UNIVERSIDAD VERACRUZANA

FACULTAD DE CIENCIAS QUIMICAS

QUIMICA INDUSTRIAL

TRABAJO RECEPCIONAL

TESIS

Alquilación de oximas presentes en derivados de nitroimidazol

PRESENTA:

MARYLUZ SÁNCHEZ JIMÉNEZ

DIRECTOR DEL TRABAJO RECEPCIONAL:

DRA. DELIA HERNÁNDEZ ROMERO

ORIZABA, VER. DICIEMBRE 2014

II

III

Agradecimientos

Gracias mama por creer en mí, por quererme y apoyarme durante toda mi vida. Eres

la principal razón por la que esto ha sido posible

Gracias a mis hermanos por animarme y motivarme a lo largo de este gran proyecto

Gracias Carmen, mi mejor amiga por acompañarme en esta aventura, sin ti esto no

sería lo mismo

Gracias Víctor porque estuviste desde el principio acompañándome en los

momentos más difíciles y en los mejores también

Gracias a la Dra. Delia Hernández por la dedicación y la confianza que depositó en

mí

IV

Índice

ÍNDICE DE ABREVIATURAS ............................................................................................... VI

ÍNDICE DE FIGURAS ........................................................................................................ VII

ÍNDICE DE PRODUCTOS .................................................................................................... IX

ÍNDICE DE ESQUEMAS .................................................................................................... XII

1. INTRODUCCIÓN ........................................................................................................... 1

2. MARCO TEÓRICO........................................................................................................ 4

2.1 Imidazol .......................................................................................................................................... 5

2.1.1 Métodos de síntesis para la preparación de imidazoles .................................................................. 7

2.1.1.1 Síntesis de imidazol por el método de Debus .......................................................................... 8

2.1.1.2 Síntesis de imidazoles por el método de Bredereck .............................................................. 10

2.1.1.3 Síntesis de imidazoles por el método de Marckwald ............................................................. 11

2.1.1.4 Síntesis de imidazoles por el método de Wallach .................................................................. 11

2.1.1.5 Síntesis de imidazoles por microondas .................................................................................. 12

2.1.3 Derivados de imidazol con actividad biológica............................................................................ 14

2.1.3.1 Miconazol ............................................................................................................................ 15

2.1.3.2 Ketoconazol ......................................................................................................................... 17

2.1.3.3 Nuevos derivados de imidazol con actividad biológica ......................................................... 20

2.2 Nitroimidazol................................................................................................................................. 21

2.2.1 Síntesis de derivados del nitroimidazol ....................................................................................... 23

2.2.1.1 Síntesis de metronidazol ....................................................................................................... 23

2.2.1.2 Síntesis del Tinidazol ........................................................................................................... 24

2.2.1.3 Síntesis de Ornidazol ............................................................................................................ 25

2.2.1.4 Síntesis de Benznidazol ........................................................................................................ 26

2.2.1.5 Síntesis de Oxiconazol.......................................................................................................... 26

V

3. JUSTIFICACIÓN ......................................................................................................... 29

4. OBJETIVOS ............................................................................................................... 31

5. METODOLOGÍA ............................................................................................................ 33

5.1 Síntesis de 1-(4-metoxifenil)-2-(4-nitro-imidazolil) etanona ........................................................... 35

5.2 Síntesis 1-(4-clorofenil)-2-(4-nitro-imidazolil) etanona .................................................................. 36

5.3 Síntesis de 1-(4-metoxifenil)-2-(4-nitro-imidazolil) etanoxima....................................................... 37

5.4 Síntesis de 1-(4-clorofenil)-2-(4-nitro-imidazolil) etanoxima ......................................................... 38

5.5 Síntesis de 2-(2-metil-4-nitroimidazol-1-il)-1-(4-clorofenil)-etanona-O-butil-oxima ...................... 39

5.6 Síntesis de 2-(2-metil-4-nitroimidazol-1-il)-1-(4-metoxifenil)-etanona-O-etil-oxima ..................... 40

5.7 Síntesis de 2-(2-metil-4-nitroimidazol-1-il)-1-(4-cloroxfenil)-etanona-O-etil-oxima ...................... 41

5.8 Síntesis de 2-(2-metil-4-nitroimidazol-1-il)-1-(4-metoxifenil)-etanona-O-alil-oxima ..................... 42

5.9 Síntesis de 2-(2-metil-4-nitroimidazol-1-il)-1-(4-clorofenil)-etanona-O-alil-oxima ........................ 43

6. ANÁLISIS DE RESULTADOS ........................................................................................... 45

6.1 Síntesis de las etanonas .................................................................................................................. 46

6.2 Interpretación del espectro de RMN 1H de las etanonas.................................................................. 47

6.2.1 Interpretación del espectro de IR de la 1-(4-metoxifenil)-2-(2-metill-4-nitro-1H-imidazol-1-il)

etanona ............................................................................................................................................ 49

6.3 Síntesis de las etanoximas .............................................................................................................. 50

6.4 Interpretación del espectro de RMN 1H de las etanoximas. ............................................................ 53

6.5 Alquilación de etanoximas con halogenuros de alquilo y alilo ........................................................ 55

6.5.1 Síntesis de 1-(4-metoxifenil)-2-(2-metil-4-nitro-1H-imidazol-1-il) etanoxima-O-alil-oxima .... 55

6.5.2 Síntesis de 1-(4-metoxifenil)-2-(2-metil-4-nitroimidazol-1-il)-1-fenil-etanona-O-etil-oxima.... 58

6.5.3 Síntesis de 1-(4-clorofenil)-2-(2-metil-4-nitroimidazol-1-il)-1-fenil-etanona-O-alil-oxima ...... 60

6.5.4 Síntesis de 1-(4-clorofenil)-2-(2-metil-4-nitroimidazol-1-il)-1-fenil-etanona-O-etan-oxima ..... 61

6.5.5 Síntesis de 1-(4-clorofenil)-2-(2-metil-4-nitroimidazol-1-il)-1-fenil-etanona-O-butil-oxima .... 62

VI

7. CONCLUSIONES ............................................................................................................ 63

8. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS ................................................................................... 65

ÍNDICE DE ABREVIATURAS

Abreviatura Significado

[BMIM]PF6 1-Butil-3-metilimidazo hexafluorofosfato

°C Grados Centígrados

ACO2Et Acetato de Etilo

ADN Ácido desoxiribonucleico

ATP Adenosintrifosfato

CC Cromatografía en Columna

CCF Cromatografía en Capa Fina

CO2 Dióxido de Carbono

DCM Diclorometano

DMF Dimetilformamida

DMSO Dimetilsulfóxido

Eq Equivalentes

EtOH Etanol

h Horas

Hex Hexano

IR Infrarojo

LADISER Laboratorio de Docencia e Investigación y Servicio

mg Miligramos

MHz Megahercio

min Minutos

ml Mililitros

mmol Milimoles

MsCl Et3N Cloruro de metanosulfonilo

MW Microondas

Ph Fenil

RMN 1H Resonancia Magnética Nuclear de Protón

THF TetrahidroFurano

TTP Trifenilosfina

VIH Virus de Inmunodeficiencia Humana

VII

ÍNDICE DE FIGURAS

5

N1

4

2

NH3

RR

R

Figura 1. Enlaces de

imidazol formados por el

método Debus

Pag. 7

Cl Cl

ON

N

Cl

Cl

Figura 2. Estructura

molecular del miconazol Pag. 15

NN

O

O

Cl

Cl

O

NN

O

cis-ketoconazol

Figura 3. Estructura

molecular del

ketoconazol

Pag. 17

NN

O

O

Cl

Cl

O

NN

O

Impureza 1

Figura 4. Impurezas

presentes en el

ketoconazol

Pag. 18

VIII

NN

N

N

O

Ph

Figura 5. Derivado de

imidazol con mayor

actividad antifúngica

Pag. 20

NH

NO2N

Figura 6: Anillo del 5-

nitroimidazol Pag. 21

N

N

NO2

O

Figura 7. Benznidazol Pag. 26

NA

N

RR

R1

R2

Figura 8. Estructura

principal de gentes

antifúngicos Pag. 27

IX

RR

N

NON

R2

R

R1

x = Cl, FR = Cl, F R1 = Cl, F, HR2 = H, Me, Et, n-Pr

Figura 9 Derivados de

oxiconazol Pag. 28

ÍNDICE DE PRODUCTOS

N

N

O

NO2

MeO

[Producto 1]

Producto 1. Síntesis de 1-(4-metoxifenil)-2-(4-

nitro-imidazolil) etanona Pag. 34

N

N

O

Cl

NO2

[Producto 2]

Producto 2 Síntesis 1-(4-clorofenil)-2-(4-nitro-

imidazolil) etanona Pag. 35

X

N

N

N

OH

MeO

NO2

[Producto 3]

Producto 3. Síntesis de 1-(4-metoxifenil)-2-(4-

nitro-imidazolil) etanoxima Pag. 36

N

N

N

OH

Cl

NO2

[Producto 4]

Producto 4. Síntesis de 1-(4-clorofenil)-2-(4-nitro-

imidazolil) etanoxima Pag. 37

N

N

N

O

Cl

NO2

[Producto 5]

Producto 5 Síntesis de 2-(2-metil-4-nitroimidazol-

1-il)-1-(4-clorofenil)-etanona-O-butil-oxima Pag. 38

XI

N

N

N

O

NO2

MeO

[Producto 6]

Producto 6. Síntesis de 2-(2-metil-4-nitroimidazol-

1-il)-1-(4-metoxifenil)-etanona-O-etil-oxima Pag. 39

N

N

N

O

Cl

NO2

[Producto 7]

Producto 7 Síntesis de 2-(2-metil-4-nitroimidazol-

1-il)-1-(4-cloroxfenil)-etanona-O-etil-oxima Pag. 40

N

N

N

O

NO2

MeO

[Producto 8]

Producto 8 Síntesis de 2-(2-metil-4-nitroimidazol-

1-il)-1-(4-metoxifenil)-etanona-O-alil-oxima Pag. 41

XII

N

N

N

O

Cl

NO2

[Producto 9]

Producto 9. Síntesis de 2-(2-metil-4-nitroimidazol-

1-il)-1-(4-clorofenil)-etanona-O-alil-oxima Pag. 43

ÍNDICE DE ESQUEMAS

Esquema Página

Esquema 1. Formas tautoméricas del imidazol 5

Esquema 2. Protonación del imidazol 6

Esquema 3. Formación de un imidazol sustituido a partir de glioxal y formaldehido 7

Esquema 4. Paso dos de la reacción: formación del imidazol trisustituido 8

Esquema 5. Síntesis del 2,4,5-trifenilimidazol por el método de Radziszewski 9

Esquema 6. Paso uno: pérdida de dos moléculas de agua 10

Esquema 7. Paso dos: pérdida de ácido fórmico 10

Esquema 8. Síntesis de Marckwald 11

Esquema 9. Síntesis de imidazoles por el método Wallach 12

Esquema 10. Mecanismo de reacción del método Wallach 12

XIII

Esquema 11. Síntesis asistida por microondas 13

Esquema 12. Síntesis de 2- fenilimidazo [4,5 f] [1,10] fenantrolina 13

Esquema 13. Descarboxilación de la histidina a histamina 14

Esquema 14. Síntesis de miconazol 17

Esquema 15. Síntesis de metronidazol 23

Esquema 16. Síntesis del tinidazol 24

Esquema 17. Síntesis de ornidazol 25

Esquema 18. Síntesis de benzimidazol 26

Esquema 19. Síntesis de las 1-aril-2(4-nitroimidazoil) etanonas 46

Esquema 20. Síntesis de la etanoxima con sustituyente metoxi 50

Esquema 21. Síntesis de la etanoxima con sustituyente cloro 50

Esquema 22. Síntesis de 1-(4-metoxifenil)-2-(2-metil-4-nitro-1H-imidazol-1-il) etanoxima-

O-alil-oxima 54

Esquema 23. Alquilación del producto 3 con bromoetano 57

Esquema 24. Síntesis de 1-(4-clorofenil)-2-(2-metil-4-nitroimidazol-1-il)-1-fenil-etanona-O-

alil-oxima 59

Esquema 25. Síntesis de 1-(4-clorofenil)-2-(2-metil-4-nitroimidazol-1-il)-1-fenil-etanona-O-

etil-oxima 60

XIV

Esquema 26. Síntesis de 1-(4-clorofenil)-2-(2-metil-4-nitroimidazol-1-il)-1-feniletanona-O-

butil-oxima 61

Esquema 27. Procedimiento general para la síntesis de derivados del oxiconazol 28

XV

Resumen

Este trabajo se realizó en dos fases. La primera consiste en la formación de dos cetonas por derivado del 2-

metil-5-nitroimidazol, una se prepara con un sustituyente cloro y la otra con sustituyente metoxi, ambas en

posición “para”. A partir de la cetona se sintetizó una oxima correspondiente con la cual se realizaron

reacciones de alquilación con un halogenuro de alquilo en presencia de KOH como base.

Para la purificación de cada uno de estos productos se diseñaron métodos específicos, ya que cada sustancia,

a pesar de ser muy similares estructuralmente, tienen características distintas. Una vez que se establecieron

los métodos más viables para la purificación de cada uno de estos derivados se caracterizaron por RMN 1H.

