T.C.

HACETTEPE ÜN İVERS İTES İ

ECZACILIK FAKÜLTES İ

FARMASÖT İK TEKNOLOJİ I I I LABORATUVAR

Konu: Alerjik Rinit Tedavisinde Kullanılan Sprey Formülasyonu

Öğretim Görevlisi: Ecz. Sibel ŞAMDANCIOĞLU

HAZIRLAYAN

Serkan TÜRKMEN

20225682

ANKARA 2005

İÇİNDEKİLER

Etkin Madde Hakkında Bilgi 1

Tramazoline Hydrochloride 1

Seçilen Kortikosteroid Hakkında Bilgi 2

Dexomethasone Sodium Phosphate 2

Neden Dexamethazone Sodium Phosphate’ı kullandık? 2

Sempatomimetik İlaçlar 3

Katekolaminler 3

Sempatomimetik Aminler (Katekolamin Olmayanlar) 5

Sempatomimetik İlaçların Klinik Farmakolojisi 7

Kortikosteroidler 7

Glukokortikoidler 8

DozajŞekline Ait Genel Bilgi 15

Nasal Sprey 15

Etkin Madde ve Dozun Seçim Nedeni 18

Seçilen Yardımcı MaddelerinFonksiyonları 19

Neomisin Sulfat 19

Benzalkonyum Klorür 19

Disodyum EDTA 19

Sodyum Klorür 19

Fosfat Tamponu 19

Geliştirilen Formülasyondaki Yardımcı Maddeler Hakkında Genel Bilgi 20

Neomycin 20

Benzalkonyum Klorür 20

Disodyum EDTA 21

Sodyum Klorür 21

Yardımcı Maddelerin Miktarlarının Seçilme Nedenleri 22

Neomisin Sulfat 22

Benzalkonyum Klorür 22

Disodyum EDTA 22

Sodyum Klorür 22

Fosfat Tamponu 22

Formülasyon 23

ETKİN MADDE HAKKINDA BİLGİ TROMAZOLINE HYDROCHLORIDE: Formülü: C13H17N3.HCl Molekül Ağırlığı: 251,8 g Açık formülü: 2-(5,6,7,8-tetrahydro-1-napthylamino)-2-imidazoline.HCl Fiziksel özellikler: Tromazoline Hydrochloride monohydrate beyaz kristal şeklinde tozdur. Suda ve alkolde çözünür. 1k, 6k suda çözünür Tromazoline Hydrochloride’nin 116,5 mg’ı 100 mg tromazoline ekivalandır. %5’lik solusyonun pH değeri 4,9 ile 6,3 arasındadır. Kullanılış: Naphazoline gibi nasal dekonjestan olarak kullanılır. Kullanılış dozu: Nasal damla ve spreylerde kullanım dozu 100 mg olarak günde 3 yada 4 kezdir. Gerektiği takdirde doz 200 mg’a kadar yükseltilir ve 4 kez kullanılabilir. Tromazoline Hydrochloride sempatomimetik aktiviteye sahiptir ve bunu dekonsesyon yaparak gösterir. LD50 : oral olarak sıçanlarda kullanıldığında LD50 195 mg/kg olarak bulunmuştur. Geçimsizlikleri: Geçimsizlik bildirilmemiştir. Stabilitesi: Stabilitesi ile ilgili özel bir bilgi verilmemiştir. Erime derecesi: 172 – 174 ° C arasındadır. Tromazoline Hydrochloride α-sempayomimetik bir ilaçtır.

SEÇİLEN KORTİKOSTEROİD HAKKINDA BİLGİ DEXAMETHASONE SODİUM PHOSPHATE (2): Formül: C22H28FNa2O8P Molekül Ağırlığı: 516,4 g Çözünürlük: Suda kolayca çözünür (1k => 1-10k). Alkolde az çözünür. Eter ve kloroformda çözünmez. Saklama Koşulları: Hava geçirmeyen kaplarda, ışıktan korunarak saklanmalıdır. Özellikler: Beyaz higroskobik toz. Kokusuzdur. Kullanılış: Alerjik rinit tedavisinde kortikosteroid olarak kullanılır.

Dexamethazone sodium phosphate’in 1,3 mg, 1 mg dexamethazone’a ekivalandır. 1,1 mg dexamethazone sodium phosphate aynı zamanda 1 mg dexamethazone phosphate’a ekivalandır.

% 0,05 – 0,1 oranında kulak ve göz damlalarında kullanılır. Eğer tek başına Dexamethazone sodium phosphate’ı dekonjestan etkili kullanacaksak miktar 9 g’da 4,5 mg olacaktı. Ancak dekonjestan olarak tromazoline hydrochloride kullanıldığından dexamethazone sodium phosphate’ın miktarını 2,5 mg olarak belirledik. Bu belirlemede bize piyasa preparatı olan Dexa-Rhino Spray yardımcı oldu. Neden Dexamethazone Sodium Phosphate’ı kullandık?

