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Tests au Gamma‐Interferon
etTuberculoseJean‐Pierre Zellweger
Propriétés des tests Gamma‐Interferon
(IGRAs= Interferon Gamma Release Assays)• Dépistent la présence de lymphocytes T sensibilisés à deux antigènes spécifiques de M.tbc (ESAT‐6 et CFP‐10) absents de M.bovis BCG et de la plupart des mycobactéries non‐tuberculeuses
Détection de l’infection tuberculeuse: TST et IGRAs
Propriétés des tests Gamma‐Interferon
(IGRAs= Interferon Gamma Release Assays)• Sensibilité comparable aux tests tuberculiniques chez les sujets immunocompétents, probablement supérieure chez les sujets immunodéprimés
• Spécificité meilleure que les tests tuberculiniques (absence d’influence de la vaccination préalable au BCG et des mycobactéries de l’environnement)
• Pas d’effet booster
Technique des IGRAs • 2 tests sur le marché Suisse:
• Quantiferon‐TB Gold/In Tube• T‐SPOT.TB
• Prise de sang veineux (tubes spéciaux)• Transport rapide, à température ambiante• Laboratoire équipé (ELISA ou ELISPOT)• Réponse
– Positive– Négative– Indéterminée
• Pas de réaction du contrôle positif• Réaction non spécifique du contrôle négatif
Technologie des IGRAs
ELISA:
QuantiFERON(QFT)QFT GoldQFT In Tube
ELISPOT:
T‐SPOT.TB
Réponse des cellules T à la stimulation par ESAT‐6: patients TB, contacts et contrôles
Pathan AA, J Immunol 2001;167:5217-25
IGRAs: progrès par rapport au test
tuberculinique?
1:Les IGRAs sont plus spécifiques que le
test tuberculinique**non influencés par le BCG ni la plupart des mycobactéries non tuberculeuses
Libération de G‐IFN chez les tuberculeux et les sujets sains, vaccinés ou non par le BCG
IGRAs chez des patients atteints d’infections pulmonaires diverses
Meier T, EJCMID 2005;24:529-36
TST et IGRAs dans 4 groupes de sujets vaccinés au BCG
0102030405060708090
low risk casualcontact
closecontact
TB
TST +IGRA +
Kang YA, JAMA 2005;293:2765-61
Libération de Gamma-Interféron selon l’intensitédu contact avec un cas de TB:
A: même bureauB: même étageC: même bâtimentD: contact distant ou nul
Lalvani A. Lancet 2001;357:2017-21
Positivité du TST et du Quantiferon chez 33456 enfants de 14 ans (Norvège)
• TST positif: 531/33456 (1.6%)
• QFT positif chez les TST positifs: 44/511 (9 %)– TST 6‐9 mm: 4%
– TST 10‐14 mm: 7%
– TST 15+ mm: 22%
• Européens TST+: 6%
• Immigrants 2e génération TST+: 6%
• Immigrants 1ère génération TRST+: 18%
Winje B, BMC Infect Dis 2008;8:140
2.Les IGRAs sont (au moins) aussi
sensibles que les tests tuberculiniques, en particulier chez
les sujets immunodéprimés** En l’absence d’un standard pour l’infection
tuberculeuse latente, les cas atteints de tuberculose active sont considérés comme le groupe de référence
pour l’infection tuberculeuse.
