13
The effect of cream and ointment bases on the steady state penetration of permeants through intact skin: the reciprocal of the onset time of a pharmacodynamic effect as parameter of response C. S. LEOPOLD Department of Pharmaceutical Technology, Heinrich Heine University, Universita Ètsstr. 1, 40225 Du Èsseldorf, Germany Keywords: relative bioavailability; penetration enhancement; pharmacodynamic response; vehicle effects; zero order kinetics Synopsis To characterize cream or ointment bases for cosmetic or pharmaceutical purposes with regard to their effect on permeant penetration through intact healthy skin, the measurement of the pharmacodynamic response of a suitable model drug incorporated in these bases has been shown to be a promising approach. In general, it may be distinguished between thermodynamic vehicle effects owing to different permeant escaping tendencies from the vehicles and penetration-enhancing vehicle effects resulting from a change of the stratum corneum structure, which manifests itself in an increase of the permeant diffusion coefficient and/or its solubility in this barrier. As the latency time of onset of a pharmacodynamic effect, usually used as reciprocal value, represents a suitable response parameter under certain circumstances, this study was done to further evaluate this parameter with regard to the determination of relative bioavailability and penetration enhancement data obtained from simulated dose± and activity±response curves assuming infinite dose conditions, i.e. zero order penetration kinetics and considering varying lag times of drug penetration. The results indicate that bioavailability and enhancement factors may be determined accurately from the horizontal distance between dose± or activity±response curves of a standard and a test preparation as long as the curves are parallel to each other, as it is the case with uniform lag times of permeant penetration. Non-parallel curves observed with varying lag times indicate an influence of the vehicles on the permeant diffusion coefficient in the barrier. Enhancement factors from these curves may be obtained after determination of the lag times from the plateau region of the curves, subsequent subtraction of these values from the measured latency time data, and finally plotting of the reciprocal data as a function of the drug activity. Enhancement factors then correspond to the inverse logarithm of the horizontal distances between the resulting parallel curves. Re sume Pour caracteÂriser des bases de creÁmes ou d'onguentsaÁ viseÂe theÂrapeutique ou cosmeÂtique vis-aÁ -vis de leur effet sur la peÂneÂtration du produit sur une peau saine intacte, la mesure de la reÂponse pharmacodynamique d'une substance modeÁle adeÂquate incorporeÂe dans ces bases s'est aveÂreÂe eÃtre une approche prometteuse. En geÂneÂral, on peut distinguer les effets thermodynamiquesdu vecteur dus aÁ diffeÂrentes facËons de libeÂrer le produit des vecteurs et les effets ameÂliorant la peÂneÂtration des vecteurs dus aÁ une modification de la structure de la couche corneÂe, ce qui se manifeste par une augmentation du coefficient de diffusion du produit et/ou de sa solubilite dans cette barrieÁre. Puisque le temps de latence du deÂbut d'un effet pharmacodynamique, habituellement utilise comme valeur reÂciproque, repreÂsente un parameÁtre de reÂponse adeÂquat dans certaines circonstances, cette eÂtude a eÂte effectueÂe pour eÂvaluer ce parameÁtre plus en deÂtail vis-aÁ -vis de la mesure des donneÂes de la biodisponibilite relative *Correspondence: Tel:/Fax: + 49 (0)211 81 14225; e-mail: [email protected] 0142-5463 # 2000 International Journal of Cosmetic Science International Journal of Cosmetic Science, 22 133±145 (2000) Ahed Bhed Ched Dhed Ref mar- ker Fig mar- ker Table marker Ref end Ref start Paper 13 Disc

The effect of cream and ointment bases on the steady state penetration of permeants through intact skin: the reciprocal of the onset time of a pharmacodynamic effect as parameter of

  • Upload
    leopold

  • View
    213

  • Download
    0

Embed Size (px)

Citation preview

Page 1: The effect of cream and ointment bases on the steady state penetration of permeants through intact skin: the reciprocal of the onset time of a pharmacodynamic effect as parameter of

��� ������ �� ��� �� � ����� ���� �� ��� ��������� ������� �� �� ������� ������� ���� �� ����� ��� ����� �� ��� ����� � � �� �������� � ������ � ������ �� ��������

�� �� �������

���������� ������ ���� �� �� ������ ������ � ����� ����������� ����������������� �� ����� ������� ��

!������

�������� �� �� ������������� �� �� � ��� ������� � �������������� ������ ����� ��� �� ��

�� ��� ���

����� �

�� ����� �� ��� � ��� �� ���� �� ���� �� � ������� ���� ������ � � !�� � �� ��� ��

���� �� � ��� ���!� �� �� ��� �� ����" � ������ �� � �������������� ����� �� �

��� ��� ���� ��! ������� � �� �� ���� ��� �� ��� � � � � �������! �������� #� !���" � ��� �

��� ��!����� � � ���������� ����� ��� � � ��! � ����� ���� ������! ������ ��� �

������ ��� �� � ���$�������! ����� ��� � ��� ��! ��� � ����! �� � � � �� ����� � �� �"

���� ������ � � ��� �� �� ����� �� � ���� ��������� �������� ���%� � � �������� � �� ��� ���� &�

� �� ��� �� �� ��� �� � �������������� ��� " ������� ��� �� ������� ����" ��� � � ��� ���

����� ���� ��� � ��� ������ ����" ��� � ��� �� ��� � �� � ����� ��� ���� � �

!�� � � � ���� ��� �� �� �� ������������� � ��� �� � ��� ������� �� � �� ���� ��� ������ �

���' ��� �� ��� �'����� ���� �������! ������ ��� ����� ����" ��� �� �� �� � ��� ��� ��� ���

��������! �����! ��! ��� �� ��! �� � ���� �� ��� � ������ �� ������������� � ��� �������

��� �� ��� � � ���� ����� �� ��� � ������ �� ��� ��� � � ���' � �� ��� �'����� ���� �� �

� ����� ��� � � ���� ��� �� ���! �� � ���� � ������ � ��� � �" �� � �� � ��� � � ������ ��!