Se ha se ha llevado a cabo una revisión de artículos en los que se desarrollan proyectos similares y se ha

llegado a la conclusión de que no se ha reportado la preparación de los compuestos presentes en esta tesis.

1

1. INTRODUCCIÓN

2

En los últimos años se ha desarrollado un sin número de productos sintetizados en el

laboratorio que presentan actividad biológica con la finalidad de emplearse como una nueva

generación de fármacos. Estos compuestos pueden ser derivados del metabolismo primario

o secundario de plantas u organismos, o bien pueden ser sintetizados en un laboratorio y

juegan un importante papel en la investigación farmacéutica, debido a su diversidad química

y actividades contra numerosas enfermedades.

El término actividad biológica de una entidad molecular, se define como la concentración de

una sustancia, sobre un parámetro designado como '' la actividad inherente. '' La actividad se

refiere a los efectos benéficos o adversos que causa una droga sobre la materia viva y es

generalmente dependiente de la dosis.1

Los azoles son compuestos heterociclos aromáticos en los que algunos de sus átomos son

sustituidos por átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre, según el número de átomos de

nitrógeno que contenga la estructura se pueden dividir en azol (un átomo de nitrógeno), diazol

(dos átomos de nitrógeno), etc.2

El primer compuesto azólico en emplearse contra fúngicos fue el “ketoconazol”, sin embrago

ha sido desplazado por nuevos azólicos con más ventajas en el espectro de acción,

farmacocinética y toxicidad. Estos fármacos cambiaron la historia de la medicina y se

considera que los antifúngicos sistémicos derivados del imidazol y del triazol, constituyen el

avance más importante de los últimos años, en el tratamiento de las micosis sistémicas

oportunistas. 3

Las oximas se obtienen por reacción de aldehídos y cetonas con hidroxilamina en medio

ácido4, es por eso que el término oxima posiblemente se deriva de la contracción de las

palabras oxígeno e imina.

Las oximas son moléculas que están formadas por átomos de hidrógeno y oxígeno ordenados

de forma consecutiva. Su importancia radica en la amplia aplicación a nivel químico y

biológico que se le atribuye a este tipo de sustancias ya que presentan una excelente actividad

antifúngica, especialmente con la Pyricularia oryzae, Erysiphe graminis, y Colletotrichum

lagenarium. 5

3

Las oximas también pueden ser alquiladas con haluros de alquilo6 dando lugar a la formación

de nuevos compuestos con posible actividad biológica, es por ello que en este proyecto se

presentan métodos para la síntesis de se oximas y su alquilación así como su determinación

estructural mediante Resonancia Magnética Nuclear de 1H.

4

2. MARCO TEÓRICO

5

Los compuestos orgánicos cíclicos se clasifican en homocíclicos y heterocíclicos. Los anillos

homocíclicos solo contienen átomos de carbono, pero los anillos heterocíclicos poseen uno

o más átomos diferentes, además del carbono. Los ciclos más comunes son anillos de cinco

y seis miembros, los cuales contienen heteroátomos como O, N o S. Uno de los anillos de

cinco miembros con características importantes debido a su actividad biológica es el

imidazol.

2.1 Imidazol

Se conocen muchos heterociclos pentagonales con más de un heteroátomo, algunos de los

más comunes son el tiazol, oxazol e imidazol. Los tres compuestos son muy estables y no se

auto oxidan. 7

El imidazol es un heterociclo que consta de cinco miembros y pertenece a la familia de

compuestos químicos aromáticos, es planar y existe en dos formas tautoméricas equivalentes,

debido a que el protón puede estar ubicado en cualquiera de los dos nitrógenos presentes,

existiendo un cambio en la posición de un enlace π y un hidrógeno (esquema 1). Es un

compuesto altamente polar y anfótero, ya que puede funcionar como un ácido y como base,

en algunos casos esta cualidad permanece en muchos de sus derivados, la mayoría de estos

derivados se utilizan como fármacos. 7

N

NH

NH

N

Esquema 1. Formas tautoméricas del imidazol

El imidazol posee un sexteto aromático, el átomo de nitrógeno en la posición tres tiene un

par electrónico libre que no está incluido en el sexteto y puede donar un protón, el átomo de

nitrógeno que está en la posición uno tiene dos pares de electrones que no están compartidos

y que se necesitan para formar el sexto, por lo tanto no los puede donar y eso convierte al

imidazol en una base monoácida.3

6

De los dos átomos de nitrógeno que tiene el imidazol, el nitrógeno con dos pares de electrones

libres es un orbital sp2 y es parte del sexteto aromático. Así como el pirrol, el átomo de

nitrógeno no es muy básico, una vez que el imidazol es protonado, los dos átomos de

nitrógeno se vuelven químicamente equivalentes, también el nitrógeno puede perder un

protón y regresar a la molécula de imidazol. 8 (Esquema 2).

N NH N+

NHH N N

+

H HN N

H+ H+H+ +

ImidazolImidazol protonado Imidazol

Esquema 2. Protonación del imidazol

El imidazol es una sustancia básica que puede formar rápidamente sales cuando se hace

reaccionar con ácidos. Tiene la misma resonancia que la de una sal de amidina (esquema 1)

y muy parecida a la de una sal de éster de imidio. Las sales de imidazol también son incoloras,

como las sales de amidina, la resonancia contribuye a la estabilidad de estas sustancias, sin

embargo no se extiende a través de un sistema conjugado suficientemente largo.3

El imidazol lo podemos encontrar como un intermediario de la biosíntesis de la histidina que

se forma desde el imidazol glicerol fosfato con la pérdida de agua.

Heinrich Debus sintetizo por primera vez el imidazol (3) en 1858, aunque muchos de sus

derivados ya habían sido preparados desde 1840. El método propuesto por Debus se lleva a

cabo mezclando glioxal (1) y formaldehido (2) (esquema 3) en una solución de amoniaco

aunque con este método se obtienen bajos rendimientos. 9

7

O

R2

O

R3

Glioxal

+R

1

HO

Formaldehido

+ 2 NH3

- 2 H2O

NH N

R1

R3

R2

(1) (2) (3)

Esquema 3. Formación de un imidazol sustituido a partir de glioxal y formaldehido

Otros compuestos de imidazol ya conocidos son: alantoína y el ácido parabánico que fueron

preparados en 1837 a partir de ácido úrico. El aminoácido histidina y su producto de

descomposición de histamina ya habían sido descubiertos, al igual que la biotina, un factor

de crecimiento que se aplica en seres humanos y levaduras.10

2.1.1 Métodos de síntesis para la preparación de imidazoles

Se ha desarrollado un gran número de métodos para sintetizar imidazol debido a su constante

presencia en compuestos naturales y farmacéuticos, los compuestos de imidazol son de

especial importancia por su actividad antifúngica y antimicótica, en la época de los 60’s se

desarrollaron muchos compuestos derivados del imidazol que fueron comercializados

exitosamente para el control de plagas en plantas y el tratamiento humano para combatir las

infecciones por hongos.11

Además del método Debus muchas de estas síntesis también se pueden aplicar a diferentes

imidazoles sustituidos y derivados de imidazol mediante la variación de los grupos

funcionales en los reactivos. Estos métodos son comúnmente clasificados en base a cuantos

y cuales enlaces forma para realizar los anillos de imidazol. Por ejemplo, el método Debus

forma el (1,2), (3,4), y (1,5) enlaces imidazólicos, (se muestra en la figura 1), utilizando cada

reactivo como un fragmento del anillo. 11

8

5

N1

4

2

NH3

RR

R

Figura 1. Enlaces de imidazol formados por el método Debus

2.1.1.1 Síntesis de imidazol por el método de Debus

Los métodos clásicos de preparación de imidazoles fueron desarrollados por Debus, quien

fue pionero en el uso de compuestos 1,2-dicarbonil como sustrato para la síntesis de

imidazoles, este método se extendió hasta el uso de alfa-cetoaldehidos y alfa-dicetonas. La

ruta en general proporciona imidazoles 2-monosustituidos y 2-(4,5-homo y hetero)

imidazoles trisustituidos.12

El siguiente método es llamado síntesis de Debus-Radziszewski (esquema 4) porque fue

desarrollada por Heinrich Debus y Leonard Radziszewisky. En el primer paso de la reacción

la dicetona (1) forma una diimina (2) con el amoniaco. En el segundo paso la diimina (2) se

condensa con el aldehído (3) formando un imidazol (4) trisustituido en las posiciones: 2, 4 y

5, (Esquema 4).

Paso 1

O

R2

O

R1

+ 2 NH3

-2 H2O

NH

R2

NH

R1

(1) (2)

Paso 2

NH

R2

NH

R1

+O

R3

H -2 H2O

N3

NH1

R1

4

R2

5

R3

2

(2) (3) (4)

Esquema 4. Formación del imidazol trisustituido

9

Estos enlaces también pueden formarse a partir de α-aminocetonas N-sustituidos y

formamida con calor. Sin embargo son reacciones en las cuales el rendimiento es bajo, pero

son las más eficaces para la preparación de imidazoles 1,4-disustituidos.

Un ejemplo de la reacción de Radziszewski (esquema 5) aplicada en la industria es la síntesis

del 2,4,5-trifenilimidazol o lofina (3), esta reacción es la única del método de Radziszewski,

de hecho esta reacción es la única de su tipo que tiene importancia a nivel industrial.4 La

desventaja de este método es su baja eficiencia. (Esquema 5)

O

O

+ 2 NH3

HO

+N

NH

(1)(2) (3)

Esquema 5. Síntesis del 2,4,5-trifenilimidazol por el método de Radziszewski

La lofina fue sintetizada en 1877 por Radziseswski calentando la dicetona (1) con un aldehido

(2) en presencia a amoniaco para formar el cliclo de midazol, de modo que los tres radicales

fenil quedaron en las posicion 2, 4 y 5.

La lofina es ampliamente utilizada en la síntesis de diversos compuestos orgánicos, en

química analítica es un indicador luminiscente, mientras mayor es la concentración del

analito, mayor será la luminiscencia de la lofina. También se usa a menudo para las pruebas

de detección de luminiscencia química.

10

2.1.1.2 Síntesis de imidazoles por el método de Bredereck

En la reacción de Bredereck se calienta una alfa-hidrocetona o una alfa-halocetona con

formamida en lugar de amoniaco o acetato de amonio como se hace en la reacción de

Heinrich Debus. La reacción proporciona imidazoles 4-sustituidos o 4,5-disustituidos. 9

En la primera parte de la reacción se calienta un equivalente de hidroxicetona (1) con dos

equivalentes de la hidroxiamina atacando primero el carbono uno para dar lugar a la

formación de una amina secundaria (2) y la perdida de una molécula de agua, posteriormente

hay un ataque nucleofílico al carbono dos produciéndose la perdida de otra molécula de agua

(Esquema 6).

OR1

R2

OH

R1

NH

OH O

R2

OOH

NH

O

NH

O

R1

R2-H2O -H2O

O

NH2

O

NH2

(1) (2) (3)

Esquema 6. Paso uno: pérdida de dos moléculas de agua

En la segunda fase de la reacción se pierde una molécula de ácido fórmico y el producto

intermedio (3) se cicla dando lugar a la formación de un imidazol disustituido (4),

(Esquema 7).

OH

NH

O

NH

O

R1

R2

NH

N

R2

R1

-HCO2H

(3) (4)

Esquema 7. Paso dos: pérdida de ácido fórmico

11

2.1.1.3 Síntesis de imidazoles por el método de Marckwald

Involucra el uso de compuestos alfa-amino carbonilicos con cianatos, tiocinatos e

isocianatos, permitiendo la síntesis de imidazoles 4-5 disustituidos. Esta metodología

proporciona regioselectividad de los 1-arilimidazol-5-carboxilatos y un número limitado de

imidazoles 1,4,5-trisustituidos.

Un método común para la preparación de 2-mercaptoimidazoles (3) es a partir de alfa-

aminocetonas o aldehídos (1) y tiocianato de potasio o isotiocianatos de alquilo (Esquema

8). El azufre se puede separar fácilmente por una variedad de métodos oxidativo para dar

lugar a la formación de los imidazoles deseados. Un inconveniente de este método son los

compuestos de partida, ya que, no están fácilmente disponibles, y es probablemente la

principal limitación de la síntesis Marckwald. 13

OR

R NH2

+ KSCN

N

NHR

R SH

[O]

N

NHR

R

(1) (2) (3)

Esquema 8. Síntesis de Marckwald

2.1.1.4 Síntesis de imidazoles por el método de Wallach

La ciclación de N,N-oxamidas disustituidas es otro método clásico para la preparación de

anillos de imidazol que permite la formación de 5-cloroimidazoles 1-sustituidos. Esta

reacción inicialmente se limitaba a la síntesis de derivados con el uso de etil oxamidas

disustituidas simétricas, posteriormente se extendió hasta el uso de oxamidas N,N-

disustituidas. Para obtener una buena regioselectividad se necesita que los sustituyentes de

las oxamidas sean un etil y un aril como se muestra a continuación en el esquema 9.

