TENTIR KULIAH 1 (K2-K9)MODUL INFEKSI & IMUNOLOGIDIVISI TENTIR SIPEN 2007Aghis–Alin–Anissa (Piwi)–Annisa PN-Christopher–Devi–Fitri–Ganda-Ira-Nichi

Menu of This Week:

K-2 : Imunologi Dasar………………………………………………………………………………………………….1K-3 : Rx Hipersensitivitas ………………………………………………………………………………………...4 K-4 : Tinjauan Klinis Rx Hipersensitivitas (IPD)……………………………………………………6K-5 : Obat pada Reaksi Hipersensitivitas………………………………………………………………8.K-6 : Patogenesis Infeksi Bakteri dan Jamur………………………………………………………11K-7 : Patogenesis Infeksi Virus dan Modus Transmisi

…………………………………15K-8,9 : Respon Imun pada Infeksi bakteri, virus, dan jamur ………………………………19

Selamat Belajar !!!

K-2 :IMUNOLOGI DASAROleh dr. Farida Oesman, SpPK (K)

(harus dibaca bersama slide)Daftar Singkatan: APP = Acute Phase Protein CRP = C Reactive Protein CTL = Citotoxic T Lymphocyte Fab = Fragmen antigen binding

Fc = Fragmen crystallizable HLA = Human Leukocyte Antigen MAC = Membrane Attack Complex MBL = Mannan Binding Lectin MHC = Mayor Histocompatibility Complex NK = Natural Killer Tc = T citotoxic TCR = T Cell Receptor Tdth = T delayed type hipersensitivity Th = T helper TLR = Toll-like Receptor Tr = T regulator Ts = T supresor

Sistem imun, sesuai namanya, diperlukan tubuh untuk mempertahankan keutuhannya terhadap bahaya yang dapat ditimbulkan berbagai bahan dalam lingkungan hidup.

Sistem imun dapat dibagi menjadi: (1) sistem alamiah atau nonspesifik/ natural/ innate/ native/ nonadaptif, dan (2) sistem imun didapat/ spesifik/ adaptif. Imunitas spesifik timbul atau bekerja lebih lambat dibanding imunitas nonspesifik. Sel yang penting pada imunitas nonspesifik adalah fagosit, sel NK, monosit/makrofag, netrofil, basofil, sel mast, eosinofil, dan sel dendritik. Sementara sel yang penting untuk imunitas spesifik adalah sel Th, Tdth, Tc, Ts/Tr/Th3, dan sel B.Molekul yang penting pada imunitas nonspesifik adalah lisozim, sitokin, komplemen, APP lisozim, CRP, kolektin, dan molekul adhesi. Sedangkan molekul penting pada imunitas spesifik adalah antibodi, sitokin, mediator, molekul adhesi.

Antigen adalah bahan yang berinteraksi dengan produk respon imun, yang dirangsang oleh imunogen spesifik, seperti antibodi atau TCR. Imunogen adalah bahan yang dapat merangsang sel B atau sel T atau keduanya. Antigen dapat berupa gula, lipid, hormon, protein, polisakarida, atau fosfolipid. Secara fungsional, antigen dibagi menjadi imunogen dan hapten. Antigen lengkap adalah antigen yang dapat menginduksi respons imun maupun berinteraksi dengan produknya, sedangkan antigen inkomplit (hapten) tidak dapat dengan sendirinya menginduksi respons imun, tetapi dapat bereaksi dengan produknya (seperti antibodi). Hapten dapat dijadikan imunogen melalui ikatan dengan molekul besar yang disebut molekul atau protein pembawa (carier).

1

Hapten biasanya dikenal oleh sel B, sedangkan protein pembawanya oleh sel T.Imunogenesitas adalah kemampuan untuk menginduksi respons imun humoral atau selular. Semua molekul dengan sifat imunogenesitas juga memiliki sifat antigenesitas, namun tidak sebaliknya.

Antibodi adalah glikoprotein spesifik yang diproduksi sebagai respons terhadap pajanan antigen. Antibodi digolongkan dalam protein yang disebut globulin dan dikenal sebagai imunoglobulin (Ig). Fungsi utamanya adalah untuk mengikat antigen dan menghantarkannya ke sistem efektor pemusnah. Imunoglobulin dibentuk oleh sel plasma yang berasal dari proliferasi sel B yang terjadi setelah kontak dengan antigen. Antibodi yang terbentuk secara spesifik akan mengikat antigen baru lainnya yang sejenis. Bila serum protein tersebut dipisahkan dengan cara elektroforesis, maka Ig ditemukan terbanyak dalam fraksi gloublin gama, meskipun ada beberapa Ig yang juga ditemukan dalam fraksi globulin alfa dan beta.

Struktur Imunoglobulin (slide 6). Semua molekul Ig mempunyai 4 rantai polipeptida dasar yang terdiri atas 2 rantai berat dan 2 rantai ringan yang identik. Ada 2 jenis rantai ringan (kappa dan lambda) serta 5 jenis rantai berat yang menentukan jenis imunoglobulinnya, yaitu IgG (gama), IgA (alfa), IgD (delta), IgE (epsilon) dan IgM (mio). Rantai berat memiliki panjang dan berat dua kali rantai ringan. Fab (fragmen antigen binding), sesuai namanya, memiliki sifat antibodi yang dapat mengikat antigen secara spesifik, bereaksi dengan determinan antigen serta hapten. Fc dapat dikristalkan dari larutan dan tidak dapat mengikat antigen. Fc akan menunjukkan fungsi biologis sesudah antigen diikat oleh Fab.

Untuk kelas-kelas imunoglobulin, bisa dibaca di slide 7 dan 8.

Aktivasi komplemen dapat terjadi melalui 3 jalur, yaitu jalur lektin, jalur klasik, dan jalur alternatif. Jalur klasik diaktifkan oleh kompleks imun sedangkan jalur alternatif dan jalur lektin tidak. Jalur lektin diawali dengan pengenalan manosa dari karbohidrat membran patogen oleh lektin dan jalur alternatif diawali oleh pengenalan permukaan sel asing. Meskipun aktivasi sistem komplemen diawali oleh tiga jalur yang berbeda, namun semua jalur berakhir dalam produksi C3b. Pada tingkat akhir, dari semua jalur juga dibentuk MAC.Slide 9: Jalur klasik diawali bila C1 berikatan dengan kompleks antigen-antibodi. Jalur alternatif diawali dengan pembentukan C3b spontan yang

berikatan dengan permukaan aktif seperti dinding sel mikroba. Jalur lektin diawali dengan ikatan MBL dalam serum dengan permukaakn patogen. Ketiga jalur memproduksi C3b dan C5b yang selanjutnya diubah menjadi MAC melalui urutan umum dari reaksi terminal. Pada tahap awal: C3a dilepaskan (menyebabkan inflamasi) dan C3b tetap terikat di mikroba (untuk opsonisasi dan fagositosis). Aktivasi C3 (jalur alternatif, klasik dan lektin) akan mengaktifkan bagian akhir (tahap lanjut) dari kaskade komponen komplemen C5-C9. Aktivasi komplemen yang terjadi di permukaan sel bakteri akan membentuk MAC (gabungan C5-C9) dan akhirnya menimbulkan lisis osmotik sel atau bakteri. C5 dan C6 memiliki aktivitas enzim yang memungkinkan C7, C8, dan C9 memasuki membran plasma dari sel sasaran. Sekitar 10-16 molekul C9 menimbulkan lubang-lubang kecil di dalam membran plasma dan mematikan sel. MAC sendiri dapat secara langsung menyerang patogen, misalnya dengan perforin pada sel NK.Bakteri (endotoksin), jamur, virus, parasit, kontras (pada pemeriksaan radiologi), agregat IgA1, IgA2, IgG4, dan faktor nefritik dapat mengaktifkan komplemen melalui jalur alternatif. Protein tertentu dan lipopolisakarida dapat mengaktifkan komplemen melalui jalur klasik dan alternatif.

Hanya molekul yang memiliki epitop yang akan dikenal oleh sistem imun. Sel B mengenal epitop pada molekul utuh, sedangkan sel T mengenal epitop pada fragmen antigen (peptida) yang diikat oleh molekul pada permukaan APC yang disebut MHC. HLA adalah MHC pada manusia yang merupakan regio genetik luas (di kromosom 6) yang menyandi molekul MHC-I, MHC-II dan protein lain. Molekul MHC-I diekspresikan pada semua permukaan sel bernukleus, sedangkan MHC-II diekspresikan terutama pada permukaan sel khusus seperti APC, sel dendritik, makrofag, sel B, sel endotel, dan sel epitel timus. MHC sangat polimorfik dan produknya sangat diperlukan sel T untuk mengenal antigen asing dan membedakan self dan nonself.

Jalur eksogen melalui MHC-II (slide 30): Antigen pada umumnya masuk melalui kulit, epitel saluran napas dan cerna. Antigen itu ditangkap, dimakan, dan diproses menjadi peptida kecil oleh enzim lisosom, lalu dibawa oleh APC ke KGB. Peptida kecil diikat molekul MHC-II dalam endosom (fagosom) dan ditranspor ke permukaan sel APC untuk dipresentasikan ke sel T CD4+.

Jalur endogen melalui MHC-I: Antigen yang diproses melalui jalur endogen akan diikat molekul MHC-I untuk selanjutnya dibawa ke permukaan sel dan dipresentasikan ke sel CD8+. Molekul antigen dibawa dari sitoplasma ke retikulum endoplasma untuk berinteraksi dan diikat MHC-I. Bila MHC-I sudah

2

distabilkan, kompleks antigen-MHC-I akan meninggalkan RE, lalu masuk ke aparatus Golgi dan selanjutnya dibawa ke permukaan sel. Jadi, MHC-II bertemu dengan antigen di dalam fagosom; sedangkan MHC-I bertemu dengan antigen di RE (slide 31).Karena hampir semua sel berinti mempresentasikan MHC-I, maka semua sel berinti yang terinfeksi virus atau mikroorganisme intraselular lainnya dapat dijadikan sasaran sel T.

