención a estudiar, se asigna al azar la administración de una u otra de las alternativas de tratamiento en estudio
Estudios controlados randomizados
Ventajas:
• El ECA se considera por la mayoría la forma más confiable de evidencia científica en la jerarquía de evidencia que influye en las políticas y la práctica de la atención sanitaria
Estudios controlados randomizados
Desventajas:
• Costos
• Tiempo
• Eventos infrecuentes adversos
Diseñar un estudio clínico y especialmente uno randomizado...
...es tan fácil?
se asigna al azar
Puede ser...
Posiblemente la parte más importante del estudio
El protocolo del estudio
Protocolo de estudio adecuado
• Cuestionario de la investigación – base racional• Diseño de estudio exacto• Criterios de inclusión - exclusión
• Procedimiento de randomización, encubrimiento de la asignación, cegamiento
• Horario del muestreo de sangre y la supervisión• Intervenciones definidas claramente
Protocolo de estudio adecuado
• Resultados primarios• Análisis estadísticos adecuados• Factibilidad del estudio• Administración de los datos• Consideraciones éticas
Cuestionario de investigación e hipótesis
• Simple - Una pregunta y una respuesta
• De acuerdo con la evidencia disponible
• Pregúntese: – ¿Por qué éste estudio es tan valioso?
– ¿Puede cambiar la práctica clínica?
Diseño del estudio (1)
• Grupo paralelo– Cada participante se asigna a un grupo al azar, y
todos los participantes reciben (o no) una intervención
• Cruzado - Crossover – Con el tiempo, de tanto en tanto, cada participante
recibe (o no) una intervención de modo azaroso
Diseño del estudio (2)
• Cluster (Grupo) – Se seleccionan grupos existentes de participantes,
(por ejemplo comunidades, escuelas) para recibir o no una intervención
Diseño del estudio (3)
• Factorial– Cada participante se asigna al azar a un grupo que
recibe una combinación específica de intervenciones o no intervenciones.
– (por ej, el grupo 1 recibe Vitamina X y Vitamina Y, el grupo 2 recibe Vitamina X y placebo Y, el grupo 3 recibe placebo X y Vitamina Y, y el grupo 4 recibe placebo X y placebo Y)
Población a incluir…
• Definida claramente
• Fácil de reclutar
• De fácil seguimiento
• La muestra debería ser representativa (representar a la población)
Población poco clara...Resultados no replicables
• 47 estudios randomizados usando 41 definiciones de baja respuesta ovárica, para bajas respondedoras.
• No más de 3 ensayos usaron la misma definición.• Hasta los ensayos usados para el mismo grupo de
investigación usaron una definición diferente.
Quiénes son las mujeres de baja respuesta ovárica?
Revisión sistemática de los estudios randomizados para el tratamiento de la baja respuesta ovárica: las bajas respondedoras: Hay luz al final del túnel?
Procedimiento de randomización (1)
• Randomización simple
• Randomización en bloque
• Lista generada por computadora
Procedimiento de randomización (2)
Generación de secuencias de asignación •Es apropiada cuando las secuencias sirven para evitar el sesgo en la selección: se generan números al azar por computadora, una tabla de números al azar, sorteo por medio de sobres, arrojar una moneda, mezclar las cartas, tirar los dados, etc.•Es inadecuada si estas secuencias pueden relacionarse con prognosis y entonces presentar sesgo en la selección: número de registro de caso, fecha de nacimiento, día, mes o año de admisión, etc.
Juni P et al., BMJ 2001
Randomización y ocultamiento de la asignación de pacientes
• Es un procedimiento para proteger el proceso de randomización de modo tal que el paciente a ser asignado no sea conocido antes de ingresar al estudio
• Métodos para asegurar– sobres cerrados, opacos, numerados
consecutivamente – contenedores numerados consecutivamente– randomización controlada por farmacia – randomización central
Juni P et al., BMJ 2001
Randomización y estado “Ciego" de los sujetos
• Son procedimientos que evitan que los participantes del estudio, los cuidadores o evaluadores de resultados externos sepan (mediante la randomización) que intervención ha recibido
• Tipos– Simple ciego– Doble ciego– Abierto
Control de los pacientes
Primera consulta
Día de la estimulación
Evaluación 1 2 3 4 6 7 8 10 Día de la HCG
OPU ET OPU + 14 días
ET + 35‑42 días
ET + 49-56 días
Ciclo
Examen clínico Signos vitales y peso
x
Prueba de embarazo x x xAnálisis de laboratorio (laboratorio local) - Química / Hematología
x
- FSH, LH, E2, P x x x x x x x x
- HAM xECOGRAFÍA x x x x x x xProcedimientos de Fertilización Asistida
x x
Medicación previa y concomitante
Cuando se use medicación previa o concomitante
(S)AEs Cuando hay eventos adversosResumen del ciclo En la discontinuación o terminación del cicloEstado del sujeto En la discontinuación o terminación del estudio
Intervenciones definidas claramente
DÍA DE LA ADMINISTRACIÓN
DÍA DE LA ADMINISTRACIÓN
MEDICACIÓN 1 2 3 4 5 6 7 8 10
Grupo de investigación
Droga A x x x x x
Droga B x x x x x x x x
Grupo de referencia
Droga C x x x x x
Droga D x x x x x x x x
Ambos grupos
Droga E x
Elección de resultados primarios
• Seleccionar un resultado primario
• Momento exacto en el cual se mide el resultado primario
• También pueden seleccionarse los resultados secundarios
• No seleccionar los resultados sustitutos, por ej, embarazo – ni ovocitos, ni embriones
Juni P et al., BMJ 2001
Cálculo del tamaño de la muestra
• Potencia: Qué tamaño de muestra se necesita? El cálculo se basa en:– 80% de potencia esperada, nivel de significación
P< 0,05– Reclutamiento estimado de muestra basado en la
evidencia previa– No arme un tamaño de muestra basándose en
supuestos poco realistas
• Durante la formulación del protocolo, describa las estadísticas a utilizar.
