1

T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI DR.LÜTFĐ KIRDAR

KARTAL EĞĐTĐM VE ARAŞTIRMA HASTANESĐ 2. DAHĐLĐYE KLĐNĐĞĐ

ŞEF PROF. DR. MUSTAFA YAYLACI

5-FLUOROURASĐLE BAĞLI ARTERYEL VAZOKONSTRĐKSĐYON

ETYOLOJĐSĐNDE ANGĐOTENSĐN II’NĐN ROLÜ

(ĐÇ HASTALIKLARI UZMANLIK TEZĐ)

DR. AKIN ÖZTÜRK

TEZ DANIŞMANI : Uzm. Dr. Mesut Şeker

Đstanbul 2009

2

ÖNSÖZ

Dr. Lütfi KIRDAR KARTAL Eğitim ve Araştırma Hastanesindeki Đç Hastalıkları

uzmanlık eğitimim süresince, tıbbi bilgi ve deneyimlerimin artması için katkılarını

esirgemeyen, yakın ilgi ve desteğini her zaman hissettiğimiz, çok değerli Hoca’m Prof. Dr.

Mustafa YAYLACI’ya sevgi ve saygılarımı sunarım.

Rotasyonlarım esnasında bilgi ve tecrübelerini esirgemeyen hastanemiz Enfeksiyon

Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Servis Şefi Uzm. Dr. Serdar ÖZER’e; Hastanemiz

Biyokimya Kliniği Şefi Uzm. Dr. Asuman ORÇUN’a; Hastanemiz Göğüs Hastalıkları ve

Tüberküloz Klinik Şefi Doç. Dr. Benan NĐKU ÇAĞLAYAN’a; Kartal Koşuyolu Eğitim ve

Araştırma Hastanesi Kardiyoloji Klinik Şefi Doç. Dr. Nihal ÖZDEMĐR’e sonsuz saygı ve

şükranlarımı sunarım.

Đhtisasım süresince, klinik deneyim ve becerilerimi arttırmamda büyük katkıları olan

2. Đç hast. Şef Yar. Uzm. Dr. Rahmi Irmak ve 2. Đç Hast. Şef Yar. Uzm. Dr. Selahattin

Ertürk’e.

Doç. Dr. Mahmut GÜMÜŞ’e, 1. iç hast. Şef Yar. Uzm. Dr. Taflan SALEPÇĐ’ye, Doç.

Dr. Zerrin BĐCĐK’e, Uzm.Dr. Demet TAŞAN’a, Uzm. Dr. S. Ahmet AKIN’a, Uzm. Dr. Zeki

AYDIN’a, Uzm. Dr. Didem AYDIN’a ve Laborant Asiye Polat’a teşekkürlerimi sunarım.

Eğitimim süresince birlikte çalıştığımız değerli asistan arkadaşlarıma ve 2. Đç Hastalıkları

kliniği hemşire ve personeline teşekkür ve sevgilerimi sunarım.

Ayrıca asistanlık eğitimim sırasında yakın ilgi ve alakasını hep yanımda hissettiğim, asistanlık

tezimde tez danışmanlığımı yapan Uzm. Dr. Mesut ŞEKER’e sonsuz saygı ve şükranlarımı

sunarım.

Yardımlarını ve sevgilerini benden esirgemeyen eşim Emine hanıma oğullarım Mert

ve Koray’a tüm kalbimle teşekkür ederim.

Dr. Akın ÖZTÜRK

3

ĐÇĐNDEKĐLER

GĐRĐŞ VE AMAÇ………………………………………………………………….4 - 5

GENEL BĐLGĐLER…………………………………………………………………5 - 64.

1. Mide kanseri………………………………………………………5 - 31

2. Kolorectal kanserler………………………………………………32 - 39

3. Renin Angiotensin Aldesteron sistemi……………………………40

4. Nükleotit metabolizması………………………………………….40 - 45

5. 5-fluoropirimidinler……………………..………………………..45 - 54

6. Diğer kardiotoksik kemoterapotik ajanlar………………………..54 - 62

MATERYAL VE METOD…………………………………………………………63 - 64

BULGULAR………………………………………………………………………..65 - 68

TARTIŞMA…………………………………………………………………………69 – 74

ÖZET………………………………………………………………………………..75 – 76

KAYNAKLAR……………………………………………………………………..77 - 83

4

GĐRĐŞ VE AMAÇ

Gastrointestinal sistem kanserler dünyanın her bölgesinde yaygın olarak görülmektedir.

Ülkemizde de Sağlık Bakanlığı Kanser Savaş Dairesi tarafından bildirilen verilere göre 1996

yılında erkeklerde solunum sistemi kanserlerinden sonra gastrointestinal sistem kanserleri

ikinci sırada gelmektedir. Kadınlarda ise gastrointestinal sistem kanserleri; meme, ürogenital

sistem ve solunum sistemi kanserlerinden sonra dördüncü sırada yer almaktadır. Yine bu

verilere göre gastrointestinal sistem kanserleri içinde mide kanserleri birinci sıradadır. Tüm

kanserlerde olduğu gibi gastrointestinal sistem kanserlerinde de erken tanı ve tedavinin önemi

büyüktür. Mide kanserinin sık görüldüğü Japonya’da tarama programları sayesinde sık oranda

erken mide kanseri saptanmaktadır.

Gastrointestinal sistem kanserleri erken aşamada saptandığı zaman 5 yıllık sağ

kalım %90’lara ulaşmaktadır. Bu yüzden radyolojik ve endoskopik tetkiklerin yanında

kanserin erken teşhis ve gözleminde kullanılabilecek tümörle ilgili belirteçler araştırılmaktadır.

Gastrointestinal tümörlerde ve çoğu solit tümörlerin medikal tedavisinde sitotoksik

ajan olan 5-Fluorourasil (5-FU) ve 5-FU’li rejimler sıklıkla kullanılmaktadır. 5-FU bazlı

tedavi protokolleri uygulanan hastalarda sıklıkla yan etkiler olarak daire, mukozit,

neurotoksisite, palmo-planter distezi, myelosüpresyon ve kardiotoksisite gözlenmektedir.

% 2–10 oranında görülen semptomatik kardiyotoksisite de tipik anjina, göğüs ağrısı,

hipotansiyon, aritmi ve sol ventrikül disfonksiyonu en çok gözlenenlerdir. 5-FU

kardiotoksisitesi iyi bilinse de patofizyolojisi tam olarak aydınlatılamamıştır. Kardiotoksisteyi

açıklamaya yönelik çeşitli hipotezler öne sürülmüştür. Bunlar direk myokart toksisitesi,

trombojenik etkiler, immunoallerjik reaksiyonlar ve koroner arter spazmına sekonder myokart

iskemisidir.

Çalışmamızın amacı 5-FU alan hastalarda brakial arter çapı ile oluşan

vazokonstriksiyonu saptamak ve oluşan vazokonstriksiyon ile angiotensin II düzeyleri

5

arasındaki ilişkiyi araştırmak, olası bir ilişki saptanması durumunda angiotensin II reseptör

blokörlerinin 5-FU’e bağlı koroner vazo spazmın önlenmesi amacıyla profilaktik kullanımına

yönelik çalışmaların önünü açmaktır.

MĐDE KANSERĐ

TARĐHÇE :

Eski zamanlardan beri insanların problemi olan mide kanseri iyi dökümante edilmiştir.

Hem Hipokrat hem de Galen mide kanseri ile ilgilenmişlerdir. Đbni Sina 11. Yüzyılın

başlarında mide kanserinin semptom ve patolojik bulgularının inandırıcı, erken ve doğru

tanımlamasını bildirmiştir (1).

19. yüzyılın başlarında Aussent, Chardel, Laennec ve Otto gibi kişiler mide kanserinin

birçok tanımlamasını yapmışlardır. 1810’da Merrem, doğru olarak deneysel çalışmalarını

yayınlayan ilk klinisyendir. Üç köpek üstünde faydalı olan pilorektomiyi göstermiştir ve

benzer çalışmalar diğer araştırmacılar tarafından bildirilmiştir (1-2).

Mide ülserinin tam ve klasik tanımlamasını Jean Cruveilhier 1830 ‘lu yılların

başlarında yapmıştır. Cruveilhier ayrıca malin ile selim ülser arasındaki ayrımı ilk olarak

yapan kişidir.

Bayle 1839 tarihinde “ maladies cancereuses ” adlı yayınında mide kanserinin patolojik

bulgularını ve semptomlarını ayrıca o tarihte bile erken tanının önemini belirtmiştir.

Ocak 1881 tarihinde, Viyana Üniversitesi cerrahi profesörü olan Theodor Billroth, ilk

başarılı parsiyel gastrektomiyi yapmıştır. Beraber çalıştığı öğrencileri olan Gussenbauer ve

Winiwarter 1874’de labaratuarda parsiyel gastrektomiyi uygulamışlardır, 1876’da Billroth I

olarak bilinen gastrik rezeksiyon ve gastroduodenal anastomozu geliştirmişlerdir.

Mide kanserinde rezeksiyonu 1879’da Paris’te Pean, 1880’de Polonya’da Rydygier

denemiştir. Fakat her ikisinde de anastomoz kaçağından dolayı başarılı olunamamıştır. Ocak

6

1881’de Thérése Heller adında bir hasta mide obstrüksiyonu ve epigastriumda ele gelen kitle

tanısıyla Billroth’a başvurmuştur. Hasta, gastrik lavaj ve özel mamalar ile operasyon için

hazırlanmıştır. Operasyon günü olan 29 Ocak tarihinde, kloroform anestezisi altında, Billroth

mide distalinde 5 inç uzunluğunda tıkanıklık yapmış bir tümör bulmuştur. Midenin büyük

kurvatur tarafı karbonize edilmiş ipek sütürler ile kapatıldıktan sonra küçük kurvatur tarafı ise

duodenumla ekstra mukozal ipek sütürler ile anastomoze edilmiştir. Postoperatif 3. gün

hastanın yemesine izin verilmiştir. Hastanın dikişleri 6. günde alınmıştır. Ameliyattan sonraki

22. günde hasta taburcu edilmiştir.

Đlk başarılı kısmi mide rezeksiyonundan sonra Billroth’un asistanı Wölfler, köpekler

üzerinde yaptığı çalışmalar ile mide distalini tıkayan tümörlerde rezeksiyon yapmadan

uygulanabilecek cerrahi teknikleri geliştirmiştir. Wölfler Aralık 1881 de rezeksiyonu mümkün

olmayan bir hastaya başarılı gastroenterestomi uygulamıştır. Ocak 1885’de Billroth, distal

mide kanseri olan bir hastada rezeksiyon yaptıktan sonra doudenum ve kesilen mide

kenarlarını karbonize edilmiş ipek ile kapamıştır. Mide arka yüzünden jejenum kullanarak

yaptığı gastroenterestomi ile midenin boşalmasını sağlamıştır. Hasta 1.5 yıl yaşamıştır ve bu

girişim Billroth II operasyonu olarak adlandırılmıştır.

Mide kanserine ilk başarılı total gastrektomi + özofagojejunostomiyi 1897 yılında

Schlatter yapmıştır. Hastası 1yıl 53 gün yaşamıştır.

Parsiyel ve total gastrektomi için bir çok modifikasyonlar geliştirilmesine rağmen 1990’lı

yılların mide kanseri cerrahi tedavisinin temelini, 19. yüzyılın son üç dekadındaki çalışmalar

oluşturur. Teknolojinin gelişimi ile birlikte cerrahi operasyonlarda kullanılan aletler ve

malzemelerde değişmiştir. Çağımızda yaygın olarak kullanılan aletlerden biri staplerdir.

Stapler ile dikiş tekniği, 1908 tarihinde bir Macar cerrah olan Hültl’ın mekanik Stapler aletini

bulması ile gastrointestinal cerrahiye girmiştir. Stapler 1950 yıllarında Sovyetler tarafından

geliştirildi.

7

EPĐDEMĐYOLOJĐ :

Midenin adenokarsinomu dünyanın en yaygın tümörlerinden biridir (3). Görülüş

sıklığı bölgeden bölgeye büyük oranda değişir; Özellikle Japonya, Şili, Finlandiya, Kostarika,

Kolombiya, Portekiz, Rusya ve Bulgaristan gibi ülkelerde özellikle yüksek sıklığa sahiptir.

A.B.D, Đngiltere, Kanada, Avustralya, Yeni Zelanda, Fransa ve Đsveç’te 4- 6 kat daha az

yaygındır (4). Birleşik Devletlerde 1930’dan 1985’e gastrik karsinom insidansı dramatik

olarak azalmış ve şimdiye kadar sabit kalmıştır. Son birkaç dekadda gastrik karsinomda

azalma, hemen hemen bütünüyle intestinal tip karsinom insidansındaki azalmaya bağlı

olmuştur. Bunun yanı sıra diffüz tipin insidansı değişmemiştir (5).

Đntestinal gastrik karsinomun azalmasında besin koruyucuların kullanımından daha az

faydalanılması, soğutma ve taze ürünlerin daha yaygın elde edilebilirliği etkili olmuştur. Gıda

koruyucusu olan nitritlerin kullanımı, taze meyve ve sebze elde edilmesindeki yetersizlik

nedeniyle oluşan, vitamin C gibi diyet antioksidanlarının yokluğunun midede nitrozo

içerikleri gibi karsinojenik maddelerin üretimini artırdığına inanılmıştır. Daha sonra H.Pylori,

gastrik kanser arasındaki ilişki üzerine yapılan araştırmalarda Đntestinal Tip ile hemen

hemen %100’lük ilişki izlenmiş olup, aynı ilişki diffüz tipinde de gözlenmiştir (5).

Gastrik karsinom 40 yaşından daha genç hastalarda yaygın değildir. Yedinci dekadda

pik yapmakla beraber, yaşla sıklığı artar (5). Đntestinal tip gastrik karsinom 55 yaşlık bir

ortalama yaş ve 2/1’lik bir erkek/kadın oranı sergiler. Diffüz gastrik kanser yaklaşık olarak

eşit bir kadın/erkek oranına sahiptir ve hafifçe daha genç hastalarda oluşur (4).

Gastrik karsinomun Japonya’da 1960’dan beri sıklığı azalmıştır. Gastrik karsinom

riskli bütün populasyonda sosyoekonomik seviyenin artması ile risk azalır. Bu mesleki

faktörlere ve populasyonun düşük sosyoekonomik grubunda H. Pylori enfeksiyonunun daha

yüksek insidansına bağlı olabilir. Japon endoskopi tarama programında vakaların % 40’ından

8

fazlası muskuler duvarın invazyonu öncesinde tanı almıştır. Birleşik devletlerde tanı anında

erken gastrik kanser % 10’dan daha az oranda tespit edilmektedir. Erken gastrik karsinomların

5 yıllık yaşam şansı % 90’dan fazladır. Japonya’da bu oran daha yüksektir (3,5).

HĐSTOLOJĐ :

Đnsan midesi üç farklı histolojik alana bölünmüştür: Kardia, fundus ve korpus, antrum

ve pilor. Bunların içerisinde en geniş bölge fundus ve korpus bölgesidir. Mide duvarı tüm

sindirim kanalının karakteristiği olan 4 genel katman sergiler (6):

Mukoza,

submukoza,

muskularis propria veya eksterna,

seroza

MUKOZA

Gastrointestinal sistem mukozası genel olarak üç tabaka içerir: Yüzey epiteli, lamina

propria, muskularis mukoza.

SUBMUKOZA

Muskularis mukoza ve muskularis propria arasında lokalize olmuştur. Çoğu elastik

lifler bulunduran gevşek konnektif doku ve daha fazla kollajen lifler içerir (6,7). Venler,

arterler, lenfatikler ve meissner’in otonomik sinir pleksus'u burada bulunur.

MUSKULARĐS EKSTERNA

Her biri farklı planlarda yerleşmiş, düz kasın 3 tabakasını içerir. En iç oblik tabaka

kesintili bir tabakadır ve her kesitte görülmeyebilir. Ortada sirküler ve en dışta da

longutidunal düz kas tabakası vardır. Sirküler ve longutidunal tabaka arasında myenterik

(auerbach’s) sinir pleksus'u mevcuttur (6).

9

SEROZA

GIS duvarının en dışında muskularis eksternanın altında bulunan, bağ dokusunun ince

bir tabakasıdır. Eksternal olarak bu tabaka visseral peritonun basit bir mezotelyum ile

döşelidir.Visseral periton ile örtülmüş bağ dokusu çok sayıda adipöz hücre içerebilir (6).

GASTRĐK KARSĐNOM SINIFLAMALARI

Gastrik karsinomlar, klinik ve patolojik özellikleri dikkate alınarak, yıllar içerisinde

değişik biçimlerde sınıflandırılmışlardır;

Borrmann sınıflaması 1926, makroskopik görünümüne göre :

Tip I ( polipoid ), Tip II (fungiform-ülserovejetan), Tip III (ülsere), Tip IV (Đnfiltratif).

Stout (Tümör Patolojisi Atlası) sınıflaması 1953, makroskopik görünümüne göre :

Ülsero-vejetan, penetran, yayılan, yüzeyel yayılan, linitis plastika, özgü olmayan tip.

Lauren sınıflaması 1965, histolojik özelliklerine göre :

Đntestinal tip, Diffüz tip.

Ming sınıflaması 1977, büyüme patternine göre :

Ekspansif, infiltratif.

Gastrik kanser için Japon topluluğu 1981 :

Papiller, Tubuler, Az Differansiye, Müsinöz, Taşlı Yüzük Hücreli.

Dünya Sağlık Örgütü ( WHO ) sınıflaması 2000 :

Adenokarsinom (Đntestinal, Diffüz), Papiller, Tübüler, Müsinöz, Taşlı Yüzük Hücreli,

Adenoskuamöz karsinom, Squamöz Hücreli Karsinom, Đndifferansiye karsinom ve diğerleri

olarak sınıflandırılır.

Ayrıca ;

Đnvazyon derinliğine göre yapılan sınıflamada:

Erken Gastrik Karsinom, Đlerlemiş (Geç) Gastrik Karsinom.

10

Differansiasyon derecesine göre yapılan sınıflamada :

Đyi Differansiye, Orta Derecede Differansiye, Az Differansiye.

Tümör lokalizasyonuna göre yapılan sınıflamada :

Proksimal, distal.

MAKROSKOPĐK GÖRÜNÜMÜNE GÖRE SINIFLAMALAR :

Mide karsinomları makroskopik görünümlerinde geniş değişkenlikler gösterir (8).

Gastrik karsinomlar, 1926 yılında, Borrmann tarafından ilk olarak makroskopik

görünümlerine göre sınıflandırılmışlardır (9). Borrmann, ekzofitik ve endofitik

kompanentlerin oranlarına bağlı olarak gastrik karsinomları makroskopik görünümüne göre 4

gruba ayırtmıştır; Polipoid, Fungiform (ülserovejetan), Ülsere, Đnfiltratif. Müsin sekrete

etmesi ve desmoplastik reaksiyon oluşturmasının değişen derecelerine bağlı tümörler etsi,

fibröz veya jelatinöz görünüme sahip olabilir.

Son yıllarda makroskopik özellikler erken ve ilerlemiş gastrik karsinomlar için ayrı

ayrı tanımlanmıştır (4,5,10).

Đlerlemiş gastrik karsinomların makroskopik görünümü 4 tipte sınıflandırılmıştır;

Tip I: Ülserasyon içermeksizin nodüler, geniş tabanlı, polipoid bir lezyondur.

Tip II: Bir malin ülser veya kubbesinde bir ülserasyon bulunan fungiform

tümörler (ülserovejetan).

Tip III: Đnfiltratif bir tabana sahip ülsere tümör.

Tip IV: Mukozal bir kitle veya ülserasyon olmaksızın gastrik duvarın diffüz bir

kalınlaşmasıdır.

Erken gastrik karsinomların makroskopik klasifikasyonu:

Tip I: Polipoid tip

Tip II: Mukozal yüzeyin pürüzsüz olması ile karakterize olmuş süperfisyal tip; Yüzeyden

birkaç mm yükselmiş bir plak şeklinde olan tipi (Tip IIa). Mukozanın renginde sadece fokal

11

bir değişiklik ile tanımlanmış olabilen flat tip (Tip IIb). Yüzeyden birkaç mm basılmış ve

intakt veya minimal erode olmuş bir yüzeye sahip olan yüzeye göre depresse olmuş tip (Tip

IIc).

Tip III: Ülsere olan tip. Bu lezyonlar endoskopik olarak gözlendiği zaman, biopsi

yapıldığında yüksek bir kanser varlığı saptanmıştır.

Endoskopide karşılaşılmış olan, benign gastrik ülserlerin bütün kadranlarından multipl

biopsiler alınması gerekliliği vurgulanmıştır. Benign görünen ülserlerin % 7’sinde histolojik

olarak malignite saptanmıştır.

GASTRĐK KARSĐNOM LOKALĐZASYONLARINA GÖRE SINIFLAMA:

PROKSĐMAL-DĐSTAL GASTRĐK KARSĐNOM :

Gastrik karsinom lokalizasyonlarına göre iki bölgede oluşan tümörler olarak incelenir

(5); Korpus ve antrumda oluşan (distal gastrik karsinom), gastro-özefageal bölge ve kardiada

oluşan (proksimal gastrik karsinom).

Gastroözefageal bileşkeyi tutan tümörler kardiyadan veya barret özefagusundan

çıkabilirler (5, 11). Bu tümörler konusunda varılan bir fikir birliği ile, tümörün % 50’sinden

fazlası özefagus tutulumu gösterirse özefageal olarak sınıflaması, % 50’sinden fazlası mideyi

tutarsa gastrik gibi sınıflandırılması, tümör anatomik olarak özefagogastrik bileşkeye eşit

uzaklıkta ise bileşkeye ait (junctional) olarak sınıflandırılması öngörülmüştür.

