Tema 8: Extensiones del análisis mendelianogenetica.uab.cat/base/continguts/documents/documents.asp?link... · Tema 8: Extensiones del análisis mendeliano 18 10 grados de expresividad

1Dr. Antonio Barbadilla

9 3 3 1

13:3

9:7

9:3:4

15:1

A-B- A-bb aaB- aabb

12:3:1

Tema 6: Extensiones del análisis mendeliano

1

http://biologia.uab.es/dgm/cv/barbadilla prados.asp

2Dr. Antonio Barbadilla 2

Objetivos tema 6Extensiones del análisis mendeliano

Deberán quedar bien claros los siguientes puntos

•Relaciones genotipo-fenotipo

•Un gen–Alelismo múltiple–Gen esencial y letal–La distinción entre dominancia incompleta, parcial y codominancia–Pleiotropía–Penetrancia y expresividad

•Más de un gen–Caracteres determinados por más de un gen–Interacción entre genes

•Genética bioquímica: la hipótesis un gen-una enzima•Prueba de complementación




Alelismo múltiple• Grupos AB0

•A=B>0

•Fenotipo GenotipoA- AA ó A0B- BB ó B0AB AB0 00

•Color pelaje conejoC+ > Cch > Ch > c

C+

Salvaje

Cch

Chinchilla

Ch Himalaya

c

albino




Alelismo múltiple

BRCA2

Individual 1 acgtagcatcgtatgcgttagacgggggggtagcaccagtacagIndividual 2 acgtagcatcgtatgcgttagacggggtggtagcaccagtacagIndividual 3 acgtagcatcgtatgcgttagacggcggggtagcaccagtacagIndividual 4 acgtagcatcgtttgcgttagacgggggggtagcaccagtacagIndividual 5 acgtagcatcgtttgcgttagacgggggggtagcaccagtacagIndividual 6 acgtagcatcgtttgcgttagacggcatggcaccggcagtacagIndividual 7 acgtagcatcgtttgcgttagacggcatggcaccggcagtacagIndividual 8 acgtagcatcgtttgcgttagacggcatggcaccggcagtacagIndividual 9 acgtagcatcgtttgcgttagacggcatggcaccggcagtacag

A nivel de secuencia nucleotídica prácticamente cada copia de un gen es diferente en algún nucleótido de su secuencia. El alelismo múltiple es ubicuo.



5Dr. Antonio Barbadilla Tema 6: Extensiones del análisis mendeliano 5

¿Cómo explicamos los genotipos mendelianos

si en el nivel del DNA cada alelo suele ser

distinto?



Se usa la notación AA, Aa y aa para denominar a los genotipos mendelianos que determinan un fenotipo, pero en realidad éstos son internamente heterogéneos en el nivel de DNA. Su asignación como genotipo AA ó aa se debe generalmente a que todas las secuencias que pertenecen al genotipo AA comparten un fenotipo distinto de las que pertenecen al genotipo aa y esta diferencia fenotípica se debe posiblemente a un nucleótido (o a unos pocos) que sería el verdadero genotipo que causa los diferentes fenotipos

¿Cómo explicamos los genotipos mendelianos si en el nivel del DNA cada alelo suele

ser distinto?

Indiv1Secuencia 1 acgtagcatcgtatgcgttagacgggggggtagcaccagtacag

Indiv1Secuencia 2 acgtagcatcgtatgcgttagacggggtggtagcgccagtacag

Indiv2Secuencia 1 acgtagcatcgtatgcgttagacgggggggtagcaccagtacag

Indiv2Secuencia 2 acgtagcatcgtttgcgttagacgggggggtagcaccagtacag

Indiv3 Secuencia 1 acgtagcatcgtttgcgttagacggcatggcaccggcagtacagIndiv3 Secuencia 2 acgtagcatcgtttgcgttagacggcatggcaccggcagtacag

Fenotipo A

Fenotipo A

Fenotipo a

Secuencia nucleotídica de una región del gen A en distintos individuos

Alelo A = aAlelo a = t

Genotipo mendeliano “AA” = aa -> Fenotipo A

Genotipo mendeliano “Aa” = at -> Fenotipo A

Genotipo mendeliano “aa” = tt -> Fenotipo a




Trata de descubrir cuáles son los cambios específicos en la secuencia nucleotídica que son responsables

de los fenotipos mendelianos asociados a enfermedades

genéticas humanas comunes tales como la fibrosis quística, la

fenilcetonuria, la anemia falciforme, la enfermedad de Huntington,

galactosemia,...




Gen letal y esencial •Un gen que cuando no es funcional es letal, es un gen esencial

•Gen y del ratón doméstico es un ejemplo

Alelo Y es dominante para el color amarillo y letal en homocigosis. Detección porque hay una alteración en las proporciones mendelianas de la F2 es 2:1

Yy x Yy

2 Yy : 1 yy

¿Cuántos genes esenciales hay en el genoma humano / Y en el genoma de Drosophila melanogaster?