El pentacloruro de fosforo proporciona un compuesto que contiene fosforo, el cual al

reducirse con ácido yodhídrico da como resultado un N-metil imidazol (2). 13

12

NH NH

OO

Ar-

N

N

R

Cl Ar-

POCl5

POCl3

reflujo

(1) (2)

Esquema 9. Síntesis de imidazoles por el método Wallach

La reacción de Wallach procede por medio del diclorinato, el cual después de una migración

del doble enlace se cicla hasta llegar a la formación del imidazol 5-clorosustituido, (esquema

10). 13

Esquema 10. Mecanismo de reacción del método Wallach

2.1.1.5 Síntesis de imidazoles por microondas

La llegada de la síntesis asistida por microondas ha permitido la reafirmación de las

condiciones del método de la síntesis de Debus utilizando 1,2-dicetonas, aldehídos (1) y

varios catalizadores como sílica gel, zeolita y CH3CO2H utilizados en la condensación de

aldehídos aromáticos o derivados de benzonitrilo con 1,2-difeniletano-1,2-diona, así como

otro tipo de dicetonas aromáticas, en presencia de aminas primarias (2) para la obtención de

imidazoles trisustituidos (3) con un rendimiento entre el 60 y 91% (esquema 11), sin embargo

esta reacción no es regioselectiva y el patrón de sustitución se restringe solo a compuestos

simétricos. 9

13

Ph

OO

Ph

+ R NH2 + ArCHO

Sílica gel

MW, 6 min. NH

N

Ph

Ph Ar-

(1) (2)(3)

Esquema 11. Síntesis asistida por microondas

Las reacciones asistidas por microondas resultan sumamente atractivas para la síntesis

orgánica ya que acortan los tiempos de reacción y en algunos casos mejoran la

regioselectividad. Un ejemplo del uso de microondas para la preparación de imidazoles es la

síntesis del 2-fenilimidazo [4,5 f] [1,10] fenantrolina (3), (esquema 12), esta reacción procede

con un 98% de rendimiento en líquido iónico 1-Butil-3-metilimidazo hexafluorofosfato

([BMIM] PF6), bajo condiciones libres de solvente y en ausencia de cualquier catalizador. 14

N

N

O

O+

CHO

R

N

N

N

NH

R

Mw 135w

NH4OAC

[BMIM]PF6

(1) (2) (3)

Esquema 12. Síntesis de 2- fenilimidazo [4,5 f] [1,10] fenantrolina

2.1.2 Aplicaciones químicas

El imidazol es ampliamente utilizado en la industria metalúrgica para evitar la corrosión del

cobre en sistemas acuosos ya que disminuye su conductividad.

El imidazol está presente en muchos compuestos de importancia industrial como el

polibencimidazol PBI que es termoestable y contiene imidazol fusionado a un anillo de

benceno, este compuesto actúa como retardante del fuego; en el área de la fotografía sirve de

base para la obtención de imágenes.

14

2.1.3 Derivados de imidazol con actividad biológica

El imidazol se incorpora en muchas moléculas biológicamente activas importantes. El más

generalizado es el aminoácido histidina, que tiene una cadena lateral de imidazol. La histidina

está presente en muchas proteínas y enzimas, ya que juega un papel vital en la estructura y

funciones de unión de la hemoglobina. Los compuestos de imidazol a base de son importantes

en el almacenamiento en búfer intracelular. 15

Los derivados de la histidina (1) desempeñan un papel vital en las reacciones que ocurren en

los puntos activos es ciertas enzimas. El producto biológico de descarboxilación de la

histidina es la histamina, (2) un producto muy activo farmacológicamente y que produce un

gran número de efectos entre los que se cuenta la dilatación de los capilares, (Esquema 13).

N

NH

OH

O

NH2

N

NH

NH2

-CO2

(2)(1)

Esquema 13. Descarboxilación de la histidina a histamina.

Otro tipo de actividades farmacológicas basadas en derivados del imidazol se presentan a

continuación:

Actividad antibacteriana y antifúngica.

Actividad antinflamatoria y actividad analgésica

La actividad antituberculosa

La actividad antidepresiva

Actividad anticancerígena

Actividad antiviral

15

2.1.3.1 Miconazol

El miconazol es un potente antimicótico de amplio espectro, es decir inhibe la acción de los

hongos sobre la piel, muestra una alta actividad in vitro contra casi todos los hongos de interés

clínico, también se ha aplicado con éxito en muchos ensayos clínicos, especialmente contra

la candidiasis mucocutánea y dermatrofotosis.16 (Figura 2).

Cl Cl

ON

N

Cl

Cl

Figura 2. Estructura molecular del miconazol

Actúa inhibiendo la biosíntesis de ergosterol dañando la pared del hongo y cambia la

composición de otros lípidos componentes de la membrana alterando su permeabilidad,

produciéndose la pérdida de elementos intracelulares esenciales. Además inhibe la

biosíntesis de triglicéridos y fosfolípidos, inhibe la actividad enzimática oxidativa y

peroxidativa resultando una concentración tóxica intracelular de peróxido de hidrógeno que

contribuye al mayor deterioro de los organelos, resultando en una necrosis de la célula

micótica. En Candida albicans, inhibe la transformación de blastosporas a formas micóticas

invasivas.17

Síntesis de miconazol

Cueva y Col. sintetizaron el 2,4-diclorodiazoacetofenona (1) a partir de ácido 2,4-

diclorobenzoico utilizando una tecnología novedosa que implica el uso de sales de

aciloxifosfoni. Por lo tanto, el tratamiento de cantidades equimolares de ácido 2,4-

diclorobenzoico, trifenilfosfina y un ligero exceso de N-bromosuccinimida en THF a 0°C

durante 15 min, y la posterior adición de un exceso de diazometano etéreo (5:1) dieron la

correspondiente diazocetona (1) con un rendimiento del 76%.18 (Esquema 14a).

16

a)

OH

O

ClCl

O

ClCl

N2

(1)

PPH3

NBS

CH2N2

b)

O

ClCl

N2

+NH

N N

N

Cl

Cl

O

Cu II

85 °C

(1)(2)

c)

N

N

Cl

Cl

O

NaBH4

MeOH

N

N

Cl

Cl

OH

(2) (3)

d)

OH

O

ClCl

LiAlH4

eter ClCl

OH MsCl Et3N

CH2Cl2ClCl

OMs

(4) (5)

e)

N

N

Cl

Cl

OH

NaH

DMF

N

N

Cl

Cl

O-

+ClCl

OMs

Cl

Cl

O

N

N

Cl

Cl

Na+

(3) (5) (6)

Esquema 14. Síntesis de miconazol

17

La diazocetona (1) se hizo reaccionar con imidazol y una cantidad catalítica de

acetilacetonato de cobre II en tolueno (10% mol) a 85°C, en una modificación, para obtener

la cetona imidazolilo (2) con un rendimiento del 46%. (Esquema 14b).

Aunque se utilizaron aleaciones de cobre en las inserciones carbenoide en imidazoles, otras

sales de cobre no se han estudiado todavía. El uso de Cu II disminuye la temperatura de

reacción y optimiza el proceso, otros productos no se detectan mientras que este

procedimiento se produce en condiciones suaves y tiene un amplio alcance. La cetona

imidazolilo (2) se redujo a alcohol (3), usando borohidruro de sodio en metanol. (Esquema

14c).

Por otro lado, el ácido 2,4-diclorobenzoico se trató con hidruro de litio y aluminio para

obtener el alcohol bencílico (4) que a su vez se hace reaccionar con cloruro de

metanosulfonilo para obtener el mesilato (5). (Esquema 14d).

Finalmente, la sal de sodio a partir de alcohol (3) se mezcló con el crudo de la reacción del

mesilato en DMF a temperatura ambiente, y se obtuvo miconazol (6) en un rendimiento del

70%. (Esquema 14e).

2.1.3.2 Ketoconazol

Fue descubierto en 1976 y lanzado al mercado en 1981, este producto se usó como uno de

los primeros tratamientos orales disponibles para las infecciones fúngicas. Es un agente

antifúngico de amplio espectro, que se aplica vía oral y fue desarrollado a partir de derivados

de imidazol.19 (Figura 3)

El ketoconazol es el único miembro de la clase del imidazol que se usa actualmente para el

tratamiento de infecciones sistémicas. Se usó ampliamente hasta que se desarrollaron

compuestos menos tóxicos y más eficaces como el triazol como fluconazol e itraconazol. 20

(Figura 3).

18

NN

O

O

Cl

Cl

O

NN

O

cis-ketoconazol

Figura 3. Estructura molecular del ketoconazol

Como un antifúngico, el ketoconazol tiene una molécula de imidazol en su estructura, e

interfiere con la síntesis fúngica del ergosterol, un componente de las membranas celulares

de los hongos, así como ciertas enzimas. Al igual que con todos los agentes antifúngicos

azólicos, el ketoconazol funciona principalmente mediante la inhibición de la enzima

citocromo P450 14-alfa-desmetilasa. 21

El ketoconazol contiene cuatro impurezas que son difíciles de aislar, por lo tanto se han

desarrollado métodos para la síntesis de estas impurezas y así, obtener sus datos espectrales

y los efectos laterales que causan en combinación con dicho fármaco. Las impurezas se

describen a continuación:22 (Figura 4).

La primera síntesis racémica de ketoconazol se publicó en 1979. En esta síntesis, cis-y trans-

isómeros se separaron por cristalización, ya que sólo los dos enantiómeros cis se utilizan en

el fármaco disponible en el mercado. Estos compuestos son comercializados en forma de

racematos cis ya que presentan una mayor actividad antifúngica que los correspondiente

racematos trans.19

19

NN

O

O

Cl

Cl

O

NN

O

cis-ketoconazol

NN

O

O

Cl

Cl

O

NN

O

NN

O

O

Cl

Cl

O

NN

O

impureza 2

NN

O

O

Cl

Cl

O

NN

OO

N

N

O

impureza 3

NN

O

O

Cl

Cl

O

NNH

impureza 4

Impureza 1

Figura 4. Impurezas presentes en el ketoconazol

20

2.1.3.3 Nuevos derivados de imidazol con actividad biológica

Los azoles son la clase más ampliamente estudiada y usada actualmente como agentes

antifúngicos. Sin embargo, la aparición de cepas resistentes a los azoles, ha estimulado la

búsqueda de nuevos compuestos antimicóticos. 23

Independientemente de los fármacos conocidos que se derivan del imidazol y que presentan

actividad biológica, se han desarrollado nuevas líneas de derivados que presentan una buena

actividad frente a Candida albicans y Candida glabrata. Los mismos compuestos mostraron

una interesante actividad destructora contra la cepa de Mycobacterium tuberculosis. 24

Con el objetivo de obtener nuevos compuestos antifúngicos, se han sintetizado una serie de

los derivados de bis-imidazol. Por ejemplo los que fueron sintetizados por Zampieri y col.,

(figura 5) en el cual el derivado con mayor actividad antifúngica y antimicobacterial obtenido

de una serie de sustituciones al imidazol fue el que presenta en su estructura un bifenilo como

se muestra en la figura 5. 23

NN

N

N

O

Ph

Figura 5. Derivado de imidazol con mayor actividad antifúngica

21

2.2 Nitroimidazol

Los 5-nitroimidazoles son un grupo bien establecido de agentes antiprotozoarios y

antibacterianos que inhiben el crecimiento de bacterias anaerobias y ciertos protozoos

anaerobios, tales como Trichomonas vaginalis, Entamoeba histolytica y Giardia lamblia. Las

importantes actividades antibacterianas y antiprotozoarios de nitroimidazoles han dado lugar

a un considerable interés en la síntesis de nuevos fármacos altamente eficaces. (Figura 6).

Varios derivados de nitroimidazol constituyen la clase de antibióticos de nitroimidazol que

se han utilizado para combatir bacterias anaeróbicas e infecciones parasitarias. 24

Los nitroimidazoles presentan una estructura química compuesta por un anillo imidazólico

en el cual un grupo nitro se ubica con posición cinco. Las diferencias entre los sustituyentes

presentes en N1 y C2 de este anillo le confieren propiedades particulares a la molécula que

se traducen en modificaciones de su farmacocinética. 25

Los nitroimidazoles constituyen un grupo de compuestos heterocíclicos sintéticos,

relacionados con los nitrofuranos y la nitrificación del anillo imidazólico. Existen dos grupos

de Nitroimidazoles: los 5-nitro y los 2-nitroimidazoles. Solamente los derivados 5- nitro son

útiles como antibacterianos y antiparasitarios, mientras que ambos grupos potencian el efecto

de las radiaciones sobre tumores de centro necrótico (anóxicos). El Metronidazol es la droga

patrón de los 5-nitroimidazoles y con la que se tiene la mayor experiencia clínica.26

5

4

NH1

N3

2

O2N

Figura 6: Anillo del 5-nitroimidazol

Todos los nitroimidazoles son de origen sintético y actúan por medio de la reacción de NO2

para formar grupos intermedios inestables y tóxicos.