Bu son durumda, tümör histolojisini kriter olarak kullanan yayınlar vardır , histoloji

Squamöz , küçük hücreli veya Đndifferansiye ise özefageal ve histoloji adenokarsinom ise

gastrik olarak sınıflandırılmıştır (5). Bu yöntem 2 nedenle çok başarılı bulunmamıştır; Đlki bir

piyeste alt özefageal sfinkterin (gerçek fizyolojik gastroözefageal bileşkeyi gösteren)

tanımlanması oldukça zordur. Đkincisi, kısa segment barret özefagus ile komplike olan

adenokarsinomun artan görülme sıklığı ile, gastroözefageal bölge arasında duran her

adenokarsinomun gastrik gibi tanımlanması muhtemelen yanlış olacaktır.

12

ERKEN-ĐLERLEMĐŞ GASTRĐK KARSĐNOM :

Tedavi ve prognostik bakımdan gastrik karsinomun en önemli sınıflama, invazyon

derinliğine göre yapılan erken ve geç gastrik karsinom sınıflamasıdır (5). Erken gastrik

karsinom, lenf nodu metastazı bulunup, bulunmadığına bakılmaksızın mukoza ve

submukozaya sınırlanmış olan gastrik karsinom olarak tanımlanmıştır (3). Erken gastrik

karsinom, ilk olarak Japonya’da gastrik kanser için uygulanan büyük tarama programları

sırasında saptanmıştır. Bununla birlikte daha az tespit edilmekle birlikte Birleşik Devletlerde

de benzer sonuçlar elde edilmiştir.

Erken gastrik karsinomlar 2 kategoriye bölünür:

1. Đntramukozal, bazal membranı aşan, lamina propriayı aşmayan karsinom.

2. Submukozal karsinom.

Erken gastrik karsinom makroskopik görünüm temelinde başlıca 3 grupta toplanır ;

Polipoid, yüzeyel ve ülsere. Yüzeyel olanda, yükselmiş, düz ve basılmış olarak gruplanır.

Erken gastrik karsinomların yaklaşık %80’i yüzeyel tip olup, diğerlerinin her biri %10

oranında bulunur. Erken gastrik karsinomların tek bir alt grubu dışında daha yaşlı vakalarda

oluşur. Bu da ekskave ile büyük erode tiptir ve daha çok ülser semptomları gösteren, genç ve

orta yaşlı vakalarda baskın olarak bulunur.

Erken gastrik karsinomda geleneksel mikroskobik bulgular, ilerlemiş gastrik kanser ile

aynı histolojik spektrumu gösterir; Đyi differansiye Tübüler, tübülopapiller veya pilora-

kardiyak gland adenokarsinomu , müsinöz, az differansiye veya Đndifferansiye karsinom ve

taşlı yüzük hücreli karsinom. Genelde iyi differansiye karsinom intestinal metaplazi ile

ilişkilenmiş olup, daha yaşlılarda oluşma eğilimindedir. Oysa az differansiye ve taşlı yüzük

hücreli karsinomlar intestinal metaplazi ile ilişkilenmeksizin daha genç hastalarda görülür.

Erken gastrik kanserde cerrahi sonrası hastalar için prognoz mükemmeldir. Bu

vakalarda 5 yıllık sağ kalım oranı %95’tir. Birleşik devletlerde daha düşük olup, %70’dir. Bu

13

durum Japonya ve Amerika’da karsinom ve displazinin farklı tanımlanmasına bağlı olabilir

(12). Erken gastrik karsinomda invazyonun paterni lamina propriadaki birkaç hücreden,

submukozanın büyük bir kısmını tutan ve muskularis propriayı aşağıya doğru iten büyük ve

iyi sınırlanmış kitlelere değişir. En son söz edilen durumda sağ kalım oranı %65’tir. Bazı

erken tümörler 10 cm ve üzerinde çapta olup, gastrik mukozanın büyük alanlarını örter ve

henüz muskuler tabakada invazyon göstermez (4). Đntramukozal karsinomlar için lenf nodu

metastazı olasılığı %0-4 arasıdır. Ve 5 yıllık sağ kalım oranı lenf nodu metastazı

olmaksızın % 94, varsa %92’dir. Karşılığında submukozal invazyonlu erken gastrik

karsinomun lenf nodu metastazı olasılığı %15 kadardır. Lenf nodu metastazı olan ve

olmayanlarda 5 yıllık sağ kalım oranı sırasıyla %89 ve %80’dir. Erken gastrik karsinomlarda

paradoksik olarak Tübüler karsinomlar, taşlı yüzük hücreli karsinomlarınkinden daha kötü bir

prognoza sahiptir. Bu taşlı yüzük hücreli karsinomların direkt ve lenfatik invazyonlarına

karşılık, Tübüler karsinomlar da kan akımına doğru yayılmaları sebebiyledir.

Đlerlemiş gastrik karsinom, 2/1’lik bir erkek/kadın oranı ile primer olarak orta yaşlıları

ve daha yaşlıları etkileyen bir neoplazmadır (3). Đlerlemiş gastrik karsinom submukoza

tabakasını aşmış, muskularis eksternayı infiltre etmiş ve bu tabakayı aşmış karsinomlar için

kullanılan bir terimdir. Bütün gastrik kanserlerin zamanla gelişmiş lezyonları da geliştiren

erken lezyonlar şeklinde başladığı düşünülmektedir (3,4).

Gastrik kanserler midede her lokalizasyonda oluşurlar, fakat en sık olarak antrumda

yerleşirler. Yüzey erozyonu ve ülserasyon ile modifiye olmuş ekzofitik, intralüminal ve

infiltratif büyüme paterni ile makroskopik olarak karakterize olmuşlardır.

Linitis plastika, makroskopik olarak mataraya benzeyen (matara mide) kalınlaşmış bir duvara

sahip midede, belirginleşmiş desmoplastik bir reaksiyon ile ilişkilenmiş, midenin büyük bir

kısmını tutan diffüz infiltratif bir karsinom tipidir. Yoğun fibrozis, sıklıkla tümör hücrelerinin

Đndifferansiye natürü ve ilişkilenmiş mukozal ülserasyon nedeniyle bu tümörler bazen kronik

14

peptik ülser gibi yanlış yorumlanabilir. Diffüz infiltran tümörler dışında, (ki daha agresif

bir türde davrandığı görülür) diğer gastrik adenokarsinomların makroskopik morfolojilerinin

prognostik önemi olduğuna dair az kanıt vardır.

WHO KLASĐFĐKASYONU ( 2000 ) :

Histolojik değişkenliklerine rağmen genellikle dört paternden biri baskındır. Tanı

baskın histolojik patern üzerine temellenmiştir (10).

Tübüler Adenokarsinom:

Bunlar önemli oranda dilate, yarık benzeri ve değişen çaplarda dallanan tubuller içerir;

Asiner yapılar da bulunabilir. Tek tek tümör hücreleri intralüminal müsinli kolumnar,

küboidal veya yassılaşmıştır. Berrak hücreler de bulunabilir. Sitolojik atipinin derecesi

düşükten yükseğe değişir. Az differansiye bir varyant bazen solid karsinom gibi

adlandırılmıştır. Lenfoid stroması göze çarpan tümörler, bazen medüller karsinom veya

lenfoid stromalı karsinomlar diye adlandırılmıştır. Desmoplazinin derecesi değişir ve belli

belirsiz olabilir.

Papiller Adenokarsinom:

Bunlar fibrovasküler bağ dokusu korları ile desteklenmiş silindirik veya küboidal

hücreler ile sınırlanmış uzamış parmak benzeri uzantılar ile iyi differansiye olmuş eksofitik

karsinomlardır. Hücreler polaritelerini korumaya eğilimlidir. Bazı tümörler Tübüler

differansiasyon ( papillotübüler ) gösterir. Seyrekçe bir mikropapiller arşitektür bulunur.

Sellüler atipinin derecesi ve mitotik indeks değişir; Şiddetli nükleer atipi olabilir. Tutulan

tümör kenarı, çevre yapılardan genellikle keskince sınırlanmıştır. Tümör akut ve kronik

inflamatuar hücreler ile infiltre olmuş olabilir.

Müsinöz Adenokarsinom:

Tümörün % 50’sinden fazlasında ekstrasellüler müsün gölcükleri bulunuyorsa

tanımlanır. Đki majör büyüme paterni: 1-Đntertisyel müsün ile beraber mukus sekrete eden

15

kolumnar bir epitelyum ile sınırlanmış glandlar, 2-Müsinöz göllerde serbestçe yüzen zincirler

veya irregüler hücre kümeleri. Đnterglandüler stromada da müsün olabilir. Müsinöz

adenokarsinomların derecelendirilmesi (grade) sadece birkaç hücreyi içeren tümörlerde

güvenilir değildir. Müsün üreten terimi bu kontekste müsinöz ile sinonim tutulmamıştır.

Taşlı Yüzük Hücreli Karsinom:

Tümörün % 50’sinden fazlası intrastoplazmik müsün içeren malin hücrelerin izole ve

küçük gruplarını içerir. Yüzeyel olarak hücreler pit ve glandlar arasında uzaklara genişleyen,

lamina propriada saçılarak uzanırlar.

Tümör hücreleri 5 ayrı morfolojiye sahiptir;

1. Hücre membranını karşıya iten nükleus, genişlemiş, globoid, optik olarak berrak bir

sitoplazmaya bağlı klasik bir taşlı yüzük görünümü karakteristiktir. Bunlar asit- müsün ve pH

2.5’te Alcian Blue ile boyanır.

2. Diğer diffüz karsinomlar, histiositleri andıran santral nükleuslu hücreler içerir ve

hafif veya olmayan mitotik aktivite gösterirler.

3. Göze çarpan, fakat küçük nötral müsün içeren, sitoplazmik granüllü küçük, derin

eozinofilik hücreler.

4. Az veya hiç müsün içermeyen küçük hücreler.

5. Az veya hiç müsün içermeyen anaplastik hücreler.

Taşlı yüzük hücreli tümörler dantel gibi veya ince trabeküler, glandüler patern

formunda olabilir ve bir zonal veya solid düzenlenme sergileyebilir. Taşlı yüzük hücreli

karsinomlar infiltratiftir. malin hücrelerin sayısı nispeten daha küçüktür ve desmoplazi

belirgin olabilir. Özel müsün boyaları ( PAS, Müsikarmen veya Alcian Blue ) veya

sitokeratine karşı antikorlar ile oluşan immünhistokimyasal boyalar, stromada saçılmış

seyrekçe tümör hücrelerini saptamaya yardım eder. Sitokeratin, müsün boyalarına göre

neoplastik hücreleri daha büyük oranda saptar.

16

DĐFFERANSĐASYON DERECESĐNE GÖRE KLASĐFĐKASYON

Taşlı yüzük hücreli karsinom istisna olmak üzere (ki az differansiye olarak klasifiye

edilir.) gastrik karsinomlar iyi, orta derecede, az differansiye veya Đndifferansiye olabilir (3).

Đyi differansiye tümörlerde tümörlerin %95’inden fazlası gland yapıları içermiştir. Orta

derecede differansiye tümörlerde %50-95 arasında gland yapıları vardır. Az differansiye

tümörler %5 ve %50 arasında gland yapılarına sahiptir. Ayrıca tümörler stromal içerikleri ile

de tanımlanmış olabilir. Lenfoid infiltrasyonla ilişkilenmiş ve minimal araya giren stromalı

sellüler tümörler medüller olarak isimlendirilmiştir. Oysa skiröz tümörler yoğun desmoplastik

reaksiyon oluşturmaktadır.

KLĐNĐK ÖZELLĐKLER :

Erken gastrik kanser sıklıkla semptom vermez (10). (Bununla birlikte hastaların %

50’sinde dispepsi gibi nonspesifik gastrointestinal şikayetler olabilir. Dispepsi için

endoskopik değerlendirme yapılan batı toplumlarındaki hastalar arasında, her nasılsa gastrik

karsinom, vakaların sadece % 1.2’sinde bulunur. (Çoğunlukla 50 yaş üzerindeki erkeklerde

tespit edilmiştir.) .

Gastrik karsinom genel olarak gidişinde geç döneme kadar asemptomatik olan sinsi bir

hastalıktır (4). Semptomlar ağırlık kaybı, yemek yemeyle hafiflemeyen abdominal ağrı,

sistemik bir hastalığı düşündüren anoreksi ve bulantı, değişmiş barsak alışkanlıkları ve daha

az sıklıkla disfaji, ülsere tümörlerin neden olabildiği hematemez, hemoraji ve anemik

semptomları içerir (4,10). Bu semptomlar nonspesifiktir, gastrik kanserin erken saptanması

zordur (8). Erken semptomların yokluğu, sıklıkla gastrik kanserin tanısını geciktirir. Bunun

sonucunda batılı ülkelerde gastrik kanserli vakaların % 80-90’ı düşük tedavi edilebilirlik

oranlarına sahip olan ilerlemiş tümörle cerraha gelir. Gastrik kanserin yaygın olduğu

Japonya’da yönetim bu tümör için erişkin populasyonun kitle taramasına cesaretlenmiştir.

Gastrik malignitelerin yaklaşık % 80’i bu gibi tarama programları ile saptanmış erken gastrik

17

kanserlerdir. Bununla birlikte çoğu bireyler bu tarana programlarına katılmayı seçmemişlerdir

ve daha sonra Japonya’da bütün gastrik kanserlerin sadece yaklaşık %50’si erken dönemde

saptanmıştır (12).

KLĐNĐK BULGULAR:

Mide kanserinde klinik tanı veren tümörler genellikle ileri evre tümörlerdir. Erken

evre tümörler genellikle tarama programlarında yada mide şikayeti sonucu yapılan

endoskopik incelemeler neticesinde saptanmaktadır. Ailede mide kanseri anamnezi, kronik

peptik ülser hikayesi, herhangi bir nedenle mide rezeksiyonu yaptırmış olan kişiler mide

kanseri yönünden risk altındadırlar. Böyle kişileri mide kanseri yönünden yakın takipte

tutmak gerekir.

Mide kanserinin bulunduğu yere göre şikayetler değişebilir. Kardia da yerleşmiş

tümörler yutarken takılma hissi yaratırken, prepilorik yerleşimli tümörler ise daha çok bulantı,

kusma şikayeti yaratırlar. Kilo kaybı ve iştahsızlık en çok saptanan şikayetlerdir. Ağrıda

görülen bir semptomdur ve peptik ülseri taklit edebilir. Ağrının sürekli olması mide

tümörünün ileri evre olduğunu düşündürür. Hastalarda hematemez, melena şikayeti de olabilir.

Bu şikayet kanamanın şiddetine göre değişkenlik gösterir. Hastaların fizik muayenesinde

epigastrium bölgesinde ele kitle gelebilir. Bu bulgu ileri evre bir tümör olduğunu düşündürse

de tek başına inoperabilite kriteri değildir. Hepatomegali de metastaz yapmış vakalarda

saptanabilir. Ayrıca asit saptanması da peritoneal implantasyonu düşündürür. Sol

supraklavikular lenfadenomegali (Virchow nodülü) saptanması, göbeğin ve etraf derinin

infiltrasyonu (Sister Mary Joseph nodülü), sol aksiller lenf bezi (Irish nodülü), rektal tuşe de

Douglas çukurunda (Blumer rafı) tümör saptanması ve kadınlarda overlerde (Krukenberg

tümörü ) tümör saptanması hastanın ileri evrede olduğunu gösterir.

18

TANI :

1. Klinik Bulgular:

2. Laboratuar Bulguları: Anemiye rastlanılabilir. Gaitada gizli kana da sıklıkla rastlanılır.

Elektrolit, serum albümin, karaciğer fonksiyon testlerinde de bozukluklara rastlanılabilir.

Karsinoembriyojenik antijenin (CEA) yüksek olması da hastada adenokarsinom olabileceğini

düşündürür.

3. Endoskopi ( Gastroskopi):

Gastroskopik inceleme, mide kanseri tanısı koymada en önemli yöntemdir.

Gastroskopik inceleme sırasında midenin bütün bölümleri dikkatle gözden geçirilmeli, fundus

ve kardiayı değerlendirmek için retrofleksiyon manevrası mutlaka yapılmalıdır. Mide de

görülen bir lezyon kanseri düşündürse bile kesin tanı patolojik incelemeler ile konulur. Biopsi

ile % 80-85 oranında doğru sonuç alınmaktadır. Fırçalama ile alınan materyal ile doğruluk

oranı % 95'lere çıkmaktadır. Alınan biopsi, her lezyondan 4-6 tane olmalıdır. Biopsiler, eğer

lezyon ülsere ise, ülserin tabanından ve kenarından alınmalıdır. Alınan biopsilerin nekrotik

dokulardan olmamasına dikkat edilmelidir.

Midenin 2 cm.den büyük adenomatöz poliplerinde %60 oranında kanserleşme

görülmektedir. Bu nedenle midenin adenomatöz poliplerin endoskopik yöntem ile çıkarılması

ve 2-4 yıl aralıklar ile takip edilmesi önerilmektedir.

Uzak doğu ve Japonya’da bütün mide kanserlerinin %35’ini oluşturan erken mide

kanserlerinin tanısı endoskopik tarama yöntemlerinin yaygınlaştırılması sayesinde

sağlanmıştır.Yine bu ülkelerde, şüpheli lezyonların metilen mavisi veya Lugol solüsyonu ile

boyanması neticesinde tanıya daha kolay ulaştıkları belirtilmiştir. Batı ülkelerinde ise mide

kanseri daha ileri evrelerde saptanmakta ve endoskopi ile daha rahat tanı konulmaktadır.

19

Endoskopistin bir mide kanserini tanımlarken bazı noktalara dikkat etmesi gerekir ki

bunlar: Lezyonun makroskopik görünümü, midenin anatomik bölgelerine göre yerleşimi,

kanamalı olup olmadığı , mutlaka belirtilmelidir.

4. Radyolojik Tanı Yöntemleri:

a. Direkt Grafiler:

Polipoid mide tümörleri bası yapan bir yumuşak doku kitlesi olarak görülebilir.

Müsinöz adenokarsinomlar kum benzeri kalsifikasyonlar oluşturabilir.

b. Baryumlu Đncelemeler:

Erken mide kanserinde radyolojik olarak en iyi tanı metodu çift kontrastlı baryum

incelemesidir. Đleri evre tümörlerde polipoid, ülseratif veya infilitratif olabilirler. Polipoid

tümörler lümene protrüzyon gösteren lezyonlar oluştururlar. Ülsere karsinomlar da tümör

kitlesi ülserasyonla yer değiştirmiştir. Profilden bakıldığında malin ülserasyonlar kitle içinde

intralüminal yerleşim gösterirken selim ülserasyonlar mide konturunun dışına taşma gösterir.

Bu kriter küçük ve büyük kurvatur lezyonları için geçerlidir. malin ülserleri çevreleyen tümör

kitlesi komşu mide duvarı ile dar açı yapar. Mide mukoza kıvrımlarının tümör ile

infilitrasyonu sonucunda bu kıvrımlarda düzensizlik ve kesinti izlenir. Đnfiltran karsinomlar

midede düzensiz daralma ve mukozada nodülarite gösterir. Mide kanserinin kolona invazyonu

neticesinde oluşan gastrokolik fistüllerde saptanabilir. Lavman opaklı kolon grafiğinde daha

fazla basınç uygulandığından gastrokolik fistüller daha kolay görülürler.

c. Bilgisayarlı Tomografi:

Lümeni su, hava yada kontrast madde kullanılarak optimal olarak doldurulması

sağlıklı mide duvar değerlendirilmesi için ön şarttır. Yetersiz lümen doldurulması durumunda

mide duvarı normalden kalın olarak izlenir ve yanlış değerlendirilme yapılabilir. Genelde

400-700 cc arası bir hacim yeterli olur. Normalde mide duvar kalınlığı 5 mm ‘den daha az

olmalıdır. Kardia bölgesinde duvardan oblik geçen kesitler alındığından biraz daha yüksek

20

ölçümler elde edilebilir. Polipoid gastrik karsinom BT ‘de mide lümenine uzanan yumuşak

doku kitlesi olarak karşımıza çıkar. Ülsere karsinomlar mide hava ile doldurulursa hava dolu

ülser krateri içeren yumuşak doku kitlesi olarak görülür. Đnfilitran karsinomlar da duvar

kalınlaşması izlenir. BT lenf bezi metastazlarını ve pankreas invazyonunu belirlemede çok

hassas değildir. Doğru evreleme oranı %60-80 arasında kabul edilmektedir.

Moss bilgisayarlı tomografi ile mide kanserini evrelemede aşağıdaki sistemi önermiştir:

Evre I: Duvar kalınlaşması olmadan (< 10mm) intralüminal kitle,

Evre II: Duvar kalınlığı > 10 mm,

Evre III: Duvar kalınlaşması ile birlikte komşu organ tutulum,

Evre IV: Duvar kalınlaşması ile birlikte uzak metastaz

d. Magnetik Rezonans Görüntüleme:

Hareket artefaktları ile ticari olarak piyasada satılan oral kontrast madde olmaması nedeni ile

MR’ın mide karsinomunu değerlendirmedeki rolü kısıtlıdır. Oral kontrast maddeler

geliştirildikçe ve hızlı çekim teknikleri ile MR yakın zamanda daha fazla kullanılacaktır. MR

karaciğer metastazını saptamada bilgisayarlı tomografiye göre daha duyarlıdır.

5. Endoskopik Ultrasonografi(EUS) :

EUS lokal evrelemede en duyarlı modalitedir. Özellikle tümör invazyonunun

derinliğini saptamada ve mide komşuluğundaki lenf düğümünü degerlendirilmesinde çok

yararlıdır. Primer tanı için endoskopi, uzak lenf düğümleri ve metestazların saptanması için

BT ile kullanılması durumunda doğru tanı ve preoperatif evreleme oranları yüksek olmaktadır.