Sitokin merupakan protein sistem imun yang mengatur interaksi antarsel dan memacu reaktivitas imun, baik pada imunitas spesifik maupun nonspesifik. Beberapa jenis sitokin antara lain limfokin, monokin dan interleukin. Interleukin (IL) berfungsi sebagai perantara komunikasi antara leukosit yang satu dengan yang lainnya. Pada imunitas nonspesifik, sitokin diproduksi oleh makrofag dan sel NK, berperan pada inflamasi dini, merangsang proliferasi, diferensiasi, dan aktivasi sel efektor khusus seperti makrofag; sedangkan pada imunitas spesifik, sitokin yang diproduksi sel T akan mengaktifkan sel-sel imun spesifik.Sitokin dapat memberikan efek langsung dan tidak langsung (slide 16).Efek langsung: Satu sitokin bekerja terhadap berbagai jenis sel yang menimbulkan

berbagai efek (pleitropik) Berbagai sitokin yang dihasilkan oleh beberapa jenis sel menunjukkan efek

yang sama (redundan) Autoregulasi (fungsi autokrin) Efek terhadap sel yang letaknya tidak jauh (parakrin)Efek tidak langsungnya: Menginduksi ekspresi reseptor untuk sitokin lain atau bekerja sama dengan

sitokin lain dalam merangsang sel (sinergisme) Mencegah ekspresi reseptor atau produksi sitokin (antagonisme)

Slide 21: Proses fagositosis mikroba pada jalur imunitas nonspesifik diawali dengan rekruitmen leukosit ke situs infeksi, kemudian pengenalan mikroba oleh fagosit, dan terjadilah fagositosis serta pemusnahan mikroba intraselular.Slide 22: Rekruitmen leukosit pada situs infeksi. Pada situs infeksi, makrofag yang memfagositosis mikroba memproduksi sitokin (seperti TNF dan IL-1) yang mengaktivasi sel endotel venula terdekat untuk memproduksi selektin, ligan integrin, dan kemokin. Selektin memediasi penempelan lemah dan roling leukosit darah (misalnya netrofil) pada endotel; integrin memediasi adhesi kuat si netrofil itu; dan kemokin berfungsi meningkatkan afinitas integrin netrofil serta menstimulasi migrasi sel-sel melalui endotel menuju situs infeksi. Netrofil

darah, monosit, dan limfosit T memiliki mekanisme yang serupa dalam bermigrasi ke situs infeksi.

Pengenalan mikroba oleh fagosit (slide 23): Monosit dan makrofag mengekspresikan reseptor yang mengenal sejumlah struktur yang ditemukan dalam spesies mikroba. TLR diduga merupakan reseptor terpenting. TLR terutama mengenal sejumlah patogen yang berhubungan dengan PAMP seperti yang ditemukan pada sejumlah besar komponen patogen virus, bakteri, jamur, bahkan protozoa, seperti DNA, LPS. Lipoprotein, dan polisakarida. Reseptor untuk endotoksin (LPS) bakteri memberikan sinyal transduksi melalui TLR dan reseptor untuk IFN-γ (sitokin makrofag terpenting). Sinyal dari TLR mengaktifkan respon imun nonspesifik, merangsang produksi berbagai protein yang berperan dalam fungsi penting makrofag.

Proses fagositosis dan penghancuran mikroba: Penghancuran mikroba terjadi dalam beberapa tingkat, yaitu kemotaksis, menangkap, fagositosis, memusnahkan, dan mencerna. Produk bakteri, faktor biokimiawi yang dilepas pada aktivasi komplemen, serta jaringan yang rusak atau mati dapat melepaskan faktor kemotaktik. Sel PMN bergerak cepat dan sudah berada di tempat infeksi dalam 2-4 jam, sedangkan monosit bergerak lebih lambat dan memerlukan waktu 7-8 jam untuk sampai di tempat tujuan. Antibodi dan komplemen (C3b) dapat meningkatkan fagositosis (opsonisasi). Opsonin adalah molekul besar yang diikat permukaan mikroba dan dapat dikenal oleh reseptor permukaan sel sistem fagosit makrofag.Destruksi mikroba intraselular terjadi karena di dalam sel fagosit, monosit, dan PMN, terdapat berbagai antimikrobial seperti lisosom, H2O2, dan mieloperoksidase. Tingkat akhir fagositosis adalah pencernaan protein, polisakarida, lipid, dan asam nukleat di dalam sel oleh enzim lisosom.

Fungsi sel NK. Istilah sel NK berasal dari kemampuannya yang dapat membunuh berbagai sel tanpa bantuan tambahan untuk aktivasinya. Sel NK tidak memiliki petanda sel B, sel T, atau Ig permukaan. Sel NK mengandung perforin atau sitolisin, sejenis C9 yang dapat membuat lubang-lubang kecil pada membran sel sasaran. Membran sel NK mengandung protein (prolaktin) yang mengikat perforin, mencegah insersi dan polimerasi dalam membran sehingga sel NK sendiri terhindar dari efek perforin. Sel NK mengenal dan membunuh sel yang terinfeksi atau sel yang menunjukkan transformasi ganas.Slide 25: (1) infeksi virus sel NK mengenali ligan pada sel terinfeksi atau sel yang mengalami stress lainnya, kemudian menghancurkan sel yang terinfeksi tsb. (2) infeksi mikroba lainnya NK sel berespon pada IL-12 yang diproduksi

3

oleh makrofag. NK sendiri mensekresikan IFN-γ yang mengaktivasi makrofag untuk membunuh mikroba yang telah difagositosis.

Slide 29: Sel T tidak dapat mengenal antigen yang belum diproses, jadi harus diproses dulu oleh APC. Antigen tersebut dipresentasikan melalui MHC yang kemudian berikatan dengan TCR, sehingga dapat dikenali oleh sel T.

Opsonisasi yang dimediasi Ig (Slide 32): IgG sebagai opsonin menempel pada mikroba mikroba yang telah teropsonisasi berikatan dengan fagosit pada Fc reseptor (FcγRI) sinyal dari reseptor Fc kemudian mengaktivasi fagosit fagositosis mikroba penghancuran mikroba.

Fungsi efektor dari antibodi (slide 34): Antibodi melawan mikroba dengan menetralisasi agen tersebut, mengopsonisasi mikroba untuk difagositosis, mensensitisasi mereka terhadap antibody-cellular dependent cytotoxicity, dan mengaktivasi sistem komplemen. Fungsi efektor yang bervariasi ini dapat dimediasi oleh isotipe antibodi yang berbeda.

Slide 39: respon imun innate dan adaptif melawan virus imunitas inate dimediasi oleh IFN tipe-I (menghambat infeksi) dan sel NK (mengeliminasi sel yang terinfeksi). Imunitas adaptif dimediasi oleh antibodi dan CTL, yang juga menghambat infeksi dan membunuh sel yang terinfeksi dengan lebih selektif.

=====================================================================K-3 :RX HIPERSENSITIVITASOleh dr. Sutjahjo Endardjo, M.Sc, SpPA (K)

Sistem imun: jaringan, organ, dan proses fisiologis digunakan tubuh untuk mengidentifikasi substansi abnormal atau asing dan mencegah benda tersebut dari merusak organisme.

Sistem imun terbagi dalam sistem spesifik dan non-spesifik. Pada infeksi pertamarespon imun spesifik terbentuk dalam 7 hari. Pada infeksi kedua (dan selanjutnya) respon imun spesifik terbentuk dalam beberapa jam.

Imunoglobulin yang pertama kali terbentuk adalah IgM yang memiliki 5 “tangan” efisien. Untuk vaksinasi, injeksi antigen biasanya sebanyak 3x karena setelah injeksi yang ketiga, titer antibodi tinggi dan mendatar (tidak turun lagi).Imun memiliki ciri:

SPESIFIK: seseorang yang dibuat kebal terhadap Virus Hepatitis A, tidak kebal terhadap infeksi Virus Hepatitis B

MEMORI: seseorang yang kebal terhadap Virus Hepatitis A akan dengan cepat melawan bila terinfeksi virus tersebut

KENAL-DIRI: segala sesuatu yang dikenal sejak janin adalah milik sendiri

MHC (Major Histocompatibility Complex)MHC adalah gen yang mengkode antigen untuk jaringan dan darah

pada mamalia. HLA (Human Leucocyte Antigens) adalah protein/antigen yang diekspresikan pada permukaan sel manusia berperan penting dalam mempresentasikan antigen.Terdiri dari kelas I (A,B,C)dan kelas II (D, DR)Mekanisme Spesifik

Respons termediasi selmerupakan limfosit T yang berasal dari timus menyerang substansi intraselular berupa virus dan tumor.Respons humoral merupakan limfosit B (yang kemudian matang menjadi sel plasma) berasal dari sumsum tulang menyerang substansi yang bersifat ekstraselular bakteri

Kedua sistem imun, spesifik dan non spesifik, berkomunikasi dan saling berkerja sama. Sistem imun yang didapat (acquired immune response) memiliki spesifisitas, memori, dan dapat beramplifikasi. Pada infeksi pertama, respons imun spesifik muncul secara bertahap dan sedikit(respon primer). Sedangkan pada infeksi kedua (dan selanjutnya), respons imun spesifik lebih besar dan lebic cepat (respons sekunder).

Limfosit T CD4 merupakan “koordinator” sistem imun spesifik, sehingga jika virus menyerang limfosit T dapat menyebabkan kerusakan koordinasi kerusakan seluruh sistem imun spesifikAntigen+antibodinetralisasiSistem komplemen merusak sel terinfeksi/bakteri dengan membuat pori-pori.

Komplemen adalah sekelompok protein darah yang berperan penting dalam pertahanan tubuh melalui kaskade interaksi. Sistem komplemen dapat teraktivasi oleh jalur spesifik dan non-spesifik. Komponen komplemen dilabel dari C1 hingga C9, dengan C3 dan C5 sebagai komponen terpenting.

Pada infeksi aktif, kadar komplemen C3b menurun karena terpakai dalam proses opsonisasi.

HipersensitivitasImunopatologi: hipersensitivias, autoimun, defisiensi

Hipersensitivitas adalah kelainan/kerusakan disebabkan oleh respons imun (jejas yang disebabkan oleh respons imun berlebihan). Pengenalan Ag

4

oleh Ab atau reseptor sel dapat menimbulkan kerusakan jaringan. Manifestasi klinis dan patologis hipersensitivitas ditentukan oleh tipe respon imun, sifat dan lokasi antigen target. Klasifikasi hipersensitivitas berdasarkan tipe respons imun dan mekanisme efektor jejas jaringan.Hipersensitivitas tipe Ihumoralanafilaktik

Respon imun melepaskan vasoaktif dan substansi vasogenik yang bekerja pada pembuluh darah dan otot polos (vase cepat, sekitar 15 menit) dan juga melepaskan sitokon proinflamasi yang merekrut sel-sel inflamasi.

Pada sel bergranul (sel mast, basofil)mempunyai reseptor terhadap IgE Banyak terpengaruh oleh IgE

IgE berikatan dengan antigen aktivasi sel mast/basofil degranulasi (melepaskan histamin, dsb) dan menghasilkan zat-zat lain (prostaglandin)

Zat2 yang dihasilkan, bekerja sbb:o Amina biogenik (histamin), mediator lipid (PAF, PGD2, LTC4)

kebocoran vaskular, bronkokonstriksi, hipermotilitas ususo Sitokin (TNF), mediator lipid (PAF, PGD2, LTC4)INFLAMASI

o Enzim(triptase) jejas jaringan

o Histamin, prostaglandinmeningkatkan permeabilitas,

vasodilatasi, bronkokonstriksi & sekresi mukus Contoh: alergi, asma Peningkatan permeabilitas vaskularurtikaria, bengkak ringan Pengaruh pada ususmual (konstriksi) Pengaruh pada saluran nafasasma (bronkokonstriksi, sekresi mukus) Pengaruh pada kapilersyok anafilaktis

Hipersensitivitas tipe IIhumoral menggunakan komplemen antibodi berikatan dengan antigen di membran sel

koagulasi/destruksi Contoh: transfusi darah, terapi limfoma (menggunakan anti sel limfosit

T CD20), GBMHipersensitivitas tipe IIIhumoral

Menggunakan komplemen Antibodi berikatan dengan antigen ekstraseluler menyebabkan

kerusakan melalui aktivasi komplemen Antibodi yang berperan: IgG, Ig M Contoh: Glomerulonefritis akut post infeksi streptokokussindrom

nefritik

Antigen dan antibodi sama-sama dalam jumlah banyak aktivasi banyak komplemendestruksi jaringan lokal

Antigen banyak + sedikit antibodi kompleks antigen-antibodi yang ikut dalam sirkulasi dapat sampai ke otak, ginjal, dan sendi dapat ikut di sirkulasi karena molekul antigen kecil2

Hipersensitivitas tipe IVSelular/ delayed Antigen sulit dihilangkan (sulit dicerna oleh makrofag) stimulus terus

menerus Jejas sel terjadi melalui sensitasi limfosit T Contoh: infeksi TB, cacing, vaksinasi DPT Ciri:

Selalu ada jaringan rusak

5

(nekrosis), selalu ada jaringan ikat yang baru mirip ciri histopatologi infeksi TB

======================================================================K-4 : TINJAUAN KLINIS REAKSI HIPERSENSITIVITASOleh dr. Iris Rengganis, SpPD

Catatan: tujuan tentir kali ini adalah membahas garis besar dari reaksi hipersensitivitas tipe I dan penanganan klinisnya.