22

El descubrimiento de la azomicina (2-nitroimidazol) en 1955 y la demostración de sus

propiedades tricomonicidas por parte de Horie (1956) fueron los puntos de partida de la

síntesis química y el estudio biológico de muchos nitroimidazoles. Se observó que un

compuesto (metronidazol), poseía actividad particularmente grande in vitro e in vivo contra

Trichomona Vaginalis y poco después se comprobó su efectividad frente a Giardia lamblia

y Entoamoeba Histolytica.27

En el año 1962, de forma fortuita, fue comprobada su efectividad frente a las bacterias

anaerobias. El Dr. Shinn, cirujano maxilofacial, reportó una paciente portadora de una angina

de Vincent, que había mejorado notablemente en el curso de un tratamiento con

metronidazol, recibido por una Trichomoniasis vaginal. Posteriores estudios comprobaron

su efectividad en la gingivitis ulcerosa aguda. Ahora se dispone de otros nitroimidazoles

eficaces en seres humanos, cuya estructura y actividad es muy similar a la del metronidazol,

el tinidazol, ornidazol y secnidazol, etc. 27

Los nitroimidazoles son profármacos que se activan en el interior de las células sensibles

reduciendo su grupo nitro por la ferrodoxina del parásito, formando un compuesto reactivo

que interfiere en el transporte de electrones y rompe el ADN.24

Los nitroimidazoles N-sustituidos se han caracterizado por tener varios tipos e actividad

biológica entre los cuales están las antifúngicos, antibacterianas y antiparasitarias.24

Los anillos participan en los procesos inhibitorios de oxidación microsomal, así como en

procesos de citotoxicidad, donde la longitud de la cadena alquílica de sustitución en el

nitroimidazol juega un papel muy importante en el tipo de actividad biológica que ejerce.24

Esta droga podría actuar como aceptor de electrones, esta captación de los electrones por la

droga provocaría su reducción, inhibiendo tanto la liberación de H2 como la producción de

ATP. La reducción de cada molécula metronidazol requiere tres electrones, la estructura del

metabolito activo no se conoce, pero por las características de su reactividad se supone que

es un radical libre u otra molécula fuertemente electrofílica. 26

23

2.2.1 Síntesis de derivados del nitroimidazol

2.2.1.1 Síntesis de metronidazol

El metronidazol es un compuesto sintético que se usa en el tratamiento de infecciones

causadas por bacterias anaerobias Gram negativas como Helicobacter pylori y protozoos

tales como Giardia, Lamblia, y Entomoeba histolytica. 28

El imidazol y sus derivados son de gran importancia debido a sus importantes papeles en los

sistemas biológicos, en particular en las enzimas, como donantes y/o aceptores de protones,

A diferencia de pirrol (un donador de protones) y piridina (un aceptor de protones), ligandos

de sistemas de coordinación y la base de los procesos de transferencia de carga. 29

Los derivados de nitroimidazol poseen un amplio espectro de actividades farmacológicas

tales como anticonvulsivo,30 anti-Parkinson31 y como inhibidor de la actividad de la mono-

aminooxidasa. 32

El 2-metilimidazol (1) se puede preparar mediante la síntesis de nitroimidazol Debus-

Radziszewski, o de etilendiamina y ácido acético. El 2-metilimidazol se nitra para dar 2-

metil-4,5-nitroimidazol (2), que a su vez se alquila con óxido de etileno o con 2-cloroetanol

para dar metronidazol (3). (Esquema 15).

NH N

OCl

OH

NH N+

OH

NO2

NH N

NO2

HNO2, H2SO4

Ó

(1) (2) (3)

Esquema 15. Síntesis de metronidazol

El metronidazol N-1 sustituido, así como los 5-nitroimidazoles: ornidazol, secnidazol y

tinidazol son ampliamente utilizados en el tratamiento de enfermedades causadas por

protozoos y bacterias anaerobias. Para la actividad biológica de los nitroimidazoles, el grupo

nitro en la posición cinco del anillo de imidazol es esencial y por lo tanto tiene que estar

estéricamente despejado. Así que la protección estérica del grupo NO2 con sustituyentes en

24

las posiciones 1 y 2 parece ser necesario. Esta configuración no sólo influye en el

metabolismo, sino también en las propiedades fisicoquímicas de estos compuestos. Así, las

regiones de estructura 5-nitroimidazol que implican C2, C5, y las posiciones N1 son

importantes en la interacción con receptores en organismos anaerobios. Se demostró que un

grupo NO2 lipófilo puede ser importante para la penetración en el tejido. Así, el requisito

estructural más simple para la actividad biológica es la unidad 1-alquil-5-nitro-imidazol

como se ejemplifica por análogos de metronidazol, tales como tinidazol, ronidazol,

secnidazol, ipronidazol. Se ha especulado que un intermedio reactivo formado en la

reducción microbiana del grupo 5-nitro de nitroimidazoles se une covalentemente al ADN

del microorganismo, provocando un efecto fatal. 33

2.2.1.2 Síntesis del Tinidazol

El tinidazol se absorbe muy bien en el intestino, alcanzando rápidamente altas

concentraciones sanguíneas. Permanece en los tejidos por un tiempo más largo que el

metronidazol y se elimina sin cambios por la bilis y la orina. Tiene pocos efectos colaterales,

y los que tiene son similares a los del metronidazol. (21) Los compuestos con tinidazol

presentan actividad antibacteriana contra las bacterias Gram-positivos (B. subtilis y S.

aureus) y Gram-negativas (E. coli y S. typhimurium). 34

La síntesis de tinidazol (Esquema 16), se lleva a cabo en dos pasos, el primero utiliza el 2-

metil-5-nitroimidazol (1) con 2-etil-tio-etanol (2), H2SO4 y como catalizador MoO3/SiO2, se

mantiene a reflujo durante 9 hrs. con calentamiento de 80-85°C y agitación, en este primer

paso se obtiene el producto intermedio 1-(2-etil-tio-etil)-2-metil-5-nitroimidazol (3). Al

finalizar el primer paso de la reacción se aísla el producto intermedio y se recupera el

catalizador por filtración, el producto intermedio es utilizado en la fase de oxidación, en

donde se adiciona H2O2 y el catalizador MoO3/SiO2 que fue recuperado del primer paso, se

calienta de 50-55°C y posteriormente se le agrega una solución de amoniaco al 25% para

precipitar el tinidazol (4) y se aísla por precipitación. 35

25

NH

N

O2N + S OHN

N

S

O2N

H2SO4

MoO3 / SiO2

-H2O

N

N

S

O2N

+ H2O2

SN

N

NO2

O

OMoO3 / SiO2

-2 H2O

(1) (2)

(2) (3)

Esquema 16. Síntesis del tinidazol

2.2.1.3 Síntesis de Ornidazol

El ornidazol es un antibiótico derivado del 5-nitromidazol, eficaz contra Trichomonas

vaginalis, Entamoeba histolytica y Giardia lamblia, y también contra ciertas bacterias

anaeróbicas tales como Bacteroides y Clostridium, y cocos anaerobios. 36

El ornidazol fue sintetizado por primera vez en 1966 por Hoffman La Roche. La síntesis de

ornidazol (esquema 17) comienza con el calentamiento del 2-metil-4-nitroimidazol (1) con

el bis (3-cloro-2-hidroxipropil) sulfato (2) durante 3 hrs. a 125-135°C seguido de una

extracción con DCM en NaOH 3N, se obtiene el (3) 1-(2,3-epoxipropil)-2-metil-5-

nitroimidazol, al agregar ácido clorhídrico concentrado se obtiene el ornidazol (4). 37

N NH

NO2

+OH Cl OH

CH2 - CH - CH 2 - CH - CH - CH 2 - SO4

ClNaOH 3N

125-135°C

N N

NO2

O

N N

NO2

Cl

OH

(1) (2) (3)

(4)

N N

NO2

O

(3)

HCl conc.

Esquema 17. Síntesis de ornidazol

26

2.2.1.4 Síntesis de Benznidazol

El Benznidazol (Figura 7), es una droga derivada del nitroimidazol empleada en la

quimioterapia de la enfermedad de Chagas, una enfermedad causada por el protozoo

Trypanosoma cruzi. 38

ClCl

N

N

NO

Figura 7. Benznidazol

La síntesis de Benznidazol (Esquema 18), comienza con la condensación del 2-nitroimidazol

(1) con cloroacetato de metilo (2) en presencia de Na OMe y DMF a 150°C, da el 2-nitro-1-

imidazolilacetato (3), que se condensa con bencilamina (4) en metanol para dar lugar a la

formación del benznidazol. 39

NH

N

NO2Cl COOMe

NaOMe

N

N

NO2

COOMeNH2

N

N

NO2

O

(1)

(2)

(3) (5)

(4)

Esquema 18. Síntesis de benznidazol

2.2.1.5 Síntesis de Oxiconazol

Durante las pasadas dos décadas ha incrementado sustancialmente la incidencia de

infecciones causadas por hongos patógenos oportunistas en pacientes

inmunocomprometidos, recientemente ha habido una expansión de medicamentos

antifúngicos. Los imidazoles representan una clase de antifúngicos derivados de azoles, los

cuales han demostrado tener un amplio espectro de actividad antifúngica invitro e in vivo, las

cinco mejores clases de compuestos antifúngicos que actualmente tienen aplicación clínica

27

son los polienos, los derivados de azoles, alilaminas, tiocarbamatos y fluoropirimidinas. Sin

embargo en muchos casos, el tratamiento de enfermedades causadas por hongos sigue siendo

insatisfactorio, esta situación ha llevado a una búsqueda permanente de agentes fungicidas

con un nuevo modo de acción y con menos efectos secundarios.40

Desde el descubrimiento de los primeros imidazoles, se han desarrollado numerosos estudios

sobre las relaciones estructura-actividad de azoles antifúngicos y estos estudios han dado

lugar a nuevos compuestos dotados de mejor actividad biológica y/o propiedades

farmacológicas, en la figura 8 se muestra la estructura principal sobre la cual se hicieron

modificaciones, está formada por un anillo 2,4-dihalofenil unido a una cadena de etano que

a su vez está unida a un nitrógeno del anillo de un imidazol 40

NA

N

RR

R1

R2

Figura 8. Estructura principal de gentes antifúngicos

A partir de esta observación Rossello y col desarrolló nuevos derivados (figura 9) los cuales

son una inversión formal de la oxima de oxiconazol y que presentan una fuerte actividad

biológica contra la C. albicans, uno de los patógenos fúngicos humanos de mayor interés

clínico.40

RR

N

NON

R2

R

R1

x = Cl, FR = Cl, F R1 = Cl, F, HR2 = H, Me, Et, n-Pr

Figura 9 Derivados de oxiconazol

La síntesis general de estos derivados (esquema 27) se realizó de la siguiente manera: el

compuesto (1) se disolvió en MeOH y se enfrió a 5 ° C mientras se agrega NaBH4 para la

obtención del alcohol deseado (2), posteriormente una suspensión del alcohol con N-

hidroxiftalimida y trifenilfosfina se mantiene en reflujo con benceno anhidro para la

28

obtención del compuesto (3) el cual se mantiene en reflujo con hidracina monohidratada en

etanol absoluto y se obtiene el compuesto (4) que al mantener en agitación a temperatura

ambiente con hidroxilamina y el aldehído o cetona correspondiente en CH3CN se obtienen

los correspondientes derivados del oxiconazol (5).

RR

O

N

N

RR

N

NOH

RR

N

NOZN

RR

N

NONH2

RR

N

NON

R2

R

R1

(1) (2)(3)

(4)

(5)

NaBH4, MeOH

5-10 °C

N-Hidroxiftalimida, TPP, Benceno

RR

N

NOZN

(3)

Hidrazina monohidrata, EtOH

reflux

Aldehido o cetona

CH3CN, ó MeOH

5 dias

X = Cl, FZ = ph, H2

Esquema 27. Procedimiento general para la síntesis de derivados del oxiconazol

29

3. JUSTIFICACIÓN

30

La infección humana por hongos o por parásitos puede causar pocos o ningún síntoma, pero

algunas de estas enfermedades pueden provocar graves efectos negativos, incluyendo la

muerte.

Los derivados del imidazol y nitroimidazol tienen una gran variedad de aplicaciones en lo

que respeta a su actividad biológica, han sido utilizados como fármacos de amplio espectro,

fungicidas o incluso antitumorales, por esta razón es importante realizar una investigación

más detallada sobre esta línea de compuestos, sintetizarlos, analizarlos, y caracterizarlos para

que puedan ser aplicados como una nueva generación de fármacos, tratamientos

antitumorales en y fungicidas.

Es por ello que en el presente proyecto se han diseñado nuevos productos con posible

actividad biológica. Cada síntesis que se efectuó durante el desarrollo de esta tesis se ha

observado y analizado detalladamente para proponer un método de síntesis cada producto se

pueda obtener rápidamente para utilizarlos como sustrato en futuras síntesis sobre otros

derivados de nitroimidazol.

31

4. OBJETIVOS

32

Objetivo principal

Obtener nuevos derivados de nitroimidazol mediante reacciones de alquilación de oximas

con halogenuros de alquilo.