��� �� ���� �� � ���� (��$������ ���� ����� � � �����! ��! ��� ������ �� ������� �� �

������ �� � ���� ��������� �������� �� � ���� �������� ��� �� ��� �� ���� ��� �

�� ���� �� � ���� ��� �� � ��! ��� ��� � ��� �� !��� �� � ����" ����)�� ��� �� ��� ��

�� ����� ��� � ����� �� ��� �� �� �" ��� ������� ��� ��! �� � ������� �� � �� � ���� ��� �� �

��! �� ��� �� �������� ��� �� �� ������� � � ���� ��!�� �� �� � ������ �� ��� ���� � �

� ��� ��! ������ �����

��� �����

��� ���� * �� �� ���� � �+ �� �� �,��!�� � �+ ���* �* ��� �)� �� ����* �)� ���$�+ $��� � �� �� ��

�� �* �* � ��� �� ����� �� �� ��� ���� �� �� " �� ��� � �� * ���� �������������)� �,��

���� ��� ���+ � ��* )�� ������* ���� �� ���� �,� ��* * - �� ������ ��� ��� �� !* �* ��" ��

�� ��� ��!� �� �� � ���������)�� �� �� � ��� �+ ����* � � ���. ��� � ���* � ����� �� �� ��

�� �� � ��* ����� �� �* �* � ��� �� �� �� ��� �+ �� �������� ��� � �� � �� � � �� ����� ���* " �

)�� � ������ �� �� ��!�� � ��� �� �������� � ��������� �� ����� %�� � �� �������� * ���� �

���+ � ����)� � ��� � �� �� �� �* �� �,�� �� �������������)�" ���� ����� � ����* ����

���� * ����)�" �* �� �� ����+ � * ���� ��* )�� ���� � ���� ������ ����" � * �� � * *

��� �* ��� * ���� � ����+ ���� � �* ��� ���$�+ $��� � �� ��� �� ����* � � �� �������������� * �� ��

/���������0 ��0%1�20 3 45 6789:: ;: :499<� $����0 ������=���$����������

7:49$<4>? � 9777 "����������� #����� $����� % ��� �

"����������� #����� $����� % ��� �" �� :??':4< 697778

&��@��������A� ��$�1�! ��$�� � � � ���A� ��A� � �

��� :? ����

Page 2: The effect of cream and ointment bases on the steady state penetration of permeants through intact skin: the reciprocal of the onset time of a pharmacodynamic effect as parameter of

� �,��* ���� ��� � �� �* �* � ��� �� ��� �+ �� � � ����� ���'* ���� 6 �� ��� * 8 �����* � ������

�,���� �+ � � ����� ���� � ����! �������" �,� $�+ $�� �,�� ���* �)� � �* �* � ��� �,�� �* � � ����

�� ��� � �� �� ������� ��� �� �* �* � ��� � �� ���� ����� �� * ��� � � ����)�� )� �� ��� �� �

�������������� * �,��* ���� ��� ���� - �* ���* � �* ���* �� �+ �� � � �� ��� ��� ������ �� � ��

����� ���'* ���� 6�� �� ��� * 8 �,�� * �* �� �,�� �* ��� ��� � * �� )� �� ����� ��� �����+ ��

�,�� �+ �,�� " ���� �,� � ��� ��� �� ��� � �� �� ������� � �* �* � ��� �� ����� � �� ����� ���

�����+ �� ����* � ��� �� ��� � �� �� ������� ����)�� �� ������� �� �� �� �� � �������� �

��������� �� ����� ���� �� ���+ � �� �� �� �� �� ��� �� �,��* ���� ��� �+ �� � � �� ����� ��+ �

�* ���� ��� �� ��� � �� �� ���� �� ��� ��� �� �� �����" ���� ���� �� ��� � �� ����� �� ����* �

� ��� � �� �� ���* �" ������� ��* �� ����* � * ����)�� � ���� ��� � �,�� ��� * � �� ���� ����

�� ��� �� �,��* ���� ��� �������� ���� �� ��!�� �� ���� �� ��� ���� ����� ��� � �� �����

�����+ �� * ��� �� ��

��������� ��

�� �� � ������!� �� � ������� �� ���� �� ���� ���� ���� �� ������ ����� ���� ������ ���� �� � ����� �� � ��� ��� ��� � ��� �� ���� &�� ��� �� ����" �2��� � � ���� �� ��� � �����" � ������� ��� �� � ��� �� � ������� ���� �� � ��� ���!� �� �� ���� �� �� � � ��� ���� ���� �� ����� ����� � ��� �� ���� �� ���� �� � ������� ���� ������ � � !�� � ����� �� ���� �� � ��� ���!� �� �� ��� �� ����" � ������ �� ��������������� ����� �� � ��� ��� ���� ��! ������� � �� �� ���� ��� ����� � � � � �������! ������� B:'<C� �������������� ��� � �� ��� � )��� ����� � �������� ���$������ � ��� ��� ���� ��� � ����� ����� �� ���� �������� � � B:" ?" >" DC" � �������� �� ���$������ ���� ��������! �� � ���$��� �� ������ �� ���� ��� ������� � ��� B9" <" ;" 5C" ��� � ����� ���� ���� ������ �� ��������� � �� ���� B:7C� �� � ��� ����� �� ���� ��� ������� ��� ��� ��������� �� ��� ������ �� �� ���� ���� � ����� �������������� �� ���� ������� �� )��� ����� ��� �� ����� ��� �� #� !���" � ��� � ��� ��!����� � � ���������� ����� ��� � �� � ����� ���� ������! ������" ��� ����� ���� �������� �� �� � ������ ��� �� � ���$�������! ����� ��� � ��� ��!��� � ����! �� � � � �� ����� � �� �" ���� ������ � � ��� �� �� ����� �� � ��������� �������� ���%� � ��! �������� � �� ��� ���� E����� ��$ ����� ��� �$�� � ����� ���� � ��� � ��� � ����� ������ �� �� �� ���� � ���$��������! ��� �� B:C� #� � �� ������� ���" � �������� ��� ��$�� � ���� �� �����" � ������� �� � �� �� ��� �� � �������������������" ��� �� ����� � ���������� ������ ��� � ������ ��� �� ���� �������� ����" ��� ��� �� �� � ��� ��� ��� � !���" �� � ��� � ����� � ����� ���$ �� ��� �� ���� ���� B::C� 1� ���" � ��! �� �� ��! �� � ���" ��!" �� ������ � � �!��!���" � � � ������ �� �� �� ��� �� � � � �� �������� � � ���� ��� �� ��! �� � ���� &� � �� ��� �� �� ��� " ������� ����� ������� ����" ��� � � ��� ��� ����� ���� ��� � ��� ������ ����" ��� � ��� �� ��� � �� � ����� ��� ���� � � !�� � � � ���� ��� ��������������� � ��� �� � ��� ������� �� � �� ���� ��� ������ � ���' ����� ��� �'����� ���� �������! ������ ��� ����� ����" ��� �� �� �� � ������ ��� ��� ��������! �����! ��! ��� �� ��! �� � ��� ��!�

:?4 &���

��� :? ����

7:49$<4>? � 9777 "����������� #����� $����� % ��� �

Page 3: The effect of cream and ointment bases on the steady state penetration of permeants through intact skin: the reciprocal of the onset time of a pharmacodynamic effect as parameter of

���� �� �� ������

%�������� ��'������� �� � ������'������� �����F���! 1���,� ��� �� �� ���������" � �� � ��� �� � ���� ���!� � ���� � �� ����� ��� ���� ���$ �� ��� �� ���� ���� ��� �����! � ��� ������������ ��� � ������ �� � ��� �� ����� � � �� � ��� � ���� �� ��:�� ����� �� ����� �0

��:G�@ �& � ��@%E%6�@ � EE8 6:8

� �@G��������� �������� �� � ���� �� � ��� � � �� �����"&G������� ��� ��" ��@%EG� � �� �����%����� �� � ��� �������� �� ����� " �@G ������� �� � � � �� ����� ��� EEG����� �� � ���������� ������ � �� EE%& ��� � � ������� � �� � ������ ��� �� ����#� � ��� �� �� ����� �� � ��� � ���� �� �" �!� �� ������� ��� �� ��!�

��� �� ������" EE" � ���� ����� �� � ����� ��� � !��� �� ���� �� �� � � ��� �� ���� ��� ��� � ��� ����� �� ��: � �� ��� � �� �� �� � ���� ���� �� " ��7� H� �� �� � ��� ��� ��� ��� ���� � ����� �� ������� ����� ���������$ �� ���� ����" ������ �� ��! ��� ��� � ��� �� �� ��� �������� � ��! �� � ��� ���!� � ������� �� ��� ��! �� �� ��� �� � �� � !�� ��� �� ���' ��� �� ��� �'�����

����" ��! ����� � ��� ��� �� ������ � � �� � �� ������ � �������! ����� ��$����� �� ����" � ���� ���������� � �� :77I" ��� � ��� �������� ��� ������ J� � �� �� �� � ��� ��� ��� � �� ���� �� ���� ����� � ��� � � �� � �� ��� � ������ �� � ����� ��! )�� ���0

� � �7���:E���

�:� ��� � ��!�

��9��

� �G��! ����� � ��� � � �� � �� " �7G������ ��! ���" E�G���$ ��� ��� ����� � � �� � �� " ��:G ��� �� �� � ��� � ���� �� " �G ��� �� ������ ��� � ���� �� " G �� ��� ��!G ��! �� �� ��! �� � ���� ������� �� �7 ��� ��: ��� � � �� �� �� � ��� � ���� �� ��7�1� ��� ������ ���� � ��� ��� ��� ����� E� ��� � ������ ��� � ���� �� �

�� ���� �� 6:7 �� ��� 7�9 ��:" ��� ����8� �� ��� �� �� � ��� � ���� �� ��: �� ��K�� � � 7�7?" 7�:" 7�?" 7�<" 7�; ��� :�9 �

�:" ��� ����� 1� � ��!"������� � �������! � ���� B:9C" � ���� �� :�;<9 � ��� ��! ��� � ������� �� �� � �� ����� �@ �� 97 �� ��� � ��������� �������� �@ �� � ��������� ��� ��:7�:7 ��9%� �� ������ �� ��! ����� � ��� � � �� � �� ��� � �� ���� ��! �� ������ � � �!��!������ �� ��� �� �� ��� �� � �������������� ��� ��" ��� � �� ��� �� �

��! ����� � ��� � � �� � �� � ����� � ������ ����� � ��� )����� �� ��� � ���� ������� ���� �� 6� 7�4 �!%��8" �� � ���� �� � �� ���� �� �� �� �� ��� �� � ��! ����� � ��� ��� �� ������ � � � ������ �����$ � ��� ��� ��� #� � ��� �� �� �� �� � ��� ��� ���" �� �� ����� �� ����� �0

�� ����!

��7���:E���

�� ��!

��7���:E���

� ���� ����

�9�?7?

�� ��! �9��

���������� ��������� ������ �(�� :?<

7:49$<4>? � 9777 "����������� #����� $����� % ��� �

Page 4: The effect of cream and ointment bases on the steady state penetration of permeants through intact skin: the reciprocal of the onset time of a pharmacodynamic effect as parameter of

�� �� �� �� ���� �� ����� � ������� ����� :%�� ������� � ��� ���'����� ���� ������ � � �� � ��� �� ������ ���� � �� ��������������� � ��� �" �" ��� � ������� � ��� � ������ �� ��� ��� � � �� ����� 6��8 ��� 6��:G7�7? ��:8 ��� � � 6�8 ��� 6��:G7�:" 7�?" 7�<" 7�;" ���:�9 ��:" ��� ����8 � � � ��� ����� ���0