Reaksi hipersensitivitas terutama reaksi tipe I (anafilaksis): terdiri dari 3 tahapan reaksi sensitisasi, aktivasi, dan efektor. Tahap pertama adalah tahapan di mana sistem imun tubuh dipersiapkan untuk menghadapi paparan kedua dari antigen dimaksud. Tahap kedua adalah selang waktu antara paparan dengan efektor/gejala klinis yang timbul.

Reaksi hipersensitivitas tipe I dapat terjadi melalui paparan antigen di kulit, mukosa saluran napas, dan mukosa saluran cerna (banyak eosinofil). Tempat reaksi ini diduga berhubungan dengan tempat masuk/port d’entree dari cacing (kulit, ada yang masuk siklus paru, atau mengambil nutrisi di usus) yang memang merupakan tujuan pembelahan dari eosinofil.

Oleh karena ikatan antigen dengan Fab IgE (di mana Fc IgE memiliki afinitas sangat tinggi terhadap eosinofil dan basofil) terjadilah degranulasi dari sel tersebut dan mengeluarkan bahan kimia yang bersifat proinflamasi seperti histamin, TGF, dan interleukin lainnya. Hal ini berlangsung akut (Ingat!! Meski akut namun reaksi hipersensitivitas tipe I selalu dibagi menjadi tahap cepat dan tahap lanjut yang disebabkan karena sitokin yang berperan berbeda kecepatan serta jalur aktivasi inflamasinya) sehingga efeknya relatif dapat mengancam nyawa syok anafilaksis.

Degranulasi dari sel eosinofil dan basofil tersebut dapat pula disebabkan melalui jalur nonimun (anafilaktoid); misalnya oleh obat-obatan atau mekanis. Hal ini tidak perlu dipusingkan karena penanganan dan gejala klinisnya pun sama saja dengan reaksi alergi. Etiologi:

Obat-obatan zat yang terutama mengakibatkan kasus syok anafilaksis, terjadi melalui 2 mekanisme:

1. Anafilaksis Antibiotik (penisilin, sefalosporin) Ekstrak alergen (bisa tawon, polen)

Obat (glukokortikoid, thiopental, suksinilkolin) Enzim (kemopapain, tripsin) Serum heterolog (antitoksin tetanus) Protein manusia (insulin, vasopresin, serum)

2. Anafilaktoid Zat penglepas histamin secara langsung

o Cairan hipertonik (media radiokontras, manitol)

o Obat lain (dekstran, fluoresens)

o Obat (opiat, vankomisin, kurare)

Aktivasi komplemen o Protein manusia (imunoglobulin & produk darah lainnya)

o Bahan dialisis

Modulasi metabolisme asam arakidonat o Asam asetilsalisilat

o Antiinflamasi nonsteroid

Oleh karena itu sebelum memberikan obat hendaknya dipikirkan hal-hal yang penting antara lain:

1. Adakah indikasi memberikan obat 2. Adakah riwayat alergi obat sebelumnya 3. Apakah pasien mempunyai risiko alergi obat 4. Apakah obat tsb perlu diuji kulit dulu 5. Adakah pengobatan pencegahan untuk mengurangi reaksi alergi

Dan ketika memberikan obat hendaknya cara pemberian diperhatikan:

Kalau mungkin obat diberikan secara oral

Hindari pemakaian intermiten

Setelah memberikan suntikan, pasien harus selalu diobservasi selama 15-30 menit

Beritahu pasien kemungkinan reaksi yang terjadi

Sediakan obat/alat untuk mengatasi keadaan darurat

Bila mungkin lakukan uji provokasi atau desensitisasi

Terapi inisial untuk kasus syok anafilaksis:1. Nilai dan bebaskan jalan napas2. Injeksi adrenalin (bolus)3. Pungsi vena untuk terapi rehidrasi atau pemberian obat bila diperlukan4. Bila diperlukan pasang turniket di sisi proksimal tubuh (pada syok

akibat sengatan binatang)5. Pantau tanda vital setiap 15 menit

Apabila terjadi hipotensi:

6

1. Posisikan pasien dalam posisi Trendelenberg2. Terapi rehidrasi3. Bila diperlukan, injeksi adrenalin (bolus)4. Bila diperlukan,tetap infus adrenalin5. Ukur tekanan vena sentral dan pulmonary wedges (tempat keluar

vaskular di paru-paru)6. Kardioprotektif (beta-blocker, glukagon, atropin sulfat, isoproterenol

HCl)7. Syok kardiogenik: berikan nalokson

8. Celana khusus untuk meningkatkan volume plasma sentral9. Bila diperlukan, berikan antiaritmia

Apabila terjadi bronkospasme:1. Berikan oksigen melalui masker/kanul2. Berikan bronkodilator nebulizer (untuk bronkospasme ringan) atau IV

(untuk yang berat)3. Kortikosteroid

Untuk urtikaria:1. Berikan antihistamin H12. Bila diperlukan berikan pula antihistamin H2

Terapi lainnya:1. Pemeriksaan sampel darah untuk hemogram, analisis gas darah,

elektrolit, dan kadar obat2. Foto toraks untuk bronkospasme3. EKG untuk aritmia/syok kardiogenik4. Kortikosteroid untuk fase lambat!

Komplikasi akibat terapi-terapi tersebut, antara lain:• Hipoperfusi persisten yang berlanjut pada infark miokardium, iskemik

serebral, dan gagal ginjal• Gagal nafas • KematianKomplikasi akibat penggunaan masing2 obat, lihat tabel di slide ya…Diagram alir untuk penanganan syok anafilaksis:

K-5 OBAT PADA REAKSI HIPERSENSITIVITASOleh dr. Dewi Selvina Rosdiana, SpFK

Obat yang digunakan pada reaksi hipersensitivitas: antihistamin, adrenalin, glukokortikoid, sodium cromoglicate dan nedocromil. Sebelum belajar tentang antihistamin sebagai obat hipersensitivitas, kita belajar histaminnya dulu ya.

Histamin Adalah biogenic amin, berperan pada hipersensitivtas tipe I-cepat dan respon alergi. Histamin juga berperan pada proses inflamasi, sekresi asam lambung, dan juga sebagai modulator keluarnya neurotransmiter (NT). Kalau inaktif, disimpan dalam sel mast dan basofil dalam bentuk granul2. Selain disana, ada juga di otak dalam bentuk NT, dan di lambung dalam bentuk enterochromaffin-like (ECL) cell.Histamin akan keluar kalau ada allergen/antigen, juga bisa keluar kalau dirangsang oleh zat kimia dan rangsang mekanik misalnya: obat2an tertentu

7

misal vankomisin dan beberapa obat gol amin. Begitu juga dengan toksin bakteri atau racun dari sengatan serangga.Ada 4 reseptor histamin dengan lokasi dan fungsi yang berbeda: H1, H2, H3, dan H4

Efek histamin:- Sistem saraf:

o Badan akhir saraf nyeri dan gatal (H1)o Modulator keluarnya NT H3

- Sistem serebrovaskularo Vasodilatasi arteriol dan venul ( H1&H2): tekanan darah turun,

kemerahan dan panas di wajah, dan sakit kepala. Pada dosis tinggi: hipotensi syok

o Meningkatnya permeabilitas vaskuler: edema karena keluarnya protein dan cairan plasma ke ekstrasel, urtikaria (H1).

o Kalau histamin disuntikkan intradermal pada manusia akan timbul triple response dari Lewis: yaitu 1) bercak merah setempat beberapa detik setelah suntikan, 2) flare yaitu kemerahan yang lebih terang dengan bentuk tidak teratur di sekitar bercak awal, dan 3)edema setempat (wheal).

o Jantung: meningkatkan kontraksi, mempercepat denyut jantung akibat cepatnya depolarisasi diastole di nodus SA, dan meningkatnya automatisitas (stimulasi H2 dan reflex takikardi). Pada dosis tinggi bisa timbul aritmia akibat automatisitas tadi

- Otot polos bronkus: bronkokontriksi (H1) dan bronkodilatasi (H2)- Otot polos saluran cerna: pada dosis tinggi, ada kontraksi yang

berlebih, bisa jadi diare (H1).- Otot lainnya

o Iris, traktus genitourinarius: kurang terpengaruho Uterus: tidak ada efek oxitoxic

- Kelenjar eksokrin: meningkatnya sekresi as.lambung (H2)

Sekarang kita masuk ke obatnya ya!1. Antagonis histamin/anti histaminA. Antagonis Reseptor H1

Ada dua, generasi 1 dan 2. Yang generasi 2 tidak menimbulkan kantuk tetapi harganya lebih mahal. Selain itu generasi 2 lama kerjanya 12-24 jam jadi sehari cukup 2-3 x minum.Pemberian obat peroral, penyerapannya cepat. Antagonis H1 ini dimetabolisme oleh CYP3A4 dan dieksresi via urin setelah 24 jam.

Indikasi:1. Reaksi alergi: rhinitis alergika, urtikaria, dermatitis efek (efek

sedatifnya, biar kita ga heboh nggaruk2, jadi dipakai yang generasi 1), tapi tidak efektif untuk asma bronkial.

2. Mabuk perjalanan: diminum setengah jam sebelum berangkat (diphenhydramine, promethazine, cyclizine, meclizine)

3. Gangguan vestibular dan vertigo( dimenhidrinat, meclizine)4. Hipnotik: efek sedasi terutama kelas etanolamin seperti difenhidramin5. Common cold: antikolinergik lemah dari generasi 1 mengurangi

gejala rinorrheaEfek samping:

1. Ngantuk, terutama yabg generasi 12. Mulut kering akibat adanya efek antikolinergik3. Dizziness, Mual, muntah4. Cetirizine, loratadine, desloratadine, fexofenadine, terfenadine

relatif aman dari efek ngantuk5. Preparat topikal bisa sebabkan alergi

8

6. Untuk ibu hamil, dihindari yang teratogenik: hydroxyzine, fexofenadine, azelastine

Pada gambar di atas, terlihat efek antihistamin H1. Beberapa antihistamin H1 punya sifat mirip atropine yakni antikolinergik, akibatnya ada efek mulut kering, kesukaran miksi, dan sinus takikardi.