Objetivos secundarios

1. Sintetizar 1-aril-2-(4-nitro-imidazolil) etanona a partir del 2-metil-4-

nitroimidazol con la 1-bromo-2-acetofenona, con los sustituyentes metoxi y cloro

en posición para del grupo fenilo.

2. Sintetizar 1-aril-2-(4-nitro-imidazolil) etanoximas a partir de las 1-aril-2-(4-nitro-

imidazolil) etanonas por reacción con hidroxilamina.

3. Realizar reacciones de O-alquilación sobre la 1-aril-2-(4-nitro-imidazolil)

etanoxima.

4. Caracterizar las estructuras sintetizadas mediante Resonancia Magnética Nuclear

de 1H.

33

5. Metodología

34

Información general

El presente proyecto se realizó en el LADISER de QUÍMICA ORGÁNICA Y

BIOTECNOLOGÍA. Los disolventes fueron destilados, a presión normal antes de su uso.

Los reactivos fueron adquiridos comercialmente en Aldrich-Sigma. El seguimiento de las

reacciones se realizó mediante el empleo de CCF con cromatofólios Merck-DC-F254 de gel

de sílice sobre aluminio, se utilizó una lámpara de luz UV y yodo sublimado como

reveladores.

La separación y purificación de los compuestos se llevó a cabo por cromatografía en columna

empleando sílica gel 60 para cromatografía flash (0.025-0.040 mm).

Se utilizaron equipos e instrumentos como: Rotavapor Heidolph System 4011. Balanza

electrónica marca RADWAG. Lámpara de luz ultra violeta modelo UVGL-58.

Los espectros de Resonancia Magnética Nuclear (RMN) de 1H fueron realizados en el

departamento de química del CINVESTAV en un espectrómetro Varian de 300 MHz. Los

desplazamientos químicos están expresados en partes por millón (ppm) respecto a la señal

del dimetilsulfóxido deuterado (DMSO d6) ó del cloroformo deuterado (CDCl3), como

referencia interna. Las abreviaturas empleadas en la asignación de las bandas son: (s)

singulete, (d) doblete, (t) triplete, (c) cuadruplete, (m) multiplete.

35

5.1 Síntesis de 1-(4-metoxifenil)-2-(4-nitro-imidazolil) etanona

N

N

O

NO2

MeO

[Producto 1]

Producto 1. 1-(4-metoxifenil)-2-(4-nitro-imidazolil) etanona

Se pesó 2-metil-5-nitroimidazol (1 Eq, 3g, 23.603 mmol), 2-bromo-4-metoxiacetofenona

(1.1 Eq, 5.94 g, 25.96 mmol) e hidróxido de potasio (1.15 Eq, 1.52 g, 27.14 mmol). Se

disolvieron en 150 ml de etanol absoluto, se mantuvo en reflujo a 70°C con agitación durante

48 horas.

Se demostró por CCF a una polaridad de hexano-acetato de etilo 7:3 con un que la reacción

había terminado.

El producto 1, se precipita a 0°C durante 20 min luego se filtra y se deja secar dos horas en

estufa de aire a 50°C.

Se obtiene un polvo blanco. (5.87 g, 90.44%); parcialmente soluble en EtOH y DCM, soluble

en EtOH caliente y DMSO, ; RF=0.11; P.f. = 225°C; En RMN 1H (DMSO d6, 300 MHz,

ppm) δ 2.24 (s, 3H); 3.88(s, 2H); 5.82 (s, 2H); 7.13-7.16 (d, 2H, J=9); 8.02-8.05 (d, 2H); 8.22

(s, 1H).

36

5.2 Síntesis 1-(4-clorofenil)-2-(4-nitro-imidazolil) etanona

N

N

O

Cl

NO2

[Producto 2]

Producto 2. 1-(4-clorofenil)-2-(4-nitro-imidazolil) etanona

Se pesó 2-metil-5-nitroimidazol (1 Eq, 3 g, 23.603 mmol), 2-bromo-4-cloroacetofenona (1.1

Eq, 6.062 g, 25.96 mmol) e hidróxido de potasio (1.35 Eq, 1.78 g, 31.86 mmol). Se

disolvieron en 150 ml de etanol absoluto, se mantuvo en reflujo a 70°C con agitación durante

48 horas.

Se demostró por CCF a una polaridad de hexano-acetato de etilo 6:4 que la reacción había

terminado.

El producto 2, precipita a 0°C durante 20 min luego se filtra y se deja secar dos horas en

estufa de aire a 50°C.

Se obtiene un polvo rosado. (3.86 g, 58.4%); parcialmente soluble en EtOH y DCM, soluble

en EtOH caliente y DMSO; RF=0.10; P.f. 322-324°C. En RMN 1H (DMSO d6, 300 MHz,

ppm) δ 2.26 (s, 3H); 5.90 (s, 2H); 7.70-7.72 (d, 2H, J=6); 8.06-8.08 (d, 2H, J=6); 8.24 (s,

1H).

37

5.3 Síntesis de 1-(4-metoxifenil)-2-(4-nitro-imidazolil) etanoxima

N

N

N

OH

MeO

NO2

[Producto 3]

Producto 3. 1-(4-metoxifenil)-2-(4-nitro-imidazolil) etanoxima

En un tubo con tapa se pesó la cetona correspondiente (producto 1) (1 Eq, 1g, 3.63 mmol),

cloruro de hidroxilamina (2 Eq, 0.5 g, 7.27 mmol) y acetato de sodio (2 Eq, 0.59 g, 7.27

mmol). Se disolvieron en 150 ml de etanol grado reactivo, se mantuvo en reflujo a 80°C con

agitación durante 24 horas.

Pasadas las 24 horas se agregó más cloruro de hidroxilamina (3 Eq, 750mg, 10.89 mmol), y

acetato de sodio (3 Eq, 0.890 g, 10.89 mmol) y se dejó reaccionar 12 horas más. En total esta

reacción permaneció en reflujo a 80°C y agitación durante 36 horas.

El etanol se evaporo a sequedad y al residuo se añadió una solución saturada con NaCl y se

realizó la extracción con acetato de etilo. La fase orgánica se secó con MgSO4 y se filtró. El

disolvente se evaporo en rotavapor y se mantuvo 2 hrs en estufa de aire a 50°C.

Se obtuvo un polvo amarillo claro (0.23 g, 22%); parcialmente soluble en DCM y soluble en

DMSO. RF=0.26; P.F=248°C; En RMN 1H (DMSO d6, 300 MHz, ppm) δ 2.24 (s, 3H); 3.74-

3.77 (s, 3H, J=9); 5.39(s, 2H); 6.91-6.94 (d, J=9, 2H); 7.54-7.57 (d, J=9, 2H); 8.16 (s, 1H);

11.99 (s, 1H).

38

5.4 Síntesis de 1-(4-clorofenil)-2-(4-nitro-imidazolil) etanoxima

N

N

N

OH

Cl

NO2

[Producto 4]

Producto 4. 1-(4-clorofenil)-2-(4-nitro-imidazolil) etanoxima

En un tubo pyrex con tapa de rosca se agregó la cetona correspondiente (producto 2) (1 Eq,

0.1g, 3.57 mmol), cloruro de hidroxilamina (NH2OH HCl) (3.5 Eq, 0.87 g, 12.52 mmol),

acetato de sodio (CH3CO2Na) (7 Eq, 2.05 g, 25.044 mmol) y se disolvió en una mezcla de

etanol agua 3:1, la reacción se mantuvo en reflujo a 80°C con agitación constante durante

48 horas.

El final de la reacción se determinó por CCF cuando ya no se observó más cetona. El etanol

se evaporo a sequedad y al residuo se añadió una solución saturada con NaCl y se realizó la

extracción con acetato de etilo. La fase orgánica se secó con MgSO4 y se filtró. El disolvente

se evaporo en rotavapor y se mantuvo 2 hrs en estufa de aire a 50°C.

Se obtuvo un polvo amarillo. (0.039 g, 3.7%), parcialmente soluble en DCM y soluble en

DMSO. RF=0.14; P.f. 242-244 °C. En RMN 1H (DMSO d6, 300 MHz, ppm) δ 2.25 (s, 3H);

5.41 (s, 2H); 7.44-7.48 (d, J=12, 2H); 7.60-7.66 (d, J=18, 2H); 8.17 (s, 1H); en 12.29(s, 1H).

39

5.5 Síntesis de 2-(2-metil-4-nitroimidazol-1-il)-1-(4-clorofenil)-etanona-O-butil-oxima

N

N

N

O

Cl

NO2

[Producto 5]

Producto 5. 2-(2-metil-4-nitroimidazol-1-il)-1-(4-clorofenil)-etanona-O-butil-oxima

En un tubo con tapa de baquelita se pesó oxima cloro (1 Eq, 0.1 g, 0.339 mmol), Hidróxido

de potasio (2 Eq, 0.038 g, 0.6791 mmol). Se dejó en agitación a temperatura ambiente durante

1 hora. Posteriormente se agregó bromobutano (2 Eq, 0.07 ml, 0.679 mmol), se mantuvo a

reflujo a 50°C con agitación durante 24 horas más.

Después de 24 horas. Se agregó más bromobutano (2 Eq, 0.07 ml, 0.6791 mmol) e hidróxido

de potasio (2 Eq, 0.038 g, 0.6791 mmol). Se mantuvo en reflujo a 50°C con agitación durante

24 horas más.

El final de la reacción se determinó por CCF cuando ya no se observó más materia prima. El

etanol se evaporo a sequedad y al residuo se añadió una solución saturada con NaCl y se

realizó la extracción con acetato de etilo. La fase orgánica se secó con MgSO4 y se filtró. El

disolvente se evaporo en rotavapor y se mantuvo 2 hrs en estufa de aire a 50°C. El producto

obtenido se purifico por CC, el producto final se obtuvo con hexano-acetato de etilo al 32%.

Se obtuvo un aceite amarillo oscuro. (0.016 g, 13%); soluble en EtOH, DCM, DMSO, CDCl3

y ACO2Et; se realizó RMN 1H del producto sin embargo no se muestra porque no se observó

un compuesto puro, sino una mezcla de diferentes compuestos, lo que lo hace difícil de

identificar

40

5.6 Síntesis de 2-(2-metil-4-nitroimidazol-1-il)-1-(4-metoxifenil)-etanona-O-etil-oxima

N

N

N

O

NO2

MeO

[Producto 6]

Producto 6. 2-(2-metil-4-nitroimidazol-1-il)-1-(4-metoxifenil)-etanona-O-etil-oxima

En un tubo pyrex con tapa de rosca se pesó la oxima metoxi (producto 3) (1 Eq, 0.15 g, 0.517

mmol), KOH (2 Eq, 0.058 g, 1.034 mmol) y se disolvieron en 20 ml de DCM; se dejó en

agitación 1 hora. A temperatura ambiente. Una hora después se agregó bromoetano (2 Eq,

0.08ml, 1.034mmmol) y se mantuvo a reflujo a 50°C con agitación durante 2 días.

Posteriormente se agregó más KOH (2 Eq, 0.058g, 1.034mmol) y bromoetano (2 Eq, 0.08

ml, 1.034 mmol), se dejó reaccionar dos días más, en total la reacción duro 4 días.

Al finalizar la reacción se concentró por rotavapor y el crudo de la reacción se purifico por

CC obteniendo el producto deseado en una concentración del 28% de hexano-acetato de etilo.

Se obtuvo un aceite amarillo. (18 mg, 10.97%); soluble en EtOH, DCM, DMSO, CDCl3 y

ACO2Et; En RMN 1H (CDCl3, 300 MHz) δ1.29-1.32 (t, 3H, J=9); 2.42(s, 3H); 3.81(s, 3H);

4.26-4.30 (c, 2H, J=12); 5.08 (s, 2H) 6.88-6.91 (d, 2H, J=9); 7.46-7.48(d, 2H, J=6); 7.59 (s,

1H).

41

5.7 Síntesis de 2-(2-metil-4-nitroimidazol-1-il)-1-(4-cloroxfenil)-etanona-O-etil-oxima

N

N

N

O

Cl

NO2

[Producto 7]

Producto 7. 2-(2-metil-4-nitroimidazol-1-il)-1-(4-cloroxfenil)-etanona-O-etil-oxima

En un tubo con tapa de baquelita se pesó la oxima con sustituyente cloro (producto 4) (1 Eq,

0.15 g, 0.517 mmol), KOH (2 Eq, 0.058 g, 1.034 mmol) y se disolvieron en 20 ml de DCM;

se dejó en agitación una hora a temperatura ambiente. Una hora después se agregó

bromoetano (2 Eq, 0.08 ml, 1.034 mmol) y se mantuvo a reflujo a 50°C con agitación durante

2 días. Posteriormente se agregó más KOH (2 Eq, 58 mg, 1.034mmol) y bromoetano (2 Eq,

0.08 ml, 1.034 mol), se dejó reaccionar dos días más, en total la reacción duro 4 días.

Al finalizar la reacción se concentró a rotavapor y el crudo de reacción se purificó por CC,

obteniendo el producto deseado con una concentración del 30% de hexano-acetato de etilo.