6. Histokimya, Đmmünohistokimya Ve Moleküler Biyoloji Đle Tanı:

PAS boyası gastrik karsinomun gösterilmesi için en faydalı özel boyadır. Bununla

birlikte nonspesifiktir. Çoğu gastrik adenokarsinomun sekretuar üretimini (özellikle intestinal

tipinki) mayer's müsikarmen, alcian blue veya kolloidal demir boyası ve intestinal tip

müsininkine analog kolayca saptanabilen Mayer's musikarmenli bir asit mukosubstans

21

oluşturur (8). Bu müsinlerin siyalidasyonu çeşitli değişiklikler oluşturur ve histokimyasal ve

immünhistokimyasal olarak saptanabilir. Gastrik mukozanın karakteristik nötral proteinleri

için olanlar ve intestinal epitelin sialomüsin ve sülfomüsinleri için olanlar gibi farklı musin

boyaları gösterilmiştir.

Đmmünhistokimyasal olarak başlıca musin tipleri intestinal tip için MUC 1, diffüz tip

için MUC 5AC ve müsinöz tip için MUC 2 ekspresse olmuştur. müsün tipi ile tümör

lokasyonu arasında ilginç bir ilişki vardır. MUC 5AC antrum karsinomu ile ilgilidir, oysa

MUC 2 kardia karsinomu ile daha büyük miktarlarda ekspresse olmuştur (8).

Diğer epitelyal neoplazmalarda olduğu gibi bu lezyonlar da sitokeratin intermediate

filament ekspresse eder ve az differansiye lezyonlarda faydalıdır (3). Keratinler ile birlikte

epitelyal membran antijen ve CEA'de gastrik adenokarsinom için immünreaktivite gösterir.

Bulunan keratinler genellikle basit epitelyum tipinde olup, düşük molekül ağırlıklıdır. Fakat

bazen Squamöz epitelde görülen sitokeratin (CK) 13 ve 16 gibi belirleyiciler de bulunabilir.

Gastrik adenokarsinomun CK 7/CK 20 ekspresyon paterni önemli oranda değişir. Vakaların

yaklaşık % 70'i CK 7 pozitif, % 20'si CK 20 pozitiftir. Bazı vakalarda (özellikle diffüz

tiplerde) keratin ve vimentinin koekspresyonu vardır.

Gastrik differansiasyonun spesifik belirleyicileri pepsinojen I, pepsinojen II ve

kimosin gibi gastrik proteinleri içerir. MI (bir müsün antijen) için immünreaktivite ve katepsin

D ve E (bir aspartik proteinaz) foveolar hücrelere doğru differansiasyonun bir ekspresyonu

gibi vakaların çoğunda görülür. Ayrıca lizozim, antitripsin, antikimotripsin, makroglobulin,

HCG, hormon reseptörleri, hormon reseptör ilişkili proteinler, P 52 ve ERD 5, epidermal

growth faktör (EGF) ve EGF reseptörleri ile de diffüz tipinden çok intestinal tip ile olmak

üzere immünreaktivite görülebilir (8).

Gastrik karsinomlar EGF kodlayan genlerin amplifikasyonu, transforme growth faktör

alfa, platelet growth faktör, insülin growth faktör ve P185 (erb B2 veya Her-2/neu gen) gibi

22

diğer karsinomlar da gözlenmiş benzer genetik değişikliklerin bazılarını sergiler; Bcl-2

proteininin hatalı ekpresyonu; E-cadherin ve K-sam amplifikasyonunun azalması veya

disfonksiyonuı; ras onkogeninin ve p53 tümör supresör genin nokta mutasyonu; 7p, 17p, 1q

ve 5q kromozomlarında heterozigositenin kromozomal kaybı gibi (13,14).

Her-2/neu amplifikasyonu, metastaz kabiliyeti ve kötü prognoz için bir indikatör

olabilir. EGF reseptör sisteminin overekspresyonu artmış malignensi için biyolojik bir

belirleyici olabilir. Transforme growth faktör β, insülin growth faktör ve platelet derived

growth faktör linitis plastika oluşturan kollajen sentezi ile ilişkilenmiş, az differansiye gastrik

karsinomun bir belirleyicisidir. EGF reseptör, transforme growth faktör ve ras, P21'in senkron

ekspresyonu tümör invazyonu ve metastaz ile ilişkilenmiştir.

GASTRĐK KARSĐNOMLARIN YAYILIMI

Gastrik adenokarsinomlar, karakteristik olarak mukozadan submukozaya, muskularis

propriaya, subserozal dokulara doğru lokal yayılım ile progrese olur ve bazen çevre organlara

ve peritoneal kaviteye de yayılabilir (10). Đntramural olarak büyüyenler de bazen bütün

mideyi tutabilmektedir. Kardia tümörleri bazı zamanlar mide ve özefagusdan başlayıp

başlamadığı kesinleştirilmesi zor olmakla birlikte alt özefagusa uzanabilir. Makroskopik

çalışmalarda distal antrumdaki tümörlerin pilorda birdenbire sonlandığı görülür. Klasifiye ve

varyant bütün gastrik karsinomların hepsi en sonunda duvar penetrasyonu, seroza tutulumu,

bölgesel ve daha uzak lenf nodlarına yayılım gösterir (4).

Anlaşılması güç nedenlerle gastrik karsinomlar sıklıkla bir okkult (gizli) neoplazmın

ilk klinik manifestasyonu gibi supraklaviküler sentinel (Wirchow nodu) noda metastaz

yapabilir. Tümör subkutan bir nodül formunda, periumblikal bölgeye metastaz yapabilir. Bu

nodül daha önce metastatik karsinomun bir belirleyicisi gibi bu lezyonu not etmiş olan kişinin

adı ile bir Sister Mary Joseph nodül olarak isimlendirilmiştir. Duodenum, pankreas ve

retroperitona gastrik karsinomun lokal invazyonu karakteristiktir. Ölüm anında peritoneal

23

tohumlanan, ekilen tümörün geniş yayılımı, karaciğere ve akciğere metastaz yaygındır. Organ

metastazlarının kayıt etmeye değer diğer bir alanı bir veya her iki overlerdir. Bununla birlikte

yaygın olmayarak (mide, meme, pankreas ve hatta safra kesesinden) overlere metastatik

adenokarsinom Krukenberg Tümörü olarak isimlendirilmiş ve farklılaşmıştır.

MĐDE ADENOKARSĐNOMLARINDA EVRELEME :

TNM KLASĐFĐKASYONU (WHO-2000)-(10,15,16,17)

1-Primer Tümör: Birincil faktör kanserin mide duvarına penetrasyonunun derecesini

gösterir.

X : Primer tümör değerlendirilemedi

T0 : Primer tümör mevcut değildir

Tis (Đnsitu Karsinom): Lamina propriaya invazyon göstermeyen intraepitelyal tümör

T1 :Tümör lamina propria veya submukoza da sınırlıdır

T2 :Tümör muskularis propria veya subserozada sınırlıdır

T3 :Tümör komşu dokulara ( dalak, transvers kolon, diafragma, pankreas, abdominal

duvar, adrenal bez, böbrek, ince barsak, retroperitoneum ) invazyon göstermeden serozayı

geçmiştir

T4 :Tümör komşu dokulara invazedir.

2-Nodal Tutulum:

Regional lenf nodları: Büyük ve küçük kurvatur boyunca bulunan perigastrik lenf nodları,

çölyak, splenik, hepatik, sol gastrik arter boyunca uzanan lenf nodlarıdır. Diğer

intraabdominal lenf nodları uzak metastaz olarak kabul edilmiştir.

NX: Regional lenf nodu tutulumu değerlendirilemedi.

N0 : Regional lenf nodu metastazı mevcut değildir.

N1 : Metastazlı regional lenf nodu sayısı 1-6 arasıdır.

N2 : Metastazlı regional lenf nodu sayısı 7-15 arasıdır.

24

N3 : Metastazlı regional lenf nodu sayısı 15’den fazladır.

3-Uzak Metastaz:

MX: Uzak metastaz değerlendirilemedi

M0 : Uzak metastaz mevcut değildir.

M1 : Uzak metastaz mevcuttur.

Bu bilgilere göre TNM Mide karsinomu evrelemesi şöyle oluşturulmuştur;

EVRE 0 : Tis; N0; M0

EVRE IA: T1; N0; M0

EVRE IB: T1; N1; M0

EVRE II : T1; N2; M0

T2; N1; M0

T3; N0; M0

EVRE IIIA: T2; N2; M0

T3; N1; M0

T4; N0; M0

EVRE IIIB: T3; N2; M0

EVRE IV : T4 N1,N2,N3 M0

T1,T2,T3; N3; M0

Herhangi bir T; Herhangi bir N; M1

25

EVRELERE GÖRE TEDAVĐ PLANI:

EVRE 0:

Bu evrede mide kanseri mukozada sınırlıdır.

Cerrahi: Gastrektomi yapılır. Lenfadenektomi ile beraber yapılmalıdır. Laparoskopik,

endoskopik mukozal rezeksiyonlar deneyimli merkezlerde çalışma protokolü kapsamında

yapılabilir.

Adjuvan tedavi: Yapılmaz.

EVRE I:

Cerrahi: Lezyon fundus yada kardiyoözofageal bileşkede değilse, (lesyon distal yerleşimli ise)

distal subtotal gastrektomi , total gastrektomi ile karşılaştırıldığında benzer sonuçlar

vermektedir (prognozları benzerdir). Lezyon kardiyayı da içeriyorsa, distal özofajektomi ile

beraber proksimal subtotal gastrektomi veya total gastrektomi uygulanmalıdır. Korpus

bölgesini tutmuş veya korpusun merkezinde belirip kardiyanın veya distal antrumun 6 cm

içine uzanan tümörlerde, total gastrektomi uygulanmalıdır. Amelyat sırasında cerrahi

sınırların frozen ile değerlendirilmesi gereklidir. Yukarda tanımlanan amelyatlarda bölgesel

lenfadenektomi önerilir. Splenektomi uygulanmamaktadır.

Adjuvan Tedavi: Nod pozitif (T1N1) veya yetersiz diseksiyon yapılmış hastalarda,

postoperatif kemoradyoterapi önerilmektedir. Cerrahi sınır pozitifliği olan hastalarda

kemoradyoterapi yapılmalıdır.

EVRE II:

Cerrahi: Lezyon fundus yada kardiyoözofageal bileşkede değilse distal subtotal gastrektomi,

total gastrektomi ile karşılaştırıldığında benzer sonuçlar vermektedir. Lezyon kardiyayı da

içeriyorsa, distal özofajektomi ile beraber proksimal subtotal gastrektomi veya total

gastrektomi uygulanmalıdır. Korpus bölgesini tutmuş veya korpusun merkezinde belirip

kardiyanın veya distal antrumun 6cm içine uzanan tümörlerde, total gastrektomi

26

uygulanmalıdır. Yukarıdaki tüm ameliyatlarda bölgesel lenfadenektomi önerilir. Genel olarak

kabul edilen görüş, yeterli evreleme için en az 15 lenf nodunun çıkarılması gerektiğidir.

Prospektif randomize kontrollü çalışmalarda kanıtlanmamakla beraber, prospektif çok

merkezli fakat kontrolsüz bir çalışmada evre II ve evre IIIA hastalarda bölgesel

lenfadenektomi ile anlamlı sağkalım artışı gösterilmiştir. Bu nedenle peroperatif dahi evreyi

bilmek mümkün olmadığından, evre IIIB’nin altında tüm evreler için bölgesel lenfadenektomi

ve bu disseksyonda >25 lenf nodu çıkarılması önerilmiştir. Splenektomi rutin olarak

uygulanmamaktadır. Uygulanabileceği durumlar:1- T4 tümörler 2-10,11 lenf nod gruplarının

tutulumu 3-Doğrudan Dalak tutulumu. 2 nolu lenf nodu grubunun tutulumunda da

splenektominin uygulanabileceği belirtilmektedir.

Adjuvan tedavi: Evre II hastalarda postoperatif kemoradyoterapi önerilmektedir.

EVRE III:

Cerrahi: Radikal ameliyat rezektabl hastalarda yapılmalıdır. Genel olarak kabul edilen görüş,

yeterli evreleme için en az 15 lenf nodunun çıkarılması gerektiğidir. Rezektabl olmayan

hastalar palyatif rezeksyon açısından değerlendirilmelidir. Prospektif randomize kontrollü

çalışmalarda kanıtlanmamakla beraber, prospekif çok merkezli fakat kontrolsüz bir çalışmada

evre II ve evre IIIA hastalarda bölgesel lenfadenektomi anlamlı sağkalım artışı gösterilmiştir.

Bu nedenle peroperatif dahi evreyi bilmek mümkün olmadığından, evre IIIB’nin altında tüm

evreler için bölgesel lenfadenektomi ve bu disseksyonda >25 lenf nodu çıkarılması

önerilmiştir.

Adjuvan tedavi: Kemoradyoterapi yapılabilir.

Neoadjuvan kemoradyoterapi: Seçilmiş hastalarda uygulanabilir. Tek başına radyoterapinin

katkısı ile ilgili veriler yetersizdir. Rejim:5-fluorourasil:400mg/m2/gün. 5gün,

Lokoverin:20mg/m2/gün:5 gün Radyoterapi: Primer mide loju ve bölgesel lenf nodlarını

içermelidir.

27

EVRE IV:

Uzak metastaz bulunmayan hastalarda: Rezeke edilebilen hastalarda (T4N1,T4N2) radikal

ameliyat ve postoperatif kemoradyoterapi önerilmektedir.

Rezeke edilemeyen seçilmiş hastalarda neoadjuvan kemoterapi veya kemoradyoterapi

uygulanabilir. Rejim: Fluorourasil veya sisplatinli kombine rejimler önerilmektedir. ECF

rejiminin FAMTX rejiminden üstün olduğu gösterilmiştir.

Sisplatinli rejimler: ECF, FAP, PELF, FUP.

Fluorourasilli rejimler: FAM, FAMTX, ELF.

Taksanlı rejimler: DCF .

PALYATĐF TEDAVĐLER:

Kardiya tıkanıklıklarında; Endoskopik lazer tedavisi veya endolüminal stent yerleştirilmesi.

Korpus tıkanıklıklarında; Mümkünse palyatif mide rezeksyonu. Antrum tıkanıklıklarında;

Mümkünse gastrojujenestomi.

Palyatif radyoterapi: kanama, ağrı ve tıkanmada uygulanabilir.

Adjuvan tedavi: Adjuvan tedavi, primer tümör çıkarıldıktan sonra var olduğu teorik olarak

kabul edilen mikrometastazlara yönelik tedaviye denir. Mide kanserinde adjuvan tedavi

konusunda fikir birliği oluşturan kanıta dayalı çalışmalar ne yazık ki çok azdır. Evre IA

hastalarda sadece takip önerilmektedir. Evre IB ve IVA hastalarda adjuvan radyoterapi ve

kemoterapi birlikte yapılabilir. Bu konuda yapılmış en önemli ve tek randomize çalışma

MacDonald'ın 2001 yılında yayımlanan çalışmasıdır. Altı yüzün üzerinde hasta çalışmaya

katılmış ve 31 aya 19 aylık sağkalım farkı ile radyoterapi + kemoterapi kolunun, sadece

cerrahiye üstün olduğu açıklanmıştır. Bu hastaların %60’ı 5 yıl içinde nüksetmektedir.Yine,

operabl mide ve özefagus alt uç kanserli hastalarda perioperatif kemoterapi uygulanması ile

hastalıksız ve genel sağkalım yararı sağlanabileceğini gösteren bir randomize çalışma

bulunmaktadır (MAGĐC Trial, ASCO, 2005). Metastatik hastalıkta , mide kanserli hastaların

28

genelde iyi destek bakımla sağ kalımı 3-6 aydır. Kemoterapi ile bu süre 9-11 aya kadar

uzatılabilmektedir. Bu nedenle, kemoterapinin uygulanması düşüncesi standarttır; fakat hangi

rejimin en iyi olduğu belli değildir. Şu anda en kabul görmüş kemoterapi şeması ECF

(epirubisin, sisplatin, fluorourasil) tedavisidir. Bu tedavi ile ortalama 8.9 ay civarında

sağkalım elde edilmektedir. Yeni kemoterapi şemasından irinotekan/fluorourasil/folinik asit

şeması 11 aya yakın bir sağkalım sağlamıştır. Fakat bunu teyit eden ikinci bir çalışma

yapılmamıştır. Yine dosetaksel/fluorourasil/sisplatin şeması ile de sağkalım 11 aya çıkmış;

fakat kemoterapinin toksisitesi sorgulanmaktadır.

YENĐLEYEN HASTALIKTA TEDAVĐ:

Kemoterapi: Fulorourasil veya sisplatinli kombine rejimler önerilmektedir. ECF rejiminin

FAMTX rejiminden üstün olduğu gösterilmiştir.

Sisplatinli rejimler: ECF, FAPĐPELF, FUP.

Fluorourasilli rejimler: FAM, FAMTX, ELF

Taksanlı rejimler: Dosetaksel tek başına, DCF

Diğer Palyatif tedaviler: Endoskopik lazer tedavisi yada elektrokoterizesyon tıkayıcı

lezyonların tedavisinde yararlı olabilir. Palyatif radyoterapi, karaciğer metastazektomileri ve

küçük lokal nükslerde yeniden rezeksiyon yapılabilir (18,19).

MĐDE ADENOKARSĐNOM’LARINDA PROGNOZ

Birleşik Devletlerde gastrik karsinom için prognoz hayal kırıklığına uğratacak şekilde

zayıf kalır (8). Bütün vakalar için kabul edilmiş en yüksek sağkalım oranı %4-%13

arasındadır. Oran Japonya ve Đngiltere gibi ülkelerde daha iyidir. Japonya’da yapılan bir

araştırmada 1000 vakalık bir seride 5 yıllık sağ kalım oranları ilerlemiş karsinom için %46,

erken karsinom için %89 bulunmuştur. Yaygın nodal disseksiyon yapılması ve tümörün

büyüme patternlerindeki asıl farklılıklar, spesmenlerin çok daha titiz bir patolog çalışması ile

superfisyel karsinomların daha büyük sıklıkta tespit edilmesi bu farkın nedenidir. Bu

29

farklılıkların diğer bir nedeni Japon ve batılı araştırıcılar arasındaki değerlendirme farklılığıdır

(12). Gastrik karsinom için prognozun bazı faktörlere bağlı olduğu bulunmuştur;

1. Yaş:

Gençlerde gastrik karsinomlar geleneksel olarak korkunç bir prognoz ile ilişkilenmiştir

(20,21).

2. Tümörün Evresi :

Çoğu diğer alanların tümörlerinde de bu parametreler en büyük önemde bulunmuştur .

Đnvazyon derinliği, daha derin penetrasyon için metastaz şansının daha yüksek olduğu

özelliklerden biridir. Bu özellik direkt olarak tümörlerin makroskopik görünümüne

bağlanmıştır; polipoid, büyük oranda intralüminal neoplazmlar, primer olarak duvar içerisinde

büyüyenlerinkinden çok daha düşük bir metastaz insidansına sahiptir. Serozal tutulumlu

tümörlerde prognoz ve serozal invazyonun yüzey alanı arasında bir ilişkinin varlığı

görülmektedir (8,17,22). Displazik lezyonlar ve erken gastrik kanserli vakalar (mukoza ve

submukozaya hapsolmuş) %95’lik bir sağkalım oranına sahiptir. Bu muskularis propria

invazyonu ile %60’a, komşu yapılara da yayılım varsa %50’ye düşer (8). Bununla birlikte

invazyon derinliği bağımsız olarak lenf nodu durumunun sağkalımı ile önemli oranda

ilişkilenmiştir (3).

3. Mide içerisindeki lokalizasyon:

5 yıllık yaşama şansı olanların % 80’inde lezyon midenin distal yarısındadır (Dupont

ve arkadaşları tarafından 1497 vakalık bir seride rapor edilmiştir) (23).

4. Tümör Sınırları:

Đten ve genişleyen sınırların varlığı etkin bir prognostik belirtidir, oysa diffüz infiltrasyon

azalmış bir survi oranı ile ilişkilenmiştir (24). Daha sonra Ming klasifikasyonunda gastrik

karsinomun genişleyen tipi için, prognoz infiltratif tipinkinden daha iyi olarak belirtilmiştir.

30

5. Tümör Çapı:

Küçük tümör çapı daha iyi bir prognoz ile ilişkilenmiştir, fakat bu penetrasyon

derinliğine belirgince bağlanmaktadır (25).

6. Mikroskopik Tip ve Grade:

Lauren klasifikasyonunda intestinal tip tümörlerin, diffüz tiplerden nispeten daha iyi

gidişli olduğuna inanılır (8). Đntestinal tipin ve diffüz tipin 5 yıllık sağ kalım oranları sırası

ile %20 ve %10 bulunmuştur (5,26). Gastrik karsinomun özel tiplerinin mikroskopik grade ve

prognozu arasında genelde bulunan çok küçük bir ilişki dışlanmıştır. Bununla birlikte

intrasellüler müsün içeriği ve tübüler differansiasyonu kombine eden Goseki gradelemesinin

sağkalım oranına önemli oranda ilişkili olduğu iddia edilir. Prognostik amaç için gastrik

karsinomların başka önerilmiş gruplaması azalan malignensi sırasını takip ederek liste

edilmiştir; Yüksek derece (hight grade) (adenosquamöz, anaplastik ve küçük hücreli

nöroendokrin); diffüz ve miks; koheziv (glandüler ve solid) (8).

7. Đnflamatuar reaksiyon:

Tümörde dejeneratif değişikliklerle birlikte sıklıkla ilişkilenmiş tümör ve normal doku

arasında ara birimde sellüler bir infiltratın bulunması iyi bir prognostik belirtidir (8, 27, 28).

