SEMMELWEIS EGYETEMÁltalános Orvostudományi KarSemmelweis Egyetem I. sz. Belgyógyászati Klinikahttp://bel1.semmelweis.hu

TERHESSÉG ÉS HYPERTHYREOSIS

Dr. Mészáros Szilviaegyetemi adjunktus

Hyperthyreosis – terhesség – szövődmények (kezeletlen)

• Az anyai szövődmények: hypertonia,praeeclampsia, eclampsia, koraszülés,placenta leválás, szívelégtelenség ésthyreotoxicus krízis

• A magzati szövődmények: intrauterinelhalás, koraszülöttség, intrauterinnövekedési retardatio, magzati ésneonatalis hyperthyreosis

Hyperthyreosis és terhesség

Pajzsmirigy betegségek: Graves-Basedow-kór: terhességek 0,1-0,4%-ban

toxicus adenoma

toxicus multinodularis golyva

subacut thyreoiditis

Egyéb:átmeneti gesztációs hyperthyreosis: terhességek 2-3%-ban

trophoblast betegségek, mola hydatidosa

struma ovarii

TSH termelő HPH adenoma

iatrogen hyperthyreosis (LT4, amiodarone, lítium)

Hyperthyreosis és terhesség

Pajzsmirigy betegségek: Graves-Basedow-kór: terhességek 0,1-0,4%-ban

toxicus adenoma

toxicus multinodularis golyva

subacut thyreoiditis

Egyéb:átmeneti gesztációs hyperthyreosis: terhességek 2-3%-ban

trophoblast betegségek, mola hydatidosa

struma ovarii

TSH termelő HPH adenoma

iatrogen hyperthyreosis (LT4, amiodarone, lítium)

Hyperthyreosis és terhesség

Pajzsmirigy betegségek: Graves-Basedow-kór: terhességek 0,1-0,4%-ban

toxicus adenoma

toxicus multinodularis golyva

subacut thyreoiditis

Egyéb:átmeneti gesztációs hyperthyreosis: terhességek 2-3%-ban

trophoblast betegségek, mola hydatidosa

struma ovarii

TSH termelő HPH adenoma

iatrogen hyperthyreosis (LT4, amiodarone, lítium)

Hyperthyreosis tünetei

Terhességben gyakori tünet• meleg intolerancia• fáradság• érzelmi instabilitás• tachycardia• hányinger, hányás

Terhességben ritka (felhívja a figyelmet a hyperthyreosisra)• fogyás• pulzusszám > 100/min• diffúz golyva• tremor• hasmenés• szisztolés vérnyomás emelkedés

Hypophysis

Hypothalamus

T4 és T3

Negatív feedback

TSH receptor

Pajzsmirigy

Periféria

Terhesség

Hypophysis

Hypothalamus

Negatív feedback

TSH receptor

Pajzsmirigy

PlacentahCG

Terhesség

Hypophysis

Hypothalamus

T4 ↑

Negatív feedback

TSH receptor

Pajzsmirigy

PlacentahCG

Terhesség

Hypophysis

Hypothalamus

T4 ↑

Negatív feedback

TSH receptor

Pajzsmirigy

PlacentahCG

TSH ↓

Terhesség

Hypophysis

Hypothalamus

T4 ↑

Negatív feedback

TSH receptor

Pajzsmirigy

PlacentahCG

E2

TSH ↓

Terhesség

Hypophysis

Hypothalamus

T4 ↑

Negatív feedback

TSH receptor

Pajzsmirigy

PlacentahCG

E2TGB↑

TSH ↓

Terhesség

Nat. Rev. Endocrinol. doi:10.1038/nrendo.2017.93

Nat. Rev. Endocrinol. doi:10.1038/nrendo.2017.93

TSH normálérték

1. trimeszter: 0,1-2,5 (4,0*) mIU/L

2. trimeszter: 0,2-3,0 mIU/L

3. trimeszter: 0,3-3,0 mIU/L

ATA Guidelines 2011. Thyroid 2011 Oct;21(10):1081-125.

* ATA Guidelines 2017. Thyroid 2017 Mar;27(3):315-389.

