The Hepatotoxicity of Antifungal Medications in Bone Marrow Transplant Recipients

8/19/2019 The Hepatotoxicity of Antifungal Medications in Bone Marrow Transplant Recipients

1/21

FARMAKOEPIDEMIOLOGI

PRIMA RAMADHANI1111011003KELAS A


2/21

ANALISIS JOURNAL OF

“The Hepatotoxicity of

Antifungal Medicationsin Bone Marrow Transplant

Recipients”


3/21

PENDAHULUAN

Infeksi fungal sistemik merupakan komplikasiinfeksi dari transplantari sumsum tulang.

Terapi antifungal digunakan untuk mengobatitidak hanya efektif secara tidak komplit tapi juga berasosiasi signifikan dengan insidentoksik efek yang merugikan.


4/21

METODA

1. Studi pasien pasien di rumah sakit wanita Brigham

(Boston,MA) dan RSU Massachusetts (Boston).

Pasien yang memenuhi syarat untuk dimasukkan

jika mereka dirawat selama periode 1 Januari2000 sampai dengan 31 Desember 2001 danmemiliki prosedur primer transplantasi sumsumtulang .

Jika pasien baru, dilakukan peninjauan sebelumdiperbolehkan pulang.

Persetujuan dewan peninjau diperoleh darimeninjau kembari catatan medis pasien


5/21

Cont,,

2. Sumber Data

Data diperoleh dari kedua RS meliputi

karakteristik demografi pasien, diagnosis dan

prosedur kode untuk rawat inap, tanggal masuk

dan keluar, ringkasan medis pada saat keluar,

obat yang digunakan, dan hasil laboratorium .

Sumber ini digunakan untuk mengidentifikasisemua pasien yang dirawat untuk transplantasi

sumsum tulang selama masa studi.


6/21

Cont,,

Karena penggunaan obat anti jamur adalahkepentingan utama , kami meninjau catatanrumah sakit utama pada studi masing-masing

pasien untuk menentukan dosis yang tepatdan tanggal penggunaan untuk semuaantijamur sistemik (diberikan secara oral atauintravena).

kecuali obat yang digunakan secara topikal,termasuk penggunaan oral topikal yang tidaktermasuk menelan (yaitu, "desir danmeludah")


7/21

Cont,,

Pasien kasus = pasien yang mengidap hepatotoksik setelahtransplantasi sumsum tulang dan menggunakan obatantijamur selama rawat inap

Pasien kontrol = pasien setelah transplantasi sumsumtulang dna menggunakan obat antijamur namun belum

terjadi hepatotoksik Pasien kontrol dapat berubah menjadi pasien kasus jika

telah terpapar hepatotoksik.

Hepatotoksik didefinisikan jka terjadi peningkatan kadarTransaminase serum (AST) atau Aminotransferase (ALT)

Tanggal pertama dimana pasien memiliki tingkattransaminase serum sama lebih besar dari tingkat kasus – didefinisikan sebagai tanggal indeks


8/21

3. Analisis Statistik

Menggunakan regresi logistik untuk menganalisishubungan antara pengemabangan hepatotoksik

dengan paparan obat antijamur Potensi kovariat termasuk paparan obat antijamur .

Potensi kovariat termasuk ras , usia, jenis kelamin ,penyakit yang transplantasi adalah dilakukan , jenis

transplantasi ( autologous vs alogenik ) , rejimeninduksi, perkembangan penyakit graft - versus-host, paparan cyclosporine atau tacrolimus , durasineutropenia , penggunaan nutrisi parenteral total ,dan transaminase dasar tingkat


9/21

Analisis awal diperiksa asosiasi dengan obatantijamur , yang diukur dengan variabelindikator sederhana untuk pemaparan;

Pada analisis tambahan dilihat total dosisobat antijamur, dosis harian maksimum, danwaktu antara memulai terapi antijamur dan

tanggal indeks. OR dan 95 % CI dihitunguntuk semua analisis


10/21

4. Tindak lanjut analisis pasien kasus .

Tambahan tindak lanjut Data dikumpulkan untukkelompok pasien yang mengidap

hepatotoksisitas, termasuk apakah terapiantijamur dilanjutkan atau dihentikan,pemeriksaan berikutnya di tingkat transaminase, dan bilirubin.