Interaksi obat:1. Kombinasi dengan inhibitor CYP3A4. Misalnya dengan Antifungal

(Ketokonazol,itrakonazol) dan antibiotik makrolid (eritromisin) yang bersifat menghambat CYP3A4. Antihistamin akan dimetabolisme dengan CYP3A4, jadi kalau dicampur sama antifungal dan antibiotik di atas tidak baik. Konsentrasi antihistamin di darah (misal terfenadin/astemizol) akan meningkat, tdak dimetabolisme aritmia jantung fatal. Terfenadin dan astemizol sudah ditarik di Amerika

2. Alcohol, sedasi, hipnotik dan anxiolitik: meningkatkan efek depressan-nya di SSP jd makin ngantuk

B. Antagonis Reseptor H2Antagonis reseptor H2 bersaing secara selektif dan reversibel dengan histamin di situs reseptor H2. Efeknya: mengurangi sekresi as.lambung misalnya simetidin, ranitidine, dan famotidin.

C. Antagonis Reseptor H2 dan H3Masih dalam trial. Belum dipakai secara klinis.

Obat lainnya

A. Adrenalin Dipakai pada kegawatan medis seperti pada reaksi anafilaksis. Bekerja pada keadaan:

Adanya pengeluaran histamin dan mediator lain (5-HT, serotonin, dan leukotrien) secara sistemik

Vasodilatasi massifshockkematian Bronkokontriksi asfiksia

Tatalaksana anafilaksis adrenalin 0,3-0,5 mg segera!! Antihistamin saja tidak cukup.

B. Kortikosteroid Untuk reaksi hipersensitivitas yang tidak bisa diobati dengan antagonis H1. Contoh obat: prednison, dexametasone, dll

C. Sodium cromoglicate, nedocromil profilaksis untuk asma bronchial. 1. Sodium cromoglicate atau natrium kromolin ini dapat menghambat

pelepasan histamine dari sel mast paru dan t4 ttt yg diinduksi o/antigen. eDiberikan scr inhalasi pd pasien asma bronchial.

2. Nedokromil mirip dengan sodium cromoglicate, dia menghambat pelepasan mediator dari sel mast bronkus, diindikasikan untuk mencegah serangan asma pada pasien asma bronkial ringan-sedang. Umumnya lebih fektif dari kromolin. Hanya untuk pasien berusia > 12 th.

Serotonin Efek serotonin:1. Sistem saraf

a. Di berbagai area di otakb. Di badan akhir saraf: stimulant poten untuk nyeri dan gatalc. Pengaktifan reseptor serotonin pada ujung saraf vagal reflex

kemoreseptorbradikardi & hipotensid. Reseptor serotonin di GIT dan pusat muntah di medulla reflex

muntah 2. Respiratory efek bronkokonstriksi lemah, hiperventilasi3. Serebrovaskular

a. Vasokontriksi melalui reseptor 5-HT2), menyebabkan kontriksi arteri, vena, dan venula. Di tempat lain (kecuali di otot rangka dan jantung) dia bikin vasodilatasiTrifasik respons terhadap tekanan darah1st phase: ↓ denyut jantung, karbondioksida, dan tekanan darah akibat respon kemoreseptor2nd phase: ↑ tekanan darah sbg akibat vasokontriksi3rd phase: ↓ tekanan darah (vasodilatasi di pembuluh yng menyuplai otot rangka)

b. Agregasi platelet (5-HT2)

9

4. Sistem pencernaana. Stimulant kuat thd otot saluran cerna tonus dan peristaltik

meningkat (5-HT2), kejang abdomen, mual, muntahb. Aktivasi reseptor 5-HT4 pada enteric nervous system efek

prokinetik

5. Otot Rangkaa. Reseptor 5-HT2 ada di membaran otot rangka, tapi belum

begitu dimengerti

1. Agonis Serotonin/serotonergik : Buspirone (5-HT1A agonist) : dipakai pada keadaan depresi dan

ansietas bersifat ansiolitik Tegaserod (5-HT4 agonist): irritable bowel syndrome yang disertai

konstipasi Sumatriptan (5-HT1D/1B agonist) : migren akut

2. Antagonis Serotonin Ondansetron (5-HT3 antagonist) : sangat selektif mencegah dan

mengobati mual muntah karena sitostatika/terkait pembedahan dan kemoterapi terhadap kanker misalnya karena cisplatin dan radiasi

Siproheptadin (5-HT2 blocker & Antagonis histamine H1) : tatalaksana urtikaria akibat dingin

====================================================================K-6 : PATOGENESIS INFEKSI BAKTERI DAN JAMUROleh dr. Anis Karuniawati,PhD, SpMK

Postulat Koch (oleh Robert Koch) menyatakan:o Mikroba ditemukan dalam setiap penyakit

o Mikroba dapat diisolasi dari host yang sakit dan dapat ditumbukan pada

kulturo Jika hasil kultur host yang sakit diberikan pada host baru sehat, host

baru akan terinfeksio Mikroba dapat diambil lagi dari host yang baru terinfeksi

Namun pada praktiknya, postulat ini tidak terpenuhi sempurna, karena:o Mikroba tidak selalu dapat ditumbuhkan di lab

o Kofaktor atau faktor genetik dan imun host berperan dalam timbulnya

manifestasi penyakit dengan jumlah kuman yang sama, tidak semua manusia menimbulkan manifestasi klinis sama.

o Tidak semua mikroba yang menimbulkan penyakit pada hewan akan

menimbulkan penyakit pada manusia. Selain itu, masalah etik tidak mengizinkan manusia untuk di ‘buat sakit’ dengan memberikan mikroba dari orang lain atau hewan yang sakit.

o Ada penyakit yang tidak muncul sampai beberapa tahun setelah

terjadinya infeksi (masa dorman). Proses terjadinya infeksi:

entri kolonisasi, adhesi, dan invasi aksi patogenesisAgar dapat terjadi infeksi, mikroba pertama-tama harus masuk ke tubuh (entri). Meski bakteri tidak mempunyai mekanisme untuk menembus kulit, beberapa dapat menembus membran mukosa dan barrier jaringan lain untuk masuk ke tempat steril atau jaringan yang lebih rentan dengan cara: menghancurkan barrier jaringan atau mempenetrasi sel barrier. Bakteri kemudian menggunakan mekanisme spesifik untuk mengadhesi dan mengkoloni di berbagai tempat di tubuh.

Syarat infeksi dapat terjadi terutama dipengaruhi host dan agent (ingat trias WHO, ada + environment)o Agent (mikroba): virulensi tinggi, banyaknya jumlah yang masuk

(contoh: Shigella dapat menyebabkan disentri dengan jumlah kuman 10, sedangkan S.Thypi butuh 108), masuk pada tempat yang tepat (contoh: S.thypi menyerang saluran cerna namun masuk di saluran pernapasan tidak menimbulkan manifestasi)

o Host (manusia): kerentanan genetik (imun nonspesifik), pernah tidaknya

terpajan dengan mikroba sebelumnya (imun spesifik), kondisi kesehatan umum

Kombinasi kedua faktor ini dapat menyebabkan beberapa kemungkinan: mikroba “hanya lewat” (imun menang), mikroba tumbuh dalam tubuh namun tanpa gejala (asimtomatik), mikroba menyebabkan gejala klinis.

Portal entri mikroba: o Kulit: yang non-intak (ada lesi)

o Membran mukosa: saluran napas, cerna, kemih, reproduksi; konjungtiva.

o Plasenta

o Parenteral: misalnya sengaja disuntikkan IV atau langsung (IM,SC)

BAKTERI, proses kerjanya dimulai dengan:1. Kolonisasi “parkir”

Bila terjadi pada situs dengan keseimbangan flora normal, mikroba akan sulit menginfeksi. Mikroba harus berkompetisi dengan: flora normal untuk

10

tempat dan nutrien, produk toksin yang dihasilkan, pertahanan tubuh (protease IgA mencegah pelekatan dan kolonisasi di membran mukosa). Mikroba akan menyerang bila tubuh lengah, misalnya: penggunaan antibiotik jangka panjang, antiseptik tidak pada tempatnya, penggunaan pengawet makanan (mematikan flora normal).

2. Adhesi/ attachments /perlekatanMerupakan proses MO (mikroorganosme) melekat ke sel. Ada MO yang punya pelekat, ada yang tidak. Faktor adhesinya berupa:– Struktur spesial cakram adhesi (protozoa), sucker dan kait

(helminthes)– Ligand: lipoprotein dan glikoprotein permukaan (bakteri, virus), dapat

berupa:o Adhesin (bakteri): fimbriae, flagella, glikokaliks

o Protein perlekatan (attachment protein) pada virus

Mekanisme pelekatan oleh ligand pada bakteri ada 2:o Pili: struktur protein berbentuk batang yang berasal dari permukaan

bakteri dan terikat dengan permukaan host (karbohidrat).o Afimbrial adhesin: protein permukaan bakteri tidak seperti batang dan

berfungsi membentuk ikatan kuat host dan bakteri. Faktor yang mendukung mekanisme adhesi:

o Pili dan fimbriae perlekatan bakteri host.

Pili dapat kadang hilang dan terbentuk kembali agar bakteri dapat menghindar dari sistem imun tersebut.

o Protein adhesin Contohnya protein adhesin S.pyogenes akan melekat

pada fibronektin (protein pada membran sel host) Pili atau adhesin akan dikenali oleh sistem imun, kemudian menyebabkan

terjadinya transduksi sinyal mengaktivasi atau represi ekspresi gen pada bakteri. Contohnya: adhesin + reseptor sel host aktivasi atau represi gen virulensi bakteri.

Bakteri dapat kehilangan kemampuan membuat ligannya karena: mutasi atau perubahan genetik & pajanan agen fisik atau kimia menyebabkan bakteri harmless dan avirulen.

Beberapa bakteri tidak melekat pada host secara langsung, namun berinteraksi satu sama lain membentuk sticky web dan polisakarida: biofilm. o Biofilm melekat pada permukaan host (contoh: plak gigi, P.aeruginosa

membentuk lapisan-lapisan pada alat-alat implan, kateter).o Biofilm dibutuhkan untuk mencegah kontak MO dengan antibiotik dan

melindungi mikroba-mikroba lain juga (selain dirinya sendiri).

Bakteri juga dinilai bedasarkan FAKTOR VIRULENSInya. Apa itu? Mari mengenal istilah:o Patogenisitas: kemampuan MO menyebabkan penyakit.

o Virulensi: derajat patogenisitas.

o Faktor virulensi: bermacam cara patogen berinteraksi dengan host dan

kemampuannya untuk: masuk, melekat, mengambil nutrisi host, dan menghindari deteksi atau eliminasi sistem imun host.