Gastrik karsinomda 4 yaygın stromal yanıt; belirgin desmoplazi, lenfositik infiltrasyon,

stromal eozinofili, granülomatöz yanıttır. Lenfositik yanıt düzelmiş bir sağ kalım oranı ile

ilişkilenmiştir (10).

8. Perinöral invazyon:

T2 ve üzeri gastrik karsinomların bir serisinde perinöral invazyon gösteren tümörlerin,

negatif vakalardan daha zayıf bir prognoza sahip olduğu bulunmuştur.

9. Cerrahi sınır:

Eksizyon sınırında karsinom bulunduğunda erken nüks beklenebilir.

31

1O. Bölgesel Lenf Nodu Tutulumu:

Eğer lenf nodları esaslı bir patolojik çalışmada negatif bulunursa, vakaların % 50’sinin

üzerinde 5 yıl için yaşama şansı beklenebilir. Nodal tutulumun sayısı, nodal evreden daha

önemlidir (10). En iyi sağ kalım oranı lenf nodu tutulumu olmayan gastrik tümörlerde oluşur.

Lenf nodu tutulumu ile birlikte sağ kalım eğrisi düşmeye başlar. Birkaç tane veya üç tane lenf

nodu tutulumu ile daha fazla lenf nodu tutulumu gösteren vakaların 5 yıllık sağ kalım oranı

yaklaşık olarak aynıdır (3). ĐHK olarak saptanmış mikrometastazların varlığının kanıtı

prognostik önem taşıyabilir (8).

11. Cerrahinin Tipi:

Büyük bir seride subtotal gastrektomi en sıklıkla yapılmış prosedürdü, fakat radikal

subtotal gastrektomi en iyi sağ kalım ile sonuçlanmıştır (% 22.1). Başka serilerde radikal

lenfadenektomi, standart lenfadenektomiden daha iyi bir survi ile ilişkilidir.

12. DNA ploidy ve hücre proliferasyonu:

Belirleyicilerin bazıları ile birlikte (P105, PC10) hücre proliferasyon oranının

saptanması ve flow sitometri ile DNA ploidy’nin saptanmasının birkaç seriye ait çalışmalara

göre gastrik karsinomda prognozun güvenilir bir belirteci olabileceği düşünülmektedir (8).

13. c-erbB-2 protein:

Gastrik karsinomda c-erb-B 2 proteinin kötü prognozun bağımsız bir belirleyicisi

olabileceği bulunmuştur.

14. p-53 protein:

Đngiltere’den bir seride p53 genin oluşumunu overeksprese eden gastrik karsinomlar

yaşam oranında bir azalma ile ilişkilenmiştir (29,30). Bazı yayınlar bunun tersini

vurgulamaktadırlar (13).

32

KOLOREKTAL KANSERLER

EPĐDEMĐYOLOJĐ:

Dünya’da tüm kanserlerin %10’u olarak her yıl yaklaşık 800000 yeni kolorektal

kanser vakası oluşmaktadır. Yılda tahmin edilen mortalite yaklaşık 450.000’dir. Prevelans

tahminleri, 50 yaş ve üzeri taranmamış kişilerin %0,5-%2 invaziv kolorektal kanser, %1-%1,6

insitu ca, %7-%10 1cm den büyük adenoma ve %25-%40 herhangi boyuttaki adenoma

barındırma ihtimalini göstermiştir (31).

Yaş kolorektal kanser insidansını diğer demografik faktörlerden daha fazla etkiler.

Sporadik kolorektal kanser insidansı tüm gruplar için 45–50 yaş üzerinde dramatik olarak

artar. Tüm ülkelerde yaş standardize insidans oranı kadınlarda erkeklerden daha düşüktür.

1990 da erkeklerdeki kolorektal kanser insidansı 19,4/100.000 ve kadınlarda 15,3/100.000 dır

(32).

KOLOREKTAL TÜMÖRLERDE SINIFLAMA:

HĐSTOLOJĐK SINIFLAMA:

1. ADENOKARSĐNOMLAR

Đyi diferansiye

Orta diferansiye

Az diferansiye

2. MUSĐNÖZ ADENOKARSĐNOMLAR

Taşlı yüzük hücreli karsinom

Skiröz tip

Lenfangiotik tip

3. SKUAMOZ DĐFERANSĐASYON GÖSTEREN KARSĐNOM

Adenosquamöz

Saf squamöz

33

Saydam hücre(Clear cell) komponentli karsinom

Bazaloid(cloacogenic) karsinom

4. KORĐOKARSĐNOMATÖZ DĐFERANSĐASYON GÖSTEREN ADENOKARSĐNOM

5. NÖROENDOKRĐN DĐFERANSĐASYON GÖSTEREN ADENOKARSĐNOM

6. NÖROENDOKRĐN TÜMÖRLER

Đyi diferansiye (karsinoid tm)

Nöroendokrin karsinom

Küçük hücreli karsinom

PATOLOJĐ

Kolon karsinomalarının anatomik dağılımı belirgin morfolojik özellikler gösterir. Sağ

taraf tümörleri genellikle polipoid, egzofitik vasıfta büyürler, gizli kan kaybına neden olurlar

ve nadiren tıkanıklığa yol açarlar. Buna karşılık, sol taraf tümörleri genellikle halka şeklinde

gelişirler, hem kanamaya hem de barsak lümeninde daralmaya yol açarlar (peçete halkası

veya elma koçanı). Kolorektal kanserlerin yaklaşık %38’i çekum ve çıkan kolon, %18’i

transvers kolon, %18’i inen kolon ve %35’i rektosigmoit de saptanır (33).

Kolorektal kanserlerin neredeyse tamamı değişik düzeylerde glanduler farklılaşma

gösteren adenokarsinomalardır; çoğu lezyonun genişlemesi ve prognozun kötüleşmesine yol

açan musin salgılar. Lezyonlar doğrudan yayılımla barsak duvarını geçerek perikolik yağ

tabakası ve mezentere ulaşır, hatta komşu organlara ulaşabilir. Ayrıca lenfatik sisteme geçerek

lenf nodlarını, venöz sisteme geçerek portal ven aracılığı ile karaciğeri tutabilir. Kolorektal

kanserler periton boşluğuna yayılabilir veya kan akımı aracılığı ile akciğer ve kemik iliğine

metastaz yapabilir. Rektal kanserler perirektal yağ dokusu, vajina, prostat, mesane, üreter ve

kemik pelvis gibi komşu dokulara yayılabilir (33).

34

TANI

Kolorektal kanser ile ilişkili belirtiler lokalizasyonuna göre değişmekte, genel olarak

alt gastrointestinal kanama, bağırsak alışkanlıklarında değişiklikler, tam lokalize edilemeyen

karın ağrısı, kilo kaybı, iştahsızlık ve halsizlik olup özellikle obstrüksiyon belirtileri alarm

vericidir. Bununla beraber obstrüksiyon dışındaki belirtiler muhakkak hastalığın evresi ile

ilişkili değildir yada özel bir tanıyı önceden haber vermez. Yakın takip önemlidir (34).

Fizik muayene palpabl bir kitle, rektumda taze kanama yada melena (daha az kanama

gaita gizli kan testi-GGKT- ile saptanabilir) gösterebilir. Metastatik hastalık LAP,

hepatomegali, sarılık, yada pulmoner bulgular ile prezente olabilir. Sigmoid yada sol kolon

kanserleri obstrüksiyona neden olup abdominal distansiyon ve konstipasyon ile sonuçlanırken,

sağ kolon kanserleri daha sinsi seyirlidir. Kolorektal kanser komplikasyonları akut GĐS

kanama, akut obstrüksiyon, perforasyon ve uzak organ disfonksiyonu yapan metastazlardır.

Laboratuar testleri demir eksikliği anemisi, elektrolit bozuklukları ve KCFT

(karaciğer fonksiyon testleri) anormallikleri gösterebilir. Karsinoembriyonik antijen (CEA)

düzeyi yükselebilir ve cerrahi sonrası normal seviyeye inmişse takipte en yararlı göstergedir

(35).

Endoskopi kolonun tam değerlendirilerek, eşzaman tümör ve poliplerin ortaya

konulmasını sağlar.

Biyopsi kesin tanının konulmasını sağlar.

Radyolojik Görüntüleme tanı konulduktan sonra metastaz şüphesi varlığında yapılır.

Batın ve pelvisin kontrastlı BT ile görüntülenmesi karaciğer ve intraabdominal metastazı

belirler. Gerekli durumlarda MRG tetkiklerinde başvurulabilir.

Değerlendirme anamnez, aile hikayesi, fizik muayene, laboratuar testleri, kolonoskopi

ve tüm vücut BT ile yapılmalıdır. Teşhis ve evreleme tamamlandıktan sonra medikal,

35

radyasyon ve cerrahi onkoloji uzmanların içerdiği tedavi planı yapılıp yürütülmesi gereklidir

(36).

TARAMA

Tarih boyunca çeşitli tarama yöntemleri önerilmiştir. Bunlar parmakla rektal muayene,

gaitada gizli kan testi, sigmoidoskopi, baryum enema testi ve kolonoskopiyi içerir. Yaşı

50'nin üzerinde olan erişkinlerde yılda bir kez parmakla rektal muayene ve GGKT, 5 yılda bir

çift kontrast baryum enema testi ve 10 yılda bir fleksibl kolonoskopi yapılması önerilmektedir.

Tüm pozitif testler kolonoskopi ile değerlendirilmeli, ailesel kolorektal kanser, polip yada

iltihabi barsak hastalığı hikayesi olanlarda, tarama daha önceye alınmalı ve daha sık test

yapılmalıdır (37).

EVRELEME

Sağ kalım ve nüksün tekralamasında pek çok faktör tanımlanmış olmasına rağmen,

prognostik önem açısından hiçbiri hastalığın evresini geçememiştir. Kolorektal kanserlerinin

evrelemesinde Amerikan Joint Committee on Cancer (AJCC) tarafından önerilen TNM

sınıflaması ve evreleme sistemi kullanılmaktadır (38).

1. Dukes Evrelemesi

Evresi A: Mukoza, submukoza, ve muskularis propria tutulmuştur.

Evresi B: Mukoza, submukoza, muskularis propria ve seroza yani tüm duvar

tutulmuştur.

Evresi C: Lenf nodu tutulumu vardır.

Evresi D: Uzak metastaz mevcuttur.

2. Modifiye Astler-Coller (MAC) evrelemesi

A: Tümör sadece mukozadadır.

B1: Muskularis propria tutulmuştur.

B2: Seroza invazedir.

36

B3: Tümör seroza dışına çıkmış, komşu organ invazyonu vardır.

C1: B1 ilaveten lenf nodu tutulmuştur.

C2: B2 ilaveten lenf nodu tutulmuştur.

C3: B3 ilaveten lenf nodu tutulmuştur.

3. TNM evrelemesi

T: Primer tümör

Tx: Primer tümörün belirlenememesi

Tis: Karsinoma in situ

T1: Tümör submukozaya invazedir fakat onu geçmemiştir.

T2: Muskularis propria tutulmuştur fakat onu geçmemiştir. Duvar dışına çıkmamıştır.

T3: Tüm barsak duvarı katlarını tutarak dışa çıkmış (seroza ve adventisya tutulmuştur),

perikolik yağ dokusu tutulmuştur; periton boşluğuna veya organlara yayılım yada fistül yok

T4: Tümör visseral peritonu perfore etmiş ve komşu organ invazyonu yapmıştır, fistül

vardır.

N: Bölgesel lenf nodu tutulması .

Nx: Bölgesel lenf nodları değerlendirilmemiş veya tutulum kaydedilmemiş.

N0: Lenf nodu tutulumu yoktur.

N1: Perikolik veya perirektal 1-3 lenf nodu tutulumu vardır.

N2: Perikolik veya perirektal 4 yada daha fazla lenf nodu tutulumu vardır.

M: Uzak metastaz

Mx: Uzak metastaz varlığının değerlendirilmesi.

M0: Uzak metastaz yoktur.

M1: Uzak metastaz vardır.

37

AJCC EVRELEME GRUPLARI:

Evre 0: Tis, N0, M0

Evre 1: T1, N0, M0

T2, N0, M0

Evre 2: T3, N0, M0

T4, N0, M0

Evre 3: Herhangi bir T, N1, M0

Herhangi bir T, N2, M0

Evre 4: Herhangi bir T, herhangi bir N, M1 olarak belirlenmiştir.

EVRELRE GÖRE TEDAVĐ :

EVRE O:

Cerrahi: Cerrahi sınır temiz olmak şartıyla polipektomi, polipektomiye uygun olmayan

vakalar için segmenter kolon rezeksiyonu uygulanır.

EVRE I:

Cerrahi: Küratif cerrahi rezeksiyon uygulanır.

EVRE II:

Cerrahi: küratif cerrahi rezeksiyon uygulanır.

Adjuvan kemoterapi: Riskli alt gruba adjuvan kemoterapi verilir.

Riskli alt grup:

1. Perforasyon

2. Tam veya tama yakın tıkanıklık

3. Az diferansiye histolojik yapı

4. T4N0

5. TherhangiNx

38

Adjuvan kemoterapi protokollleri:

1. FOLFOX – 4 REJĐMĐ

2. FU/FA REJĐMĐ ( mayo rejimi, 6 kür )

3. Capecitabine ( 3 haftada bir 14 gün, 8 kür )

4. UFT/FA 5 haftada bir 28 gün, 5 kür

EVRE III :

Cerrahi: Küratif cerrahi rezeksiyon uygulanır.

Adjuvan kemoterapi:

1. FOLFOX 4 rejimi : 2 haftada bir 12 siklus uygulanır. 1 ve 2 gün lökovorin 200

mg/m2 2 saatlik infüzyon + fluorourasil 400 mg/m2 1 ve 2 gün fluorourasil 600

mg/m2, 22 saat infüzyon

2. CAPECĐTABĐNE : 1250mg/m2/gün X 2, 14 günde süreyle, 21 günde bir, 24 hafta

uygulanır.

EVRE IV:

Sekonder metastazlı hastalarda cerrahi:

1. Đzole karaciğer metastazında lezyon basit wedge rejeksiyon veya segmentektomi ile

çıkarılabiliyorsa aynı seans da primer tümör ve metastazın rezeksiyonu yapılabilir.

Karaciğer metastazı çıkarılamayan hastalarda hastanın klinik tablosuna göre primer

tümöre yönelik palyatif cerrahi girişim yapılmalıdır. Hastalar daha sonradan

kemoterapi açısından değerlendirilir.

2. Over metastazları primer tümör cerrahisi sırasında çıkarılmalıdır. Komşuluk yolu ile

over tutulumu peritoneal yayılım ile olan metastazdan daha iyi prognoza sahiptir. Bu

hastalar daha sonra kemoterapi açısından değerlendirilir.

39

3. Đlk cerrahi sırasında çıkarılan operabl karaciğer metastazları ve / veya akciğer

metastazları kısa süre (1-3 ay) sonra ikinci girişimler ile devam edilir. Bekleme

sırasında kemoterapi verilir. Đkinci girişim öncesi tekrar genel (klinik, radyolojik)

değerlendirme gereklidir.

4. Rejektabl olmayan karaciğer metastazları varlığında primer tümöre yönelik sistemik

kemoterapi ile başlanır, daha sonra öncelikli olarak sistemik kemoterapi uygulanır.

Operabl hale gelen hastalarda rejeksiyon seçeneği yeniden değerlendirilmelidir. Özel

durumlarda hepatik lokal - bölgesel tedaviler, cerrahi ile kombine edilerek

uygulanabilir.

5. Kanayan yada tıkayıcı olan primer lezyonlarda mümkünse cerrahi rejeksiyon

yapılmalıdır. Mümkün değilse tıkanıklığın giderilmesi için intratümöral stentler yada

fekal diversiyon ( ileostomi-kolostomi ) uygulanır.

6. Palyatif radyoterapi, kanama, tıkanma veya ağrıyı hafifletmek için yapılabilir.

7. Potansiyel küratif karaciğer metastazlarının rejeksiyonundan sonra ek sistemik

tedavinin rolü henüz kesinleşmiş değildir.

Evre IV kolon tümöründe kemoterapi seçenekleri:

1. Basamak tedavi : FOLFIRĐ +BEVACĐZUMAB(ALTUZAN) olup irinotecan

verilemeyecek hastalara FUFA + BEVACĐZUMAB (ALTUZAN) veya herhangi bir

FOLFOX rejimi uygulanır. (hasta daha önce son 1 yıl içinde adjuvan FOLFOX 4

almamış ise. ). FOLFOX + ALTUZAN çalışmaları henüz sonuçlanmamıştır. Port

katater uygulanması mümkün olmayan hastalara kombinasyondaki FUFA yerine

CAPACĐTABĐNE verilir. (tek başına yada XELIRI, XELOX).

2. Basamak: Tedavi olarak herhangi bir FOLFOX rejimi uygulanır veya

‘’IRĐNOTECAN + CETUXĐMAB’’ kombinasyonu önerilir. Birinci basamakda

FOLFOX rejimi uygulanan hastaya 2. basamakda FOLFĐRĐ uygulanır.

40

RENĐN – ANGĐOTENSĐN – ALDOSTERON SĐSTEMĐ :

Renal jukstaglomeruler bölümden [ ki jukstaglomerüler aparatı oluşturanlar özelleşmiş

distal tüp hücreleri (=makülo densa), afferent arterioller (=glomerüloza hücreleri), efferent

arterioller, henle kulbu çıkan kolu dur.] salgılanan renin, esas kaynağını karaciğerin

oluşturduğu angiotensinojen’i angiotensin I’e dönüştürür. Oluşan angiotensin I angiotensin

dönüştürücü enzim ile angiotensin II’ye çevirilir. Meydana gelen angiotensin II öncelikle

adrenal bez, böbrekler, beyin ve koroner arterlerde kuvvetli vazokonstriksiyona sebep olurken,

diğer yandan da aldesteron salınımını artırır. Angiotrensin II şu an için bilinen endotelin’den

sonraki en güçlü vazokonstriktör ajandır ( 85 ).

Angiotensinojen ( KC den sentezlenir )

Renin ( Renal jukstaglomeruler bölümden sentezlenir. )

Angiotensin I

Angiotensin Converting Enzime(Bu dönüşüm çoğunlukla akciğerlerde meydana gelir.)

Angiotensin II Endotelin’den sonraki en güçlü vazokonstriktör ajandır.

Aldesteron salınışını artırır

Şekil 1: Renin – angiotensin – aldosteron sistemi şematize hali

NÜKLEOTĐT METABOLĐZMASI:

NÜKLEOTĐTLERĐN YAPISI:

Nüklortitler bir azotlu baz, bir pentoz şeker ve bir 1 – 3 phosfat grubundan oluşur.

41

Azotlu bazlar: pürin ve primidinden oluşur. Pürinler DNA ve RNA da aynı olup

adenin ve guanin’dirler. Primidinler ise DNA da sitozin ve timin, RNA da sitozin ve

urasildirler.

Pentoz şeker olarak DNA’da Deoxiriboz 5 – phosphate; RNA’da riboz 5 – phosphate

bulunur.

Bir baza pentoz şeker eklenmesi ile nükleozid oluşur. Adenin, guanin, sitozin, timin ve

urasil bazlarına pentoz şeker eklenmesi ile sırası ile adenozin, guanozin, sitidin, timidin,

üridin nükleozidleri oluşur. DNA da olduğu gibi pentoz şeker riboz değil de deoksiriboz ise

deoksiribonükleozid'ler oluşur.

DE NOVA PÜRĐN NÜKLEOTĐT SENTEZĐ VE SENTEZ ĐNHĐBĐTÖRLERĐ:

Pürin halkasındaki atomlar; amino asidler ( aspartik asid, glisin, glutamin ), CO2, iki

adet tetrahidrofolat türevinden( N10formil-tetrahidrofolat ) sağlanır. Pürin halkası önceden

varolan deoxiriboz 5 – phosphate yada riboz 5- fosfata bu maddelerden gelen karbon ve

azotların bir dizi reaksiyon ile eklenmesi sonucu oluşur (şekil 2).

PABA anoloğu olan sülfonamidler hızlı çoğalan mikroorganizmların büyümesini

engeller. Folik asid'in yapısal analoglarıda ( metotreksat, aminopterin, trimetoprim ) bu yol

üzerinde etkili olan diğer farmakolojik ajanlardır.

6 – merkaptopürin ve 6 – merkaptopürin ribonükleotit antitümöral ilaçlardan olup de

nova pürin sentez inhibitörleridir. Bu yoldaki son ürün olan ĐMP’nin GMP ve AMP’ye

dönüşümünü engeller. Ayrıca Glutamine phosphoribosyl pyrophosphat amidotransferaz

üzerinede negatif feet back etkileri vardır.

Azatioprin 6 – merkaptopürin'e katabolize olarak 6 – merkaptopürin üzerinden etkisini

gösterir. Temel kullanım yeri organ reddini baskılamakdır.

42

Ribose 5 – phosphate ATP

Mg+2 Phospho ribosyl pyro phosphate sentetaz AMP

5 – phosphoribosyl 1 – pyrophosphate ( PRPP ) glutamine H2O

Mg+2 Glutamine phosphoribosyl pyrophosphat amidotransferaz +Ppi ( hız kısıtlayıcı basamak ) glutamate

5’ phosphoribosylamine glycine ATP synthetase ADP + Pi

5’ phosphoribosylglycinamide N10_ formyl- tetrahydrofolate

formyltransferase tetrahydrofolate

5’ phosphoribosyl N-formylglycinamide glutamine ATP + H20

synthetase glutamat ADP + Pi

5’ phosphoribosyl N-formylglycinamidine ATP

K+, Mg2+synthetase

ADP +Pi 5’ phosphoribosyl 5-aminoimidazole

CO2 Carboxylase

5’ phosphoribosyl 5-aminoimidazole 4- carboxylate aspartate ATP

Mn2+ synthetase ADP +Pi

5’ phosphoribosyl 4-N-succinocarboxamide 5-aminoimidazole H2O

Adenylosuccinate lyase Fumarate

5’ phosphoribosyl 4-carboxamide 5-aminoimidazole N10 –formyl-tetrahydrofolate

formyltransferase tetrahydrofolate 5’ phosphoribosyl 4-carboxamide 5-formamido imidazole

cyclohydrolase

inozine 5’- monofasfate [ ĐMP ] ( diğer pürin nükleotidlerin öncülüdür.