TST, QFT et T‐SPOT chez des patients tuberculeux (avec et sans immunodépression) et les contrôles
0102030405060708090
100
active TB (all)
TB immunocompromizedlow risk
TSTQFTT-SPOT
Lee JY et al, ERJ 2006
Tests tuberculiniques et ELISPOT chez des enfants suspects de tuberculose (Afrique du Sud)
0102030405060708090
docum
ented
TBno T
B
TB < 3 y
TB-HIV
TST 15 mm TST 10 mmELISPOT +
%
Liebeschuetz S, Lancet 2004;364:2196-203
TST et IGRAs chez des enfants exposés à la tuberculose, selon l’intensité de l’exposition
Nakaoka H, Emerg Infect Dis 2006;12(9):1383-8
TST, QFT et T‐SPOT chez l’enfant
Connell T, PLoS ONE 2008;3(7):e2624
TST, QFT et T‐SPOT chez les sujets HIV+
%
Mandalakas AM, IJTLD 2008;12(4):417-23
TST et ELISPOT chez 285 patients HIV+
Karam F, PLoS ONE 2008;3(1):e1441
TST et tests sanguins chez 138 patients immunodéprimés (HIV neg) exposés à la TB
– 17.4% TST + (>5mm)
– 44.2% T‐SPOT.TB +
– 4.3% T‐SPOT.TB indéterminés
• 1‐3 contacts avec le cas source: 37% +
• 9+ contacts avec le cas source: 66% +
• Normopénie: 44.6% +
• Leucopénie: 44.3% +
Piana F, ERJ 2006;28:31-4
3.Les IGRAs sont mieux corrélés avec l’exposition à la tuberculose que les
tests tuberculiniques
42.9%
28.6%
64.3%
7.1% 8.6%
32.1%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
<3 h 3-8 h >8h
Duration of exposure to index case
% o
f gro
up p
ositi
ve
TSTT SPOT-TB
* *
*
** both contacts had short but close exposure
**
Réaction tuberculinique et test sanguin selon la durée de l’exposition
Zellweger JP, IJTLD 2005;9:1242-7
Réaction tuberculinique et test sanguin selon l’intensité de l’exposition
Zellweger JP, IJTLD 2005;9:1242-7
Corrélation entre le degré d’exposition et le résultat des tests
T SPOT-TB TST OR P value 95% CI OR P value 95% CI
Being in high exposure group 5.00 0.029 1.05-23.86 1.85 0.161 0.78 – 4.36
Having received BCG vaccine 1.32 0.733 0.27-6.56 n/a* 0.0003 n/a
Age of subject† 3.31 0.116 0.70-15.80 2.66‡ 0.041 1.02-6.92
Table 4 Odds Ratios of correlation of having a positive T SPOT-TB and TST result from being in the high vs. low exposure group, having received the BCG vaccine and with respect to subject age. The results are presented for both the staff and residents combined. * As no non-BCG vaccinated subjects were positive to the TST regardless of the exposure group, an Odds Ratio was not computable. This was however a highly statistically significant result (p=0.0003 by χ2 analysis).
Zellweger JP, IJTLD 2005;9:1242-7
Durée du contact avec le cas source, contagiosité et positivité du test sanguin
Diel R, Chest 2009;135:1010-1018
%
Facteurs associés avec la positivité du test sanguin
OR
Diel R, Chest 2009;135:1010-1018
Infection tuberculeuse parmi les membres du personnel d’un hôpital Suisse (55% vaccinés BCG)
n Pos IGRA %Origin <10/100’000 682 41 6Origin >10/100’000 95 18 18.9Low exposure risk 217 11 5.1Medium exposure 398 30 7.5High exposure risk 162 18 11.1total 777 59 7.6
Stebler A Inf Control Hospital Epidemiol 2008;29(7):681-3
Positivité des tests IGRA chez les employés du secteur de la santé (Allemagne)
Nienhaus A, Pneumologie 2007; 61:613-7
Positivité des IGRAs chez les divers groupes professionnels à Samara (Russie)
010203040506070
nonmed
ical s
tudents
medica
l studen
ts
primary
care
staff
TB staff
lab st
aff
%
Drobniewski F, PLoS Medicine 2007;4(2):e55
4.Les IGRAs évitent les traitements préventifs inutiles chez les sujets porteurs d’un test tuberculinique