•Impronta parental •Ejemplo

Factor crecimiento II tipo insulina (Igf2) en ratón y humanos. Mutante homocigoto -> enano. El fenotipo del heterocigoto depende del origen del alelo

Alelo salvaje es paterno -> fenotipo salvajeAlelo salvaje es materno -> fenotipo enano (el gen procedente de la

madre no se expresa)

•Edad de aparición de un fenotipo

•Temprana

•Tardía

Aparición tardía de la enfermedad de Huntington (autosómica dominante)



Ausencia de dominanciaen el Dondiego de noche (Mirabilisjalapa)

P1

F1

F2

Relaciones genotipo-fenotipo




Relación genotipo-fenotipo: Variación en la dominancia




•Presencia de ambos fenotipos paternos en el heterocigoto

•Grupo sanguíneo AB0

•Heterocigoto proteína detectada por electroforesis en hemoglobina

12

Relación genotipo-fenotipo: Codominancia




Relación genotipo-fenotipo: Niveles de dominancia: la dominancia o codominancia no es una

propiedad del genotipo sino del fenotipo

HbAHbA: Normal. HbSHbS: Anemia grave. HbAHbS: No anemia




Relación genotipo-fenotipo: Retinoblastoma hereditario

R > r en el nivel celularpero

r > R en el nivel del organismo




Pleiotropía: un gen -> varios caracteres

Ejemplo anemia falciforme

Distorsión de los glóbulos rojos, adquieren forma de hoz (falciforme)

Producción de hemoglobina S en lugar de la A

Cambio de un nucleótidoen el DNA del gen de

la hemoglobina

Problemas circulatorios

Acumulación de células falciformes en el bazo

Daño enel bazo

Rápida destrucción de los glóbulos rojos

Anemia

Debilidad física

Fallo cardiaco

Función mental disminuida

Daño cerebral

Daños en otros órganos

Parálisis

Neumonía ReumatismoFallo renal

Agregación de la hemoglobina S para formar estructuras casi cristalinas en

aguja en los glóbulos rojos

Baja concentración de oxígeno en lo tejidos




Penetrancia y expresividad

Ambos conceptos se refieren a la expresión fenotípica variable de ciertos genes

Penetrancia: Proporción de individuos en una población que presentan el fenotipo correspondiente a su genotipo. Si P < 1 se habla de penetrancia incompleta

Expresividad: El grado de expresión individual de un fenotipo para un genotipo dado




Expresividad

La polidactilia se manifiesta en grados distintos




Expresividad


18

10 grados de expresividad variable en el carácterpiel manchada en perros de la raza beagle.



19Dr. Antonio Barbadilla Tema 6: Extensiones del análisis mendeliano 19

Dra. Mary-Claire King

Ejemplo síntesis de conceptosGen BRCA1, cromosoma 17

El caso de la genealogía de la familia Michigan BRCA1

Heterocigoto mutación en BRCA1

• Pleiotropía: asociado cáncer agresivo de (1) mama

y (2) ovario

• Alelo mutante recesivo en el nivel celular y

dominante aparición cáncer mama y ovario

• Cáncer de mama penetrancia 80%

• Cáncer de ovario penetrancia 50%

• Expresividad variable


20Dr. Antonio Barbadilla 20Tema 6: Extensiones del análisis mendeliano

Caracteres determinados por más de un gen



Caracteres determinados por más de un gen




Caracteres determinados por más de un gen: color del fruto pimiento Capsicum annum




Interacción entre genesdos o más genes determinan el fenotipo de un modo que alteran las proporciones mendelianas esperadas

Variedad blanca 1 Variedad blanca 2

PúrpuraAAbb aaBB

AaBb x AaBb

1/4 AB

1/4 Ab

1/4 ab

1/4 aB

1/4 ab1/4 aB1/4 Ab1/4 AB

AABB

AABb

AaBb

AaBB

AAbB

AAbb

AaBb

Aabb

AaBB

AabB

aaBB

aaBb aabb

aaBb

AaBb

Aabb




Tipos de interacción genética según la modificación de las proporciones mendelianas

9 3 3 1

13:3

9:7

9:3:4

15:1

A-B- A-bb aaB-aabb

12:3:1

9:3:3:1

Epistasia recesiva doble

Epistasiarecesiva

Epistasiadominante

Epistasia dominante doble (duplicación)

Epistasia dominantey recesiva (supresora)

•Epistasia: enmascaramiento de la expresión de un gen por la acción de otro gen distinto




Genética bioquímica: estudio de la relación entre genes y enzimas

Hipótesis un gen - una enzima (Beadle y Tatum 1941)

Estudio de la ruta biosintéticade la niacina (vitamina B3 en el hongo del pan Neurosporacrassa)





26

Genética bioquímica: varios genes cooperan en el

producto final



Explicación bioquímica de la proporción 9:7 en el color de la aleurona del maíz

Precursor Intermediario Producto finalblanco blanco púrpura

Enzima A Enzima B

Gen A Gen B

Para obtener el producto final púrpura necesitamos que tanto el gen A como el B produzcan una enzima funcional. Si uno de los dos genes falla (genotipo aa ó bb), el producto final será blanco




Explicación bioquímica de la epistasia recesiva 9:3:4 en la síntesis de los pigmentos de los pétalos de la planta “Mary ojos azules” (Collinsia parviflora)

28Tema 6: Extensiones del análisis mendeliano

XF1

F2

9 : 3 : 4



Prueba de complementación permite saber si dos mutaciones están en el mismo locus o

en diferentes loci

Complementación: un individuo con dos mutaciones

fenotípicas presenta un fenotipo salvaje

Diferentes lociMismo locus


Variedad blanca 1 Variedad blanca 2

PúrpuraBlanca

XEjemplo

1 locus 2 o más loci



• Buscad ejemplos de caracteres en los que se dan interacciones genéticas que no se han ilustrado en este tema (como por ejemplo la epistasia dominante doble)

• Proponed rutas bioquímicas u otros mecanismos genéticos para explicar los tipos de interacción descritos en los que no se ha presentado un mecanismo

• Trata de relacionar los siguientes conceptos de la genética, de la física, de la clínica y de la matemática: pleoitropía, complejidad, mutación, efecto no lineal, síndrome, interacción, desarrollo, red

• Léase y coméntese el artículo: El contexto de un concepto genético



http://bioinformatica.uab.es/base/base3.asp?sitio=genetica_gen&anar=concep&item=contex

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