Analisis tambahan mengeksplorasi hubunganantara penggunaan obat antijamur yangberkelanjutan dan memburuknyahepatotoksisitas .


11/21

HASIL


12/21


13/21


14/21


15/21


16/21


17/21

DISKUSI

Kami mempelajari faktor risiko untuk pengembanganhepatotoksisitas , yang diukur dengan ketinggian kadar serumtransaminase , di populasi sumsum tulang penerimatransplantasi . Kami menemukan peningkatan yang substansialdalam risiko hasil ini setelah diterimanya dari liposomalamfoterisin B , yang jauh lebih besar dibandingkan dengankenaikan terlihat untuk flukonazol atau amfoterisin Bdeoxycholate . Meskipun beberapa pekerjaan sebelumnya telahmencatat perubahan fungsi hati terkait dengan paparanamfoterisin B , perubahan ini tidak juga ditetapkan sebagai

perubahan terkait dengan azole agen . Dalam perbandinganamfoterisin B deoxycholate dan flukonazol , hiperbilirubinemialebih umum di antara pasien diobati dengan amfoterisin Bdeoxycholate [ 14 ] . terbuka


18/21

Sebuah openlabel terbuka percobaan pasien yang diobati dengankompleks lipid amfoterisin B menemukan bahwa tingkat AST dua kalilipat setelah perawatan [ 16 ] . Penelitian sebelumnya telahmenghasilkan hasil yang tidak konsisten untuk asosiasi antarapenggunaan agen antijamur lain dan disfungsi hati . Meskipun beberapapeneliti belum menemukan yang jelas hubungan antara penggunaanflukonazol dan kerusakan hati [ 9 , 15 , 22 ] , penelitian lain telahmenemukan peningkatan kadar transaminase antara pasien denganleukemia dan di antara pasien yang menjalani transplantasi sumsumtulang [ 10 , 11 ] . Contoh terisolasi gagal hati dengan terapi flukonazol

juga telah dilaporkan [ 23 , 24 ] . Kami juga menemukan hubunganantara penggunaan flukonazol dan hepatotoksisitas , meskipun kamitidak melihat konsisten hubungan dosis - respons antara paparanflukonazol dan tingkat hati yang abnormal nilai tes fungsi . meskipunhepatotoksisitas telah dilaporkan dengan menggunakan itrakonazol [ 12] , kami memiliki terlalu sedikit eksposur untuk memasukkan bahwaagen dalam analisis kami . Tingkat Hepatotoksisitas dari 5 % -15 % telahdilaporkan untuk vorikonazol [ 25 ] , tetapi obat ini tidak tersedia selamamasa studi kami


19/21

MEKAanisme hubungan antara amfoterisin liposomal B dan hepatotoksisitas tidak jelas .Kurangnya meningkat risiko dengan konvensional amfoterisin B dalam analisis kami menunjukkanyang mungkin melibatkan komponen lipid persiapan . Beberapa agen antijamur baru telahdiperkenalkan di baru-baru ini tahun , dan agen tambahan yang baik dalam uji klinis atau menjadiUlasan oleh US Food and Drug Administration . kepentingan telah mengangkat tentanghepatotoksisitas potensi vorikonazol [ 25-27 ] , salah satu obat baru -baru ini disetujui . Memahamirisiko obat antijamur yang lebih tua akan membantu menempatkan risiko ini ke dalam konteksdan membantu dokter dalam membandingkan risiko dan manfaat obat dalam kelas ini . Kami