faussement positif** réduction des coûts d’examen et de traitement et des effets indésirables
Enquêtes d’entourage en Suisse (2007)(source: Ligue Pulmonaire Suisse)
Index case
contacts TST Pos TST(10 mm)
TST + IGRA
Both + Only IGRA
Pos IGRA
LTBITotal*
CH 207 3159 2623 499 464 199 536 97 331**
(19%) (7.6%) (18%) (10.4%)
* Considered as LTBI: TST and IGRA positiveIGRA positive (no TST)TST positive, no IGRA
**6 cases with secondary TB
Nombre de cas à traiter pour prévenir un cas futur de tuberculose
(en admettant que tous les contacts « positifs » reçoivent un traitement préventif)
0102030405060708090
TST 5 mm
TST 10 m
m
TST 15 m
m
TST 10 +
IGRA
IGRA
high risk
20 years40 years
Diel R, Wrighton-Smith P and Zellweger JP, ERJ 2007;30:321-32
n
60 employés
27 positifs 33 négatifs
4 positifs 23 négatifs(15 BCG)
Tests tuberculiniques
T-SPOT.TB
contacts:
Coûts d’examen médical et de traitement sur la base du test tuberculinique: 37’800.-Coût des tests sanguins: 3’240.-Coûts d’examen et de traitement sur la base du T-SPOT.TB: 5’600.-
Impact économique des tests sanguins dans une enquête d’entourage:
5.Les IGRAs sont peut‐être corrélés avec la présence de mycobactéries
vivantesLe taux peut varier spontanément ou
sous l’effet d’un traitement antituberculeux curatif ou préventif
A Pathan et al;JCI 2001; 167: 5217
Evolution de la réponse IFN‐G sous traitement de la tuberculose
S Carrara et alCID 2004; 38: 754
Evolution du test sanguin sous traitement antituberculeux (succès et échecs)
Effet du traitement préventif sur la réponse des cellules T
Wilkinson KA, J Infect Dis 2006;193:394-9
Conversion et réversion de l’ELISPOT chez 341 contacts TB testés à 3 et 18 mois
Hill PC, PLoS Medicine 2007;4(6):e192
Réversion du QFT 1 an après contact, selon la valeur initiale (total 6.4%)
Pai M, IJTLD 2009;13(1)84-92
Evolution possible de l’infection tuberculeuse latente: les théories
1. Persistance de l’infection
2. Réactivation (évolution vers la tuberculose)
3. Eradication spontanée de l’infection?
Eradication spontanée de l’infection tuberculeuse?
Pai M, PloS Medicine, June 2007,e208
7. Les IGRAs pourraient contribuer au diagnostic de la tuberculose dans les
cas difficiles:TB extrapulmonaire‐ pleurésie et sérosites TB
‐méningites TB
TB chez l’enfantTB chez les immunodéprimés
Tests tuberculiniques et ELISPOT chez des enfants suspects de tuberculose (Afrique du Sud)
0102030405060708090
docum
ented
TBno T
B
TB < 3 y
TB-HIV
TST 15 mm TST 10 mmELISPOT +
%
Liebeschuetz S, Lancet 2004;364:2196-203
Libération d’IFN g dans le sang et le liquide de lavage broncho‐alvéolaire chez 12 patients atteints de TB
pulmonaire S‐/C+ et 25 contrôles
Jafari C, ERJ 2008;31:261-5
Positivité des tests IGRA dans les TB pulmonaires et extrapulmonaires
Groupe contrôle: positivité 10%Nishimura T, IJTLD 2008;12(3):269-74
Apport des IGRAs dans le diagnostic de la méningite TB
• 24 cas suspects de méningite TB
• IGRA (ELISPOT) dans le LCR– 10 cas prouvés
• 9 IGRAs LCR positifs
– 9 cas exclus (autre diagnostic)• 0 IGRA LCR positif
– 4 cas incertains• 1 IGRA LCR positif
Thomas MR, IJTLD 2008;12(6):651-7
Apport des IGRAs dans le diagnostic de la méningite TB
Thomas MR, IJTLD 2008;12(6):651-7
7. Les IGRAs pourraient prédire une
réactivation ultérieure de la tuberculose (mieux que la réaction tuberculinique)
Valeur prédictive du test γ−IFN
• 24 adultes HIV négatifs examinés après contact avec un cas de TB contagieuse et suivis pendant 2 ans (Ethiopie):– 7 développent une tuberculose – 17 restent indemnes– 21 avaient un test PPD positif