Misalnya modifikasi pada bakteri untuk menghindari sistem imun: MO yang datang akan diopsonisasi oleh antibodi dengan regio antigen (Fab regio) melekat pada antigen (MO) dan regio Fc ke arah luar untuk berikatan dengan sel T. Namun ada bakteri yang membalik letak regio Fc dan antigen sehingga bila ada perlekatan antibodi dengan antigen, tidak ada regio Fc yang dikenali sel T. (lihat gambar slide 14)

Apa saja faktor virulensi pada bakteri?? o Enzim ekstraseluler

o Toksin

o Faktor antifagosit

o Faktor invasi

o Siderophores

o Modifikasi LPS host

o Modifikasi antibodi host

Enzim ekstraseluler, dapat berupa:o Hialuronidase dan kolagenase degradasi molekul tertentu agar bakteri

dapat menginvasi ke jaringan lebih dalam (lihat slide 15)o Protein koagulase darah membentuk “tempat persembunyian” bakteri

dalam cloto Kinase, misalnya staphylokinase dan streptokinase mencerna clot

darah.Slide 15 koagulase dan kinaseBakteri di jaringan menghasilkan koagulase yang akan memanggil faktor pembekuan dari dalam pembuluh darah terbentuk clot di jaringan. Clot jaringan itu menjadi tempat tumbuh bakteri yang baik. Bakteri bila sudah siap akan menghasilkan kinase yang memecah clot dan melepas bakteri ke jaringan sekitar atau pembuluh darah.

Toksin, dibedakan menjadi:o Eksotoksin: merupakan substansi yang dikeluarkan oleh sel, baik

dikeluarkan langsung atau disimpan dulu lalu dikeluarkan sewaktu-waktu.

11

Penamaannya bedasarkan daerah yang dituju (contoh: sitotoksin, neurotoksin, enterotoksin), bakteri yang memproduksinya (contoh: shigellatoxin), sel yang dirusak di lab (contoh: sel fero [sel ginjal monyet hijau afrika] ferotoxin)

o Endotoksin: merupakan bagian dari membran lipopolisakarida (lipid A)

bakteri. Jika bakteri gram negatif lisis, akan melepas bagian lipid A-nya

(endotoksin) manifestasi klinis. Penyebab lisis bakteri dapat berupa

– Antibiotik ada yang hambat sintesis protein bakteri sehingga bakteri nonlisis, namun ada yang merusak membran sehingga lisis (contoh: beta lactam).

– Bakteri difagosit makrofag dihancurkan membrannya endotoksin keluar (slide 16)

Endotoksin memberi manifestasi: demam, inflamasi, diare, syok, koagulasi darah (lebih parah dari eksotoksin).

o Eksotoksin ada yang bekerja memodifikasi protein intrasel atau bekerja

di permukaan membran: Memodifikasi protein intrasel

– komponen A dan B. Komponen A: bagian aktif, komponen B: bagian binding dengan host. Eksotoksin (+ reseptor) kemudian membentuk fagolisosom, namun akhirnya bagian A akan keluar dari fagolisosom untuk menginfeksi.

Contoh bentuk toksin AB difteri: toksin AB, kolera: A + 5B, anthrax: 2A + B (lihat slide 17)

– Eksotoksin dapat langsung diinjeksikan, misalnya pada tipe III sitotoksin.

Bekerja di permukaan membran– interaksi PRR (Pattern Recognition Receptors) pada host dengan

PAMP (Pathogen-associated Molecular Pattern) pada bakteri. PAMP dapat berupa TCA (theicolat acid), LPS (lipopolisakarida), FLA (flagel).

– membentuk pori pada membran sel (membrane destructing toxin)

– superantigen eksotoksin yang mempunyai kemampuan endotoksin, misalnya pada S.aureus.

jangan lupa baca slide 18 tentang manifestasi endotoksin :) faktor antifagosit:

o kapsul: dibentuk oleh bahan kimia yang normalnya terdapat dalam

tubuh (contoh: polisakarida), sehingga tidak membangkitkan respon

imun. Fungsinya memproteksi bakteri dari imun (aktivasi komplemen & phagocyte mediated killing kapsul mencegah pembentukan C3 kovertase). Untuk apa C3 kovertase?? Ingat kuliah 2

o antiphagocytic chemicals, berfungsi:

mencegah fusi lisosom dengan vesikel fagosit sel sehingga bakteri dapat tetap bertahan dalam fagosit

S.pyogenes menghasilkan protein & fimbrae (protein M) di dinding selnya mencegah fagositosis dan meningkatkan virulensi.

Siderophores: substansi yang diproduksi beberapa bakteri untuk menangkap besi dari host.o Organisme (terutama mikroba) amat membutuhkan besi (tidak banyak,

namun esensial) untuk metabolisme dan pertumbuhan. o Di darah di Hb atau transferin, di susu & solusi lain air mata, saliva,

dll) lactoferrin. o Ikatan siderophore + besi sangat tinggi >> ikatan lactoferrin dll + besi

dapat memutuskan ikatan yang telah ada di host. (lihat slide 22)o Cara mikroba mengambil ion Fe antara lain: secara langsung (butuh

tenaga dan waktu lama) & siderophores. Siderophores ini dapat dipakai juga oleh MO lain.

Modifikasi lipopolisakarida (LPS). LPS seharusnya dikenali oleh C3b, namun modifikasinya mengganggu interaksi LPS + C3b sehingga sistem komplemen untuk memanggil leukosit tidak berjalan.

Modifikasi respons antibodi, dapat dilakukan bakteri dengan cara:o Mengubah antigen permukaan sehingga menjadi tidak dapat dikenali

oleh antibodi yang telah dibentuk.o Bersembunyi dan imun host dengan cara membungkus diri mereka

(coating) dengan protein host, misalnya fibronektin. Contohnya: protein A pada S.aureus mengikat regio Fc antibodi dan

membungkus bakteri dengan antibodi (posisi Fc dan antigen binding terbalik), sehingga tidak terjadi opsonisasi.

Selain itu terdapat faktor invasi, yaitu mekanisme agar bakteri dapat menginvasi sel eukariot sebagai entri ke permukaan mukosa.o Beberapa bakterinya bersifat intraselular obligat, namun terutama

fakultatif.o Faktor di permukaan bakteri yang berperan dalam invasi belum

diketahui “apa” dengan pasti.

HOST, mempunyai reseptor yang berikatan dengan mikroba, biasanya berupa glikoprotein dengan molekul gula (misalnya manosa dan galaktosa).

12

Reseptor ini ada bukan supaya berikatan dengan MO namun mempunyai fungsi bagi sel dan terdapat pada sel-sel tertentu sesuai dengan kerentanannya terhadap terjadinya infeksi (contoh: N.gonorrhoeae mempunyai adhesin pada fimbriaenya yang cocok melekat di sel uretra dan vagina manusia).

FUNGI Merupakan eukariot dengan kingdom: Fungi. Bentuknya:

– Struktur filamen (mold)– Uniselular (yeast) atau keduanya

Sumber infeksinya: lingkungan & flora normal manusia (seperti biasanya, terutama rentan terjadi pada pasien imunokompromised, pada imunitas selularnya, bukan humoral)

Cara entri:– Jalan lahir mengkoloni mukosa buccal, saluran napas & cerna

neonatus (cth: C.albicans)– Komensalisme (dari dalam tubuh), cth: M.furfur ,dan C.albicans– Iatrogenik, trauma, inhalasi– Gangguan imunitas Terutama disebabkan trauma yang menyebabkan penetrasi barrier di

kulit dan adanya gangguan imun dan endokrin. Derajat penyakit yang timbul tergantung dari:

– Ukuran inokulum– Virulensi organisme sehingga menyebabkan kerusakan jaringan– Kemampuan multiplikasi– Status imun host

Jamur dapat menginvasi pada lapisan kulit yang berbeda:– Superfisial (bagian luar stratum korneum), yang berperan:

Trichosporon beigelii Malassezia furfur Infeksi pada pasien dengan kateter, IV line, dll

– Dermatophytosis (kuku, rambut, kulit) Menyerang jaringan berkeratin dan infeksinya tergantung pada: status

imun host, tipe sepatu dan baju, dan spesies jamurnya. Jamur untuk menyerang dan bermultiplikasi akan menghasilkan

keratinase. Jamur kadang memang hidup sebagai komensal dan dapat

menyebabkan infeksi diawali dengan adanya trauma.– Subkutan biasanya faktor virulensinya rendah.

Infeksinya diawali oleh trauma Jamur memproduksi enzim proteolitik dan hidup pada kondisi anaerob

fakultatif. Kerusakan yang terjadi oleh jamur tergantung tipe jamurnya. Bentuk patogen umumnya adalah hifa, kecuali jamur penyebab

chromoblastomycosis (sel sklerotik/ Medlar Body) dan sporotrichosis (yeast-like cell)

– Sistemik masuk lewat saluran napas (diinhalasi) ke membran mukosa saluran napas/ alveolus difagosit oleh makrofag. Untuk membentuk koloni, fungsi harus dapat: mencegah kenaikan

temperatur tubuh, menghindari fagosit, menetralisasi lingkungan yang buruk dan beradaptasi agar dapat bermultiplikasi.

Beberapa jamur punya kapsul: Cryptococcus neoformas (+ punya phenyl oksidase)

Jamur lain punya kemampuan menginhibisi fusi fagosom dan lisosom, contoh pada Coccidioides immitis.

Sering terjadi pada pasien dengan pemakaian antibotik dan pemakaian kateter, ventilator lama. Biasanya pasien dikultur tapi jarang dicurigai jamus, padahal untuk mengkultur jamur butuh cara berbeda dari bakteri.

===================================================================K-7 : PATOGENESIS INFEKSI VIRUS DAN MODUS TRANSMISIOleh dr. Anis Karuniawati,PhD, SpMK

Patogenesis Penyakit Virus Mempertahankan reservoir Memasuki hospes Mengontak dan memasuki sel-sel yang rentan Bereplikasi di dalam sel-sel hospes Interaksi virus-hospes menimbulkan respons imun hospes Tiga kemungkinan: dibersihkan dari tubuh hospes, menyebabkan

infeksi persisten, membunuh hospes Kembali ke lingkungan

Kontak, Entri, dan Replikasi Primer: Entrance (Masuknya kuman): melalui salah satu permukaan tubuh

melalui jarum suntik, transfusi darah, transplantasi organ, vektor serangga.

Adsorpsi atau penempelan: proses penetrasi untuk mendapatkan akses terhadap mesin replikatif sel hospes

13

Adsorpsi terjadi karena ligan protein spesifik.o Virus berselubung (enveloped) menggunakan spikes (protein

virus yang menonjol dari membrannya)o Virus tak berselubung (naked virus): ligannya merupakan

bagian dari protein kapsidTiga Jenis Interaksi Virus dan Sel Imun:

Reaksi normal terhadap sel yang terinfeksi virus oleh sel T sitotoksik: Sel yang terinfeksi birus menampilkan fragmen antigen virus pada celah molekul MHC kelas Isel T sitotoksik (sel T sitotoksik efektor) mengenali frangmen antigen dan menginduksi sel yang terinfeksi virus untuk menjalankan apoptosis sehingga sel kemudian mati

Beberapa virus dapat menghindari destruksi yang disebabkan sel hospes dengan mensupresi ekspresi molekul MHC, tetapi sel-sel NK (natural killer) hospes dapat menginduksi apoptosis pada sel-sel yang tidak/terlalu sedikit mengekspresikan molekul MHC.