Nükleozid difosfat Nükleozid trifosfat

AMP GMP ĐMP 6-MERKAPTOPÜRĐN AZOTĐOPÜRĐNE AZOSERĐNE

Şekil 2 :

De nova pürine sentezi yolağı

ve sentez inhibitörlerinin

şeması.

43

PÜRĐN YIKIMI:

AMP

AMP deaminaz Amino grubu ĐMP

ĐMP GMP

5’ nükleotidaz

Pi Pi

ĐNOZĐN GUANOZĐN Pürin nükleozid fosforilaz HĐPOKSANTĐN GUANĐN

Ksantin oksidaz deaminaz ( guanaz )

KSANTĐN

Ksantin oksidaz

ÜRĐK ASĐD

Şekil 3 : Pürine yıkım yolağı

DE NOVA PRĐMĐDĐN NÜKLEOTĐT SENTEZ VE SENTEZ ĐNHĐBĐTÖRLERĐ:

Pürin sentezi aksine önce primidin halkası sentezlenir. Sonra riboz 5 – fosfat a

bağlanır. Karbon( C ) ve azot ( N ) atom kaynakları glutamin, CO2, aspartik asid’den gelir

(şekil 4).

5 – iyodourasil timidin analoğu olarak görev yapar. DNA a katılarak adeninden çok

guanin'e bağlanan bir forma dönüşerek DNA dizininin yanlış okunmasına neden olur.

Sitozin arabinosid: Sitozin arabinosit trifosfat formuna döndükten sonra DNA

polimerazı inhibe eder. Akut lösemi tedavisinde kullanılır.

44

2ATP CO2

Glutamine Carbomoyl phophate synthetase II

( hız kısıtlayıcı basamaktır. ) Glutamate , 2 ADP + Pi Carbomyl phosphate aspartate Aspartate transcarbamoylase Pi Carbamoyl aspartate H2O Dihydroorotase Dihydroorotate ( ilk primidindir. ) NAD

Dihydroorotate dehydrogenase NADH + H Oratate ( oratik asid ) PRPP

Oratate phosphoribosyl transferaz Ppi Orotidine 5’- monophosphate ( ana pirimidin nükleotit dir. ) ( OMP )

OMP decarboxylase C2O

Üridine 5’ monophosphate ATP ( ÜMP ) ÜMPkinase ADP UDP ATP Nükleoside diphosphokinase ADP UTP

Glutamine, ATP CTP synthetase Glutamat, ADP + Pi CTP

Şekil 4 : Primidine sentez yolağı

UTP ATP PRPP

45

PĐRĐMĐDĐN YIKIMI:

Pürinlerin aksine pirimidinler parçalanarak çözünür yapıda olan β-alanin ve

β-aminoizobütirat’a döüşürler. Sitozin ve urasil β-alanin üzerinden β-aminoizopütirat’a

dönüşürken, timin ise direk β-aminoizobütirat’a döner. β-alanin asetil CoA’ya çevrilir. β-

aminoizopütirat ise süksinil CoA’ya çevirilir.

RĐBONÜKLEOTĐTLERĐN DEOKSĐRĐBONÜKLEOTĐTLERE ÇEVRĐM

Ribonükleotide reduktase Ribonükleoside diphosphate Deoxyribonükleoside diphosphate ADP, GDP, CDP, UDP Thioredeoxine Thioredeoxine reductase thioredeoxine ( reduced ) ( oxidezed ) NADPH + H+ NADP+

Şekil 5 : Ribonükleotitlerin deoksiribonükleotitlere dönüşüm şeması

5-FLUOROPĐRĐMĐDĐNLER

Fluoropirimidinlerden 5-Fluorouracil (5-FU), 1957 yılında, Dr. Charles Heidelberg’in

sıçan hepatoma hücrelerinin, normal sıçan intestinal mukozasına göre urasili daha etkin

kullandığına dair gözlemleri sonucunda sentezlenmiştir. Bu bulgu uracil metabolizmasının

kanser kemoterapisi için potansiyel hedef olabileceği fikrini öne sürdü. Fluoropirimidinler,

gastrointestinal maliniteler (özofageal, gastrik, pankreatik, kolorektal, anal ve hepatoselüler

kanserler), meme, baş- boyun ve ovaryen karsinomalar gibi bir çok solid tumörün

tedavisinde kullanılmaktadır.

. ATP

. dATP

46

5-FU’nun kimyasal yapısında, pirimidin halkasının C5 pozisyonundaki hidrojen

atomu yerine fluorine atomu geçmiştir (şekil 6). Deoxyribonücleoside derivesi olan 5-fluoro-

2’-deoxyuridine ( FUdR)’nin, normal ve tumoral dokulardaki hızlı yıkılımı sebebiyle klinik

kullanımı kısıtlıdır. Bu sebeple sistemik olarak uygulanmayıp, kullanımı hepatik arteryal

infüzyonlarla sınırlıdır. Tegafur ve 5’-deoxyfluorodine, Asya’da kolorektal ve diğer

gastrointestinal malinitelerde yaygın olarak kullanılan oral prodrug fluoropirimidine

analoglarıdır. Amerika’da ise bu ilaçlar halen araştırılmaktadır.

Şekil 6: Pirimidin halkasının C5 pozisyonundaki hidrojen atomu yerine fluorine atomu geçişi

5-FLUOROPĐRĐMĐDĐN ETKĐ MEKANĐZMASI

5-FU başlangıç formunda aktif değildir ve sitotoksik etkilerini gösterebilmek için

hücre içi aktivasyon gerektirir. 5-FU kolaylaştırılmış (facilitated) uracil transport

mekanizması ile hücre içine girerken, FUdR nucleoside transport mekanizması için bir

substrattır. Bu bileşikler, sitotoksik formlarına birkaç biyokimyasal yol üzerinden anabolize

47

olurlar. 5-FU, FUdR’ye, timidin kinaz (TS) tarafından dönüştürülür. FUdR’nin TS tarafından

fosforilasyonu sonucu aktif metabolit olan 5-fluoro-2’-deoxyuridine monophosphat (FdUMP)

oluşur. FdUMP, redükte folat kofaktörü 5,10-methylenetetrahydrafolate varlığında, TS ile

stabil kovalent komplex oluşturur. TS, dUMP’den thymidine-5-monofosfatı katalize eder

(şekil 7). TS’nin inhibisyonu, deoxythymidine trifosfatın (d TTP ) tüketimine ve böylelikle

DNA biyosentez ve onarımının engellenmesine yol açar. 5-FU, uridin fosforilaz ve üridin

kinaz tarafından , fluorouridine monofosfata metabolize olur.5’-phosphoribosyl-1-

pyrophosphate varlığında, orotic acid phosphoribosyl transferase 5-FU’yu direkt olarak

fluorouridine monophosphata çevirir. Bu metabolit önce fluorouridine diphosphate, sonra da

RNA ile birleşecek olan formu triphosphata (FUTP) dönüşür (39-40) .

ATP ATP

thymidine kinase 5 – fluorodeoxyuridine 5 – fluorodeoxyuridine monophosphate ( FdUrd ) ( FdUMP ) aktif metabolit üridine phosphorilase üridine kinase

fluoroüridine monophosphate ( fUMP ) 5-deoxyuridine monophosphate

dUMP N5, N10 –methylene fluoroüridine diphosphate

tetrahydrofolate ( fUDP ) Thymidylate synthase Dihydrofolate dihydrofolate Tetrahydrofolate Timidine 5 monophosphate redüktase

dTMP

Şekil 7: dUMP’den dTMP (timidin monofosfat) sentezi ve TS’nin 5-FU inhibisyonu

5 – Fluorouracil

48

TS’nin FdUMP tarafından inhibisyonu, 5-FU’nın ana etki mekanizmalarından biri

olarak düşünülmektedir. TS-FdUMP-folat üçlü komplexi yavaşça ayrılabilir. Bu yüzden,

5,10-methylenetetrahydrofolatın intrasellüler seviyesi, hem bu üçlü komplexin oluşumunda

hem de enzim inhibisyonunu sağlamada önemlidir. Hücre içi redükte folat havuzunun

tüketimi, bazı doku kültürlerinde, üçlü komplex oluşumunu engellemektedir (41).

Farmakolojik dozlarda LV ( 5-formyltetrahydrofolate)’nin , 5-FU’nun sitotoksisitesini

arttırdığı gösterilmiş. Bunu, hücreiçi 5,10-methyllenetetrahydrafolate yoğunluğunu ve

böylelikle TS inhibisyon kapsamını ve süresini arttırarak yapmaktadır. Đlerlemiş kolon

kanserlerinde yapılmış randomize klinik çalışmalar göstermektedir ki; tek başına bolus 5-FU

ile karşılaştırıldığında, bolus 5-FU’ya LV eklenmesi, tedaviye cevap oranını anlamlı bir

şekilde arttırmaktadır (42). Ancak, hasta surveyinde sadece 2-3 aylık bir fark gözlenmiş.

5-FU metaboliti olan FUTP hem nükleer hem sitoplazmik RNA ile birleşir. Bu

birleşme normal RNA fonksiyonunu bozar (43). RNA ile birleşme derecesi, bazı in vivo ve

in vitro çalışmalarda, sitotoksisite ile korele bulunmuş. TS inhibisyonu sadece d TTP

tüketimine değil aynı zamanda d UMP birikimine yol açar. Hem dUMP, hem de FdUMP

daha sonra trifosfat formlarına dönüşebilir. FdUTP ve d TTP’nin sellüler DNA ile birleşip,

DNA sentez ve fonksiyonunu bozması, sitotoksisitenin diğer bir mekanizması olabilir. d UTP

nucleotidehydrolase trifosfat nükleotidlerini yıkar ve böylelikle hücre içi (F) d UTP

birikimini sınırlar. Nükleotid onarım enzimi uracil- DNA- glycosylase, uracil ve 5-FU içeren

DNA’yı onarmaya çalışır ancak hücre içi (F) d UTP oranı d TTP’den fazlaysa, bunu

başaramaz. d TTP tüketimi ve (F) d UTP-DNA birleşmesinin kombine etkileri sonucu, DNA

zincirinin uzaması, tek zincirli DNA parçalarının üretimi, DNA stabilitesi ve DNA onarımı

engellenir. TS inhibisyonu sonucu oluşan genotoxik stres programlanmış hücre ölüm

yollarının aktive olmasına, bu da DNA parçalanmasına sebep olur. Bcl-2 ve p53 statüleri gibi

bazı faktörler, sitotoksik strese hücre yanıtını etkiler (44-45). Bazı çalışmalar, kolon kanser

49

hücrelerindeki 5-FU sitotoksisitesinin Fas- mediated yollarla ilgili olduğunu öne sürmektedir

(46).

5-FLUOROPĐRĐMĐDĐN DĐRENÇ MEKANĐZMALARI

In vitro seçilen insan ve sıçan tümör hücrelerinde, 5-FU’ya karşı çeşitli direnç

mekanizmaları tanımlandı. Timidin yada uridin kinazın ve fosforilazın, ve oratate fosforibozil

transferazın aktivitelerinin azalması veya yokluğu, metabolik aktivasyonu engeller. Katabolik

enzimlerin(asit ve alkaline fosfotaz, d UTP hidrolaz ve dihidropirimidin dehidrogenaz (DPD)

artan aktivitesi, FUTP, FdUMP ve (F) d UTP birikiminin azalmasına sebep olabilir. 5-

FU’nun hem RNA hem DNA ile birleşmesinin azalması, sensitivitenin düşmesi ile

sonuçlanabilir. 5,10- metilentetrahidrofolatın yokluğu da indirgenmiş folat substratı olan

FdUMP’nin TS üzerindeki sitotoksik etkisini tehlikeye atar. Bu durum, redükte folatın hücre

dışındaki düşük seviyesinden, azalmış zar transpotundan ya da folipoliglutamatın azalmış

aktivitesinden kaynaklanabilir (39). Ancak 5-FU’ya karşı direnç oluşumu için tanımlanan bu

mekanizmalar, klinik ortamda halen belirsizliğini korumaktadır.

Hedef enzim TS’deki değişiklikler, 5-FU’ya karşı direnç mekanizmalarından en sık

tanımlananıdır. TS gen A’daki nokta mutasyonlar, FdUMP’nin TS’ye bağlanma afinitesinde

azalmaya neden olmaktadır. In vitro, in vivo ve klinik model sistemler göstermiştir ki; TS

enzim aktivitesi ve TS protein ile 5-FU’ya karşı kemosensitivite arasında güçlü bir

korelasyon mevcuttur. Bu bağlamda, TS hücre seviyesi daha yüksek olan tumorlerde, 5-

FU’ya direnç nispeten daha yüksektir.TS protein içeriğinin artması çoğunlukla TS gen

amplifikasyonuyla ilgilidir (39). Bazı in vitro ve in vivo çalışmalarda, TS enzim aktivitesinin

ve TS proteininin, 5-FU ya da diğer spesifik TS inhibitör bileşikleriyle temasdan hemen

sonra arttığı gösterilmiş. Dahası, klinik ortamda tümör dokusu biyopsilerinde de aynı artış

saptanmıştır. Đlaca temas sonrası, TS proteininin akut indüklenmesi iki mekanizmayla

oluşmaktadır. Birincisi, posttranslasyonel bir durum aracılığıyla proteinin stabilitesinin

50

artması; ikincisi ise translasyonel regülatuar bir mekanizmayla açıklanmıştır. TS protein,

bağlı olmayan haliyle kendi mRNA’sını baskılayabilmektedir. Ancak, nükleotid ya da

antifolat inhibitörlerine bağlı durumda iken, TS mRNA translasyonunu baskılayamamakta ve

böylelikle yeni TS protein sentez hızı artmaktadır. Böylece, ilaç rezistansının gelişmesinde,

TS indüksiyonu yeterli ve kliniğe uygun bir mekanizma olarak gösterilmiştir.

5-FLUOROPĐRĐMĐDĐN KLĐNĐK FARMAKOLOJĐSĐ

5-FU normal olarak intravenöz olarak uygulanır ve 15 dakika gibi kısa bir metabolik

yarı ömrü vardır. 5-FU oral yol ile verilmez. Çünkü yıkım enzimi olan dihidropirimidin

dehidrogenaz (DPD) bağırsak mukozasında yüksek oranda mevcut olup, ilacın

bioyararlanımını değiştirmektedir. FUdR sitotoksik etkisini 5-FU’ya benzer bir yolla gösterir

ve sadece hepatik arter infüzyonu şeklinde uygulanır. 5-FU içeren krem formu ise cildin

bazal hücre kanserlerinde topikal olarak kullanılmaktadır.

5-FU ya iv bolus yada devamlı infüzyon şeklinde uygulanabilir. Yayılım hacmi

ekstraselüler boşluktan biraz daha fazla olup, 5-FU doku, BOS ve asit, plevral efüzyon gibi

üçüncü boşluk sıvılarına kolayca penetre olur. IV bolus dozlardan sonra, metabolik

eliminasyon çok hızlı olup, yarı ömrü 8-14 dakikadır.5-FU’nun plazma seviyesi 2 saat içinde

1µmol altına düşmektedir ki, bu da sitotoksik etkileri için yaklaşık olarak eşik değerdir.

Uygulanan 5-FU dozunun %85’inden fazlası DPD tarafından enzimatik olarak inaktive edilir

(47,48). DPD vücutta en yüksek oranda karaciğerde olmak üzere, gastrointestinal mukoza ve

periferik lenfositler gibi diğer dokularda da bulunmaktadır. Nadiren, kalıtsal DPD eksikliği

olan hastalarda, floropirimidinli kemoterapi aldıklarında fatal toksisite gözlenebilir (49,50).

Başka bir sorun yokken, 5-FU’yu takiben beklenmedik, ciddi bir reaksiyonun görülmesi

kalıtsal DPD eksikliğini düşündürmelidir. DPD-eksik hastalarda yapılan testler hastalığın

otozomal resesif geçişli olduğunu göstermiştir.Bu farmakogenetik sendromun, erişkin kanser

51

hastalarının %3-5’inde görülebileceği tahmin edilmektedir. 5-FU ile ciddi toksisite gözlenen

DPD eksik hastalarda, bazı moleküler defektler de saptanmıştır.

5-FLUOROPĐRĐMĐDĐN TOKSĐSĐTESĐ

5-FU’nun primer etkileri hızlı bölünen dokularda; gastrointestinal mukoza ve kemik

iliğinde görülmektedir. 5-FU’ya bağlı toksisiteler, doz, şema ve uygulama yoluna bağlı olarak

değişir.

Gastrointestinal sistemdeki epitelyal ülserasyon, mukozit ve/veya diyare olarak

kendini gösterir. 5-FU tedavisine bağlı diyare sulu ya da kanlı olabilir. Birlikte

bulantı,kusma ve diyarenin bol miktarda olması sonucu dehidratasyon ve ortostatik

hipotansiyon oluşabilir. Bağırsak yüzeyinin bütünlüğünün bozulması sonucu enterik

organizmaların kan dolaşımına geçmesi sepsis oluşmasına neden olabilir. Devam eden

mukozit veya diyare varlığında, hafif bile olsa, 5-FU kesilmeli, hasta tamamen iyileştiğinde

de, takip eden dozlar daha düşük verilmelidir. Eğer tekrar diyare oluşursa, destek tedavi ve

güçlü sıvı tedavisi verilmelidir. Difenoksilat ve loperamide gibi antidiyareal ajanlar, hafif ve

orta şiddetli diyarenin kontrolünde etkili olabilir, ancak daha ciddi diyarelerde genelde

etkisizdirler. Bu durumda, somatostatin analoğu olan octreotide etkili olabilir. Bolus 5-FU

tedavisinden 30 dakika önce başlayarak, buz chipleriyle oral kryoterapi uygulanması,

mukozitin şiddetini azaltmaktadır. Bulantı ve kusma oluşabilir ama çoğunlukla

antiemetiklerle kontrol edilebilir.

Miyelosupresyon, trombositopeni daha sık olarak da granülositopeni şeklinde

görülebilir. 5 günlük tedavi şeması uygulamalarında, miyelosupresyon tedavinin 2. veya 3.

haftalarında görülürken, haftalık bolus 5-FU uygulamalarında ise miyelosupresyon genellikle

4. haftadan sonra görülür.

5-FU tedavisinin dermatolojik toksisiteleri olarak, alopesi, tırnak değişiklikleri ve

kaşıntılı eritamatöz döküntüden veziküle kadar değişen formlarda olmak üzere dermatit

52

görülmektedir. 5-FU radyasyonun kutanöz toksisitesini arttırmakta ve reaksiyonlar

çoğunlukla radyasyonun ilk 7 gününde görülmektedir. Fotosensitivite reaksiyonları, 5-FU

uygulanan venler üzerinde artmış pigmentasyon, genel hiperpigmentasyon ve atrofi

görülebilir.

El-ayak sendromu, uzun süren 5-FU infüzyonu alan hastalarda daha sık görülse de,

bolus 5-FU alan hastalarda da görülebilir.

Oküler toksisite, blefarit, epifora, gözyaşı kanalı stenozu ve akut ve kronik

konjuktivit olarak karşımıza çıkmaktadır.

Uyku hali, serebellar ataxi ve üst motor belirtileri gibi akut nörolojik semptomlar da

rapor edilmiş.

FUdR’nin intrahepatik uygulanması, kolestatik sarılığa ve biliyer skleroza yol

açmaktadır. Bu yan etkiler safra kesesi ve safra kanalının yüksek dozda ilaca maruz kalması

sonucu oluşur. Bu komplikasyon 5-FU’nun hepatik arterial infüzyonu sırasında daha az

sıklıkta görülür (51). Đnfüzyon karışımına deksametazon eklenmesi, hepatotoksisite

insidansını %30’dan % 9’a kadar düşürmektedir ve ayrıca bu kombinasyon karaciğer

yetmezliği olan hastalarda klinik aktiviteyi iyileştirir. Biliyer skleroz tipik olarak tedavinin 3.

siklusunda meydana gelir.

Katetere bağlı komplikasyonlar arasında, kateterize damarın trombozu, kateter giriş

yerinde kanama, enfeksiyon ve kateterin gastroduodenal artere kayması sonucu görülen

intestinal epitelyumun nekrozu, kanama ve perforasyon sayılabilir.

5 – FU kardiak toksitesi göğüs ağrısı, kardiak enzimlerin yükselmesi, myokardial

iskemiyle uyumlu elektrokardiografik değişiklikler görülebilir. Bazı hastalarda koroner

anjiografide hiçbir anomalinin bulunmaması, olası mekanizmanın vazospazm olabileceğini

göstermektedir. Kardiotoksite tipik olarak angina benzeri gögüs ağrısı, bazende hipotansiyon,

kardiak aritmi, ve sol ventrikül disfonksiyonu şeklinde görülebilir. Angina en sık olarak

53

infüzyon sırasında ve bazen de 5 – FU uygulamasından 3 – 18 saat sonrasında görülmektedir.

Semptomatik olan hastalarda letalite oranı % 12 –29 olup ani ölüm ve kardiojenik şok

şeklindedir. Daha önceden olan iskemik kalp hastalığı veya miyokart enfarktüsü varlığı,

sürekli infüzyon ve yüksek doz 5 – FU uygulaması kardiotoksik yan etkiler olarak ek risk

faktörleridir.