Átmeneti gesztációs (szubklinikus) hyperthyreosis

FT4

TSH

20. hét

HCGTSH<0.1mU/L

FT4 > trimeszter specifikus felső határ

10-12. hét

Átmeneti gesztációs hyperthyreosis

FT4

TSH

20. hét

HCGTSH<0.1mU/L

FT4 > trimeszter specifikus felső határ

10-12. hét

Átmeneti gesztációs hyperthyreosis (GT)

• 2-3%/terhesség :

• Tartama 1-10 hét között (FT4 14-18. hét körül normalizálódik).

• Pajzsmirigy elleni autoantitestek nem fordulnak elő.

• A terhesség kimenetelét nem befolyásolja.

HCG – mediált hyperthyreosis

• Átmeneti gesztációs hyperthytreosis

HCG – mediált megbetegedések

• Átmeneti gesztációs hyperthytreosis

• Hyperemesis gravidarum

T. Murphy Goodwin, MD

HCG – mediált hyperthyreosis

• Átmeneti gesztációs hyperthytreosis

• Hyperemesis gravidarum

• Mola hydatidosa, trophoblast betegségek

HCG – mediált hyperthyreosis

• Átmeneti gesztációs hyperthytreosis

• Hyperemesis gravidarum

• Mola hydatidosa, trophoblast betegségek

• Familáris gesztációs hyperthyreosisTSH receptor érzékenység↑

Graves-Basedow kór - hyperthyreosis

Hypophysis

Hypothalamus

T4 ↑

Negatív feedback

TSH receptor

Pajzsmirigy

PlacentahCG

TSH ↓

Terhesség - BGTSH receptor

elleni autoantitest(TSH-R-Ab)

Graves-Basedow kór - hyperthyreosis

• A terhesség a G-B kór lefolyását megváltoztatja.

• A terhességek 0,1-0,4%-ban

• Szükséges az átmeneti gesztációs hyperthyreosistől valóelkülönítése -> a pozitív TSH-R autoantitestek (és a klinikai képalapján lehetséges)

• A klinikai diagnózist megnehezíti a normális terhességgel járópanaszok és az enyhe hyperthyreosis tüneteinek hasonlósága.

• 2. trimesztertől a tünetek általában enyhülnek

• A TSH receptor elleni antitestek (TSH-R-Ab) átjutnak aplacentán!

Kezelési lehetőségek

• Béta blokkoló: propranolol (metoprolol)o Indukáció: tachycardia, tremor

o Propranolol 10-40 mg, naponta 3-4 alkalommal alkalmazható; azonbana hosszú távú kezelést el kell kerülni, mivel a béta-blokkolók intrauterinnövekedészavart, magzati bradycardiát és újszülött hypoglikémiátokozhatnak

• Thyreostaticumok

• Thyreoidectomiao Indikáció: thyreostatikum intolerancia, allergia, agranulocytosis

o A thyreoidectomiát a terhesség második trimeszterében kell elvégezni.

• Plazmaferezis – thyreotoxicus krízis

Kezelési lehetőségek

• Radiojód kezelés

KONTRAINDIKÁLT!!!

Kiket nem kell kezelni thyreostaticummal

• Tranziens, szubklinikus hyperthyreosist (TSH ↓, FT4, FT3normál tartományban) a terhesség első trimeszterében,mivel normális fiziológiás eredménynek tekinthető, ezért nemigényel terápiát.

• hCG-mediált, gesztációs tranziens thyreotoxicosist.

• Hyperemesis gravidarumhoz kapcsolódó hyperthyreosist,mivel általában enyhe, és csökken a hCG termelésénekcsökkenésével (tipikusan 16-18 hetes terhesség).

Kiket nem kell kezelni thyreostaticummal

• A terhesség bármely szakaszában jelentkező szubklinikushyperthyreosist (a normálérték alatti TSH és a szabad T4 aterhességi specifikus referenciatartományban) a kóroktólfüggetlenül.

• Az enyhe és tünetmentes (vagy minimálisan tünetekkel bíró)hyperthyreosist (szubnormális TSH és szabad T4 a trimeszter-specifikus referenciatartomány felett vagy a total T4 és T3>1,5-szer nagyobb, mint a nem terhes páciensek normális felsőhatára).

Tüneti kezelés, béta-blokkoló, súlyos hyperemesisben szenvedő nők -> intravénás folyadékpótlás.