Por CCF se observó que el producto no estaba completamente puro. Se realizó RMN 1H del

producto sin embargo no se muestra porque no se observó un compuesto puro, sino una

mezcla de diferentes compuestos, lo que lo hace difícil de identificar

Se obtuvo un aceite amarillo (32 mg, 19.2%); soluble en soluble en EtOH, DCM, DMSO,

CDCl3 y ACO2Et.

42

5.8 Síntesis de 2-(2-metil-4-nitroimidazol-1-il)-1-(4-metoxifenil)-etanona-O-alil-oxima

N

N

N

O

NO2

MeO

[Producto 8]

Producto 8. 2-(2-metil-4-nitroimidazol-1-il)-1-(4-metoxifenil)-etanona-O-alil-oxima

En un tubo con tapa de baquelita se pesó la oxima metoxi (1 Eq, 0.15 g, 0.517 mmol) y KOH

(2 Eq, 0.058 g, 1.034 mmol) y se disolvieron en 20 ml de DCM; se dejó en agitación una

hora a temperatura ambiente. Posteriormente se agregó 3-bromo-1-propeno (2 Eq, 0.08 ml,

1.034 mmol) y se mantuvo a reflujo a 50°C con agitación durante 24 horas.

A los 3 días se agregaron más de KOH (2 Eq, 0.058 g, 1.034 mmol) y más 3-bromo-1-

propeno (2 Eq, 0.08 ml, 1.034 mmol), la reacción se detuvo 8 días después.

Al finalizar la reacción se concentró a rotavapor y el crudo de reacción se purifico por CC,

obteniendo el producto deseado con una mezcla de hexano-acetato de etilo al 32%.

Se obtuvo un aceite amarillo (15 mg, 8.82%); soluble en soluble en EtOH, DCM, DMSO,

CDCl3 y ACO2Et; En RMN 1H (CDCl3, 300 MHz, ppm) δ 2.41(s, 3H); 3.81(s, 3H); 4.71-

4.72(d, J=3, 2H); 5.10 (s, 2H); 5.25-5.32 (d, J=21, 2H); 5.93-6.01(m, J=24, 1H); 6.89-6.91(d,

J=6, 2H); 7.45-7.48(d, J=9, 2H); 7.59(s, 1H).

43

5.9 Síntesis de 2-(2-metil-4-nitroimidazol-1-il)-1-(4-clorofenil)-etanona-O-alil-oxima

N

N

N

O

Cl

NO2

[Producto 9]

Producto 9. 2-(2-metil-4-nitroimidazol-1-il)-1-(4-clorofenil)-etanona-O-alil-oxima

En un tubo pyrex con tapa de rosca se pesó la oxima con sustituyente cloro (producto 4) (1

Eq, 0.15 g, 0.509 mmol) y KOH (2 Eq, 0.057 g, 1.018 mmol) y se disolvieron en 20 ml de

DCM; se dejó en agitación una hora a temperatura ambiente. Una hora después se agregó 3-

bromo-1-propeno (2 Eq, 0.08 ml, 1.018 mmol) y se mantuvo a reflujo a 50°C con agitación

durante 24 horas.

A los 3 días se agregó más de KOH (2 Eq, 0.057 g, 1.018 mmol) y 2 Eq de 3-bromo-1-

propeno (2 Eq, 0.08 ml, 1.018 mmol), la reacción se detuvo 8 días después.

Al finalizar la reacción se concentró a rotavapor y el crudo de reacción se purifico por CC,

obteniendo el producto deseado con una mezcla de hexano-acetato de etilo al 32%. Sin

enmbargo por CCF se demostró que el producto no estaba puro, se realizó RMN 1H del

producto pero no se observó un compuesto puro, sino una mezcla de diferentes compuestos,

lo que lo hace difícil de identificar

Se obtuvo un aceite amarillo. (35.4 mg, 20.5%); soluble en EtOH, DCM, DMSO, CDCl3 y

ACO2Et.

44

Recomendaciones generales para las alquilaciones

La potasa siempre debe de estar triturada.

Al agregar los haluros de alquilo a la reacción, esta debe enfriarse previamente hasta

que alcance la temperatura ambiente; los haluros de alquilo son líquidos así que

deberán agregarse con jeringa y dejar que estos burbujean dentro de la solución, no

agregarlo desde arriba, de lo contrario se evaporan y las reacciones requieren más

reactivo.

En todas las reacciones de la oxima con sustituyente cloro se observó que le favorece

más las temperaturas altas, así que hay que cuidar que mientras se mantenga la

reacción la temperatura del baño de aceite nunca baje de 50°C.

45

6. ANÁLISIS DE

RESULTADOS

46

6.1 Síntesis de las etanonas

El presente trabajo de tesis, se inició por la síntesis de los compuestos 1-aril-2-(4-

nitroimidazoil) etanonas. (Esquema 19).

NH

N

O2N

+Br

O

R+ KOH

N

O

R

N

O2N(1) (2)

producto 1 = OMeproducto 2 = Cl

R = OMe, Cl

EtOH

72-80°C

Esquema 19. Síntesis de las 1-aril-2(4-nitroimidazoil) etanonas

La síntesis de las etanonas se realizó por primera vez con 500 mg de materia prima como

método de prueba para ajustar los factores necesarios para que se llevara a cabo la reacción.

Una vez establecidas las condiciones de las síntesis de las reacciones, se preparó la reacción

a mayor escala con 3 g de materia prima (2-metil-5-nitroimidazol) (1), bromoacetofenona (2)

y KOH, utilizando etanol como disolvente. La reacción se llevó a cabo en un matraz con

sistema de reflujo, lo cual permitió una mejor agitación y el empleo de disolvente suficiente

para que la reacción fuera homogénea y no se formaran grumos de materia prima.

Una vez obtenidos los productos, se purificaron por recristalización y el seguimiento de las

reacciones se llevó a cabo por CCF, en una fase hexano-acetato de etilo 1:1, en la que se

observó un buen desplazamiento del Rf del producto y una separación clara de la materia

prima. Se obtuvieron dos cetonas con diferentes sustituyentes, una con sustituyente Cl y la

otra con MeO (producto 1 y 2 respectivamente).

47

6.2 Interpretación del espectro de RMN 1H de las etanonas.

El estudio mediante resonancia magnética nuclear (RMN) permitió determinar la estructura

del compuesto.

Para el producto 2, podemos observar un singulete a 2.26 ppm que integra para 3H y se

asignaron los hidrógenos H4; a 5.90 ppm hay un singulete que integra para 2H asignados a

H5; de 7,70-7.72 ppm tenemos un doblete que integra para 2H, J=6 y se le asignaron los

hidrógenos H8; 8.06-8.08 ppm hay un doblete que integra para 2H, J=6 se le asignaron los

hidrógenos H9; por ultimo en 8.24 ppm hay un singulete que integra para 1H, se le asignaron

los hidrógenos H2.

Espectro 1: RMN +H de la 1-(4-clorofenil)-2-(2-metill-4-nitro-1H-imidazol-1-il) etanona

2N

1

3

N

5

6

78

9

8

9

O

4

Cl

O2N

H4

H5

H4

H8 H9

H2

48

Interpretación del espectro de RMN 1H de la 1-(4-metoxifenil)-2-(2-metill-4-nitro-1H-

imidazol-1-il) etanona.

En 2.24 hay un singulete que integra para 3H, se le asignaron los hidrógenos H4; en 3.88

ppm hay un singulete que integra para 2H, se le asignan los hidrógenos del sustituyente

metoxi; en 5.82 ppm hay un singulete que integra para 1H, se le asigna H5; 7.13-7.16 hay un

doblete que integra para 2H, J=9 se le asigna H8; 8.02-8.05 hay un doblete que integra para

2H, J=9, se le asigna H9; en 8.22 ppm hay un singulete que integra para 1H se le asignan los

hidrógenos H2. (Producto 1).

Espectro 2. RMN 1H de la 1-(4-metoxifenil)-2-(2-metil-4-nitro-1H-imidazol-1-il) etanona

2N

1

3

N

5

6

78

9

8

9

O

4

O2N

OMe

H4

H4

OMe

H5

H8 H9

H2

49

6.2.1 Interpretación del espectro de IR de la 1-(4-metoxifenil)-2-(2-metill-4-nitro-1H-

imidazol-1-il) etanona

En 834 hay una banda peña y delgada que indica que es aromático y esta sustituido en

posición para, en 1232.25 hay una banda larga del grupo metoxi, en 1372.96 hay una banda

mediana perteneciente al grupo nitro, en 1732.96 hay un banda grande del carbonilo de la

cetona asignado a la posición 6, en 2922 hay una banda que pertenece a los enlaces C-H de

la posición 4.

Espectro IR 1. 1-(4-metoxifenil)-2-(2-metill-4-nitro-1H-imidazol-1-il) etanona

2N

1

3

N

5

6

78

9

8

9

O

4

O2N

OMe

50

6.3 Síntesis de las etanoximas

La segunda etapa de la reacción consiste en hacer reaccionar la etanonas con cloruro de

hidroxilamina (1) (NH2OH Cl), para preparar las etanoximas utilizando KOH como base.

Para establecer las condiciones de reacción primero se hizo una prueba con 100 mg,

posteriormente se preparó con 1 g de etanona como materia prima.

El reflujo se llevó a cabo en un tubo pyrex con tapa de rosca con agitación y se mantuvo en

baño de aceite (se puede utilizar aceite comestible) a una temperatura de 70°C a 80°C.

Síntesis de etanoxima con sustituyente metoxi

En la síntesis de la oxima con sustituyente metoxi (producto 3) se utilizó 1 Eq del producto

1, 2 Eq de cloruro de hidroxilamina (1) (NH2OH Cl) y 2 Eq de acetato de sodio (2)

(CH3CO2Na), se disolvieron todos los reactivos en etanol grado reactivo al mismo tiempo y

se mantuvieron en reflujo con agitación a 80°C en un tubo pyrex con tapa de rosca durante

24 hrs. (esquema 20).

Pasadas las 24 horas se observa el producto 3, sin embargo la cantidad de materia prima que

no ha reaccionado es considerable, así que se agrega más cloruro de hidroxilamina (1)

(NH2OH Cl) y 3 Eq de acetato de sodio (2) (CH3CO2Na). Se dejó reaccionar 4 horas más. Se

corrió una CCF en hexano acetato 6:4 y se observó que la cantidad de materia prima ya había

disminuido, se dejó reaccionar el resto del día, a las 48 horas se detuvo la reacción, se

determinó por CCF que ya no había materia prima, el producto 3 se lavó tres veces con una

solución saturada de sal y acetato de etilo y se concentró en rotavapor.

N

N

O

NO2

OMe

+ + CH3CO2NaNH2OH Cl

EtOH / H2O

70-80°c

N

N

N

NO2

OMe

OH(1) (2)

Producto 1 Producto 3

Esquema 20. Síntesis de la etanoxima con sustituyente metoxi

51

Síntesis de etanoxima con sustituyente cloro

Para la síntesis del producto 4 inicialmente se utilizó 1 Eq del producto 2, 2 Eq de cloruro

de hidroxilamina (1) (NH2OH Cl) y 3 Eq de acetato de sodio (2) (CH3CO2Na) en menos de

cuatro horas se observa en la solución un cambio de color de rosa a blanco y la formación de

un precipitado blanco, sin embargo en la CCF se observa muy poco producto y se dejó

reaccionar un día más.

N

N

Cl

O

NO2

+ NH2OH-Cl + CH3CO2Na

producto 2 producto 4

EtOH / H2O 7:3

70-80°c

N

N

Cl

N

NO2

OH(1) (2)

Esquema 21. Síntesis de la etanoxima con sustituyente cloro

Al siguiente día no se observan cambios en la reacción y se agregaron 3 Eq más NH2 OH Cl

(1) y 3 Eq de CH3CO2Na (2), se mantuvo en reflujo a 80°C y en agitación durante 3 días más

sin que se observara algún cambio favorable, al quinto día de la reacción se observó que justo

antes de que terminara la reacción el precipitado blanco se disuelve completamente y la

solución que era transparente, cambia a amarillo brillante, en este momento se le hizo CCF

y se observó que la cantidad de materia prima había disminuido considerablemente. En total

esta reacción duró cinco días, (esquema 21).

Para la siguiente reacción del producto 2, se cambiaron los equivalentes de la siguiente

manera: 1 Eq de la etanona correspondiente, 3.5 Eq de cloruro de hidroxilamina (1) (NH2OH

Cl) y 7 Eq de acetato de sodio (2) (CH3CO2Na); Con los nuevos equivalentes se hicieron dos

pruebas simultáneas a una escala de 50 mg de materia prima.

52

Reacción #1 en un tubo pyrex con tapa de rosca se agregaron 1 Eq del producto 2, 3.5 Eq

de cloruro de hidroxilamina (1) (NH2OH Cl) y 7 Eq de acetato de sodio (2) (CH3CO2Na) al

mismo tiempo y se disolvieron con etanol-agua 3:1, posteriormente se pusieron a reflujo en

un baño de aceite de 70°C a 80°C.

Reacción #2 en un tubo pyrex con tapa de rosca se agregó primero el cloruro de

hidroxilamina (1) (NH2OH Cl) con el acetato de sodio (2) (CH3CO2Na) y se disolvieron en

una mezcla de 1:3 etanol-agua, se dejó reaccionar 20 min a temperatura ambiente con

agitación. Transcurridos los 20 min se agregó 1 Eq del producto 2.