5-FLUOROPĐRĐMĐDĐN ĐLAÇ ETKĐLEŞĐMLERĐ

5-FU’nun antitümör aktivitesi, LV, MTX, Đnterferon-α, Đnterferon-γ, N-

phosphonoacetyl-L-aspartic acid gibi değişik ajanlarla kombine edilerek arttırılmaya

çalışılmaktadır (52).

Son 20-25 yıldır, LV (redükte folat) , 5-FU’nun başlıca biyokimyasal modülatörü

olarak kullanılmaktadır. Ancak tüm randomize çalışmalarda, bu kombinasyon kullanımıyla,

yanıt oranında önemli bir artış görülmesine rağmen, surveyde anlamlı bir yarar

sağlanmadığı gösterilmiş. Dahası, 5-FU toksisitesinin LV eklenmesiyle arttığı gözlenmiş.

Alternatif bir yaklaşım da 5-FU tedavi şemasını değiştirmek olabilir. Tümör hücrelerinin 5-

FU’ya uzun süreli maruziyetini sağlamak amacıyla, sürekli infüzyon şeklinde tedavi

şemaları oluşturulmuş. Đnfüzyon tedavisinin bolus 5-FU tedavisine göre daha yüksek yanıt

oranı sağladığı ancak surveyi sadece 1 ay kadar değiştirdiği gösterilmiş. Đnfüzyonel

rejimlerin, grade 3-4 miyelosupresyon insidansını azalttığı için daha güvenli olduğu

belirtilmiş. Fransa’da, de Gramont ve arkadaşları çalışmalarında, LV kombinasyonlu

infüzyonel 5-FU tedavisinin, LV kombinasyonlu bolus 5-FU tedavisine göre klinik

aktivite olarak daha üstün olduğunu göstermişlerdir (53). Bu infüzyonel de Gramont rejimi,

ilerlemiş kolorektal kanserin kombinasyon tedavisinde belkemiğini oluşturmaktadır.

Preklinik çalışmalar göstermiştir ki, 5-FU iyonize radyasyonun sitotoksisitesini

anlamlı bir şekilde arttırmaktadır. Hem preklinik hem klinik çalışmalarda, radyasyon

tedavisinin sitotoksik ve antitümör etkilerinin, uzun süreli 5-FU maruziyeti varlığında

54

arttığı gösterilmiş (54,55). Bu sinerjistik etkileşimi, artan DNA hasarı, DNA onarım

inhibisyonu ve hücrelerin S fazında birikmesi ile açıklanabilir. Bu uygulamaya bir örnek,

lokal ileri rektal kanserin neoadjuvan tedavisinde, pelvik radyasyon sırasında infüzyonel 5-

FU verilmesi şeklindedir.

KARDĐOTOKSĐK KEMOTERAPOTĐK AJANLAR

Birçok kemoterapötik ve biyolojik ajanın da mediastinal irradyasyon gibi kalp

üzerinde yan etkileri vardır (56-,57).

Bunlardan en önemlileri;

1. Antrasiklinler ( A )

2. Mitoxantrone ( M )

3. Siklofosfamid

4. Ifosfamid

5. Paclitaxel, docetaxel

6. Trastuzumab

7. 5-FU

ANTRASĐKLĐNLER ( Doxarubisin, Daunorubisin, Epirubisin, Đdarubisin )

Nadir ama reversible akut kardiotoksisite (ktx) ve gecikmiş ama irreversible dilate

kardiomiyopati görülebilir. Akut toksisite perikarditli yada perikarditsiz miyokardit şeklinde

ortaya çıkar ve geçici kongestif kalp yetmezliği ve aritmi görülebilir. Bu durum antrasiklin

tedavisinin nadir fatal komplikasyonudur.

Kardiomyopati klinikte yorgunluk, ekzersizle gelen dispne, ortopne, sinüs taşikardisi,

S3 gallop ritm, periferik ödem, plevral effüzyon ve artmış jugular venöz distansiyonu olarak

55

karşımıza çıkar. Bu klasik KKY belirtileri geç ortaya çıkar ve başlangıçta farkedilmeyebilir.

Bu kardiak riskin farkında olunduğunda, antrasiklinin kardiomyopatisi engellenebilir.

Antrasiklin kardiomyopatisi riski; alınan kümülatif doza bağlıdır (58). Risk,

Doxarubisin için 450mg/m², Daunorubisin için 900mg/m², Epirubisin için 935mg/m², ve

Đdarubisin için 223mg/m² olduğunda %5 olarak belirtilmiştir. Mediastinal irradiasyon, 70 yaş

üstü, 15 yaş altı hasta, koroner arter hastalığı, diğer kapak ve myokardial hastalıklar ve

hipertansiyon karditoksik risk için kofaktör olarak belirtilmiştir. Trastuzumab’ın antrasiklin

kardiotoksisitesini kolaylaştırdığı bildirilmiş.

Antrasiklin kardiak disfonksiyonun teşhisi, tedavi öncesi ve sonrası sol ventrikül

fonksiyonunun, radionüclide görüntüleme veya ekokardiografi ile değerlendirilmesiyle konur.

LVEF (sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu)’nin % 50’den düşük olması antrasiklin tedavisi

için kontraindikasyondur.

Ekokardiografi ile hem kardiak performans hem anatomik değişiklikler

değerlendirilebilir. Tipik olarak sol ventrikül diastolik disfonksiyonu, daha sonra sol

ventrikül sistolik disfonksiyonu, mitral yetersizlik ve en sonunda global hipokinezi ve kas

duvarı incelmesi görülebilir.

Antrasiklin kardiak disfonksiyonunda EKG bulguları; sinüs taşikardisi, düşük voltaj,

zayıf R dalgası progresyonu ve nonspesifik T dalgası değişiklikleridir.

Pediatride; ileti bozukluklarına ve aritmiye dikkat etmek gerekir, ama yinede

subklinikal kardiak disfonksiyon erişkinlerde daha sıktır. Pediatrim populasyonda, hangi

kümülatif dozda LV(sol ventrikül) disfonksiyonu görülebileceği belli değildir (59-60).

Kardiak disfonksiyonun erken saptanması, aşikar kardiomyopatinin engellenmesinde

önemlidir. Nousianen ve arkadaşları, başlangıçta ve 200mg/m² doksorubisin tedavisinden

sonra yapılan LVEF ölçümleriyle, kardiak disfonksiyon geliştirebilecek hastaları tanımanın

mümkün olacağını rapor etmişler. Bu kümülatif doz ile görülen %10 yada daha fazla düşüşün,

56

gelişecek kardiak disfonksiyonu saptamada % 72 spesifisitesi ve % 90 sensitivitesi olduğu

gösterilmiş. Mitani ve arkadaşları ise kardiak disfonksiyonu önceden saptamak için yapılan

tetkiklerin maliyetinin, aşikar KKY geliştiğinde yapılan tedavi masraflarından daha az

olduğunu göstermiştir (61).

Kardiak disfonksiyonu saptamada; radionüclide görüntüleme, ekokardiografi, serum

kardiak troponin ( aktif miyokardial myosit nekrozunu gösterir) ölçümü, beyin natriüretik

peptit(BNP- kalp yetmezliği derecesiyle korale bir şekilde ventrüküllerde sentezlenen peptit)

ölçümleri kullanılır (62).

En umut verici tetkikin BNP seviyesi olduğu düşünülmektedir. Çünkü BNP subklinik

LV diastolik disfonksiyon ile korale basit bir serum markeridır. Saptamada kullanılan birkaç

metot daha vardır ancak bunlar külfetli olan ve nadir kullanılan metotlardır. monoklonal

antikor ile işaretli nükleer görüntüleme(radiolabeled metaiodobenzyl guanidine) ve sağ

ventrikülün perkütan biyopsisi histolojik değişiklikleri gösterir (63).

Özet olarak, antrasiklin kardiak disfonksiyonu erken saptama ile önlenebilir. Bütün

hastaların baseline LVEF ölçümleri yapılmalıdır.

Erken saptama metotları dışında, kardiak disfonksiyon riskini düşürmek amacıyla;

antrasiklin analog kullanımı, düşük doz yada infüzyonel uygulama yada lipozomal

formulasyon kullanımı denenebilir. 300mg/m² yada daha fazla doksorubisin kullanan

hastalarda; demir şelatörü ve kardioprotektan olan dexrazoxane kullanımının klinik kardiak

disfonksiyon riskini azalttığı gösterilmiş (64). American Society of Clinical Oncology,

pediatrik hastalar, yüksek riskli hastalar ve doxarubisinin 300mg/m2’den az verildiği

durumlar dışında, dexrazoxane verilmesini önermektedir (65). Metastatik meme kanserinde

ebirubisin dışında, diğer antrasiklinlerle dexrazoxane kullanımı ile ilgili klinik veri henüz

yeterli değildir. Bir E vitamini türevi olan Probucol ve melatonin de henüz araştırılmakta

olan diğer kardioprotektanlardır.

57

Antrasiklin kardiak disfonksiyonunun tedavisi de diğer dilate kardiomiyopatilerde

olduğu gibidir (66). ACE inhibitörleri, β-blokerler ve diüretikler sıkça kullanılırlar. Uzun

dönem pediatrik çalışmalarda; bu ajanların etkili olmadığı yada geçici olarak etki gösterdiği,

5 yaşından büyüklerde ise bu ajanlara rağmen kardiomiyopatinin ilerlediği gösterilmiş. Bu

durumda ise tek tedavi seçeneğinin kalp transplantasyonu olduğu belirtilmiş.

Antrasiklin kardiak disfonksiyonunun mekanizması henüz tam olarak açıklanabilmiş

değildir. Antrasiklinin kardiomiyosit metabolizması sırasında oluşan serbest radikallere bağlı

olduğu düşünülmektedir. Kardiomiyositlerin intrinsik antioxidan defansının diğer organlara

göre daha sınırlı olması, selektif toksisite profiline sebep olur (67). Miranda ve arkadaşları

(68), HFE geni( herediter hemokromotosis ile ilgili) eksikliğinde, doksorubisin

kardiotoksisitesine eğilimin daha fazla olduğunu göstermişlerdir.

MĐTOXANTRONE(M)

Mitoxantrone (M), antrasiklin (A)'lere yapısal olarak benzeyen bir antracenediondur.

Başlangıçta kardiotoksik olmadığı düşünülen M’in şimdi antrasiklinlere benzer doza bağlı

kardiotoksik yan etkisinin olduğu bilinmektedir. Kanser hastalarının %2-4 ünde KKY yada

LVEF’ unda düşüş saptanmıştır (69-70). Kardiak disfonksiyonun risk faktörleri , önceden

antrasiklin ve kümülatif dozda M almak olarak belirtilmiş. M alan Multiple Sklerozlu (71)

hastalarda yapılan retrospektif bir çalışmada, 1378 hastanın 2’sinde semptomatik, 2.18’inde

ise asemptomatik ( LVEF < %50 ) KKY saptanmıştır.

Sadece A alan hastalarda, 100mg/m2’ye kadar olan kümülatif dozlarda M

kardiotoksisitesi nadir görülür. Genel olarak düzenli LVEF takipleri ve dozun 140mg/m2’yi

aşmaması önerilir. Doksorubisinden sonra kullanımlarda ise, kardiotoksisitenin daha sık

olduğu gösterilmiş. Southwest Onkoloji Grubu tarafından yapılan bir analizde, önceden

134mg/m2 doksorubisin ve 60mg/m2 M alan hastalarda % 6 ve 120mg/m2 M alan

58

hastalarda % 15’e kadar yükselen kardiotoksisite riski belirtilmiştir. M kardiotoksisitesi

mekanizması net olarak açıklanamasa da, A deki gibi demir şelatlarıyla ilgili olduğu

düşünülmektedir (72).

SĐKLOFOSFAMĐD(CTX)

CTX’in klasik kardiak toksisitesi , yüksek doz tedaviye bağlı görülen akut

myoperikarditdir. Kök hücre transplantasyonu ve güçlü hidrasyon ile irreversible myonekroz

nadirdir. Daha sık olarak akut ve subakut KKY gelişir ve genelde medikal tedavi ile

reversibldir.

CTX aktif ilaca karaciğerde metabolize olur ve metabolima hızı arttıkça KKY riski

artar. Ayash ve ark. (73) tümör cevabı ile metastatik meme kanserinde yüksek doz tedavi ile

KKY gelişimi arasında ters korelasyon olduğunu göstermişlerdir. Bu araştırmacılar, KKY

gelişiminde uygulanan CTX total dozunun, uygulama şemasının ve aktivasyon kinetiğinin rol

oynadığını iddia etmişlerdir. Morandi ve ark (39) yüksek doz ( 7g/m2) CTX alan 16 hastada

prospektif bir çalışma yapmışlardır. 13 saatlik fraksiyone ilaç uygulama şeması ile CK,CK-

MB ve troponin I enzimlerinde yükselme olmadığı, tek pozitif bulgunun 4 vakada geçici

hafif diastolik ve sistolik LV disfonksiyonu olduğu gösterilmiş. Snowden ve ark (40), CTX

alan 8 hastada plazma BNP ölçümleri yapmışlar ve 6 hastada tedavinin 1.haftasında BNP

yükselmeleri saptanmış ve bu yükselmeler 5.haftada düzelmiş.

Schrama ve ark. (41) CTX alan 100 hastanın 6’sında geçici KKY geliştiğini

göstermişlerdir. Akut kardiotoksik ölümler görülmemiştir. Yüksek doz tedavi şemaları ile

CTX kardiotoksisitesinin nadir olduğu ( %10’dan az) ve genelde geçici ve reversible olduğu

belirtilmiştir.

59

IFOSFAMĐD ( I )

I, CTX ile aynı türden olup, benzer alkali ajan özelliklerine sahiptir. Kimyasal sistit

yapma potansiyeline sahip olduğu için her zaman mesna ile birlikte uygulanır.CTX gibi I de

doz bağımlı, genellikle geçici ve reversible KKY’ye sebep olur. Quezado ve ark. (42),

10g/m2’lik dozda KKY olmadığını( 6 hastada 0 ) ancak, 16g/m2 ve daha yüksek dozlarda

KKY’nin daha sık ( 15 hastada 6) görüldüğünü rapor etmişlerdir. Klinik semptomlar subakut

olarak gelişmiş ( ortalama 12 gün, 6-23. günler arası) ve medikal tedavi ile düzelmiş.

Mesnanın, CTX veya I'ya karşı herhangi bir kardioprotektif etkisi gösterilmemiştir.

TAXANLAR (PACLĐTAXEL, DOCETAXEL)

PACLITAXEL

Taxanlar, yew ağacından elde edilen önemli antimikrotubule ajanlardır.Yew ağacının

zehirli olduğu bilinmektedir ve taxine alkaloid fraksiyonunun kardiak iletiyi ve otomatisiteyi

etkileyebileceği bilinmektedir. Tam olarak ispatlanmış olmasa da, paclitaxel

kardiotoksisitesinin , taxane halkasına bağlı olabileceği bilinmektedir.

Paclitaxelin birçok karditoksik yan etkisi mevcuttur. Hastaların yaklaşık üçte birinde

asemptomatik bradikardi görülebilir. Hipersensitivite reaksiyonları EL çözücüsüne bağlıdır

ve kortikosteroid ve antihistaminik kullanarak çözümlenebilir. % 0.5 hastada atrial ve

ventriküler ritm bozuklukları ve ileti bozuklukları görülebilir. Nadiren de iskemik olaylar

rapor edilmiştir.

Aritmiler infüzyon sırasında veya subakut olarak tedaviden sonra 14.güne kadar

görülebilir. Bu durum ilk tedaviden sonra değil de, daha çok 2. veya 3. tedaviden sonra

görülür. Antrasiklinlerin tersine, paclitaxel'in kümülatif doza bağlı olmadığı veya limitinin

olmadığı bilinmektedir. National Cancer Institute tarafından yayınlanan bir review da (43),

atrial aritmilerin sıklığı % 0.24, ventriküler aritmilerin % 0.26, kalp bloğu % 0.11, iskemi %

0.29 olarak rapor edilmiştir. Paclitaxel’in KKY yapmadığı, ancak doxorubisin'e bağlı KKY’yi

60

arttırdığı rapor edilmiştir.Bu etki, doksorubisin'in eliminasyonun azaltılması sonucu

plazmanın % 30 veya daha fazla ilaca maruz kalmasına bağlanmıştır (48). Paclitaxel

doksorubisin'den hemen önce veya doksorubisin'i takiben 1 saatten az bir zaman içinde

verilirse bu etkinin görülme olasılığının daha çok olduğu belirtilmiştir.

Daha yakın zamanda, Minotti ve ark. (49) , paclitaxel’in in vitro kalp modellerinde

doksorubisinin toksit metabolitlerine dönüşümünü kolaylaştırdığını göstermişlerdir.

DOCETAXEL

Docetaxel'in, klinik kardiak toksisite ve KKY oluşturduğu veya doksorubisin'e bağlı

kardiotoksisiteyi kolaylaştırdığı konusunda herhangi bir veri yoktur. Chan ve ark. (50),

doksorubisin ve docetaxel alan 161 hastada hiçbir kardiak toksisite bildirmemişlerdir.

Hastaların % 60’ında ortalama 19 haftada çözülen reversible sıvı retansiyonu görülmüştür.

Docetaxel alan hastalarda , LVEF ve kalp hızında önemli bir düşüş gösterilmemiş. Her ne

kadar in vitro çalışmalarda hem Docetaxel ve paclitaxel’in toksik kardiomiyosit doxorubicinol

üretimini arttırdığı gösterilse de, sadece paclitaxel’in klinik kardiotoksisitesi olduğu

bilinmektedir. Bu, doceteaxel'in doksorubisin klirensinde etkisi olmaması ve nispeten daha

düşük dozlarda kullanılması ile açıklanabilir.

TRASTUZUMAB (T)

Trastuzumab (T) , tirozin kinazın transmembrane reseptörü olan p185’i ( erbB2 veya

HER2 reseptörü) hedefleyen humanize monoklonal antikordur. Bu reseptör protein meme

kanserli hastaların %20-30’unda bulunur ve kötü prognostik faktördür. T, metastatik meme

kanserinin tedavisinde kullanılan önemli bir ajandır.

T’nin kardiak toksisitesi, 1998’de FDA onayının hemen ardından rapor edilmiştir,

ancak toksisitenin mekanizması yakın bir zamana kadar bilinmemekteydi. Normal yetişkin

kardiak fonksiyonu için erbB2’nin elzem olduğu bilinmektedir. Crone ve ark. (55) ve Özçelik

ve ark. (74) kardiak erb B2 olmayan mutant farelerde dilate kardiomiyopati geliştiğini

61

göstermişlerdir. Crone ve ark. Bu mutant farelerin antrasiklin toksisitesine daha yatkın

olduklarını göstermişlerdir.

Đnsanlarda, T kardiotoksisitesi tam anlamıyla tanımlanamasa da, tedavinin iyi bilinen

bir komplikasyonu olduğu bir gerçektir (75). Faz 2 ve Faz 3 klinik çalışmalarından

retrospektif olarak elde edilen veriler 2002’de yayınlanmıştır (76). 1219 hastadan

kardiotoksisitesi olan 112 hasta incelenmiştir. Sadece T kullanan 383 hastanın 17’sinde

( %4) kardiotoksisite gösterilmiş. Bunun yanında T, antrasiklinlerle yada paclitaxel ile

birlikte kullanıldığında, kardiotoksisite oranının sırasıyla %27 ve % 13 olduğu gösterilmiş.

T karditoksisitesinin tanısı sıklıkla LVEF’de asemptomatik düşüş ile konur. Erken

dönemde taşikardi görülebilir.

FLOROPĐRĐMĐDĐNLER

5-FU sentetik pirimidin antimetabolitidir ve bir çok solid tümörün tedavisinde

kullanılan önemli bir ajandır. Kardiotoksisitesi göğüs ağrısı, anginal semptomlar,

atrial/ventriküler aritmiler, MI ve kardiojenik şok şeklinde görülebilir. Labianca ve ark. (77)

1083 hastada %1.6 oranında bu komplikasyona rastlamıştır. Tsavaris ve ark. (78) ise 427

hastayı incelemiş ve %4 oranında klinik ve EKG bulgusu saptamıştır. Sürekli infüzyon

tedavisinde kardiotoksisite insidansının daha yüksek (%6) olduğu gösterilmiştir. Tedaviye

lökoverin eklenmesinin de riski daha da arttırdığı belirtilmiştir. Schober ve ark. (79) ise

çalışmalarında böyle bir artış bulamamışlardır. Kalp hastalığı öyküsü olan hastalarda risk

yüksek bulunmuştur.( %15.1 - %1,5 )

Daha yeni bir oral floropirimidin olan capecitabine’in de 5-FU’ya benzer

karditoksisitesinin olduğu rapor edilmiştir. Van Cutsem ve ark. (80) 4 büyük çalışma

grubunu retrospektif olarak incelemişlerdir.

5-FU/ lökoverin (Mayo clinic regimen) alan metastatik kolorektal kanserli 593 hasta

62

Cabecitabine alan 3 grup( 596 metastatik kolorektal kanserli hasta ve 236 metastatik meme

kanserli hasta)

Her 4 grupta da karditoksik olayların insidansı %3 olarak saptanmıştır. Bu

araştırmacılar, floropirimidinler kardiotoksik yan etkileri nedeniyle dikkatli kullanılması

gerektiğini ve herhangi bir bulgu görüldüğünde tedavinin hemen kesilmesi gerektiğini

vurgulamışlardır.