Virus menyebabkan sel memproduksi MHC palsu sehingga sel T sitotoksik dan sel NK tidak dapat mengenalinya. Hal itu menyebabkan sel yang terinfeksi virus dapat bertahan hidup.

Terikatnya virus pada reseptor pada permukaan sel hospes menyebabkan penetrasi sel atau pengantaran asam nukleat virus ke sitoplasma sel.Asam nukleat memasuki sel hospes dengan cara:

Masuknya asam nukleat secara langsung, seperti pada poliovirus: molekul pada kapsid merupakan ligan dari reseptor pada membran sitoplasmasetelah menempel, genom viral dapat disuntikkan ke dalam sitoplasma sel hospes

Bersatunya (fusi) selubung virus dengan membran sel dan pelepasan yang terjadi setelahnya ke sitoplama sel hospes, seperti pada virus influenza.

Endositosis dan pelepasan asam nukleat dari kapsidnya (uncoating), seperti pada Poxvirus.

Strategi Sintesis pada Virus Hewan:Genom Virus Bagaimanakah mRNA

disintesis?Molekul apa digunakan untuk replikasi Genom?

dsDNA Dengan RNA polymerase (pada nucleus/sitoplasma sel hospes)

Setiap rantai DNA adalah template untuk komplemennya (kecuali pada virus hepatitis B yang

mensintesis RNA sebagai template untuk DNA nya yang baru)

ssDNA Dengan RNA polymerase pada nucleus sel hospes

Virus mensintesis rantai komplementer DNAnya untuk digunakan sebagai template

+ssRNA Genom virus bertindak langsung sebagai mRNA

-RNA disintesis virus untuk digunakan sebagai template

+ssRNA (Retroviridae) DNA disintesis dari RNA dengan enzim reverse transcriptase; mRNA ditranskripsi dari DNA tersebut dengan RNA polimerase.

DNA

-ssRNA mRNA(+ssRNA) disintesis dengan RNA-dependent RNA transcriptase

+RNA (mRNA)

dsRNA Genom rantai positifnya bertindak sebagai mRNA

Setiap rantai genom adalah template untuk komplemennya

Keterangan: ds double stranded (rantai jamak); sssingle stranded (rantai tunggal)

Replikasi dapat berlangsung pada situs entri dan menyebabkan penyakit pada situs tersebut. Replikasi juga dapat menyebar ke situs yang jauh dari situs entri dan virus bereplikasi pada situs jauh tersebut. Dua jenis mekanisme pelepasan virus dari sel hospes: Pelepasan dramatis virion dalam jumlah yang relatif banyak dari sel hospes

disertai dengan kematian sel hospes tersebut Budding/blebbing: nukleopkapsid yang baru terbentuk mendorong

membran sel hospes sampai membran tersebut mengevaginasinya dan terlepas dari sel hospes menyelubungi virus. Virus yang terlepas diselubungi dengan membran sel hospes disebut virus dengan selubung.

14

Proses pelepasan ini berlangsung lebih lambat daripada lisis sel gambar ilustrasi dapat dilihat pada slide no. 33

Interaksi Virus dengan Sel Hospes: Virus Sitopatik, dengan 2 jenis mekanisme yang mungkin:

o virus membunuh sel hospes sehingga menghasilkan nekrosis lokal

o virus dapat memicu apoptosis sel hospes

Virus Nonsitopatik virus tidak segera menyebabkan kematian selinfeksi laten/persisteno Produktif: virus menyebabkan infeksi persisten, partikel virus

hanya sedikit yang dilepaskan dalam satu waktuo Nonproduktif: virus tidak secara aktif memproduksi virus dengan

kecepatan yang dapat terdeteksi dengan alat diagnostik selama suatu periode waktu (infeksi laten)

Peran Virus dalam Penyakit KankerPada Kondisi Normalpembelahan sel pada hewan multiselular matur berada dalam kontrol genetik yang ketatPada Neoplasia

Terjadi fenomena pembelahan sel yang tidak terkontrol Sel yang mengalami neoplasia disebut bersifat neoplastik, dan massa

sel-sel neoplastik disebut tumor Tumor yang ditimbulkan dapat bersifat jinak ataupun ganas.

Pada keadaan normal, setiap pembelahan sel selalu diatur oleh gen-gen tertentu. Umumnya, ada 2 kelompok gen yang mengatur pembelahan sel. Kelompok gen tersebut dinamai (oleh ilmuwan) protoonkogen (disebut proto karena merupakan gen asli yang belum terinduksi menjadi onkogen/penyebab kanker) dan represor protoonkogen. Jadi, protoonkogen adalah gen yang berperan dalam pembelahan sel. Gen repressor protoonkogen adalah gen yang merepresi protoonkogen.

Ada yang disebut dengan teori onkogen (mengenai induksi kanker pada manusia). Teori tersebut mengatakan bahwa diperlukan lebih dari satu “hit” (perubahan apapun/mutasi) terhadap DNA yang dapat disebabkan oleh virus atau berbagai agen fisis (misalnya UV, radiasi) atau kimiawi (misalnya karsinogen) untuk menginduksi kanker. Dua perubahan/mutasi tersebut terjadi pada protoonkogen dan gen repressor protoonkogen.

Virus menyebabkan 20-25% kanker pada manusia dengan beberapa cara: Membawa onkogen dalam genomya yang kemudian terinsersi pada

gen sel hospessel hospes mengalami kanker Mempromosi onkogen yang telah ada pada hospes (dalam hal ini yakni

protoonkogen) Mengganggu represi tumor normal dengan menginsersi suatu gen

(sebagai provirus) ke daerah kelompok gen repressor protoonkogen.

MODUS TRANSMISI/PENULARAN

15

Kontako Langsung

o Tidak langsung (misalnya melalui pegangan pintu)

o Droplet (partikel udara yang cukup besar, sehingga batas jarak

transmisi hanyalah 3 meter) Vehikulum/pembawa

o Airborne (partikel udara yang lebih kecil sehingga dapat

terbawa angin dan transmisi tidak terbatas pada jarak 3 meter, bisa lebih jauh)

o Waterborne (terkandung dalam air)

o Foodborne (terkandung dalam makanan)

Vektor (agen apapun(manusia, hewan, ataupun mikroorganisme) yang membawa dan menularkan suatu penyakit)

o Biologis (arthropoda yang menggigit)

o Mekanis (lalat rumah, kecoa)

Pola Transmisi: Kontak langsung

o Langsung (ciuman, sentuhan langsung)

o Droplet

o Vertikal (dari ibu ke janin dalam kandungan)

o Vektor (misalnya melalui serangga)

Vehikulum/pembawa tidak langsungo Fomit (benda mati yang dipakai dalam kehidupan sehari hari,

misalnya handuk, pegangan pintu, dll)o Makanan, air minum, produk biologis

o Udara (nuklei droplet/airborne, aerosol/droplet)

Tipe Transmisi dan Kontrolnya: (lihat juga gambarnya di slide page 50) Penyebaran melalui respiratorik/aerosol dan salivasi (tidak mudah

dikontrol) Penyebaran fekal-oral (dapat dikontrol dengan langkah-langkah

kesehatan masyarakat) Penyebaran melalui kelamin (sulit dikontrol karena melibatkan faktor-

faktor sosial)Infeksi yang ditransmisikan melalui arthropoda dan zoonoses (infeksi yang dapat menular dari hewan ke manusia) dapat dikontrol dengan mengontrol vektor atau dengan mengontrol infeksi hewan.

Vektor (arthropoda yang menggigit) Reservoir (penampungan/sumber) vertebrata

Reservoir vektor-vertebrata (vektor [misalnya dalam bentuk arthropoda kutu] saling menularkan dengan vertebrata [misalnya tikus], lalu vertebrata tersebut [tikus] menularkannya kepada manusia ) bila bingung, tolong lihat gambar di slide no 52.

Infeksi pada manusia yang ditularkan melalui susu: (air susu ibu jarang merupakan sumber infeksi. Semua mikroba dapat dihancurkan dengan pasteurisasi)

Mikroorganisme jarang terdapat/disekresi bersama dengan ASI. Yang disekresikan bersama ASI yakni virus mumps, CMV, HIV, dan HTVL1 (Human T-cell Lymphotropic Viruspenyebab Adult T-cell Leukemia/lymphoma (ATLL) and myelopathy, paresis spastik tropikal). Namun, yang bermakna (dapat ditularkan melalui ASI) yakni HIV, HTLV1.

Susu sapi, kambing, dan domba dapat menjadi sumber penting infeksi. Bakteri-bakteri lain dapat mengontaminasi susu setelah diperah. Mikroba dalam susu dapat dimusnahkan dengan pasteurisasi.

Brucella dapat ditransmisikan melalui susu sapi, kambing, dan domba. Mikroba lain yang dapat ditularkan melalui susu sapi yakni (diurutkan dari yang tersering) Campylobacter jejuni, Mycobacterium bovis, Brucella, Coxiella burnetii (Q fever rickettsia), Salmonella spp, Listeria monocytogenes, Staphylococcus pyogenes, Yersinia enterocolitica.

Beberapa pathogen yang menembus plasenta:Patogen Penyakit pada Orang

DewasaEfek pada Embrio atau Fetus

Toxoplasma gondii Toxoplasmosis Aborsi, epilepsy, ensefalitis, mikrosefali, retardasi mental, kebutaan, anemia, jaundis, rash(erupsi di kulit), pneumonia, diare, hipotermia, ketulian

Listeria monocytogenes

Listeriosis Infanseptica granulomatosis, kematian

Sitomegalovirus Biasanya asimtomatik Ketulian, mikrosefali, retardasi mental,

Parvovirus B19 Erythema infeksiosum AborsiLentivirus (HIV) AIDS Imunosupresi (AIDS)Rubivirus Campak Jerman Defek congenital

16

berat atau kematianTreponema pallidum Sifilis Aborsi, defek

congenital multiorgan, sifilis

Reservoir Penyakit Infeksi Manusia: Reservoir Hewan

o Zoonoses:Penyakit yang menyebar secara alamiah dari hewan

yang umum sebagai hospes kepada manusia.o Modus transmisi: kontak langsung, termakan, artropoda penghisap

darah. Manusia sebagai Karier Benda mati sebagai reservoir tanah, air, makanan

Bagaimana Flora Normal Menjadi Patogen Oportunistik? Pada keadaan imunosupresi Perubahan pada mikrobiota normal (terjadi perubahan keseimbangan

kekuatan pensupresi, misalnya pada penggunaan antibiotic berkepanjangan, populasi bakteri menjadi sedikit, memberikan kesempatan hidup pada jamur)

Introduksi anggota flora normal ke situs yang tidak biasa pada anggota tubuh lain.

K-8&9 : RESPON IMUN TERHADAP INFEKSI BAKTERI,VIRUS,JAMUROleh dr. Anis Karuniawati,PhD, SpMK

Teman-teman, belajar sambil ditemani slide yah...ini catatan kuliah yang saya susun per-slide...Peringatan: tentir ini sebaiknya dibaca sambil membuka slide kuliah, karena beberapa gambar yang akan dibahas tidak akan ditampilkan kembali di dalam tentir. Sumber: slide kuliah, catatan kuliah, buku Imunologi Dasar, buku IPD tetap baca dari sumber aslinya juga, ya… ^-^

#2 sistem imun manusia dibagi menjadi sistem imun innate - yang dibahasa Indonesiakan menjadi sistem imun nonspesifik dan sistem imun adaptif- yang dibahasa Indonesiakan menjadi sistem imun spesifikSistem imun innate - bersifat umum. Apapun benda asingnya, akan ditahan sistem imun ini untuk tidak masuk lebih dalam .Sistem imun adaptif - harus mengenali dulu benda asing yang masuk, lalu membuat antibodi spesifik yang benar-benar khusus untuk antigen tersebut.