• 7 (1/3) développent une tuberculose
– 9 avaient un test ESAT‐6 positif• 6 (2/3) développent une tuberculose
Doherty TM et al, J Clin MIcrobiol 2002;40:704‐6
Libération de γ−IFN par PPD et ESAT-6 et risque de TB 2 ans après contact
Doherty TM, J Clin MIcrobiol 2002;40:704-6
TB development within 2 years among 601 contacts, by test result (Germany)
601 contactsS+ PTB
358 TST neg243 TST >5mm
(40%)
535 IGRA neg66 IGRA pos
(11%)
25 prevent ttt 41 no prevent ttt
0 TB6 TB
(14.6%)
5 TB(2.3%)
1 TB*(*IGRA +)
Diel R, AJRCCM 2008
0 TB
TB development within 2 years among 601 contacts, by test result (Germany)
601 contactsS+ PTB
491 TST <10 mm110 TST >10mm
(18%)
535 IGRA neg66 IGRA pos
(11%)
25 prevent ttt 41 no prevent ttt
0 TB6 TB
(14.6%)
5 TB(4.6%)
1 TB*(*IGRA +)
Diel R, AJRCCM 2008
0 TB
Risk of progression among 2348 contacts followed for 2 years
0
0.5
1
1.5
2
2.5
TST+/- ELI+/- both pos both neg TST+/ELI- TST-/ELI+
Hill PC, PloS One 2008;e1379
Incidence de TB chez 908 enfants exposés, suivis pendant 2 ans après le contact
05
1015
2025
303540
45
TST + (550) ELISPOT + (381)
alluntreated
Bakir M, Ann Int Med 2008;149 (11):
%o
Positivité des IGRAs et risque de tuberculose chez 834 sujets HIV+ suivis pendant 2 ans
• 44 IGRAs positifs– 1er examen: 7 TB
– Suivi: 3/37 TB
• 739 IGRAs négatifs– 1er examen: 1 TB
– Suivi: 0/730 TB
• 47 IGRAs indéterminés– 1er examen: 0 TB
– Suivi: 0 TBAichelburg MC, CID 2009;48:954-62
Conclusions
Test tuberculinique vs tests sanguins (IGRAs)
• TST: – Simple (personnel de santé)– Bon marché (?)– Un siècle d’expérience– Valeur prédictive connue– Peu spécifique (Influencé par
BCG et mycobactéries non‐TB)
– Peu sensible chez les sujets àrisque (enfants, immunodéprimés)
– Effet booster en cas de répétition
– 2 visites
• IGRA:– Compliqués (prise de sang,
transport, laboratoire)– Chers – Récents – Valeur prédictive incertaine– Spécifiques (Non influencés
par BCG et mycobactéries non‐TB)
– Sensibles, même chez les enfants et les sujets immunodéprimés
– Pas d’effet booster– 1 seule visite
Estimation du risque d’infection tuberculeuse en combinant TST et IGRA
Pai M, IJTLD 2008;12(8):895-902
Indications possibles aux tests IGRAs
1. Recherche d’un infection tuberculeuse latente (LTBI)1. Exposition récente à un cas de TB contagieuse2. Immunosuppression
1. Actuelle: VIH2. Future: anti‐TNF
3. Surveillance de personnes exposées2. Aide au diagnostic de la tuberculose (?)
1. TB Pulmonaire non bacillaire2. TB extrapulmonaire3. TB chez l’enfant
Signification du test sanguin:
• Tests positif = infection tuberculeuse latente (pas de faux‐positif)• Corrélation avec le degré d’exposition à la tuberculose• Pas d’influence du BCG• Pas de phénomène booster• Information sur l’âge de l’infection: ?• Pas d’information sur l’activité ni le nombre de mycobactéries • 2‐5% indéterminés (pas de lymphocytes stimulables)• Pas de distinction possible entre infection et maladie: un test
positif n’est pas une preuve de maladie!
TST, IGRAs and wishful thinking
There may be nostalgia for the days when all tuberculin reactions meant tuberculous infection, and no nonsense! On the other hand, the imagination is now stirred by the promise that, with more reliable means for identifying persons who have had tuberculous infection,more effective steps can be taken for the eradication of the disease.
Edwards Ph and Edwards L, ARRD 1960