Floropirimidin kardiotoksisitesinin mekanizması tam olarak anlaşılmamıştır. Vasküler

spazma bağlı olabileceği düşünülmektedir. In vitro bir çalışmada, 5-FU’nun düz kas

halkalarında, nitratlarla geri dönen vazokonstriksiyona sebep olduğu gösterilmiş (81).

Elektron mikroskobisinde, bu değişikliğin küçük arteryel endotelyumda olduğu gösterilmiş

(82). 5-FU kardiotoksik sendromundan sonra yapılan koroner anjiografide devam eden

kardiak spazm gösterilememiştir. 2 hastanın otopsisinde miyokardit saptanmıştır.

Forni ve ark. (83) sürekli 5-FU infüzyon tedavisi alan 360( 9’unda kalp hastalığı

öyküsü mevcut) hastada prospektif olarak yaptıkları çalışmada, 28 hastada(%7.6) dramatik

kardiak semptom( anjina, hipo-hipertansiyon, bulantı, dispne, aritmi ve ani ölüm) geliştiğini,

bu 28 hastanın sadece 2’sinde kardiak enzim yüksekliği görüldüğünü saptamışlardır. Ölüm,

360 hastanın 8’inde (% 2.2) görülmüştür.

Hastanın önceden kalp hastalığının olması, mediastinal irradyasyon alması ve önceden

diğer kardiotoksik medikasyona maruz kalmış olması, fluoropirimidin kardiotoksisitesine

zemin hazırlar. Bu toksisiteyi engelleyecek bilinen profilaktik bir rejim mevcut değildir ve bir

kere semptomlar ortaya çıktıktan sonra vazodiatatörlerin de etkinliği gösterilmemiştir. En iyi

tedavinin floropirimidinleri keserek ve destek tedavisi sağlayarak olacağı düşünülmektedir.

Yüksek riskli hasta grubunu tedaviye dahil etmemek her zaman mümkün olamayacağı için

böyle hastaların yakından takip edilerek, kardiak desteğin sağlanması gerekmektedir (84).

63

MATERYAL VE METOD

Çalışmamıza hastanemiz Tıbbi Onkoloji Kliniği “Ayaktan Tedavi Ünitesinde mide ve

kolon kanseri nedeniyle 5-FU içeren kemoterapi rejimi alan hastalar ile kontrol grubu olarak

5-FU içermeyen kemoterapi alan hastalar alındı. Hastaların ve kontrol grubunun anamnezi

alındı, fizik muayeneleri yapıldı ve vital bulguları ölçüldü. Her iki grup hastanında hemogram,

hepatik ve renal fonksiyon testlerini içeren biokimyasal analizleri yapıldı.

Çalışma grubu hasta seçiminde

- Daha önce bilinen bir kardiovasküler hastalık ( geçirilmiş MI ve/veya angina

pektoris) öyküsü mevcut olan hastalar,

- Daha önceden kardiotoksik medikasyon alan hastalar ,

- Mediastinal irradyasyon alan hastalar,

- Angiotensin seviyesini etkileyebilecek ilaç kullanımı mevcut olan hastalar

( kalsiyum kanal blokeri, Beta-bloker, nitrat, angiotensin converting enzim

inhibitörleri ve Angiotensin reseptör blokerleri v.b.), dışlandı.

Çalışma grubundaki hastala 5-FU/ lökoverin (Mayo clinic regimen) alanlar olarak

dizayn edildi ve tedavinin başlangıcında (bazal değer), hemen tedavi sonrası, 24. saat, 48. saat,

72. saat olmak üzere toplam 5 defa kan örnekleri alınarak angiotensin II, hemogram, hepatik

ve renal fonksiyon testleri ile troponin T düzeyleri ölçüldü.

Kontrol grubundan da tedavi öncesi ve sonrası olmak üzere toplam 2 defa kan

örnekleri alınarak angiotensin II, hemogram, hepatik ve renal fonksiyon testleri ve troponin T

düzeyleri ölçüldü.

Tüm hastaların tedavi öncesi ve sonrası brakial arter çapları ölçülerek kaydedildi.

Brakial arter çap ölçümleri aynı radyolog tarafından General Electric Logic 9 marka yüksek

rezolüsyon USG ile üretilen B mode görüntüleme ile 13 MHz’de 0,12 mm axial rezolüsyonlu

64

lineer transducer propu ile arteria ulnaris ve arteria radialis bifurkasyonun 3-5 cm

proksimalinden belirlendi.

Angiotensin II ölçümleri için kan örnekleri sitotoksik ilaç alımından önce ve

sonrasında EDTA’lı tüplere alındı. Daha sonra örnekler 3000 devir/dk de santrifüj edilerek

plazmaları ayrıştırıldı ve angiotensin II çalışılmak üzere plazmalar -80 derecede muhafaza

edilerek saklandı. Angiotensin II’ye PHOENIX ENZYME ĐMMUNOASSAY KIT ile ELĐSA

yöntemi ile bakıldı.

Tüm hastalarda tedavi öncesi ve sonrasında standart 12 derivasyonlu

elektrokardiografi çekimleri yapıldı.

Đstatistiksel analizde kategorik olmayan değerlerin iki grup arasında

karşılaştırılmasında Mann-Whitney U testi, kategorik değerlerin karşılaştırılmasında ise Chi-

square testi kullanıldı. Birden fazla tekrarlanan ölçümlerin karşılaştırılmasında ise istatistiksel

yöntem olarak “tekrarlı denemelerin varyans analizi” testi kullanıldı. p< 0.05 değerler

istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi.

65

BULGULAR

Çalışmamıza toplam 59 hasta alındı. 31 hasta çalışma grubu (5-FU/ LV -Mayo clinic

regimen-alan hastalar), 28 hastada kontrol grubu olarak dizayn edildi. Çalışma grubundaki

hastaların 10’u mide karsinomu, 21’i kolorektal karsinomu idi. Çalışma grubundaki hastaların

21’i erkek, 10’u kadın cinsiyetinde olup ortalama yaş 57 idi.

Kontrol grubundaki hastaların 11’i kadın, 17’i erkek cinsiyetinde olup ortalama yaş

59,5 idi. Bu gruptaki hastaların 1’i timoma, 14’ü non small cell AC tümörü, 1’i small cell AC

tümörü, 5’i meme tümörü, 1’i mesane tümörü, 1’i baş-boyun tümörü, 1’i non hodgkin

lenfoma, 1’i nazofarinks tümörü, 3’ü metastatik kolorektal tümör idi.

Çalışma grubunda median yaş 57 (37–78), kadın erkek oranı 10/21 idi. Kontrol

grubunda ise median yaş 59,5 ( 37–75 ), kadın erkek oranı 11/17 idi. Brakial arter çapı

çalışma grubunda tedavi öncesi ve sonrasında sırasıyla 0.436 ± 0.51 ve 0.423 ± 0.50 cm

olarak (p:0.001), kontrol grubunda ise yine sırasıyla 0,3954 ± 0.50 ve 0,3957 ± 0.49 cm olarak

bulundu (p:0.979). Anjiotensin 2 düzeylerindeki değişimde (p:0.496) ve bu ölçümler

açısından çalışma ve kontrol grubu arasında anlamlı bir fark saptanmadı (p:0.372). Aynı

şekilde troponin T düzeylerinde (p:0.462) ve bu ölçümler açısından çalışma ve kontrol grubu

arasında da anlamlı bir fark saptanmadı (p:0.455).

66

72 saat angiotensin 248 saat angiotensin224 saat angiotensin2tedavi sonrası

angiotensin 2

tedavi öncesi

angiotensin 2

4,000

3,000

2,000

1,000

Ortalama Angiotensin Düzeyi

Çalisma Grubu: FU alanlar

_

72 saat angiotensin 248 saat angiotensin224 saat angiotensin2tedavi sonrası

angiotensin 2

tedavi öncesi

angiotensin 2

4,000

3,000

2,000

1,000

Ortalama Angiotensin Düzeyi

Çalisma Grubu: FU dışı

_

Şekil 8: Çalışma ve kontrol gruplarında angiotensin II düzeyleri

67

tedavi sonrasıtedavi öncesi

0,45

0,44

0,43

0,42

0,41

0,40

0,39

Ortalama brakial arter çapı(cm)

Çalisma Grubu: FU alanlar

tedavi sonrasıtedavi öncesi

0,45

0,44

0,43

0,42

0,41

0,40

0,39

Ortalama brakial arter çapı(cm)

Çalisma Grubu: FU dışı

Şekil 9 : Çalışma ve kontrol grubunda tedavi öncesi ve sonrası ortalama brakial arter çapları

68

72 saat

troponin t

48 saat

troponin t

24 saat

troponin t

tedavi

sonrası

troponin t

tedavi

öncesi

troponin t

0,014

0,012

0,01

0,008

0,006

0,004

0,002

0,00

Troponin Düzeyleri

Çalisma Grubu: FU alanlar

72 saat

troponin t

48 saat

troponin t

24 saat

troponin t

tedavi

sonrası

troponin t

tedavi

öncesi

troponin t

0,012

0,01

0,008

0,006

0,004

0,002

0,00

Troponin düzeyleri

Çalisma Grubu: FU dışı

Şekil 10: Çalışma ve kontrol grubunda Troponin T düzeyleri

69

TARTIŞMA

5-FU sentetik pirimidin antimetabolitidir ve bir çok solid tümörün tedavisinde

kullanılan önemli bir ajandır. Kardiotoksisitesi göğüs ağrısı, anginal semptomlar,

atrial/ventriküler aritmiler, MI ve kardiojenik şok şeklinde görülebilir. Labianca ve ark. (77)

1083 hastada %1.6 oranında bu komplikasyona rastlamıştır. Tsavaris ve ark. (78) ise 427

hastayı incelemiş ve %4 oranında klinik ve EKG bulgusu saptamıştır. Sürekli infüzyon

tedavisinde kardiotoksisite insidansının daha yüksek (%6) olduğu gösterilmiştir. Tedaviye

lökoverin eklenmesinin de riski daha da arttırdığı belirtilmiştir. Schober ve ark. (79) ise

çalışmalarında böyle bir artış bulamamışlardır. Kalp hastalığı öyküsü olan hastalarda risk

yüksek bulunmuştur ( %15.1 - % 1.5).

Daha yeni bir oral floropirimidin olan capecitabine’in de 5-FU’ya benzer

karditoksisitesinin olduğu rapor edilmiştir. Van Cutsem ve ark. (80) 4 büyük çalışma

grubunu retrospektif olarak incelemişler ve karditoksik olayların insidansı %3 olarak

saptamışlardır. Bu araştırmacılar, floropirimidinler kardiotoksik yan etkileri nedeniyle dikkatli

kullanılması gerektiğini ve herhangi bir bulgu görüldüğünde tedavinin hemen kesilmesi

gerektiğini vurgulamışlardır.

Floropirimidin kardiotoksisitesinin mekanizması tam olarak anlaşılmamıştır. Vasküler

spazma bağlı olabileceği düşünülmektedir. In vitro bir çalışmada, 5-FU’nun düz kas

halkalarında, nitratlarla geri dönen vazokonstriksiyona sebep olduğu gösterilmiş (81).

Elektron mikroskopisinde, bu değişikliğin küçük arteryel endotelyumda olduğu görülmüştür

(82). 5-FU kardiotoksik sendromundan sonra yapılan koroner anjiografide devam eden

kardiak spazm gösterilememiştir.

Forni ve ark. (83) sürekli 5-FU infüzyon tedavisi alan 360 ( 9’unda kalp hastalığı

öyküsü mevcut) hastada prospektif olarak yaptıkları çalışmada, 28 hastada(%7.6) dramatik

70

kardiak semptom( anjina, hipo-hipertansiyon, bulantı, dispne, aritmi ve ani ölüm) geliştiğini,

bu 28 hastanın sadece 2’sinde kardiak enzim yüksekliği görüldüğünü saptamışlardır. Ölüm,

360 hastanın 8’inde (% 2.2) görülmüştür.

Hastanın önceden kalp hastalığının olması, mediastinal irradyasyon alması ve önceden

diğer kardiotoksik medikasyona maruz kalmış olması, floropirimidin kardiotoksisitesine

zemin hazırlar. Bu toksisiteyi engelleyecek bilinen profilaktik bir rejim şu an için mevcut

değildir ve bir kere semptomlar ortaya çıktıktan sonra vazodiatatörlerin de etkisi

gösterilmemiştir. Bugün için en iyi tedavinin floropirimidinleri keserek ve destek tedavisi

sağlayarak olacağı düşünülmektedir. Yüksek riskli hasta grubunu tedaviye dahil etmemek her

zaman mümkün olamayacağı için böyle hastaların yakından takip edilerek, kardiak desteğin

sağlanması gerekmektedir (84).

5 – FU kardiak toksitesi göğüs ağrısı, kardiak enzimlerin yükselmesi, myokardial

iskemiyle uyumlu elektrokardiografik değişiklikler görülebilir. Bazı hastalarda koroner

anjiografide hiçbir anomalinin bulunmaması, olası mekanizmanın vazospazm olabileceğini

göstermektedir. Kardiotoksite tipik olarak angina benzeri göğüs ağrısı, bazen de hipotansiyon,

kardiak aritmi, ve sol ventrikül disfonksiyonu şeklinde görülebilir. Angina en sık olarak

infüzyon sırasında ve bazen de 5 – FU uygulamasından 3 – 18 saat sonrasında görülmektedir.

Semptomatik olan hastalarda letalite oranı % 12 –29 olup ani ölüm ve kardiojenik şok

şeklindedir. Daha önce den olan iskemik kalp hastalığı veya miyokart enfarktüsü varlığı,

sürekli infüzyon ve yüksek doz 5 – FU uygulaması kardiotoksik yan etkileri artıran ek risk

faktörleridir.

Biz çalışmamızda, 5-FU maruziyeti olan kanser hastalarında arteryel

vazokonstriksiyonun sık bir bulgu olduğunu göstermeyi başardık. 5 fluorourasil uygulaması

sonrası brakial arter çapı çalışma grubunda anlamlı derecede daraldı (p:0.001), kontrol

grubunda ise brakial arter vazokonstrüksiyonu gözlenmedi (p:0.979) (şekil 9). Anjiotensin

71

II düzeylerindeki değişimde (p:0.496) ve bu ölçümler açısından çalışma ve kontrol grubu

arasında anlamlı bir fark saptanmadı (p:0.372) (şekil 8). Biz elde ettiğimiz bu bulgular ile,

ACE inhibitörlerinin profilaktik kullanımın 5-Fluorourasile bağlı kardiotoksisitede önleyici

olmayacağını düşündük.

5-FU kardiak toksisitesinin patofizyolojisi bu gün için henüz tam olarak

açıklanamamıştır. Altta yatan en muhtemel mekanizmaların koroner arter trombozu, arterit

veya vazospazm olduğu düşünülmektedir. Ancak, Freman ve Costanza göstermişlerdir ki;

normal thallium sintigrafi veya koroner anjiografili bazı hastalarda, 5-FU infüzyonunu takiben

ergonovine challenge yapıldığında vazospasm gösterilememiştir (86). Dahası, ikinci 5-FU

uygulamasından önce verilen vasodilatör ilaçlar angina gelişimini engelleyememiştir. Porta

ve arkadaşları bazı hastalarda yüksek ET-1 (endothelin-1) seviyeleri rapor etmişlerdir ki; bu

da koroner vazospasm teorisini desteklemektedir. Ancak, koroner endotel hücrelerinden

artmış ET-1 salınımının, primermi yoksa sekonder bir fenomenmi olduğu hala yanıt

bulamamıştır (87).

Südhoff göstermiştir ki, 5-FU alan hastaların big endotelin plazma seviyeleri

yükselme eğilimindedir. Ancak bu bulgu, hastalarda 5-FU’ya bağlı brakial arter

vazokontraksiyonu olup olmamasından bağımsızdır (88). Bu yüzden, big endotelinin 5-

FU’ya bağlı vazokontraksiyonun önemli bir mediatörü olması olası değildir. Ancak, Thyss ve

ark. 5-FU’ya bağlı kardiotoksisite görülen hastalarda artmış endothelin-1 plazma seviyeleri

olduğunu göstermişlerdir. Böylece, endotelyal hücrelerden salınan ve en güçlü vazokonstriktif

aktivitenin mediatörü olduğu düşünülen kısa ömürlü endotelin-1’in direkt ölçümünün, 5-

FU’ya bağlı vazokonsriksiyonda endotelin ağının herhangi bir rolünü dışlamada kullanılacak

en uygun yöntem olduğu düşünülebilir.

5-FU’ya bağlı kardiotoksisitede en sık şikayet olarak anjina benzeri göğüs ağrısı

görülmektedir ki, oranı %89 olarak rapor edilmiştir. Daha az sıklıkla kardiak aritmiler,

72

kongestif kalp yetmezliği, MI, dilate kardiomiyopati, kardijenik şok, kardiak arrest ve ani

ölüm görülmektedir. EKG kayıtlarında %68-88 hastada karakteristik iskemik

değişiklikler, %38 hastada aritmiler ve bazen de normal EKG bulgularına rastlanmıştır. 5-FU

kardiotoksisitesinin seyri sırasında EKG bulguları değişebilir, bazı hastalarda ise klinik

semptomların tipinden ve ciddiyetinden bağımsız olarak sadece ritim değişimleri görülebilir

(89). Bizim çalışmamızda, 31 hastanın 3’ünde göğüs ağrısı ve 1 hastada ani ölüm görülmüştür.

EKG kayıtlarında, 31 hastanın 5’inde (%16) iskemik değişiklikler saptanmıştır. Đskemik EKG

değişikliği olan 2 hasta semptomatik değildi. Çalışmamızda, 5-FU’ya bağlı kardiotoksisite

episotları sırasında, kardiak enzim seviyeleri genellikle normal seyretmiştir. (şekil 10).

5-FU’ya bağlı kardiotoksisite gelişir gelişmez, olası düşük kardiak output sendromu ve

malign aritmiler nedeniyle yoğun monitorizasyon gerekmektedir. Tedavi; semptomatiktir ve

hastanın şikayetlerine paralel yönlendirilir. Tedavi seçenekleri arasında, nitratların hem etkili

olduğunu gösteren çalışmalar, hem de etkisiz olduğunu gösteren çalışmalar mevcuttur. Benzer

düşünceler kalsiyum antagonistleri için de mevcuttur. Tedavi seçeneklerinin kısıtlılığı

düşünülürse, bu sendromda hem nitratların hem kalsiyum antagonistlerinin denenmesi anlamlı

olabilir. Ciddi anjinal semptomların giderilmesinde, opiat analjezi gerekebilir. Ancak,

yayınlanan tüm kontrolsüz gözlemlerde, sadece 5-FU uygulamasının sonlandırılmasıyla bile,

hastaların anlamlı bir kısmında, semptomlarda spontan bir iyileşme görülmüştür (89).

Gene bir primidin analoğu olan capesitabine alımından sonra görülen kardiak

semptomlar, bizim infüzyonel 5FU/FA uyguladığımız hastalarımızın semptomlarına

benzerlik gösteriyordu. Bu yüzden, oral capesitabine uygulamasından sonra görülen

kardiotoksitenin, 5-FU veya metabolitlerinin sorumlu olduğu kardiotoksisite ile benzer

olduğu düşünülmektedir (90). Bu sebeple Capecitabine kardiotoksik potansiyeli olan bir ajan

olarak değerlendirilmelidir. Bu yan etki capecitabine alan tüm hastalarında spesifik olarak

monitorize edilmesi gerekliliğini göstermektedir. Ve önceki floropirimidine tedavisi

73

sırasında karditoksisiteyi düşündüren semptomları olan hastalar, capecitabine ile de tedavi

edilmemelidir (91).

Jensen ve Sorensen 644 hastalık geniş çalışmalarında, 26 hastada (% 4.3) kardiak

semptomlar geliştiğini göstermişlerdir. Bu çalışmada, sadece ilacın dozu % 70 veya % 50

oranında azaltıldığında 15 hastanın 9’unda (% 60); antianjinal ilaçlar verildiğinde ise 15

hastanın 3’ünde (% 20) kardiotoksisite engellenmiştir (92).

Biz çalışmamıza katılan semptomatik kardiotoksisite gözlenen 3 hastamızda tedavi

kesildi, hastaları monitorize edildi, 2 hastaya dil altı, 1 hastaya da intravenöz nitrat verildi. Bu

tedavi ile hastaların şikayetinin kaybolduğunu gözlemledik. 1 hastanın tedavi şeması

değiştirildi, 2 hastada 5-fluororasil dozu azaltıldı. 5-FU tedavisine devam edilen hastalarda

tekrarlayan uygulamalarda şikayet gözlenmedi. Semptomatik hastaların tedavisinde, kardiak

olay riskinin yaklaşık olarak 5-Fluorourasile eşit olması nedeniyle, tedavinin capesitabine’e

değiştirilmesini düşünmedik.

Şu an için 5-FU’ya bağlı akut kardiotoksik yan etki gözlenen vakalarda standardize

edilmiş bir tedavi rejimi mevcut değildir. Dahası, yüksek tekrarlama oranlarına rağmen,

profilakside de etkili bir ilaç rejimide mevcut değilidir. Nitratlar ve kalsiyum antagonistleri

gibi birkaç vazodilatör ilacın, 5-FU kardiotoksisitesinin tedavisi veya önlenmesinde

kullanımları araştırılmıştır. Hem etkili hem etkisiz olduğunu gösteren sonuçlar rapor

edilmiştir. Ancak kontrollü prospektif çalışmalar henüz yapılmamıştır (93-94).

Sonuç olarak, 5-FU’nun kardiak toksisitesinin patofizyolojisi henüz açıklanamamıştır.