 Sistem imun adaptif ada yang bersifat aktif dan pasif. Sistem imun :- Aktif : terjadi saat kita sakit. Intinya badan secara aktif membuat respons

imun karena ada patogen masuk dan membuat antibodi untuk melawannya

- Pasif : bukan badan kita yang membuat zat anti. Kita mendapatkan antibodi dari luar tubuh kita. Contoh yang jelas adalah saat bayi baru lahir, akan mendapatkan antibodi dari ibunya, dan saat bayi menyusui mendapatkan IgE dan IgG dari kolostrum yang terdapat di ASI.  

Vaksinasi ada yang bersifat aktif, dan pasif. Untuk lebih jelasnya nanti mungkin pada kuliah vaksinasi, tapi intinya, sistem imun dan vaksinasi aktif lebih bertahan lama daripada sistem imun atau vaksinasi pasif.

 #3 Sistem organ kita dilengkapi oleh berbagai perangkat imun yang spesifik untuk setiap bagian. Contohnya, di hati ada sel Kupfer, di saraf ada sel Schwann dan di darah dan berbagai organ terdapat makrofag. #4 juga terdapat berbagai jenis sel di peredaran darah yang berfungsi sebagai pertahan dalam tubuh kita. Di antaranya adalah monosit yang akan berdiferensiasi menjadi makrofag yang dapat memfagositosis agen infeksi. Atau netrofil yang juga berperan dalam infeksi bakteri dan virus bersama monosit. 

#5 Badan kita mencegah masuknya mikroba melalui berbagai cara :  Kulit (kolagen, dermicidins, lysozime, sebum)

- Kolagen bersifat padat sehingga susah ditembus oleh agen infeksi.- Dermicidin dan lysozim merupakan zat anti mikroba yang berada di

kulit- Sebum menjaga agar pH kulit >5. dengan pH tersebut berbagai bakteri

patogen sulit tumbuh di permukaan kulit, namun beberapa flora normal masih dapat bertahan

Mukosa (mucus, lysozyme, cilia)

17

- Mukosa tidak sekebal kulit. Namun mukosa juga dibantu zat-zat kimia untuk menjalankan fungsi proteksinya.

- Cilia --> berguna untuk menyapu partikel-partikel udara- Jika partikel berukuran besar --> akan ditangkap oleh mukus --> lalu

cilia akan bergerak searah ke arah luar tubuh agar partikel kembali keluar.

- Partikel yang berukuran lebih kecil mungkin dapat terlewatkan oleh cilia, namun akan difagositosis oleh makrofag alveoli di paru-paru.

Struktur anatomi- Contohnya di hidung --> terdapat kelok-kelok tulang rawan di dalam

hidung yang memperlambat kecepatan udara yang masuk --> cilia dan mukus menjadi bekerja lebih efektif

- Di uretra --> pada pria lebih panjang dari wanita. walaupun wanita terkena ISK lebih sering, namun aliran urin menyebabkan infeksi tidak menjadi buruk karena terbawa ke luar tubuh oleh urin.

Antagonis mikroba oleh flora normalContohnya di vagina : Lactobacillus sp yang merupakan flora normal vagina menghasilkan metabolit yang bersama dengan sekret vagina menyebabkan pH menjadi asam -- mencegah bakteri patogen berkembang biak

Pengaruh keadaan umumKesehatan, faktor predisposisi, genetik, hormonal, status gizi, dll.

 #6 faktor lain yang mendukung adalah - sekret : Saliva, asam lambung, asam empedu, sekret vagina, sekret

prostat, dll.asam lambung --> menahan pertumbuhan bakteri di lambung, pada kondisi pemakaian antasida --> pH akan naik --> mikroba mudah bertahan di lambung sekret prostat --> bersifat antibacterial

- Aktivitas: Peristaltik, defekasi, aliran darah (terjadi stagnansi lokal jika terdapat luka) , pembekuan darah pada luka, dll. 

#8 Mekanisme kekebalan setelah invasi. Dapat terjadi saat kulit tidak intak atau kerusakan di mukosa . Maka akan direspons tubuh dengan Reaksi radang

FagositosisSel yang berperan :o Lekosit polimorfonuklear

o Fagosit mononuklear : sel kupfer, sel Schwan, sel makrofag alveoli, sel langerhans, bebas dalam darah

Interferon, sel NK 

#10 KOMPLEMEN. Awalnya para ilmuwan tidak tahu apa fungsi komplemen. Tanpa komplemen, maka sistem imun MASIH DAPAT BEKERJA. Namun tidak seresponsif dan secepat dengan adanya komplemen.

 Aktivasi komplemen dapat terjadi melalui 2 jalur : Alternatif : respon imun tidak spesifik. Sebenarnya sistem alternatif bekerja

lebih dahulu dalam sistem imun non spesifik.Bersama jalur leptin, jalur alternatif mengaktivasi C3a dan C3b --> berfungsi dalam fagositosis

Klasik : respon imun spesifikKedua jalur ini mengaktifkan komplemen terpenting : C3, sehingga : C3b mengikat antigen fagositosis C3a teraktivasi menjadi zat kemotaksis Jalur lisis (kekebalan spesifik) #11 jika bakteri masuk --> jalur alternatif aktif --> C3b aktif --> menempel ke permukaan bakteri.- C5 akan diaktifkan menjadi C5a dengan bantuan C3a --> bersama

memproduksi faktor kemotaksis --> aktivasi makrofag. Juga akan terjadi peningkatan permeabilitas vaskular --> sehingga netrofil dapat keluar secara diapedesis dari pembuluh darah ke jaringan

- Sel-sel makrofag memiliki reseptor terhadap C3b --> dapat mudah bertemu bakteri. C3b juga berfungsi untuk OPSONISASI --> kalau dianalogikan seperti mengadukan maling ke polisi agar segera ditangkap. Yang menjadi polisi di sini adalah si makrofag yang akan melakukan fagositosis. 

- Fagositosis juga terjadi dengan adanya peran sel mast --> peningkatan permeabilitas vaskular --> plasma juga keluar dari pembuluh darah ke jaringan --> terjadi edema

mekanisme jamur juga mirip dengan bakteri 

#12 pertahanan terhadap VIRUS.SEDIKIT BERBEDA. Karena adanya peran interferon. Interferon diproduksi oleh sel yang terinfeksi virus --> berfungsi sebagai PENGUMUMAN TANDA BAHAYA --> sel-sel yang masih sehat membuat antiviral untuk bertahan dari virus yang akan menginvasi mereka --> sehingga saat virus2 mencari tempat host baru --> sel-sel lain sudah terproteksi.

18

 Sel natural killer (NK) juga berperan : fungsi sel ini mirip dengan sel T cytotoxic. Sel NK menempel ke sel --> membuat porin di permukaan sel yang terinfeksi virus --> masukkan granzyme ke dalam sel sehingga terjadi apoptosis sel yang terinfeksi. Setelah sel lisis, debris sel akan dimakan oleh makrofag.

 #15 Penyebab KegagalanSebenarnya, jika semua sistem imun yang telah dijelaskan di atas bekerja dengan baik, tidak akan terjadi penyakit dalam tubuh seseorang. Bakteri terkadang lebih pintar karena memiliki faktor virulensi tertentu. Tidak terjadi aktivasi jalur alternatif komplemen akibat adanya kapsul,

flagel --> fagositosis menjadi tidak lancar Mikroba menghasilkan toksin yang dapat menghancurkan makrofag Mikroba menghasilkan protein yang mencegah fagositosis Mikroba menghambat fusi fagosom lisosom sehingga tidak berubah

menjadi fagolisosom. Mikroba dapat melepaskan diri dari fagolisosom dan replikasi didalam sel

fagosit Sel yang terinfeksi virus resisten terhadap sel NK atau stimulasi interferon

lemah Co. Staphylococcus memiliki protein yang menempel di bagian Fc antibodi --> tidak dapat dibunuh.

#16 imunitas adaptif.- Berbeda dengan imun nonspesifik, namun saling menunjang. Sistem imun

non spesifik bekerja lebih dulu --> baru aktiflah sistem imun adaptif --> yang nantinya akan memperkuat juga sistem imun nonspesifik.

- Antigen adalah Benda asing yang bila masuk kedalam tubuh manusia/hewan akan merangsang terbentuknya antibodi terhadapnya dan dapat bereaksi secara khas.

- BM 5000-100.000 (protein, polisakarida, lipida, asam nukleat). Yang terbaik adalah protein

- Jika BM (berat molekul) <5000: hapten. HAPTEN perlu berikatan dengan carrier protein agar dapat dipresentasikan oleh APC.

Determinan antigen (epitop) :Bagian tertentu pada permukaan molekul antigen yang dapat bereaksi secara khas dengan antibodiEpitop berisfat sangat spesifik.

1 sel bakteri dapat memiliki beberapa epitop dan satu spesies atau antar spesies ada beberapa yang memiliki epitop yang sama. Hal ini penting untuk membuat kit untuk deteksi antigen. Kit tersebut seharusnya dapat mengenali antigen yang benar-benar hanya dimiliki oleh spesies tersebut. Sistem Widal contohnya, dilakukan untuk diagnosis Salmonella typhi. Namun akhir-akhir ini sering terjadi cross-reaction dengan salmonella paratyphi.

 #17 antigen Antigen eksogenik : merupakan antigen yang berada di permukaan sel

bakteri. Co. Dinding sel, flagel, pili Antigen endogenik : berada di dalam sel . Co. Mikroba intrasel

mempresentasikan antigen dari dalam sel Autoantigen : Pada sel yang tidak terinfeksi. Sering terjadi pada proses

autoimunitas. #18 Imunitas humoral. Terutama diperankan oleh Sel limfosit B Diproduksi oleh sumsum tulang Prekursor sel plasma, penghasil antibodi Sebagian sel limfosit B akan menjadi sel memori yang berfungsi pada

infeksi kedua oleh antigen yang samaSel limfosit B--> B didapat dari Bone Marrow. Tempat pematangan nya Bone Marrow--> B.Limfosit B akan bermaturasi menjadi sel plasma.

Antibodi atau imunoglobulin (Ig) adalah golongan protein yang dibentuk oleh sel plasma yang berasal dari proliferasi sel B setelah terjadi kontak dengan antigen.

Antibodi dibagi dalam 5 kelas utama:1. IgM (M = makroglobulin)

Merupakan Ig terbesar dengan rumus bangun pentamer Timbul 1 minggu setelah infeksi akut dan didalam darah 4-6 minggu Setiap molekul mempunyai 10 tangan yang dapat mengikat antigen Merupakan pertahanan terbesar terhadap bakteremia Fungsi: mengikat komponen Opsonin* dengan kuat Tidak menembus plasenta*opsonin = molekul yang dapat diikat di satu pihak oleh partikel (kuman) dan di lain pihak oleh reseptornya pada fagosit sehingga memudahkan fagositosis bakteri atau sel lain.

