TERAPIA ANTIFÚNGICA

FÁRMACOS ANTIFÚNGICOS

• Las infecciones fúngicas sistémicas adquierencada vez más importancia en la clínica diariapor el aumento de su frecuencia y por sumorbilidad y mortalidad.

• Los fármacos antifúngicos son sustancias deorigen natural o sintético que actúan frente alos hongos patógenos para el hombre.

MECANISMO DE ACCIÓN

• La gran similitud entre las células mamíferas yfúngicas resulta un problema a la hora de diseñar lamolécula antifúngica, pues esta debe ser selectivade la célula patógena y no de la célula humanasana.

• El mecanismo de acción de los medicamentos queinhiben el crecimiento de hongos, depende dellugar en el que actúen, lo cual está relacionado conla estructura química del antifúngico.

ACCIÓN SOBRE LA MEMBRANA CITOPLASMÁTICA

• La membrana celular desempeña una importante función en la división celulary en el metabolismo. Las complejas partículas lipídicas llamadas esterolatos, sonaproximadamente el 25% de la membrana celular. El contenido de esterol de lacélula fúngica y mamífera es diferente, en las células de los mamíferos elcolesterol es el que predomina, en las células fúngicas el primario es elergosterol. Esta diferencia ha sido explotada como blanco de acción en losmedicamentos antifúngicos, dentro de ellos se tiene a los polienos, azoles yalilaminas, inhiben la síntesis de ergosterol o se fijan al mismo modificando lapermeabilidad de la membrana plasmática.

Polienos

• Se unen al ergosterol presente en la membrana celularfúngica, donde se forman poros que alteran lapermeabilidad de la membrana lo que permite unapérdida de proteínas, glúcidos y cationes monovalentes ydivalentes, causas de la muerte celular.

• La anfotericina B es el agente más conocido de estafamilia, es extraído de la bacteria Streptomyces nodosus.

Azoles

• Los azoles tienen un anillo con átomos de N libres unidos medianteenlace C-N a otros anillos aromáticos. La naturaleza de estos anillosmodifica las propiedades fisicoquímicas, efecto terapéutico,toxicidad etc. En función del número de nitrógenos que posee elanillo se dividen en imidazoles: miconazol y ketoconazol; y triazoles:fluconazol, itraconazol, voriconazol.

• Estos inhiben a la citocromo P450 A3 de la célula fúngica, a través dela inactivación de la enzima C-14-α-dimetilasa, con lo cual seinterrumpe la síntesis del ergosterol en la membrana celular.

• Debido a la falta de ergosterol se comienzan a acumular esterolestóxicos intermedios, aumenta la permeabilidad de la membrana y seinterrumpe el crecimiento del hongo.

Alilaminas

• Este grupo actúa en un paso temprano de la síntesis delergosterol. Inhiben a la enzima escualeno epoxidasa ydisminuyen la concentración de ergosterol, aumentandolos niveles de escualeno. Como consecuencia, aumenta lapermeabilidad permeabilidad de la membranaplasmática, se altera la organización celular y disminuyeel crecimiento del hongo.

• Integran esta familia la terbinafina, butenafina, yamorolfina.

Tiocarbamatos

• Los tiocarbamatos tienen acción fungistática. Elcompuesto más conocido es el tolnaftato que bloquea lasíntesis de ergosterol al inhibir la epoxidación delescualeno. Se emplea en el tratamiento tópico dedermatomicosis, tiñas, intertrigos micóticos, vaginitismicótica.

ACCIÓN SOBRE LA PARED DE LAS CÉLULAS FÚNGICAS• Los lipopéptidos actúan inhibiendo la síntesis deglucanos a través de la inactivación de la enzima 1,3-betaglucano sintetasa, enzima responsable deformar este polímero de la glucosa que es esencialpara la estructura de la pared de la célula fúngica. Lapared se debilita y se torna incapaz de soportar elestrés osmótico, por lo que la célula muere.

• Pertenecen a este grupo las papulacandinas,equinocandinas y los triterpenos glicosilados,productos naturales derivados de los hongos, cuyoefecto es fungicida. Estos agentes no afectan a lascélulas de mamíferos porque carecen de las enzimasblancode estos compuestos.

ACCIÓN SOBRE EL NÚCLEO DE LA CÉLULA

• Las pirimidinas fluoradas actúan como antimetabolitos. La másconocida de este grupo es la fluocitosina o 5-fluorocitosina queinhibe el crecimiento y reproducción de los hongos. Estefármaco se convierte en 5-fluorouracilo (5-FU), el cual esfosforilado e incorporado al ARN, convirtiéndose en undexosinucleotido. Este compuesto inhibe a la timidilatosintetasa e impide la síntesis de proteínas de la célula.

• La griseofulvina detiene el crecimiento de la célula en la fasede mitosis.

• Las piridinonas actúan como fungistáticos produciendodepleción de electrolitos y reducción en la síntesis de ácidosnucleicos. En este grupo se incluye el ciclopiroxolamina, activofrente a dermatofitos y Candida.

REFERENCIAS