Çalışmamızda, 5-FU ile ilişkili vazokonstrüksiyon, anjiotensin II düzeylerinden bağımsız

olduğu gözlendi. Bu bulgularla da ACE inhibitörlerinin profilaktik kullanımının

kardiotoksisiteyi önlemeyeceğini düşündük. Çalışmamızda 5-FU’nun miyokart üzerinde

toksik etkisi olduğunu, hatta önceden kardiak hastalığı olmayanlarda bile ölümcül

seyredebileceğini gösterdik. Bu yüzden 5-FU kullanırken, kardiotoksisite ihtimaline karşı

74

dikkatli olunması gerektiğine inanıyoruz. 5-FU kardiotoksisitesinin mekanizması

multifaktoryel olabilir; yine de floropirimidinlerin koroner endotel ve miyokart üzerindeki

toksik etkileri ile ilgili ileri araştırmalar yapmak zorunludur.

75

ÖZET

Gastrointestinal sistem kanserleri tüm dünyada olduğu gibi ülkemizde de sık gözlenen

kanserlerdendir. Bu grup kanserler içerisinde özellikle mide ve kolon kanserleri sık olarak

gözlendikleri bilinmektedir.

Gastrointestinal kanser kemoterapisinde oldukça sık kullanımı olan

Fluoropirimidinlerden 5-Fluorouracil (5-FU) öncelikle gastrointestinal maliniteler (özofageal,

gastrik, pankreatik, kolorektal, anal ve hepatoselüler kanserler) olmak üzere; meme, baş-

boyun ve ovaryen karsinomalar gibi bir çok solid tümörün tedavisinde seçkin kemoteropatik

ajandır. 5-FU etkisini tümör metabolizmasındaki primidin sentezi üzerinden gerçekleştirir.

5 – FU’in önemli yan etkilerinden birisi olan kardiak toksisitesi; göğüs ağrısı, kardiak

enzimlerin yükselmesi, myokardial iskemiyle uyumlu elektrokardiografik değişiklikler

şeklinde olup, bazı hastalarda koroner anjiografide hiçbir anomalinin bulunmaması, olası

mekanizmanın vazospazm olabileceğini düşündürmektedir.

Ayrıca gene bir primidin analoğu olan capesitabine’nin kardiotoksisitesinin 5-FU

üzerinden olduğuda düşünülmektedir.

Yaptığımız litaratür taramalarında; 5-FU kardiak toksisitesinin vazokonstriksiyona

bağlı olabileceği düşünülmüş, kuvvetli bir vazokontrüktör ajan olduğu bilinen Angiotensin

II’nin bu vazokonstriksiyonun ile bağlantısının araştırılmadığını gözlemledik.

Çalışmamızda FU/FA REJĐMĐ ( mayo rejimi ) planlanan gastrointestinal kanserlerde;

ilk infüzyonel kemoterapi esnasında seçilmiş hasta grubunda muhtemel kardiotoksisiteyi

gözlemlemeyi, kardiotoksisite gözlenen hastalarda brakial arter çapları ile angiotensin II

düzeylerini korelasyonunu araştırmayı amaçladık.

Vazokonstriksiyonun Angiotensin II’e bağlı olduğunu tespit edilebilirse 5-FU kardiak

toksitesitesinin angiotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri ile engellenebileceğini düşündük.

76

Çalışmamızın sonuçlarında 5-FU alan grupta brakial arter çaplarının daraldığını

gözlemledik. Bu sonuç litaratür ile uyumlu olarak vazokonstriksiyon teorisini destekliyordu.

Fakat vazokonstriksiyonun gözlemlendiği hasta grubunda angiotensin II’nin artmadığını

gördük. Böylece kardiotoksisitenin vazokonstriksiyona sekonder olabileceğini, fakat bunun

angiotensin II’den bağımzız olduğunu düşünmekteyiz.

77

KAYNAKLAR

1. Dinçtürk C.: Tarihçe: Cerrahi Onkoloji Mide kanseri. Ankara, Türk tarih kurumu basımevi,1989, s: 9-10.

2. Minkari T, Ünal G. Mide kanseri epidemiyolojisi: Mide tümörleri ve cerrahisi. Đstanbul, Kağıt ve basım işleri A.Ş., 1979; s: 191.

3. David N. Lewin and Klaus J. Lewin.Malignant: Adenocarcinoma, Stomach Đn: Weidner N, Cote RJ, Suster S, Weiss LM, editor. Modern Surgical Pathology 1 st ed. Saunders; 2003. p.672-680.

4. Cotran RS, Kumar V, Robbins SL. Biology of Tumor Growth, Neoplasia Đn: Frederick J Schoen, editor. Robbin’s Pathology 5 th ed. W.B. Saunders ; 1992. Chapter 7, 293-296.

5. Roger Der and Parakrama Chandrasoma. Gastric Neoplasms Đn: Parakrama Chandrasoma, editor. Gastrointestinal Pathology 1 st ed. Appliton and Lange; 1999 , Chapter 5: 105-144.

6. Victor P. Eroschenko. Digestive System; Esophagus and Stomach Đn: Di Fiore’s Atlas of Histology with Functional Correlations, Middle East Edition, 8 sted. Mass Publishing CO; 1996 Chapter Twelve: 171-191.

7. David A. Owen. Stomach. Histology for Pathologist, second edition, Edited by Stephen S. Sternberg 1997, Chapter 20: 481-493.

8. Rosai J. Carcinoma, Stomach. Đn: Rosai J, editor. Rosai and Ackerman’s Surgical Pathology 9 th ed. Mosby; 2004. 662-772.

9. Borrmann R. Geschweslte des magens und duedonums: Handbuch der Spezieller Pathologiscshen Anotomie und Histologie. Henke F, Lubarsch (eds). Springer, Berlin 1926. S: 4-865.

10. Fenoglio-Preiser C, Carneiro F, Correa P, Gulford P, Lambert R, Megraud F. Gastric Carcinoma. Pathology and Genetics of Tumours of the Digestive System, World Health Organization Classification of Tumours, Edited by Stanley R. Hamilton, Lauri A. Aaltonen 2000 No:3, page: 37-66.

11. David A. Owen. Carcinoma of the Stomach In: Carter D, Greenson JK, Oberman HA, Reuter VE, Staler MH, editor. Sternberg Surgical Pathology 4 th ed. LWW; 2004, 1455-60.

12. Sclemper RJ, Đtebashi M et.al. Differences in diagnostic criteria for gastric carcinoma between Japanese and Western pathologist. The LANCET 1997, Vol 349, 1725-1729.

78

13. Gabbert HE, Müller W, Schneiders A, Meier S, Hommel G, The relationship of p53 expression to the prognosis of 418 patients with gastric carcinoma. Cancer 1995, 76:720-726

14. Martin HM, Filipe MI, Morris RW, Lane DP, Silvestre F. p53 Expression and prognosis in gastric carcinoma. Int J. Cancer 1992,50: 859-862.

15. Sobin LH and Wittekin Ch . UICC TNM classification of malignant tumours Wiley-Liss: Newyork 1997

16. Kranenbarg EK, Hermans J, Krieken JHJM van, Velde CJH van de. Evaluation of the 5th edition of tha TNM classification for gastric cancer: improved prognostic value. British Journal of Cancer 2001, 84(1), 64-71.

17. Katai H, Yoshimura K, Maruyama K, Sasako M, Sano T. Evaluation of the new Đnternational Union Against Cancer TNM Staging for gastric carcinoma. Cancer 2000, 88: 1796-1800.

18. Nitti D,Marchet A, Mammano E, Ambrosini A, Belluco C,Mencarelli R, Maino M,Marconato G, Farinati F,Lise M.Extended lymphadenectomy in patients with early gastric cancer .Eur J Surg Oncol 2005 Jul 25.

19. Hartgrink HH, van de Velde CJ.Status of lymph node dissection :locoregional control is the only way to survive gastric cancer.J Surg Oncol 2005 Jun 1;90(3):153-65(review)

20. Grabiec J, Owen DA. Carcinoma of the stomach in young persons. Cancer 1985, 56: 388-396.

21. Tso PL, Bringaze WL III, Dauterive AH, Correa P, John I JR. Gastric Carcinoma in the young. Cancer 1987, 59: 1362-1365.

22. Wang LS, Wu CW, Hsieh MJ, Fahn HJ, Huang MH, Chien KY. Lymph node metastasis in patients with adenocarcinoma of gastric cardia. Cancer 1993, 71: 1948-1953

23. Dupont JB Jr, Lee JR, Burton GR, Cohn I Jr. Adenocarcinoma of the stomach. Rewieved of 1497 cases. Cancer 1978, 41: 941-947.

24. Pagnini CA, Rugge M. Advanced gastric cancer and prognosis. Virchows Arch 1985, 406: 213-221.

25. Nakamura K, Ueyama T, Yao T, Xuan ZX, Ambe K, Adachi Y, Yakeishi Y, Matsukuma A. Pathology and prognosis of gastric carcinoma . Findings in 10000 patients who underwent primary gastrectomy. Cancer 1992, 70: 1030-1037.

79

26. Adachi Y, Yasuda K, Inomata M, Sato K, Shiarishi N, Kitano S. Pathology and prognosis of gastric carcinoma: well versus poorly differantiated type. Cancer 2000, 89:1418-1424.

27. Songun I, van de Velde CJ, Arends JW, Blok P, Grond AJ, Offerhaus GJ, Hermans J, van Krieken JH. Classification of gastric carcinoma using the Goseki system provides prognostic information additional to TNM staging. Cancer 1999, 58: 2114-2118.

28. Watanabe H, Enjoji M, Đmai T. Gastric carcinoma with lymphoid stroma. Đts morphologic characteristics and prognostic correlations. Cancer 1976, 38: 232-243.

29. Martin HM, Filipe MI, Morris RW, Lane DP, Silvestre F. p53 Expression and prognosis in gastric carcinoma. Int J. Cancer 1992,50: 859-862.

30. Allgayer H, Heiss MM, Schildberg FW. Prognostic factors in gastric cancer. Br J Surg, 1997, 84: 1651-1664.

31. Parkin DM, Pisani P, Ferlay J. Global cancer statistics. CA Cancer J Clin 1999;49:33.

32. Landis SH, Murray T, Bolden S, Wingo PA. Cancer statistics 1998. CA Cancer J Clin 1998;48:6.

33. Compton CC. Surgical pathology of colorectal cancer. Totowa, NJ: Humana Press, 2002:247.

34. Stein W, Farina A, Gaffney K, et al. Characteristics of colon cancer at time of presentation. Fam Pract Res J 1993;13:355.

35. Rocklin MS, Senagore AJ, Talbott TM. Role of carcinoembryonic antigen and liver function tests in the detection of recurrent colorectal carcinoma. Dis Colon Rectum 1991;34:794.

36. Stotland BR, Siegelman ES, Morris JB, Kochman ML. Preoperative and postoperative imaging for colorectal cancer. Hematol Oncol Clin North Am 1997;11:635.

37. Rex DK, Vining D, Kopecky KK. An initial experience with screening for colon polyps using spiral CT with and without CT colography (virtual colonoscopy). Gastrointest Endosc 1999;50:309.

38. American Joint Committee on Cancer. Colon and rectum. Philadelphia: Lippincott–Raven, 2002:113.

39. Grem JL. 5-Fluoropyrimidines. In: Chabner BA, Longo DL, eds. Cancer chemotherapy and biotherapy: principles and practice, 3rd ed. Philadelphia: Lippincott–Raven, 2001:185.

40. Longley D, Harkin P, Johnston P. 5-Fluorouracil: mechanisms of action and clinical strategies. Nat Rev Cancer 2003;3:330.

80

41. Sotos GA, Grogan L, Allegra CJ. Preclinical and clinical aspects of biomodulation of 5-fluorouracil. Cancer Treat Rev 1994;20:11.

42. Piedbois P, Buyse M, Rustum Y, et al. For the advanced colorectal cancer meta-analysis project. Modulation of fluorouracil by leucovorin in patients with advanced colorectal cancer: evidence in terms of response rate. J Clin Oncol 1992;10:896.

43. Chu E, Allegra CJ. The role of thymidylate synthase as an RNA binding protein. BioEssays 1996;18:191.

44. Lowe SW, Ruley HE, Jacks T, et al. p53-Dependent apoptosis modulates the cytotoxicity of anticancer agents. Cell 1993;74:957.

45. Fisher TC, Milner AE, Gregory CD, et al. Bcl-2 modulation of apoptosis induced by anticancer drugs: resistance to thymidylate stress is independent of classical resistance pathways. Cancer Res 1993;53:3321.

46. Houghton JA, Harwood FG, Tillman DM. Thymineless death in colon carcinoma cells is mediated via Fas signaling. Proc Natl Acad Sci U S A 1997;94:8144.

47. Diasio RB, Lu ZH. Dihydropyrimidine dehydrogenase activity and fluorouracil chemotherapy. J Clin Oncol 1994;12:2239.

48. DiPaolo A, Danesi R, Falcone A, et al. Relationship between 5-fluorouracil disposition, toxicity, and dihydropyrimidine dehydrogenase activity in cancer patients. Ann Oncol 2001;12:1301.

49. Harris BE, Carpenter JT, Diasio RB. Severe 5-fluorouracil toxicity secondary to dihydropyrimidine dehydrogenase deficiency as a potentially more common pharmacogenetic syndrome. Cancer 1993;68;499.

50. Takimoto CH, Lu ZH, Zhang R, et al. Severe neurotoxicity following 5-fluorouracil-based chemotherapy in a patient with dihydropyrimidine dehydrogenase activity. Clin Cancer Res 1995;2:477.

51. Kemeny N, Fata F. Hepatic-arterial chemotherapy. Lancet Oncol 2001;2:418.

52. Marsh JC, Bertino JR, Katz KH, et al. The influence of drug interval on the effect of methotrexate and fluorouracil in the treatment of advanced colorectal cancer. J Clin Oncol 1991;9:371.

53. de Gramont A, Bosset JF, Milan C, et al. Randomized trial comparing monthly low-dose leucovorin and fluorouracil bolus with bi-monthly high-dose leucovorin and fluorouracil bolus plus continuous infusion for advanced colorectal cancer: a French intergroup study. J Clin Oncol 1997;15:808.

81

54. Rich TA. Irradiation plus 5-fluorouracil: cellular mechanisms of action and treatment schedules. Semin Radiat Oncol 1997;7:267.

55. O'Connell MJ, Martenson JA, Wieand HS, et al. Improving adjuvant therapy for rectal cancer by combining protracted infusion fluorouracil with radiation therapy after curative surgery. N Engl J Med 1994;331:502.

56. Messmann RA, Allegra CJ. Antifolates. In: Chabner BA, Longo DL, eds. Cancer chemotherapy and biotherapy: principles and practice, 3rd ed. Philadelphia: Lippincott–Raven, 2001:139.

57. Antony AC. The biological chemistry of folate receptors. Blood 1992;79:2807.

58. Shen F, Ross JF, Wang X, et al. Identification of a novel folate receptor, a truncated receptor, and receptor type b in hematopoietic cells: cDNA cloning, expression, immunoreactivity, and tissue specificity. Biochemistry 1994;33:1209.

59. Weitman SD, Lark RH, Coney LR, et al. Distribution of the folate receptor GP38 in normal and malignant cell lines and tissues. Cancer Res 1992;52:3396.

60. Galpin AJ, Schuetz JD, Mason E, et al. Differences in folylpolyglutamate synthetase and dihydrofolate reductase expression in human B-lineage versus T-lineage leukemic lymphoblasts: mechanisms for lineage differences in methotrexate polyglutamylation and cytotoxicity. Mol Pharmacol 1997;52:155.

61. Chu E, Takimoto CH, Voeller D, et al. Specific binding of human dihydrofolate reductase protein to dihydrofolate reductase messenger RNA in vitro. Biochemistry 1993;32:4756.

62. Matherly LH, Taub JW, Wong SC, et al. Increased frequency of expression of elevated dihydrofolate reductase in T-cell versus B-precursor acute lymphoblastic leukemia in children. Blood 1997;90:578.

63. Fossa SD, Heilo A, Bormer O. Unexpectedly high serum methotrexate levels in cystectomized bladder cancer patients with an ileal conduit treated with intermediate doses of the drug. J Urol 1990;143:498.

64. Pinedo HM, Zaharko DS, Bull JM, et al. The reversal of methotrexate cytotoxicity to mouse bone marrow cells by leucovorin and nucleosides. Cancer Res 1976;36:4418.

65. Widemann BC, Balis FM, Murphy RF, et al. Carboxypeptidase-G2, thymidine, and leucovorin rescue in cancer patients with methotrexate-induced renal dysfunction. J Clin Oncol 1997;15:2125.

66. Shapiro WR, Young D, Mehta BM. Methotrexate distribution in cerebrospinal fluid after intravenous ventricular and lumbar injections. N Engl J Med 1975;293:161.

82

67. Walker RW, Allen JC, Rosen G, et al. Transient cerebral dysfunction secondary to high-dose methotrexate. Cancer 1984;53:1849.

68. Takimoto CH. Antifolates in clinical development. Semin Oncol 1997;24[Suppl 18]:S18.

69. Van Custem E, Cunningham D, Maroun J, et al. Raltitrexed: current clinical status and future directions. Ann Oncol 2002;13:513.

70. Baas P, Ardizzoni A, Grossi F, et al, The activity of raltitrexed in malignant pleural mesothelioma, an EORTC phase II study (08992). Eur J Cancer 2003;39:353.

71. Paz-Ares, Bezares S, Tabernero J, et al. Review of a promising new agent pemetrexed disodium. Cancer 2003;97:2056.

72. Scagliotti GV, Shin DM, Kindler HL, et al. Phase II study of pemetrexed with and without folic acid and vitamin B12 as front-line therapy in malignant pleural mesothelioma. J Clin Oncol 2003;21:1556.

73. Vogelzang N, Rusthoven J, Symanowski J, et al. Phase III study of pemetrexed in combination with cisplatin versus cisplatin alone in patients with malignant pleural mesothelioma. J Clin Oncol 2003;21:2636.

74. Lamont EB, Schilsky RL. The oral fluoropyrimidines in cancer chemotherapy. Clin Cancer Res 1999:5:2289.

75. de Bono JS, Twelves CJ. The oral fluorinated pyrimidines. Invest New Drugs 2001;19:41.

76. Shimma N, Umeda I, Arasaki M, et al. The design and synthesis of a new tumor-selective fluoropyrimidine carbamate, capecitabine. Bioorg Med Chem 2000;8:1697.

77. Hoff PM, Ansari R, Batist G, et al. Comparison of oral capecitabine versus intravenous fluorouracil plus leucovorin as first line treatment in 605 patients with metastatic colorectal cancer: results of a randomized phase III study. J Clin Oncol 2001;19:2282.

78. Garcia-Carbonero R, Ryan DP, Chabner BA. Cytidine analogs. In: Chabner BA, Longo DL, eds. Cancer chemotherapy and biotherapy: principles and practice, 3rd ed. Philadelphia: Lippincott-Raven, 2001:265.

79. Mikita T, Beardsley GP. Functional consequences of the arabinosylcytosine structural lesion in DNA. Biochemistry 1988;27:4698.

80. Nakamura T, Takauji R, Kamiya K, et al. Intracellular pharmacodynamics of ara-C and flow cytometric analysis of cell cycle progression in leukemia chemotherapy. Leukemia 1997;11[Suppl 3]:548.

83

81. Braess J, Wegendt C, Feuring-Buske M, et al. Leukemic blasts differ from normal bone marrow mononuclear cells and CD34+ hematopoietic stem cells in their metabolism of cytosine arabinoside. Br J Haematol 1999;105:388.

82. Capizzi RL, White JC, Powell BL, et al. Effect of dose on the pharmacokinetic and pharmacodynamic effects of cytarabine. Semin Hematol 1991;28[Suppl 4]:54.

83. Plunkett W, Liliemark JO, Estey E, et al. Saturation of ara-CTP accumulation during high-dose ara-C therapy: pharmacologic rationale for intermediate-dose ara-C. Semin Oncol 1987;14[Suppl 1]:159.

84. Momparler RL, Laliberte J, Eliopoulos N, et al. Transfection of murine fibroblast cells with human cytidine deaminase cDNA confers resistance to cytosine arabinoside. Anticancer Drugs 1996;7:266.

85. Đliçin G: Böbreğin yapısı ve fonksiyonları: Đç Hastalıkları. Ankara, Güneş kitapevi,2003, s: 1225.

86. Freeman N, Costanza M (1998) 5-Fluorouracil-associated cardiotoxicity. Cancer 61: 36-45.

87. Porta C, Moroni M, Ferrari S et al (1998) Endotelin-1 and 5-Fluorouracil cardiotoxicity. Neoplasma 45:81-82.

88. Südhoff T, Enderle MD, Pahlke M et al (2004) 5-Fluorouracil induces arterial vasocontractions. Annals of oncology 15:661-664.

89. Becker K, Erckenbrecht JF, Häussinger D et al (1999) Cardiotoxicity of the antiproliferative compound fluorouracil. Drugs Apr;57(4):475-84. Review.

90. Kosmas C, Kallistratos MS, Kopterides P et al 2008 Cardiotoxicity of fluoropyrimidines in different schedules of administration: a prospective study. J Cancer Res Clin Oncol Jan;134(1):75-82.

91. Frickhofen N, Beck FJ, Jung B et al (2002) Capecitabine can induce acute coronary syndrome similar to 5-fluorouracil. Annals of Oncology 13: 797–801.

92. Jensen SA, Sørensen JB (2006) Risk factors and prevention of cardiotoxicity induced by 5-fluorouracil or capecitabine. Cancer Chemother Pharmacology Oct;58(4):487-93.

93. Patel B, Kloner RA, Ensley J et al (1987) 5-Fluorouracil cardiotoxicity: left ventricular dysfunction and effect of coronary vasodilators. Am J Med Sci 294: 238–243.

94. Oleksowicz L, Bruckner HW (1988) Prophylaxis of 5-fluorouracil induced coronary vasospasm with calcium channel blockers. Am J Med 85:750–751.