Kezelés – Thyreostaticumok - ATD

• Propylthiouracil (PTU)• Methimazole (MMI)• Cabimazole

Mo: • Propylthiouracil• Methimazole

Mo, terhesség:• Propylthiouracil

• Propylthiouracil (PTU) 100-600mg (200-400mg) napi 2-3 adagraelosztva

• Methimazole (MMI) 5-30mg (10-20mg),

(5mg MMI=100mg PTU)

• Mellékhatások: kiütés, agranulocytosis (0,15%), hepatopathia (<0.15%,PTU)

• MMI: embriopathia, arc dysmorphia, aplasia cutis, nyelőcső atresia,umbilicocele és a ventricularis septum defektusokat. (6-10 hét, 1972)

• PTU mellett a születési rendellenességek gyakorisága ugyanaz,elsősorban arc- és nyaki ciszták és húgyúti rendellenességek lehetnek.- - > első választandó kezelés terhesség 1. trimeszterében

• A kezdeti ATD napi dózisa a hyperthyreosis súlyosságától függ, de alehető legkisebb dózisra kell törekedni!

2018 European Thyroid Association Guideline for the Management of Graves’ Hyperthyroidism

Kezelés – Thyreostaticumok - ATD

Kezelés – Thyreostaticumok - ATD

BETEGEK (Graves-Basedow kór)

Ismert a terhesség előtt

Terhesség alatt manifesztálódik

Kezelés – Thyreostaticumok - ATD

BETEGEK (Graves-Basedow kór)

Ismert a terhesség előtt

Terhesség alatt manifesztálódik

• A tünetmentes és enyhe (vagy minimálisan tünetekkel bíró) hyperthyreosistnem kell thyreostaticummal kezelni.

• Első választandó kezelés terhességben a propylthiouracil

• ATA, ETA ajánlás

- 1. trimeszterben PTU -> 16. héttől MMI váltás

- 2018 megfontolandó! PTU hepatotox. mh miatt ↔ váltás komplikált

- szoros kontroll (!)

- 16. héttől manifesztálódó hyperthyreosis esetén MMI-vel javasolt kezdeni

• A kezdeti ATD napi dózisa a hyperthyreosis súlyosságától függ, de a lehetőlegkisebb dózisra kell törekedni!

• 4 hetente kontroll

• CÉL: Az anyai FT4 (vagy TT4) értékeket a terhesség-specifikuspajzsmirigyfunkciós tesztek felső határán kell tartani.

Kezelés – Thyreostaticumok - ATD

Kezelés – Thyreostaticumok - ATD

BETEGEK (Graves-Basedow kór)

Ismert a terhesség előtt

Terhesség alatt manifesztálódik

Preconceptionális gondozás – GB-kór• A terhesség akkor javasolt, ha a hyperthyreosis megfelelően kontrollált.

Definitív kezelés:

• A terhességet a radiojód kezelés utáni 6 (12) hónapon belül nem javallt,és fogamzásgátlást kell ebben az időszakban alkalmazni.

• A műtét után euthyreoid állapot szükséges.

Gyógyszeresen:

• Gyermekvállalás előtt stabil kezelés mellett, 2 alkalommal megfelelőTSH ajánlott.

• Az MMI-vel kezelt nőket a terhesség megtervezése PTU-ra kellátállítani.

• Az alacsony dózisú MMI (<5-10 mg / nap) vagy PTU (<50-100 mg / nap)

kezelés leállítása megfontolandó a terhesség előtt.

2018 European Thyroid Association Guideline for the Management of Graves’ Hyperthyroidism

Basedow-kór – teendők terhesség igazolása esetén

euthyreoid

műtéti vagy izotóp kezelés

ATD

Basedow-kór – teendők terhesség igazolása esetén

euthyreoid

műtéti vagy izotóp kezelés

TSH-R-Ab

ATD

TSH-R-Ab

Basedow-kór – teendők terhesség igazolása esetén

* nagy a relapsus kockázat• 6 hónapnál rövidebb ADT kezelés• magas a napi ATD-dózis (MMI>10mg)• gyógyszeres kezelés mellett

a TSH szint alacsony• TSH-R-Ab pozitív

PTU MMI

kezelés tovább

PTU-raváltás

euthyreoid

műtéti vagy izotóp kezelés

TSH-R-Ab

ATD

TSH-R-Ab

pozitív*

Basedow-kór – teendők terhesség igazolása esetén

euthyreoid

műtéti vagy izotóp kezelés

TSH-R-Ab

ATD

TSH-R-Ab

negatív

TSH, FT4 mérés1. trim. 2 hetente

euthyreoid esetben TSH, FT4 4 hetente

TSH↓, FT4↑ kezelés

ATD felfüggesztése*

* Az ATD kezelésleállítása után A TSH-R-Ab-negatív betegek 5% -ában alakul ki replapsusaz ATD leállítást követő 8héten.