Desarrollo del análisis estadístico
Quién será la "persona detrás de los números?"Parte crucial de cualquier ensayo clínico
– Análisis incorrecto = resultados incorrectos– Prueba inadecuada / Test inadecuado = estudio no
válido– Un error estadístico puede poner en riesgo
años de trabajo
Determinar la factibilidad de llevar a cabo el ensayo
• ¿Están disponibles los recursos? (financiación, personal)
• ¿Se puede reclutar una cantidad apropiada de pacientes?
• ¿Será fácil hacer el seguimiento de los pacientes? (sujetos)
Administración de los datos
Formularios de informe de caso (FIC CRF)
Plantillas uniformes para extraer los datos
Consideraciones éticas
• Comité de Revisión Institucional (CRI / IRB)
• Aprobación del CRE / ERB (Comité de Revisión Ética)
• Consentimientos informados
• Registros del ensayo
• Agradecimientos al auspiciante / patrocinador
Aprobación del CRI IRB (Comité de Revisión Institucional)
• Todas las instituciones deben tener (por ley o normativa) un Comité de Revisión Institucional para evaluar si es ético llevar a cabo un determinado estudio
• Envíe su protocolo y espere por la aceptación antes de llevar a cabo un estudio
• Siga las instrucciones institucionales y explique detalladamente la base racional, la población, las intervenciones y los objetivos del estudio
Informe a sus pacientes adecuadamente... Obtenga su consentimiento escrito...
• Información muy detallada del tratamiento (drogas, duración, procedimientos)
• Estándar por excelencia actual• Esperanza de que el nuevo tratamiento marque una
diferencia• Evite los términos científicos...mántengalo comprensible
(niveles de 6°- 7°- 8° grado)• Lista de posibles efectos colaterales y quién asume la
responsabilidad• Obtenga las firmas, generalmente se necesita un
testigo
Aceptación de las autoridades competentes nacionales
• Las autoridades regulatorias son responsables de los medicamentos de uso en humanos
• Solamente para medicamentos o dispositivos
• Es ILEGAL llevar a cabo el ensayo de un producto medicinal sin tener la aprobación de las autoridades nacionales competentes
¡Registre su ensayo!
• Luego de la aprobación del CRI / IRB correspondiente, registre su estudio en un registro de ensayos clínicos (por ej. en clinicaltrials.gov)
• Para la publicación, la mayoría de las revistas especializadas requieren el registro del estudio antes de llevarlo a cabo.
Registre su estudio en un registro público (2)
REGISTROS DISPONIBLES PARA ENSAYOS CLÍNICOS•Australia and New Zealand's (ANZCTR) (http://www.anzctr.org.au)•Brazilian Clinical Trials Registry (ReBec) (http://www.ensaiosclinicos.gov.br)•Chinese Clinical Trial Registry (ChiCTR) (http://www.chictr.org)•Clinical Research Information Service (CRiS), Republic of Korea (http://cris.cdc.go.kr)•Clinical Trials Registry - India (CTRI) (http://ctri.nic.in)•Cuban Public Registry of Clinical Trials(RPCEC) (http://registroclinico.sld.cu)•EU Clinical Trials Register (EU-CTR) (https://www.clinicaltrialsregister.eu/)
Registre su estudio en un registro público (3)
REGISTROS DISPONIBLES PARA ENSAYOS CLÍNICOS•German Clinical Trials Register (DRKS) (http://www.drks.de)
•Iranian Registry of Clinical Trials (IRCT) (http://www.irct.ir/)
•Japan's UMIN-CTR (http://umin.ac.jp)
•The Netherlands, Trialregister.nl
•The United States, ClinicalTrials.gov
•The International, ISRCTN.org
•Pan African Clinical Trial Registry (PACTR) (http://www.pactr.org/)
¡Gracias!
Ensayos clínicos randomizados