��! �G ��! ���'��! �� 6?�8

�G���%�� 6?�8

& � ��� ��� ���" � ��� � ������� � �� � ����� � ��

�G 6:%��8�%6:%��8��G����%��� 6?�8

�� ����� � ������� �� � ������������� � ��� �� �� ���� ��� � ������ � ���'����� ����" �� ���� � ����� ������� � �� ����� �0

�G��:�%��:�� 6?�8

#� ��� �� �� ���'����� ����" � �� �������� ��� ����� � ���'��������� � !�� �" � ��� � � ������� �� � ���� �� ������� � � � ��!����� � ��� �� � ����� ��� �� � � �� � �� 2�� � ���� �� � ��� �� � ���� �� � ��� ��� �� 6�)� 9�8� J� � ��� �� �� � ��� ��� ��� � ����� �� ����� ��� EE ��� � ������� ��� �� &" ��� � ������� � �� � ������ ��� �� ��� � � �� ���� �� ��� ��� ���� ���� ��� � � ������ � � ��� ����� �� �� �����! �� � ��! ����� � ��� ���� � ����! ���� �� � ��! ��� 6�)� 9�8� ���� �� ������������� � ��� �� � ���� ��� � ������ �� ��� ���� � ������ � ���'����� ���� �� � ����� ��� � ���� ���� � ��$ ��� �����$� �������� ��� � ����� �� B:?C�

��! ��G ��! �E��'��! �E� 64�8

��G �E��%�E� 64�8

� �� � ���� �� � ��! ����� � ��� �� � ������#� �����!� � �)� 6?�8" �� ��� � ������� � �� � ����� � �� � ���� � � ���

����� � ��� ���0

��G 6:%��8��%6:%��8���G�����%���� 64�8

��� ������" � ������������� � ��� � �� ��� � 2���� �� � )�� �� �� � ��!������� �� �@ �� � � ��� � � ����� ���� ��� B:?C0

��G�@�%�@�� 64�8

�� ������������� � ��� �� � ��� �� ����� �� � ���������� ��� �� � ���$�������! ����� ��� �� �� ��� ��!���� � � �� � ��� �" � ��! ����� � ��� �� � ������ ��� ��� � �������� �� � ����� � ���'����� ���� ��� � � ������� �� � ��! �� ��� �� �� ���� ��� � ��� �� �������! � ��! ����� � �������� �� � ��! �������� � �� � ��� �� ����� ����

�G ��%��� 6<8

1�� � ������ �� ��� ���� � � � �� ��� �'����� ���� � ������� ���$ � �1" ���� )���� � �� ��� �$� �������� ������������� � ��� � ��" ��� � ������� �0

:?> &���

7:49$<4>? � 9777 "����������� #����� $����� % ��� �

Page 5: The effect of cream and ointment bases on the steady state penetration of permeants through intact skin: the reciprocal of the onset time of a pharmacodynamic effect as parameter of

��! �1G ��! ��G ��! ���'��! �� 6>�8

�1G ��G���%�� 6>�8

J� � !�� � � ����� � )��� �� ��� � ���� A�" �1 ��� �� ��� � ����� ��

�1G ��G 6:%��8��%6:%��8���G�����%���� 6>�8

#� !���" �1 ��� ����� � � ���� �� ������� ��! � � �� � � �� ��� ��� �� ��� �� ���������� �� ��� � �������� ��%�� B:?" :4C" ���� ��� � ���! �� � ��� �������� � � � � ����� ��� � � ����� B:<C0

�1G��%��%��GL��2�%L��2�� 6>�8

��� ������" ��� � �� �������� � � )�� �� �� � ��2���� ���2 ����� L��2 ���� � ��� � � ����� ���� ������ � ���� ��� �� ������� ��� �� ��� � � � ��� �� )��� ����� ��� �� �

�� � ���$�������! ��� �� �� ������ ���� �� �� ��� �� � ����������������� ��� � �������� � �� � ���� �� � ��� � � �� ������

������� �� � ����� ��

�� ������ �� � �������������� ����� �� ��� ��� ���� ��!� ������ ��� �� ���� �� � ��� �� � ��� � ��� �� ������ ��� ���� � � ����� ��� ��� �� � ������ �� �� �� �� ����� � � ���� ���� �� � ��� ���!� � ���� � �� ������ #� � �� � ���" � ����� ��� �� � ������� �� � ��� �� �� ��������������� ��� �� ���� �� ����� �� ��� ��� � ������ ��� �� ��� �� �� � ��� ��� ���" �� � ��� � ����� � � ���� ���$ �� ��! ���� ����"��� � �!��!��� ��! B::C� 1�� � ��� � � �� �������� �� � �� ��� �� �� ��� ��� �������������� �����" ��� �� ������� ����" ��� � � ��� ��� ��������� " �� ���!� ��� � ��� ����� ���� � � ���� ��� �� ������������� � ����� � ��� ������� �� � ��� ���' ��� �� ��� �'����� ���� ��� � ���� ��� ��! ��� ��� ��� � ������ �� ��� � ���� ��!!� �� �� ����� �� � ���� 2�� � � � �� �� �� � ��� ��� �������� � ��� �� ��� � ������ ��� ���� ���� ��� � ���� �!� �� �� � ��� �

��� �� ��! �� � � ���� ��� �� ������������� � ��� �� � ��� ������� �� ���� ���'����� ��� �� ��� �'����� �����#� ��! ����� � ��� ��� �� ������ � ������ � �� � �� � ����� �� �� �

����� ���� �������! � �)� 69�8" ������ ���� �� ��� � �� 1�!� : � �� ����� #� 1�!�:6�8" ��! �� ������ � � �!��!���" ��� �� 1�!� :6�8 � ���� �� ��! �� :�;<9 � ��������� � � ��� ���� ���� �����! � � ���� �� � ���� � ��!� �� ���� �� # ��������� ��� �� ���� �� � ��2���� ��! ����� � ��� � � �� � �� " ���2"������ ������ � � �������! ��:" ��� � �� ���� ��2 � ���� � ��2���� ��!����� � ��� � � �� � �� �� ���� ��� � !��� �� ���� �� �� � ����������������� �� � ��� �@" ��� ��� ��! �� �� ���� � �� � ��������� ���������� �� ���� � �� �� �� ��� �� � ���� � � � �� � ��� ��� ��!