mendefinisikan ketinggian tingkat transaminase 13 kali batas atas normal sebagai hasil dari bunga. dengan menggunakan definisi ini , kejadian mentah hepatotoksisitas adalah tertinggi padapasien terkena liposomal amfoterisin B. Selain itu , kami menemukan tren menunjukkanhubungan antara dosis tinggi liposomal amfoterisin B dan lebih ditandai Temuan fungsi hati yangabnormal . Di antara pasien yang melanjutkan untuk menerima liposomal amfoterisin B setelahonset hepatotoksisitas , 32 % berkembang ditandai peningkatan dalam bilirubin tingkat ; inibiasanya jelas dalam 2-3 hari pertama dari Terapi lanjutan . Sebaliknya , hanya 2 ( 8 % ) dari 25pasien yang terus menerima flukonazol dikembangkan bilirubin tinggi tingkat yang diperlukanmenghentikan pengobatan . Temuan ini menunjukkan bahwa banyak pasien yang mengalami

peningkatan tingkat transaminase saat dirawat dengan agen ini dapat terus menerimapengobatan dengan pemantauan hati-hati, terutama untuk terapi flukonazol . Apakahpengamatan ini meluas untuk antijamur azol lain merupakan area yang penting untuk masa depanpenelitian . Kita tidak bisa menarik kesimpulan tentang kelanjutan amfoterisin terapi Bdeoxycholate , mengingat bahwa hampir tidak ada


20/21

pasien terus menerima pengobatan dengan agen setelah mengembangkan hepatotoksisitas .Analisis utama kami adalah sama terbatas berkaitan dengan amfoterisin B deoxycholate karena

jumlah yang relatif rendah pasien terpapar dan durasi pendek paparan ; ini tercermin dalam lebar95 % CI sekitar OR untuk amfoterisin B deoxycholate . Hasil ini harus dilihat dalam cahayabeberapa penting keterbatasan . Analisis utama kami didasarkan pada retrospektif studi kasus -kontrol, yang disesuaikan untuk semua variabel klinis yang tersedia yang mungkin menjelaskanperubahan fungsi hati . Namun demikian , faktor pasien terukur mungkin dipengaruhi baikkeputusan klinis yang antijamur obat untuk menggunakan dan pengembangan hepatotoksisitas ,

sehingga mengacaukan analisis . Sebagai contoh , dokter mungkin memilih untuk mengelolaliposomal amfoterisin B untuk pasien dengan miskin prognosis dan risiko yang lebih tinggihepatotoksisitas dan dengan demikian bias hasil . Kami tidak mengambil data dari kemajuandokter catatan . Namun, OR tinggi ditemukan untuk liposomal amfoterisin B bertahan setelahpenyesuaian untuk berbagai dasar karakteristik . Kedua rumah sakit menggunakan bentuk yangsama liposomal amfoterisin B ( AmBisome ; Fujisawa Healthcare ) , jadi kami tidak bisamengetahui apakah temuan ini akan berlaku untuk lipid lainnya persiapan amfoterisin B.Singkatnya, ini analisis kasus - kontrol populasi sumsum tulang penerima transplantasimenunjukkan sebuah asosiasi antara administrasi liposomal amfoterisin B dan hepatotoksisitas .

Pengamatan ini tidak , dalam dirinya sendiri , membuktikan kausalitas , dan pemahaman yanglebih baik tentang mekanisme ini Asosiasi merupakan tujuan penting untuk penelitian masa depan. Karena lebih banyak pasien mengembangkan infeksi jamur saat mengambil jangka panjangimmunosuppressing agen dan sebagai beberapa obat antijamur baru menjadi tersedia ,pengawasan untuk hepatotoksisitas dan Efek samping lainnya dalam pengaturan ini merupakanpenting prioritas klinis .


21/21

TERIIMA KASIH

Documents

The Hepatotoxicity of Antifungal Medications in Bone Marrow Transplant Recipients