Ambas reacciones se dejaron en reflujo con agitación durante 24 hrs. El seguimiento de la

reacción se hizo por CCF en una mezcla de hexano-acetato de etilo 7:3 se observa que se

consumió una mayor cantidad de materia prima en la reacción #1, por lo tanto este método

es el que se empleó posteriormente para la preparación de la etanoxima a una mayor escala

con 1g de materia prima. Siguiendo el mismo método de la reacción #1 a mayor escala la

reacción dura 48 hrs.

Al término de la reacción el producto 4 se concentra a sequedad y se lava 3 veces con una

solución saturada de sal y acetato de etilo, la fase orgánica se lleva nuevamente a sequedad

y se deja secar dos horas más en estufa de aire a 50°C. Se obtiene un polvo fino de color

amarillo.

Recomendaciones generales:

Para la preparación del producto 4 se utilizó como disolvente una mezcla de etanol-agua 1:3

y para la preparación del producto 3 se utilizó etanol absoluto, (30 ml para cada una), aunque

también se puede utilizar etanol grado reactivo y no se observa ningún cambio significativo

en la reacción.

El seguimiento de estas reacciones se hizo por CCF en una mezcla de disolventes 7:3 de

hexano-acetato de etilo qué después se cambió por 6:4 ya que esta polaridad permite una

mejor separación entre la etanona y la etanoxima, el producto empieza a aparecer a las cuatro

horas de reacción para ambas oximas, la reacción dura 48 horas en total. La CCF se observa

por lámpara de UV a 254 nm.

53

Es importante recalcar que la etanoxima con sustituyente cloro (producto 4) se descompone

fácilmente y se si excede el tiempo de secado o la temperatura puede descomponerse.

6.4 Interpretación del espectro de RMN 1H de las etanoximas.

Interpretación del espectro de RMN 1H 1-(4-clorofenil)-2-(2-metill-4-nitro-1H-

imidazol-1-il) etanoxima

En 2.25 ppm hay un singulete que integra para 3H se le asigna a los hidrógenos H4; en 5.41

ppm se encuentra un singulete que integra para 2H que pertenece a los H5; de 7.44-7.48 hay

un doblete con J= 12 que integra para 2H se le asigna a H8; 7.60-7.66 hay un doblete con

J=18 que integra para 2H se le asignan los H9; en 8.17 hay un singulete que integra para 1,

se le asignan los hidrógenos H2; en 12.29 hay un singulete que integra para 1H se le asigna

a los hidrógenos de la oxima.

Espectro 3: RMN 1H de la 1-(4-clorofenil)-2-(2-metil-4-nitro-1H-imidazol-1-il) etanoxima

2N

1

3

N

5

6

78

9

8

9

HON

4

Cl

O2N

H4

H4

H5

H4

H8

H4

H9

H4

H2

H4

NOH

H4

54

Interpretación del espectro de RMN 1-(4-metoxifenil)-2-(2-metil-4-nitro-1H-imidazol-

1-il) etanoxima

En 2.24 ppm hay un singulete que integra para 3H, se le asigna a los hidrógenos H4; de 3.74-

3.77 hay un singulete que integra para 3H, J=9, se le asignan los hidrógenos del sustituyente

metoxi; en 5.39 ppm hay un singulete que integra para 2H, se le asigna H5; en 6.91 a 6.94

ppm hay dos dobletes que integra para 2H, J=9 se le asigna H8; de 7.54 a 7.57 ppm hay un

doblete que integra para 2H, J=9 se le asigna a los hidrógenos H9; en 8.16 hay un singulete

que integra para 1H, se le asignan los hidrógenos H2, en 11.99 ppm hay un singulete que

integra para 1H, se le asigna el hidrogeno de la oxima.

Espectro 4. RMN 1H de la 1-(4-metoxifenil)-2-(2-metil-4-nitro-1H-imidazol-1-il) etanoxima

2N

1

3

N

5

6

78

9

8

9

HON

4

O2N

OMe

H4

H4

OMe

H4

H5

H4

H8

H4

H9

H4

H2

H4

HON

H4

55

En el caso de la oxima con sustituyente metoxi se pueden observar señales dobles, esto se

debe al sistema sin-anti, el enlace doble de las oximas forma un plano sin rotación libre y el

–OH puede estar a uno o al otro lado de este plano, por lo tanto pueden haber isómeros sin-

anti.

6.5 Alquilación de etanoximas con halogenuros de alquilo y alilo

6.5.1 Síntesis de 1-(4-metoxifenil)-2-(2-metil-4-nitro-1H-imidazol-1-il) etanoxima-O-

alil-oxima

Una vez que se estandarizo el método de síntesis de etanoximas y fueron purificadas se

realizaron las reacciones de alquilación.

N

N

NOH

NO2

OMe

+ KOH + Br

N

N

NO

NO2

OMe

R = MeO, Cl

DCM

50°C

- KBr

- H2O

Producto 3 Producto 8

Esquema 22. Síntesis de 1-(4-metoxifenil)-2-(2-metil-4-nitro-1H-imidazol-1-il) etanoxima-

O-alil-oxima

En la primera parte de la síntesis (esquema 22) se disolvió 2 Eq de KOH y 1 Eq de del

producto 3 en 20 mL de DCM durante una hora a temperatura ambiente, disolviendo

completamente el KOH evitamos la formación de grumos que se vuelven insolubles en DCM

cuando se agrega la oxima correspondiente ya que el formarse grumos no reacciona la mayor

parte de la materia de partida.

56

Reacción #1 de alquilación con bromuro de alilo

En el trascurso de la primera hora se observó que la potasa no se disolvía completamente en

el DCM y formaba grumos que se pegaban en las paredes del tubo con la oxima y al agregar

el resto de los reactivos tardaba más en formarse el producto. Se agregaron los 2 Eq de

bromuro de alilo y se mantuvo en reflujo a 50°C con agitación durante 24 horas.

Pasadas las primeras 24 hrs, el seguimiento de reacción por CCF demostró que aún no se

formaba producto, solo había materia prima e impurezas. Se agregaron 2 Eq de potasa y

2 Eq de bromuro de alilo, la reacción se dejó en reflujo hasta completar 48 horas. Sin embargo

no mostraba resultados.

Al tercer día de reacción se agregaron 2 Eq más de potasa y 2 Eq de bromuro de alilo y 6

horas después por CCF se notó que había producto 8, sin embargo la materia prima no había

reaccionado por completo.

En total la reacción duro 8 días, se agregaron 8 Eq de KOH, 8 Eq de bromuro de alilo y 1 Eq

de producto 3.

Reacción #2 de alquilación con bromuro de alilo

Se disolvió primero la potasa en DCM a temperatura ambiente y luego se agregó el producto

3 lentamente en pequeñas cantidades para que se disolviera. Una vez disueltos se dejan en

agitación durante una hora a temperatura ambiente con agitación.

Después de cuatro horas una CCF demostró que ya había producto 8, la reacción se dejó en

baño de aceite a 50°C con agitación y se dejó reaccionar durante tres días.

El producto obtenido (producto 8) se concentró y se purifico por CC, se obtuvo puro en

forma de un aceite amarillo con hexano-acetato al 32%.

Sin embargo, debido al bajo rendimiento obtenido en esta reacción se omitieron las

extracciones con acetato de etilo para el resto de las alquilaciones ya que una parte del

producto se perdía en la fase acuosa.

57

Interpretación del espectro de RMN 1H 1-(4-metoxifenil)-2-(2-metil-4-nitro-1H-

imidazol-1-il) etanoxima-O-alil-oxima

En 2.41 ppm hay un singulete que integra para 3H se le asigna a los hidrógenos H4; en 3.81

ppm hay un singulete que integra para 3H y fue asignado a los hidrógenos del sustituyente

metoxi; entre 4.71-4.72 hay un doblete que integra para 2H, J=3 y se asignó al H10; en 5.10

hay una señal que integra para 2H y fue asignada al H5; de 5.25-5.32 ppm hay un multiplete

que integra para 1H, J=21 se le asigna a H12; de 5.93-6.01 hay un multiplete que integra para

1H, J=24, fue asignado a H11; en 6.89-6.91 ppm hay un doblete que integra a 2H, J=6, es

asignada para el H8; una señal de 7.45-7.48 ppm que integra para 2H, J=9 que se asignó a

H9; en 7.59 hay un doblete que integra para 1H que se asignó a H2.

Espectro 5: RMN 1H de la 1-(4-metoxifenil)-2-(2-metil-4-nitro-1H-imidazol-1-il)

etanoxima-O-alil-oxima

H4

H4

OMe

H4

H10

H4

H5

H4

H12

H4

H11

H4

H8

H4 H9

H4

H2

H4

10

11

12

2N

1

3

N

56

78

9

8

9

NO

4

O2N

OMe

58

6.5.2 Síntesis de 1-(4-metoxifenil)-2-(2-metil-4-nitroimidazol-1-il)-1-fenil-etanona-O-

etil-oxima

Para la síntesis del producto 6 se siguió la metodología corregida de la síntesis del producto

8 que se empleó a partir de la reacción #2 Los equivalentes que se usaron fueron: 1 Eq del

producto 3, 2 Eq de KOH y 2 Eq de bromo etano, (esquema 23).

+ KOH + Br

DCM

50°C

- KBr

-H2O

producto 3producto 6

N

N

NOH

NO2

OMe

N

N

NO

NO2

OMe

Esquema 23. Alquilación del producto 3 con bromoetano

En la primera parte de la reacción se disolvió la potasa con DCM y posteriormente se agregó

el bromoetano en un tuvo pyrex con tapa de rosca, como se explicó anteriormente. Una vez

disueltos se agregó la oxima (producto 3) y se dejó reaccionar durante 4 días a 50°C con

agitación constante. Pasados los 4 días se determinó por CCF que la reacción había concluido

y se procedió a la purificación del producto 6.

El producto 6 se purifico por CC, para obtenerlo puro se utilizó una mezcla de 28% de

hexano: acetato de etilo. Una vez que estuvo puro se concentró a sequedad en rotavapor y se

dejó en estufa de aire a 50°C durante 2 hrs. Se obtuvo un aceite amarillo.

59

Interpretación del espectro de RMN 1H para 1-(4-metoxifenil)-2-(2-metil-4-

nitroimidazol-1-il)-1-fenil-etanona-O-etil-oxima

De 1.29 a 1.32 ppm hay un triplete que integra para 3H, J=9, se le asignaron los hidrógenos

H11; en 2.42 hay un singulete que integra para 3H, a este se le asignó H4; en 3.81ppm esta

una señal que integra para 3H y fue asignada a MeO; entre 4.26-4.30 ppm hay un cuadruplete

que integra para 2H, J=12, se le asigna H10; en 5.08 ppm hay un singulete que integra para

2H, y se le asignan los hidrogeno H5; de 6.88-6.91 ppm hay un doblete que integra para 2H,

J=9, se le asignó H8; de 7.46-7.48 ppm está un doblete que integra para 2H, J=6, fue asignado

a H9 y en 7.59 ppm hay un singulete que integra para 1H, se le asignan los hidrógenos H2.

Espectro 6: RMN +H de la 1-(4-metoxifenil)-2-(2-metil-4-nitroimidazol-1-il)-1-fenil-

etanona-O-etan-oxima.

H11

H4

H4

H4

OMe

H4

H5

H4

H8

H4

H9

H4

H2

H4

2N

1

3

N

56

7 8

9

8

9

ON

4

O2N

OMe

1011

60

6.5.3 Síntesis de 1-(4-clorofenil)-2-(2-metil-4-nitroimidazol-1-il)-1-fenil-etanona-O-alil-

oxima

Para esta síntesis es utilizo 1 Eq del producto 4, 2 Eq de KOH y 2 Eq de bromuro de alilo

para obtener el producto 9.

N

N

N

OH

Cl

NO2

+ KOH +

N

N

NO

Cl

NO2

BrDCM

50°C

-Kbr

-H2O

producto 4 producto 9

Esquema 24. Síntesis de 1-(4-clorofenil)-2-(2-metil-4-nitroimidazol-1-il)-1-fenil-etanona-

O-alil-oxima

Esta reacción se realizó en un tubo pyrex con tapa de rosca, se agregó 2 Eq de KOH, se

agregó 30 ml de DCM como disolvente y se dejó en agitación durante una hora a temperatura

ambiente hasta que el KOH estuvo completamente disuelto. Pasada la hora se agregó 1 Eq

de la oxima (producto 4) con sustituyente cloro y se mantuvo a reflujo a 50°C con agitación

durante 24 horas, (esquema 24).

Durante las próximas 72 hrs. el seguimiento de esta reacción se realizó por CCF, se observó

que ya había producto, sin embargo la mayoría de la materia prima no terminaba de

reaccionar, se agregaron 2 Eq más de KOH y 2 Eq de la oxima (producto 4) y se dejó

reaccionar 8 días más. El término de la reacción fue determinado por CCF.