2. IgG

19

Merupakan komponen utama (terbanyak) Ig serum, sekitar 80% dari semua Ig

Paling mudah keluar dari pembuluh darah menuju celah ekstrasel, dapat menembus plasenta

Dikeluarkan melalui kolustrum Terbentuk 1-2 minggu setelah infeksi memerangi mikroorganisme

dan toksinnya Fungsi: opsonisasi, ADCC (Antibody-Dependent Cellular Cytoxicity),

imunitas neonatal Pada manusia terdapat 4 subkelas: IgG1, IgG2, IgG3, dan IgG4

3. IgA Dikeluarkan dalam sekret (dimer) Dalam sirkulasi darah (monomer, 12%) Mencegah pelekatan mikroorganisme pada sel mukosa Kadar dalam cairan sekresi saluran napas, saluran cerna, saluran

kemih, air mata, keringat, ludah, dan kolostrum lebih tinggi sebagai IgA sekretori (sIgA)

4. IgE Ditemukan sangat sedikit di dalam serum (<1 %) Terikat pada eosinofil, mast cell atau basofil Meningkat pada infeksi parasit tertentu, terutama cacing

5. IgD Jumlah dalam serum sangat sedikit (1%) karena IgD tidak dilepas sel

plasma dan sangat rentan terhadap degradasi oleh proses proteolitik. Ditemukan sebagai pada permukaan sel B sebagai reseptor antigen

pada aktivasi sel B (membrane-bound antigen receptors) Tidak semua mamalia memiliki IgD Tidak mengikat komplemen

Perhatikan gambar titer serum antibodi! (slide 23)Pada paparan pertama antigen, terjadi respon antibodi primer yang berlangsung di tengah minggu pertama hingga minggu ke-2Sementara itu, respon antibodi sekunder timbul setelah terjadi paparan antigen yang kedua kalinya (pada gambar, paparan terjadi di mimnggu ke-4, sehingga respon timbul di minggu ke-5 hingga antara minggu ke 6 – 7.

Fungsi antibodi:• Netralisasi toksin

Pada infeksi virus, sebagian netralisasi dapat diperoleh melalui pembentukan agregat virus yang besar dan agregat tersebut dapat

menurunkan jumlah akhir partikel virus. Berdasarkan studi, pembentukan agregat ini diperankan oleh antribodi dan dipermudah oleh C3b. Sebagai contoh, virus polioma yang dilapisi antibodi dinetralkan bila serum mengandung C3 yang diaktifkan.

• Opsonisasi• Lisis sel

Aktivasi C3 akan mengaktifkan bagian akhir dari kaskade komponen komplemen C5-C9. Aktivasi komplemen yang terjadi di permukaan sel bakteri akan membentuk MAC (gabungan C5, C6, C7, C8, dan C9) dan akhirnya menimbulkan lisis osmotik sel atau bakteri.

• Aglutinasi• Oksidasi: Ab mengkatalisis produksi hidrogen peroksida dan oksidan

lainnya• Antibody-Dependent Cellular Cytoxicity: Fc terikat pada sel limfosit NK,

terbentuk perforin dan granzym, menyebabkan apoptosis

#24.Keterangan gambar:1. Kiri: toksin bakteri ditangkap oleh reseptor (untuk toksin) yang ada di

sel dinetralisasi diingesti oleh makrofag2. Tengah: bakteri di ruang ekstrasel diopsonisasi diingesti oleh

makrofag3. Kanan: bakteri dalam plasma aktivasi komplemen lisis dan diingesti

Imunitas HumoralKomplemen merupakan bentuk pertahanan humoral tubuh. Ia

mengaktifkan fagosit dan membantu destruksi bakteri dan parasit dengan jalan opsonisasi. Sistem komplemen ini dapat diaktifkan oleh 3 jalur: jalur lektin, jalur klasik, dan jalur alternatif. Namun pada kuliah ini hanya 2 jalur yang dimunculkan, yakni jalur klasik dan jalur alternatif. Perbandingan antar keduanya dapat dilihat pada tabel berikut ini:

Jalur Klasik Jalur Alternatif Imunitas spesifik Dimulai oleh antibodi Biasanya diikat antigen Memerlukan interaksi dengan C2

dan semua komponen major 3 fase: inisiasi, amplifikasi,

membrane attack akhir jalur umum

Imunitas non-spesifik Dimulai oleh dinding bakteri Tidak memerlukan komponen C1,

C4 3 fase: inisiasi, amplifikasi,

membrane attack

20

Imunitas SelularBerfungsi melindungi tubuh dari infeksi bakteri intraselular, virus,

jamur, parasit, tumor, penolakan organ transplantasi. Yang berperan dalam sistem imun spesifik selular adalah limfosit T atau sel T yang diproduksi oleh sumsum tulang, namun maturasi dan diferensiasinya berlangsung di dalam kelenjar timus. Fungsi sel T antara lain: aktivasi dan proliferasi sel B dalam produksi antibodi mengenal dan menghancurkan sel yang terkena virus mengaktifkan makrofag dalam fagositosis mengontrol ambang dan kualitas sistem imun.

Maturasi sel limfosit T ditandai dengan timbulnya molekul pada permukaan sel: Cytotoxic T Lymphocyte (Tc atau sel CD8) Helper T Lymphocyte (Th atau sel CD4)

Th1: sel sitotoksik dan makrofag pada innate immune response Th2: aktivasi sel B

Regulatory T Lymphocyte (sel Tr)Secara sederhana: sel Th mengaktifkan makrofag untuk membunuh

mikroba; sel Tc / CTL membunuh sel terinfeksi mikroba/virus dan menyingkirkan sumber infeksi. Cara kerja T helper Protein Ag dihancurkan didalam sel B atau makrofag. Fragmen yang

terbentuk intrasel terikat MHC klas II sehingga dikenali T helper ‘helper effect’ : Sekresi IL yang mengaktivasi sel B menghasilkan antibodi Sekresi limfokin yang mengaktivasi makrofag Diferensiasi sel T sitotoksik

T-Cell Receptor (TCR)Mirip antibodi, mempunyai region variabel dan konstan, namun memiliki perbedaan: bila antibodi berikatan langsung dengan antigen, TCR hanya mengenali antigen yang telah dipresentasikan oleh MHC antigen presenting cell.Peran MHC dan T helper di slide sebenarnya sudah cukup jelas (slide 33)

#34 terdapat gambaran kejadian:

a. Atas: Bakteri menginfeksi makrofag dan memasuki vesikel, menghasilkan fragmen-fragmen peptida Fragmen bakteri berikatan dengan MHC kelas II di dalam vesikel Peptida yang telah berikatan dibawa oleh MHC kelas II ke permukaan sel

b. Bawah: Antigen diikat oleh reseptor di permukaan sel B Antigen masuk ke dalam sel dan didegradasi menjadi fragmen-fragmen peptida Fragmen berikatan dengan MHC kelas 2 dan dibawa ke permukaan sel

Kesimpulan: MHC kelas II berperan dalam transport fragmen peptida ke permukaan sel

#35, terdapat gambaran kejadian:Virus menginfeksi sel protein virus disintesis di sitosol fragmen peptida dari protein virus berikatan dengan MHC kelas I di retikulum endoplasma peptida yang terikat dibawa oleh MHC jelas I ke permukaan selSitokin yang berperan dalam respon imun antara lain:

• Interleukin (IL)• Interferon (IFN)• Growth factor• Tumor necrosis factor (TNF)• Chemokines

Jenis Infeksi Mekanisme Pertahanan Imun UtamaBakteri Antibodi, kompleks imun, dan sitotoksisitasMikobakteri DTH* dan reaksi granulomatosaVirus Antibodi (netralisasi), CTL**, dan Tdth***Protozoa DTH* dan antibodiJamur DTH dan reaksi granulomatosa*DTH = Delayed Type Hypersensitivity** CTL = Cytotoxic T-cell Lymphocyte***Tdth = T delayed type hypersensitivity

Respons Anti BakteriBakteri dari luar yang masuk tubuh (jalur eksogen) akan segera diserang sistem imun nonspesifik berupa fagosit, komplemen, APP (acute phase protein) atau dinetralkan antibodi spesifik yang sudah ada di dalam darah.

Respons Anti VirusVirus merupakan organisme obligat, umumnya terdiri atas potongan DNA atau RNA yang diselubungi mantel dari protein atau lipoprotein. Respons imun terhadap protein virus melibatkan sel T dan sel B. Antigen virus yang

21

menginduksi antibodi dapat menetralkan virus dan sel T sitotoksik yang spesifik merupakan imunitas paling efisien pada imunitas proteksi terhadap virus.

Mekanisme Respon Imun Terhadap Virus

Jenis Respon Molekul / Sel Efektor

Aktivitas

Humoral Antibodi (terutama IgA sekretori)

Menghambat ikatan virus pada sel pejamu, sehingga mencegah infeksi atau reinfeksi

Antibodi IgG, IgM, dan IgA

Menghambat fusi envelop virus dengan membran plasma sel pejamu

Antibodi IgG dan IgM Memacu fagositosis partikel virus (opsonisasi)

Antibodi IgM Aglutinasi partikel virusKomplemen yang di-aktifkan oleh antibodi IgG atau IgM

Mediator opsonisasi oleh C3b dan lisis partikel envelop virus oleh MAC*

Selular IFN-γ yang disekresi Th atau Tc

Aktivitas antiviral direk

CTL Memusnahkan sel self yang terinfeksi virus

Sel NK dan makrofag Memusnahkan sel terinfeksi virus melalui ADCC

*MAC = membrane attack complex

Ada beberapa hal/kondisi yang dapat menyebabkan terjadinya kekebalan spesifik dan non-spesifik:

1. Toxin Release organisme melepaskan toksin yang dapat membunuh fagosit (contoh: staphylococci, streptococci, amuba)

2. Opsonization Prevented organisme menghasilkan suatu protein yang dapat mencegah interaksi antara antibodi opsonin dan fagosit sehingga tidak terjadi fagositosis (contoh: staphylococci menghasilkan protein A)

3. Contact With Phagocyte Prevented organisme membentuk suatu kapsul yang mencegah terjadinya kontak dengan fagosit (contoh: Streptococcus pneumoniae, haemophilus, Bacillus anthracis)

4. Phagolysosome Fusion Inhibited fusi antara fagosom dan lisosom dihambat oleh organisme (contoh: Mycobacterium tuberculosis, M. leprae, toxoplasma, chlamydia)

5. Escape Into The Cytoplasm organisme meloloskan diri dari fagolisosom menuju sitoplasma dan bereplikasi di dalam fagosit (contoh: leishmania, T.cruzi)

6. Resistence to killing -- > organosme dapat bertahan dengan menghasilkan anti-oksidan atau dengan suatu mekanisme yang belum diketahui (contoh: Mycobacteria brucella S.Typhi)

LAMPIRAN K-3: RX HIPERSENSITIVITAS

22

23

Sumber: Patologi Robbins edisi 7.