� ������ ����� � ��� � � �� � �� ���� �� ������� � � ��! �� �� ��� �� � �������������� ����� ��� #� �� �� ���� � � ������� � �������! � �)�69�8 ��� � ������� ����� � ��� � ��� � ��! ���" ���'����� ���� ���������� �� 1�!� 96�8'6�8 �� �� �� �� � ��� ��� ��� � �� ����� J��� �� 1�!�

���������� ��������� ������ �(�� :?D

7:49$<4>? � 9777 "����������� #����� $����� % ��� �

Page 6: The effect of cream and ointment bases on the steady state penetration of permeants through intact skin: the reciprocal of the onset time of a pharmacodynamic effect as parameter of

96�8 ��! �� ������ � � �!��!���" �� 1�!� 96�8 ��� 6�8 ��! �� � � !��� �� ���� �� ��� ������" ��� ����� &�� ��� ������ � ���$����" ���������! � ����� ��� ��� ��!� ��� ���� � � ����� � ��! �������� � ���� �� � ����� �� ����" ��� �� �������� �� � ����� ����� � ����� �� ������� �� � ��!" � � ������� �� � ��! �� �� ��! �� � ���" :% ��!" �� ��������� #� ��! �� �!��!���������" ��!�������� ����� ���� �� �� ������ � ��� � � �� � ��� �� � ���� �� � ��� ��� ��� ��� � 2�� �� J� � ��� �� �� � ��� ��� ������$������ ��� �����" �� ������� �� � �� ����� !���" ��� �� �����B::C� �� ��� ����� ��� �� �� ������� � ��� �� � ���� ��� �� � ��! ����������#� 1�!� 96�8 ��� ��� �� ����� � � D< ��: �� � ������� � � � ���'��������� � ����� 2�������� �� ���������� ����� ��� �" ��� �� ����� ��!������! ������" �������! � ��! �������� � �� � � ����� ����� 6��: 7�7? �

�:8 ��:7 �! ���:�

:?; &���

7:49$<4>? � 9777 "����������� #����� $����� % ��� �

� �� �� ��! ����� � ��� ��� �� ������ � � �� � �� ������ � �������! � �)� 69�8 � ������ ��: ����� � � ���� �� ��! ��� �� ?7 �! ��� ��� � ������ ��� �� � � 6�8 ��!��!��� ��! �� �� ��! �� � ��� ��! � 6�8 � ������ ��! �� :�;<9 �� �� �� � ���� ���

� ������ ����� � ��� � � �� � �� ���� ���

Page 7: The effect of cream and ointment bases on the steady state penetration of permeants through intact skin: the reciprocal of the onset time of a pharmacodynamic effect as parameter of

�� ���� �� 1�!� 96�8 ��� � ��� � � ������ �� ���� ��! �� :�;<9 �"��� ��! ��� �� ���! ���� ��������� �������� �� � ��������� � � �� ��$

���������� ��������� ������ �(�� :?5

7:49$<4>? � 9777 "����������� #����� $����� % ��� �

� �� �� ���'����� ���� � � :%�� �� ����� ���� ������� � �������! � �)� 69�8 ��

�� �� �� � ��� ��� ��� ��� ����� ��: �������! � � 6�8 � �!��!��� ��!" 6�8 � ������ ��! �� :�;<9 �" � 6�8 � ������ ��! � ������� �� ��! ��� ��! ��� �� ����� �� � ����������������� �� � ��� ������� � ��� �� ��:�

Page 8: The effect of cream and ointment bases on the steady state penetration of permeants through intact skin: the reciprocal of the onset time of a pharmacodynamic effect as parameter of

��� �� :7�:7 ��9%� ��� � ��� ������� �� 97 ��" �� !���� �� ������ ��� �� ��������� ��� ������ ������� � ����� ��� ��" ���� �������� � :% ��!" ������ �� � ��! ����� � ��� � � �� � �� ��� �� 2�� ���� �� ��� � ������ ��!� �� ������ ��� �� ������ � �� � ������� � � � ���'��������� ����� �� ����� �� � ��� � ���� �� � ��: � �� � ��� �� � ����! �� � ��! ��������� �������� �� � ��� �� � ������ ��� ��� � �� � ����� ��! ������! ������ �� � ������ 6 ���������� ��� �8 � � ����! �� � ��!�������� � �� � ��� 6�� � ���$�������! ��� �8�#� 1�!� 96�8 ���'����� ���� � � ����� ��! ��� ��! � ������ � �������! ��

������� � � � ����" �� 2���� �� � ����� ��: ��� ��! �����" � �� � �����! �� ���� � ���� ��������� �������� �� � ��� � � �� ������ (��$������ ��� ������ � �� ���� ������ ��! �� ��! ��� ��� � ��������� �������� �� � ��� ���� � � ���� �� � ����� �� ��!� � ����� ����" � ��!� ���������� �������� � & ����� ��� ��" ��� ��! � ��� �� :% ��! ����" �� ����� ��!� ��� ����� #� � ��� �� � ����! �� �� �" � ��������� �������� ��� � ��!�������� � �� � ��� ���%� �� � �����" � ��� �� � ��� �������� � :% ��!"������ ��! �� � �� � ���$�������! ��� �� �� ������ ��� ������ ������ ������� ����� ��� ��2 �� ���! �� � ��! ��������� �������� �� � ��� �� ���� ���� ����� ��� ��2 �� � ���� �� 1�!� 96�8 � �� ���� � �� � ��! �������� � ���� �� � ������ �� �� � ���� � ��� ���� ��� �� �� ��� 6G:7 �!���:8�M� �" �� ��! �������� �� ��� �������� ��� � ����� ��� �� �����#� � �� ���� ���� B:>C ���� �� ���� ���� � 1���,� ����� �� �� ��������� �� �

����� �� � ��! ���!� � ������" ���� ����� ���� 2������� ��������!��� ������ ������� ��� �� ��!� ��� � ��� �� ������ � 2���� �� �� � B:DC�# ����� � ��� � �� � ���� ��! � ��� ���� ��� ���� � � ����������� � ��� � � �� � �� � �� ���� � �� ��� � ��! �� �� ��! ��������� ���!� � � � �� ����� �� � �� ������ �� � &� )�� ��� � ���� ��� ������� � � � �� �� ��� �� � �������������� ��� ��� � ������������� � �� � ���� �� ������ ��� ��� � ����� � ��� � �� �� � ��������� �� ��! �� � ��� ���!� � ���� B>" DC� ���� )�� ��� ���� � � !�� ����� ��� ������ �� � ������ � ����� � ���'����� ����" � � � 2�� ��� �� � �������� ��� � � ����� �2��� @� ��� �� � � ������ � ���� ��� ��" � �� ���� ��� ������ � �� ��� ���� ��� �� ������ ������� � ��� ������ �� ��! ���������� � ������� �� ���� �� � ���� ������ ����� �� � ��! �� �� ��! �� � ��� ��� ��� �� � ��! ��������� �� � � � �� �����" �������� �� �������� � � ����� ���� ��� � � 61�!� 9�8��� ��� � �� 1�!� ? ��� � ��� �� � ������� ��� �� ���'����� ���� �� �

�� ��� �'����� ����� ��� ������" ��� ���� ������ � ��������� �� ��� � � �� � ����� ����� ��� � � �� ���������� �� �" ��� �� �� � ����� �� ����� ��! ������! ������ ��� � ������� ���� �� � ��� �� � �!��!��� � � ������ ��!� �� ��� �'����� ���� ���������" �� ��� � �� 1�!� ?6�8 ��� 6�8� �� ��! �������� ����� ��� ��� � ��� ��� �� � ���� � � ��! �� ��� � �� ��� �� ������� � ��� ��� �'����� ���� ��� � � 2�� � ���� �� � ��� �� �� � ���$�������!��� �� �� � ������� �� ��� ������ �� 1�!� ?6�8 ��!!� �� ��� �� � ������ �� � ��! ��������� �������� ���%� � ��! �������� � �� � ���" �� ��! �� ������ � ��!��!��� ��� ��� �� ���� � � ��� �� �� � ��� ������� � � ��� ��!������M� �" ��! ��� ������� ��� � � 2�� � � ���� � ���� �� ���' � �� ��� �'

:47 &���

7:49$<4>? � 9777 "����������� #����� $����� % ��� �

Page 9: The effect of cream and ointment bases on the steady state penetration of permeants through intact skin: the reciprocal of the onset time of a pharmacodynamic effect as parameter of

����� ����" �� � � � �� ����� ��� � � � ��! ��� �� ��! ���������� ������ ��2 ��� ��! ��� � ����� �� � ���$�������! ��� �� �� � ������ ��� � � 2�� � �� ���� �� � ��! �� ��� � �� ��� � �� ���� �� � �������#� 1�!� ?6�8" ��� ������ � ��� � � ��! ��� ��� � ��! ��������� �������� ��

������ ��� ������ �� � � ���� � �� � ���������! �� ��� �� � ������ �� �� � �� ����� ������� ����" � ����� ������� � � � ���� ��� ����� ����� �� � ����! �� � ��! �������� � �� � ���� �� ���� ������� � ����������� ��� �� �!��� ���������! � :% ��!� #� � ���'����� ���� ��� � �� 1�!�96�8" � �� ������� �� � ������ �� � ��! ��������� �������� ��� ��� � ��! �� ��! �� ������" � ������� �� � �� ��� �'����� ����" � ��� ��� ��������� " � � � 2�� ��� �� � ��� ����� �������� �� � )$�2�� ��� � � ������ �� � ��! ����� ������ �� �� �� ��� �� � ������ ����� ������

���������� ��������� ������ �(�� :4:

7:49$<4>? � 9777 "����������� #����� $����� % ��� �

� �� �� &� ��� �'����� ���� ������ � �� �� �� �� � ��� ��� ��� ��� ����� ��:�������! � � 6�" �8 � �!��!��� ��! � 6�" �8 � ������ ��! �� :�;<9 �� ���� � �������� �� �

��� �� �� � ��� ������� ��� �� ���� 6�" �8 � �� ����� ��: � 2�������� �� ��� � ��� ������� 6�" �8� �� �� � ���� ������� � � ��2���� ��! �� ��� � �� ������" ��� � ��! �������� � ���� �

Page 10: The effect of cream and ointment bases on the steady state penetration of permeants through intact skin: the reciprocal of the onset time of a pharmacodynamic effect as parameter of

#� ������������� � ��� �� � � ������� ��� �� �1 � � ���� ��� ������� �� ��� ��� � � ���'����� � �� ��� �'����� ����" ��� ����"���� �� ��� � �� 1�!� 4 6�8'6�8" � � ��� �1 �� ��� � ��� � ����� :%��" ��� ����� 1�!�� 46�8 ��� 6�8 ������ �� � ������ �� ��� ��� ��� ��� � � �1 ����� �� �� � ��� ����� ��!" ��� � ��� �� ���' � �� ��� �'��������� � ������ � ��� � � �� ���! �� � ��������� �������� ��� ��� � ��! �� ��! ��� � !��� �� �!��!��� � �� ������ �� ��� ������ ���� ����� #� �� � ���� �� ���� ������������� � � ������� �� � � �� ����� �� ����$�� ���� ������� ������ ���� �� � ��� �� &��� �� ��� B:DC ���� � ������ � ���� ��� ��������������� � ��� �� ��� � � ���� ��� ��� � � ������ �����#� � ��� �� ������ ��! ��� � � ���' � �� ��� �'����� ���� � ��

������ � ��� � �" �� ���� � � �1 ����� ��� ���� � �� ���� � �� �� ����� ���� �� ��� ����� � ����� �� ��� �� 61�!� 4�8� ���� ������ ���� ������� �� ���� �� � �� ����� �� � ���� ��������� �������� ��� �� ����� �� � ���� �������� � �� � ���� 1� ��� ���� � �� �� �����!��� � � ���������������� � � ������� �� � ��� � ������ �� ��� ��� � � ���$���������' � �� ��� �'����� �����&� �� �� �� � � ��� ������������� � � ������� ��� �� ��� ���'�����

���� �� � ������� ��� �� ����� � ��� �������! � �)� 6?�8" 64�8" ��� 6>�8� &� ��2����" �� 1�!� <6�8'6�8" ��� �� � � ��� � ��� � ������ ��! ���� ��� ���� � �� �� �� ���� ���� � ��!� ��� ���� �� ��! �� �!��!��� 61�!� <�8 � ������ 61�!� <�8� #� ���� �� � ������ ��! �� � ��� �� ������� ��� � ����� �� � ��� ����� ��� ��

:49 &���

7:49$<4>? � 9777 "����������� #����� $����� % ��� �

� �� �� @������������ � ��� �� � � ������� ��� �� �1 � ���� ��� � ������ �� ��� ���� � ���'����� ���� � �� ��� �'����� ����" ��� ����" ��� � ��� :%��� �� ��!

�� ��! �� ������ � � 6�8 �!��!���" 6�8 ������" � 6�8 ������� ��� ���� ����� � ���������� )�� �� � ��:�%��:�� 6� ����� ���� ���0 7�7? �

�:8�

Page 11: The effect of cream and ointment bases on the steady state penetration of permeants through intact skin: the reciprocal of the onset time of a pharmacodynamic effect as parameter of

���� �� ��� ���� ���� 61�!� <�8� ����" ������������� � ��� ������� ��� ������� � �� ���� �� ������� ��� �� ����� � ��� �������! � �)� 6?�8 �� � ��! �� �� � ��� �� ��� ������ ���� ����� # ��� � � ��� �� � ������� ��� �� �� � ����� ������ ��! ��� � ����� � �� ����%��� �������� � � � �� �� � ���������

���������� ��������� ������ �(�� :4?

7:49$<4>? � 9777 "����������� #����� $����� % ��� �

� �� �� @������������ � ��� �� � � ���� �� )�� �� � ����%��� ��� ���'����� ������� � ��� � ��! ���� �� ��! �� ��! �� ������ � � 6�8 �!��!���" 6�8 ������" � 6�8 ���������� ���� ����� � �������� �� )�� �� � ��:�%��:�� 6� ����� ���� ���0 7�7? �

�:8�

Page 12: The effect of cream and ointment bases on the steady state penetration of permeants through intact skin: the reciprocal of the onset time of a pharmacodynamic effect as parameter of

�������� � �@�%�@��� #� � � ���" ��� ����� � �� ������ ������ ��� ���� �� � ��� �� � ������ �� � ��������� �������� �� � ���� #� ���� ����� ��� �����" ���� �� � ����! �� � ��! �������� � �� � ����� 6���� ��! � � ��8 ���%� �� �� � �� ����� 6���� ��! �� � � ��� �� ��� �18" ������������� � ��� ��" � �� � ��� ���� ��� �'����� ���� ������� ��� ��" � � ��� � ����� ��� #� �� � �� �������� �� �" � ��! ��� � ���� ��� � ����� ��� ��2 ��� � ��� �� ���� � ����� �� ��� �� �� � ��� �� ��� � �� ������� ����� ��� � ��!��� � �� ��� �� #� � ��� ��! ���� � �� ��������� �� ��� � � ���� ���������� ��� � ��� � � �������" ���� ��� � )��� ���� ��� � ������ �� ��� ���� � � ������ ���� �� ������ ����� �������� ��� �� ������� � ��� �������� �� ��� ���� ������ �� � � ��� �� � ������ �� � ��������� �������� ��� �� �� � ���� �������� � �� � ���� #� �� � ������ �� � ����� � ����� ���� ��� � ��� �� !��� �� � ��!���� �� ��� �'����� ����" ����������� � �@�%�@��" � ��� ��� ��� �� � ����! �� � ��� �������� � � ������ �� � ���$�������! �� ��� ��� � )��� ����" ��� ���� ��! � ��� ��� ���� � � � ��� �� �� � ��� ������� � M� �" �� ��� �� � ��� � �������� � ��� ��!���� � � � ��� ������ ��� � �� 1�!� 96�8" � � ����� ��� ��2� � ���� �� � ��! �� ��! ��� ��� �������� �� 1�!� ?6�8" � � ��� ��2 � � ��� �� �� � � ��� �� � ������ �� � ��������� �������� ��� �� �� ����� �������� � �� � ���� �� ��� ������ ��� ���� � ��� ��!����� ��� ���� � ����� � ���� �� 1�!� ?6�8 � ������ � ��� � � ��� ��� ���� ���� � ��� ��� �� ������� ��� �� ��� � ������ �� ��� ����� �� ���� ��1�!� 96�8 ��� ��� � � ������� �� ������ ���� � ���� � ��� � ��� ��� ��������������� � � ������� ��� ���&������! � � ��� � ���������� �� ������ ����" � ����� ��! �������$

���� ������ � ������� �� �������! �� ��� � ���� ��������! � ������ �� ��� ��� �� �� ��� �� � �������������� ����� ��� � �����! ������������� � ����� � ��� ������� �� � ��� ���' � �� ��� �'����� ����0

:� �2���� � ������ � ��� ��� ������ ��� ����� ���� �����! �� ���� � ��� ��� ���� ���� ��� � ������ �� ������� ��� �� �������� �� ��!����� ��� ������ �� ������� �� ��!� �� � ��� � ���� �� � � 2�� ��

9� �� ��� ��!���� � � ����� ��� � �� � �� � ����� ���� $������! ������ ��� ��� �� � ����� �� �� � ��� ������� " ��� � �������� ��� �� � � �� � �� � ��� � � �� �����" � !�� ��� �� �� ��� �'����� ������� �� �� ���' � ����� � ���'����� ���� �� ���������� 1� ���" ���� � ����� ����� � � !�� � �� � ��� ������� ������ � ������

?� ���' ��� �� ��� �'����� ���� ������ ��� � ��� � �� ��� � ��! �� ������� � �������� � ���� �� � ��! �� � ��� �� ����� �� �� � ���� � ��� �� � � ��� �� � ���� ��� �� � ��� ����� ��� ���

4� #� ���' � �� ��� �'����� ���� � ������ � ��� � �" ������������� � �������� ��� �� ��� ����� �� � � ���� ��� � ������ �� ��� ���� � � ��� �� � ����� ��� � ����� �� ��! �� �� ��! �� � ��� ���� � ���� ��� � ��� ����� ��� �� �� � ����" �� ���! �� ��� ��� �� ������ � ��� ���� ��� �� �� ��� �� � ������

<� (��$������ ���' � �� ��� �'����� ���� ������ �� ��� �� � ����� �� ����� ��������� �������� �� � ��� ��� ��� � ��! �� �� ��! �� � ���� #�

:44 &���

7:49$<4>? � 9777 "����������� #����� $����� % ��� �

Page 13: The effect of cream and ointment bases on the steady state penetration of permeants through intact skin: the reciprocal of the onset time of a pharmacodynamic effect as parameter of

��� ���" ������� �� � ��� ��! ���� � �������� ��� �� � ��������� �����$��� ��� � ������� � �� � ����� � ��� � ���� � � ��� �� ��� �� �������� � ���� ��� �� � ��! �� �� ��! �� � ��� �� � ������� �� � ��� ������� ���� � � ������� ��� �� ���$������ ���� �� � ������ ���� ����� �� ��� �� � ��! �� ��� � ����� �� ��� �� �� �� �� ������ �� ��� ���� � � ��� ��! �� ��� �'����� ���� �������� � � ������� ��� ��

�� ������ � ��� � ���� �� ��� � ������ �� �� ��� �� �� � ��������� ��� ����� ���� � � ������ ���� ��!� �������� ���%� ������� �� � ��� ��� ������ �� ��� �� ��� ���� �!� ����

����������

:� �������" @��� ��� ����" &� ������N ������� �����!�����!� ��� �� J����! ���(��� ����O ������� �� ��O ���!������� ������ "� � ��" ::9?'::??" 6:5;:8�

9� �������" @��� ��� ��������" M� �� ������� �� ����� �� � ����� ������������� � ��

� �� �����$:D$����� ��� ���� ���$��� ���������$ �� ��� �� �� "��� #� ������ ��" ?:'4?" 6:5;48�

?� �������" @��� ��� A�����" M� J����!�����������! �� ��O ���!������ ���� E���� ��@����� ��� P ������� ��� " ��� ##� @�����! � ����� �� �� ������������ &� ��� �O

��� @�����O !���� 0 �� � ������������!��! ��� �� ���!���� � * �� ������ �� ������" :?>':49" 6:5;58�

4� �������" @��� ��� M�����O ��" �� �� ������� �� ���� ���� ���� �� ��! �� � ��� ��

���� "��� #� ������ ��" 97<'9::" 6:5578�<� @���" P� ��� �������" @��� #������ �� �� � ��� ������ �� � ��������! �� ��� � ��� �� ����� :D$����� � "��� #� ������ ���" 5D':7;" 6:55;8�

>� @�� ���" L" Q��" A�M" M��!�� " L� ��� J�����!" #� �� ������� �� �� �� ��� ���������� ���� ������ +��� �" 954'95D" 6:5;>8�

D� @������" �" M��!�� " L� ��� ��!�"J�L�P������� �� �� ��� �� ���� ���� ��� ������ !����� ��

���� �� � ��� ������� �� � "��� %��� $������ +������ ,�� �� -����� ��" ><7'><:" 6:55<8�;� � ��!� ��" A�@� @������� � ���� �� ������! ��� ����� ����� ���� #�0 * ��� �� ��

,���� %(�� 6J� P�� �!��" �� L� ��� ��� ��� A� @� � ��!� ��" ��8" ��� <49'<D?�&��� ��" ( R��" 6:5>58�

5� @��" @�J� ��� J������" A� &� ��� � ��� ������������� � �� ������ � ����� "� ���%�� �������� ���� �� � �������� �� � ������ #� $���� ������ �" 4?'><" 6:5D;8�

:7� ������" ���� ��� P������" M�#� ��� ����� �� � ��� �� ����� ��� � �� ����0

�������������� ������ �� #� "������ �������� ���" ?74'?7D 6:5558�::� ������" ���� M� ����� �� � � ���� ��� �� � �� �� ������������� � �� �������

��! ������ ���� ��� �������������� ����� �� �S ������ * �� ����� ��" >?'>D" 6:55;8�

:9� ����" L� -�������� � ������� �2��� F����� � ���" ������" 6:5<>8�:?� ������" ���� T��� ����� ��� �� ��� ��� �� ���� ���$ �� ������ ���� ���� �� ����� #�

$����� % �� ��" :><':D4" 6:55;8�:4� ������" ���� ��� �������" @��� ��������! ��� � �� ���������� ������ �� ���� �� � ��� ��

� ��� ���� ��� �� ���� #� ������ % �� ��" :5<':5;" 6:55<8�:<� �������" @��� ��� A�����" M� J����!�����������! �� ��O ���!������ ���� E���� ��

@����� ��� P ������� ��� " ��� #� A�� �� ������������ &� ��� �O �� &���� ���� ��

�������� E����� ��� 1�� ���!����� �� * �� ������ �� ���� ��" :9;':?<" 6:5;58�:>� &���" J�L� ��� M��!�� " L� ��� ����� ����� ���0 �� ���� ����� ���� #� ������

������ �� ��" :95':?5" 6:5D58�

:D� &���" L� ��� M��!�� " L� ��� ����� ����� ���0 �� ��� 2���� �� #� ������ ������ ����" :47':4D" 6:5D58�

���������� ��������� ������ �(�� :4<

7:49$<4>? � 9777 "����������� #����� $����� % ��� �