El crudo de la reacción fue purificado por CC con una mezcla de hexano-acetato de etilo al

31%. El producto se concentró en rotavapor y se llevó a sequedad en una estufa de aire a

50°C durante 2 hrs. El producto 9 se obtuvo en un rendimiento del 20.54% el cual se

determinó por CCF que aun tenia impurezas y por lo tanto no se le realizó RMN 1H.

61

6.5.4 Síntesis de 1-(4-clorofenil)-2-(2-metil-4-nitroimidazol-1-il)-1-fenil-etanona-O-

etan-oxima

Para esta síntesis es utilizo 1 Eq del producto 4, 2 Eq de KOH y 2 Eq de bromoetano para la

síntesis del producto 7.

N

N

N

OH

Cl

NO2

+ KOH +

N

N

NO

Cl

NO2

DCM

50°C

-KBr

-H2O

producto 4 producto 7

Br

Esquema 25. Síntesis de 1-(4-clorofenil)-2-(2-metil-4-nitroimidazol-1-il)-1-fenil-etanona-

O-etil-oxima

En un tuvo con tapa de rosca se disolvió 1 Eq de KOH completamente en DCM a temperatura

ambiente, se mantuvo en agitación durante una hora. Luego se agregó la oxima

correspondiente (producto 4), una hora después se agregaron 2 Eq de bromoetano, (esquema

25).

El seguimiento de la reacción se hizo por CCF con la cual se demostró que a las 48 hrs de

reacción ya había producto pero también había materia de partida por lo tanto se agregaron

2 Eq más de KOH y 2 Eq de bromoetano. El terminó de la reacción se determinó por CCF,

la reacción duró 4 días.

El crudo de la reacción fue purificado por CC con una mezcla de hexano-acetato de etilo al

30%. Se obtuvo un aceite amarillo que se concentró con rotavapor y posteriormente se llevó

a sequedad en estufa de aire a 50°C durante 2 hrs. El rendimiento obtenido fue de 19% sin

62

embargo la CCF demostró que el producto 7 no estaba puro y por lo tanto no se pudo

identificar correctamente en RMN 1H.

6.5.5 Síntesis de 1-(4-clorofenil)-2-(2-metil-4-nitroimidazol-1-il)-1-fenil-etanona-O-

butil-oxima

Para esta síntesis es utilizo 1 Eq del producto 4, 2 Eq de KOH y 2 Eq de bromobutano para

la formación del producto 5.

N

N

N

OH

Cl

NO2

+ KOH +N

N

NO

Cl

NO2

BrDCM

50°C

-KBr

-H2O

producto 4producto 5

Esquema 26. Síntesis de 1-(4-clorofenil)-2-(2-metil-4-nitroimidazol-1-il)-1-feniletanona-

O-butil-oxima

Primero se disolvió la potasa y la oxima (producto 4) en el DCM con el método ya

establecido, luego se agregó el bromuro de alilo y se dejó reaccionar durante 4 días a 50°C

con agitación constante. A los 4 días de reacción se observó con CCF que ya no había materia

prima y se detuvo la reacción. (Esquema 26).

El producto 5 fue purificado por columna CC con una mezcla de hexano-acetato de etilo al

31%, se obtuvo un aceite amarillo con rendimiento del 13%.

Los productos de la alquilación a la 1-(4-clorofenil)-2-(2-metil-4-nitroimidazol-1-il)-1-fenil-

etanoxima se obtuvieron en muy bajos rendimientos, se demostró por CCF que se obtuvieron

muy impuros por lo que en RMN 1H no se lograron identificar.

63

7. Conclusiones

64

CONCLUSIONES:

La realización del presente trabajo de tesis condujo a las siguientes conclusiones:

Se realizó la síntesis de las etanonas: 1-(4-metoxifenil)-2-(4-nitro-imidazolil) etanona

y 1-(4-clorofenil)-2-(4-nitro-imidazolil) etanona (productos 1 y 2 respectivamente).

Se realizó la síntesis de las etanoximas 1-(4-metoxifenil)-2-(4-nitro-imidazolil)

etanoxima y 1-(4-clorofenil)-2-(4-nitro-imidazolil) etanoxima a partir de sus

correspondientes etanonas (productos 3 y 4 respectivamente).

Las etanoximas 1-fenil-2-(4-nitro-imidazolil) (productos 3 y 4) que se sintetizaron

fueron alquiladas con halogenuros de alquilo (butano, etano y alilo).

Con la alquilación de las etanoximas 1-(4-metoxifenil)-2-(4-nitro-imidazolil)

etanoxima y 1-(4-clorofenil)-2-(4-nitro-imidazolil) etanoxima (productos 3 y 4

respectivamente) se mejoró la solubilidad al ser alquiladas ya que solo eran solubles

en DMSO y después de la alquilación se solubilizaron en DCM, metanol y CHCl3.

El rendimiento obtenido en los productos derivados de la alquilación de las

etanoximas fue considerablemente bajo, posiblemente sea necesario que en futuras

alquilaciones se agregue la base (KOH) a 50°C desde el comienzo y/o mejorar el

sistema de purificación por CC.

Se caracterizaron por resonancia magnética nuclear 1H las estructuras de los

productos 1, 2, 3, 4, 6 y 8.

65

8. REFERENCIAS

BIBLIOGRÁFICAS

66

1 Jackson, C.; Esnouf, P.; Winzor, D.; Duewer, D.; Defining and measuring biological

activity: applying the principles of metrology. Accred Qual Assur, 2007, 12, 283–294.

2 Ege, S,; Química orgánica: estructura y reactividad, Química orgánica: estructura y

reactividad, Reverte, 1981, 2, 1061

3 Wade, L. G.; Organic chemistry ,6th ,Wiley , USA, 2006, 725

4 Allinger, N.; Química orgánica, 1, Reverte, 1978, 813

5 Tu, S.; Xu, L.; Ye, L.; Wang, X.; Sha, Y.; Xiao, Z,; Synthesis and Fungicidal Activities of

Novel Indene-Substituted Oxime Ether Strobilurins. J. Agric. Food Chem. 2008, 56, 5247–

5253

6 Chandra, P.; Bansal, R.; Synthesis and Antiproliferative Activity of Some Androstene

Oximes and Their O-Alkylated Derivatives. Arch. Pharm. Chem. Life Sci, 2014, 347, 193-

199

7 Joule, J.; Mills, K.; Heterocyclic Chemistry. John Wiley & Sons, 2010, 461-463

8 Weininger, J.; Stermitz, R.; Química orgánica. Reverte, 1988, 1019-120

9Alvarez, J., Vaquero, J.; Barluenga, J.; Modern Heterocyclic Chemistry,1, Wiley-vch, 2011,

809-840

10 Imidazole consultado el 8 de noviembre del 2014. Disponible en:

http://global.britannica.com/EBchecked/topic/283446/imidazole

11 Li, J.; Heterocyclic chemistry in drug discoveri, Wiley, 2013, 342-344

12Alvarez, J.; Vaquero. J; Barluenga. J; Modern Heterocyclic Chemistry, 1, Wiley, 2011,

809-840

13 Bhatnagar A.; Sharma P.; Kumar N.; A Review on “Imidazoles”: Their Chemistry and

Pharmacological Potentials. International Journal of PharmTech Research. 2011, 3, 268-

282.

14 Sultan. S.; Shahed, s.; Microwave assisted a novel synthesis for new substituted

imidazoles. Der Pharma Chemica, 2011, 3, 518-522

15 Imidazol. Enlace consultado el dia 29 de octubre del 2014. Disponible en:

http://centrodeartigo.com/articulos-informativos/article_67023.html

16 Heeres, J.; Backx, L.; Mostmans, J.; Van Cutsem, J.; Antimycotic imidazoles. Part 4.

Synthesis and antifungal activity of ketoconazole, a new potent orally active broad-spectrum

antifungal agen. J. Med. Chem., 1979, 22, 1003–1005

17 Van Den Bosschea, H.; Willemsensa, G.; Coolsa, W.; , Lauwers, W.; , Jeune, L.; Chemico-

Biological Interactions, 1978, 21, 59–78

18 Cuevas, E.; Serrano, J.; Muchowski, J.; Cruz, R. Synthesis of Miconazole and Analogs

Through a Carbenoid Intermediate. Rev. Soc. Quím. Méx. 2004, 48, 49-52

67

19 Ketoconazol. Enlace consultado el día 29 de octubre del 2014. Disponible en:

http://centrodeartigo.com/articulos-para-saber-mas/article_43583.html

20 Gregorí, B.; Estructura y actividad de los antifúngicos. Rev Cubana Farm 2005; 39(2).

21 Rotstein, D.; Kertesz, D.; Walker, K.; Swinney, D.; Stereoisomers of Ketoconazole:

Preparation and Biological Activity. J. Med. Chem, 1992. 35, 2818-2825

22 Ryu, J.; Lee, K.; Lee, S.; Synthesis of Ketoconazole Derivatives. Bull. Korean Chem. Soc.

2003, 24 (4), 460-466

23 Zampieri, D.; ,Grazia, M.; Vio, L.; Banfi, E.; Scialino G.; Fermeglia, M; Ferronec, M.;

Pricl, S.; Synthesis, antifungal and antimycobacterial activities of new bis-imidazole

derivatives, and prediction of their binding to P45014DM by molecular docking and

MM/PBSA method. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2007, 15, 7444-7458

24 Mital, A.; Synthetic Nitroimidazoles: Biological Activities and Mutagenicity

Relationships. Sci Pharm, 2009, 77 (3), 497–520

25 Machulla, H.; Imaging of Hypoxia: Tracer Developments, Springer Science & Business

Media, 1999, 50-56

26 Nitroimidazoles y nitrofuranos. Consultado el día 30 de octubre del 2014. Disponible en:

https://farmacomedia.files.wordpress.com/2010/05/nitroimidazoles-y-nitrofuranos.pdf

27 Laurence. L.; Lazo. S.; Parker. L.; Las bases farmacológicas de la terapeutica. Mc Graw

Hill, 2007, 11, 1050-1068

28 Khabnadideh, S.; Rezaei, Z.; Khalafi, A.N.; Eskandari, E. Synthesis of metronidazole

derivatives as antigiardiasis agents. DARU, 2007, 15, 17-20

29 Foster, E.J.; Lavigueur, C.; KE, Y.C.; Williams, V.E.;Synthesis of alkyl 2-(benzoylamino)-

3-(4,5-dicyano-1H-imidazol-1-yl) propenoates. J .Mater. Chem. 2005, 37, 4062-4068

30 Nguyen, H.T.; Destrade, C.; Malthete, J. Synthesis, spectroscopy, thermal studies and

supramolecular structures of two new alkali-earth 4-nitrobenzoate complexes containing

coordinated imidazole. Adv. Mater. 1997, 9, 375-388.

31 Borisch, K.; Diele, S; Goring, P.; Kresse, H.; Tschierske, C. Synthesis of Novel

Organometallic Polymers Based Upon N-Heterocyclic Carbenes. J. Mater. Chem. 1998, 8,

529-543.

32 Sharba, A.H.; Al-Bayati, R.I.; Aouad, M.; Rezki N. Synthesis of Thiadiazoles and 1, 2, 4-

Triazoles Derived from Cyclopropane Dicarboxylic acid. Molecules, 2005, 10, 1153-1160.

33 Trivedi, M.; Gabhe, S.; Vachhani, U.; Patel, R.; Shah, C.; Synthesis of some 2-methyl-5-

nitroimidazole derivatives as potential antimicrobial agents. J. Chem. Pharm. Res., 2011,

3(1), 313-319

34 Molvi, K.; Sudarsanam, V.; Haque, N.; Synthesis and Antibacterial Activity of Some 2-

Substituted Tinidazole Analogues. Ethiopian Pharmaceutical Journal , 2007, 25(1), 43-50

35 Chandorkar, J.; Umbarkar, S.; Rode, C.; Kotwal, V.; Dongare, M.; Synthesis of tinidazole

by condensation–oxidation sequence using MoO3/SiO2 bifunctional catalyst. Catalysis

Communications, 2007, 8, 1550–1555

68

36 Ornidazol. Enlace consultado el día 17 de noviembre del 2014. Disponible en:

http://www.medsafe.govt.nz/profs/datasheet/a/arrowornidazoletab.pdf

37 Harry G.; Profiles of Drug Substances, Excipients and Related Methodology, Academic

Press, 2003, 30, 126-130

38 Revelli. S.; Piaggio. E.; Wietzerbin. J.; Bottasso. O.; Benznidazole, a drug employed in the

treatment of Chagas' disease, down-regulates the synthesis of nitrite and cytokines by murine

stimulated macrophages. Clin Exp Immunol, 1999; 118(2), 271–277

39 Benznidazol. Enlace consultado el día 17 de noviembre del 2014. Disponible en:

http://www.chemdrug.com/databases/9_0_tpidlhjqcbogbbcb.html

40 Rossello. A.; , Bertini. S.; Lapucci. A.; Macchia. A.; Martinelli. A.; Rapposelli, S.;

Herreros. E.; Macchia. B.; Synthesis, Antifungal Activity, and Molecular Modeling Studies

of New Inverted Oxime Ethers of Oxiconazole. J. Med. Chem., 2002, 45, 4903-4912