• ATA, ETA ajánlás:

- 1. trimeszterben PTU -> 16. héttől MMI váltás

- 2018 megfontolandó! PTU hepatotox. mh miatt ↔ váltás komplikált

- szoros kontroll (!)

• 4 hetente kontroll

• CÉL: Az anyai FT4 (vagy TT4) értékeket a terhesség-specifikuspajzsmirigyfunkciós tesztek felső határán kell tartani.

• A harmadik trimeszterben az ATD szüneteltetése gyakran lehetséges az anyaiTSH-R-Ab csökkenése (eltűnése) miatt .

Terhesség – thyreostaticum - GB-kór

Terhesség – TSH-R-Ab - magzat

anamnézisben Graves-tippajzsmirigybetegség

A terhesség első igazolása esetén: TSH-R-Ab meghatározás

magas

18-22. héten ismétlés(> 3x cut off)

magzat követésehyperthyreosis irányába

nem kimutatható

ismétlés nem kell

30-34. héten ismétlés(> 3x cut off)

Terhesség – TSH-R-Ab - magzat

A terhesség első igazolása esetén: TSH-R-Ab meghatározás

magas

18-22. héten ismétlés(> 3x cut off)

magzat követésehyperthyreosis irányába

kezelt Graves kóros beteg

30-34. héten ismétlés(> 3x cut off)

nem kimutatható

18-22. héten ismétlés

magzat követésehypothyreosis/struma irányába

30-34. héten ismétlés

Postpartum – GB-kór • Szülés után 6 héttel kontroll!

• Csak kis mennyiségű ATD lép be az anyatejbe, és az alacsony dózisú PTU(<250 mg) és az MMI (<20 mg) az anya és a gyermek számárabiztonságosnak tekinthető.

• Az ATD-t a gyermek szoptatása után és osztott dózisokban kell bevenni.

• MMI>20 mg/nap (PTU>400mg/nap) -> 1. és 3. hónapban ajánlott a gyerekpm-funkció ellenőrzése

• Mo: PTU alkalmazható szoptatás esetén

• ATA, ETA ajánlás: MMI ajánlott a PTU hepatotoxikus mellékhatása miatt

• Kezelést nem igénylő nők esetén szülés utáni a relapsus 7-9 hónapban aleggyakoribb (RR 3.8) – gondolni rá!

Összefoglalás

• Gondolni rá (tünetek, kórtörténet) !

• Pajzsmirigybetegek esetében (akár a múltban) TSH meghatározás!

• Ha TSH < 0.1 mU/L -> FT4 (FT3) meghatározás

• Hyperthyreosis esetén (TSH < 0.1 mU/L és FT4↑) és ismert GB-kór esetén -> TSH-R-Ab meghatározás

• Ha kell kezelés:

– PTU a lehető legkisebb dózisban

– B-blokkoló a lehető legrövidebb ideig

KÖSZÖNÖM A FIGYELMET!

Basedow-kór – teendők terhesség igazolása esetén

euthyreoid

műtéti vagy izotóp kezelés

TSH-R-Ab

ATD

PTU MMI

kezelés tovább

PTU-raváltás

TSH-R-Ab

negatív pozitív*

TSH, FT4 mérés1. trim. 2 hetente

euthyreoid esetben TSH, FT4 4 hetente

TSH↓, FT4↑ kezelés

ATD felfüggesztése

18-22. héten is magas (> 3x cut off)

magzat követése

negatív pozitív

ismétlés nem kell

Terhesség – GD – TSH-R-Ab

anamnézisben Graves-tippajzsmirigybetegség

A terhesség első igazolása esetén: TSH-R-Ab meghatározás

magas

18-22. héten ismétlés(> 3x cut off)

magzat követésehyperthyreosis irányába

kezelt Graves kóros beteg

30-34. héten ismétlés(> 3x cut off)

nem kimutatható

18-22. héten ismétlés

magzat követésehypothyreosis/struma irányába

30-34. héten ismétlés