Dexamethazone sodium phosphate’ın kullanılma nedeni tromazoline hydrochloride ile birlikte alerjik rinit tedavisinde kullanılan tek piyasa preparatına ulaşılması ve onda da dexamethasone-21-isonikotitate kullanılmasıydı. Biz, dexamethazone’in kullanılışını incelerken alerjik rinit tedavisinde dexomethazone türevi olan dexamethazone sodium phosphate ve dexamethazone-21-isonikotinat kullanılabileceği bilgisine ulaştık. Dexamethazone-21-isonikotinat hakkında kaynaklarda yeterli bilgi bulunamadığından kullanılacak dexamethazone türevi olarak dexamethazone sodium phosphate’i seçtik.

SEMPATOMİMETİK İLAÇLAR

Efektör organları, adrenerjik reseptörleri (adrenoreseptör) üzerinden direkt ve/veya indirekt olarak etkileyen ve sempatik sinir stimülasyonunun bu organlardaki etkilerini taklit eden ilaçlardır. Genellikle hem α hem β adrenerjik reseptörleri aktive ederler; fakat ilaçların bu iki reseptör tipine ve onların alt ytiplerine (α1 ve α2, β1, β2 ve β3) ve ayrıca α1 alt tipi reclerin α1A, α1B, α1D türleri ile α2 reseptörlerin de α2A, α2B ve α2C türlerine karşı afinitesi az veya çok farklı derecededir. Bu son özellik nedeniyle bazı sempatomimetik ilaçlar oldukça selektif etkinlik gösterirler. Sempatomimetik İlaçların Sınıflandırılması (Katekolamin olmayanlar)

1) Alfa-mimetik İlaçlar

a) Antihipotansif olarak kullanılanlar: Efedrin, fenilefrin, mertorominol, metoksamin, hidroksiamfetamin, etilefrin, norfenafrin, oksedrim, korbadrin, oktapamin, heptaminol.

b) Dekonjestan olarak kullanılanlar: i. Lokal dekonjestanlar:

� İmidazolin Türevleri: Nafazolin, ksilometazolin, tetrahidrozolin, oksimetazolin ve indozolin.

� Alifatik Aminler: İsomethepten, metilheksamin ve propilheksedrin

� Diğerleri: Fenilefrin, efedrin. ii. Sistemik Dekonjestanlar:

� Fenilpropanolamin ve psödoefedrrin

2) Beta-mimetik ilaçlar

a) Bronkodilatör olarak kullanılanlar: Terbutalin, salbutamol, salmeterol, formoterol, fenoterol, protokilol

b) Vasodilatör olarak kullanılanlar: Nilidrin, izoksüprin c) Uterus gevşetici olarak kullanılanlar: Ritodrin, izoksüprin, salbutamol d) Myokard stimulanı olarak kullanılmakta ya da denenmekte olanlar: İbopamin,

prenoterol, butopamin, dobeksamin.

3) SSS’ni stimüle edenler (amfetamin ve amfetamin benzerleri):Amfetamin, dextroamfetamin, metamfetamin, dietil propan, fentermin, fenetilin, fenmetrazin ve diğerleri.

4) Diğerleri: Tiramin ve β-feniletilamin.

KATEKOLAMİNLER

• Adrenalin, noradrenalin, izopreterenol, dopamin, doputamin, levadopa • Dopamin analogları: İbopamin, propiletildopamin. • Fenoldopamin, dipivefrin ve etilnoradrenalin.

Etkileri stereospesifiktir.

Adrenalin: Vücutta adrenal medullada sentezlenir ve oradan salgılanarak hormon görevi yapar.

• Farmakokinetik özellikleri: Adrenalin ağız ylundan kullanılmaz. Barsak çeperinde ve karaciğerde buluan OMT, MAO ve konjuge edici enzimler tarafından inaktive edilir.

• Farmakolojik özellikleri: o Damarlar üzerinde: Damar düz kasları üzerinde α-adrenerjik

reseptör aktivasyonu diğer düz kaslı yapıların çoğunda olduğu gibi exitasyona yani kasılmaya yol açar. Bunun sonucu damarlarda konstrüksiyon görülür. Katekolaminlerin etkisine en duyarlı olan damar segmenti, arterioller ve prekapiler sfinkterdir. Noradrenalin, bütün damar yataklarında (koroner damarlar hariç) vazokonstrüksör etki yapar ve kan akımını azaltır. Venüllerin büzülmesi sonucu venöz dönüşü artırır. İzoprotena, bütün damar yataklarında güçlü bir vazodilatasyon yapar.

o Kalp Üzerinde: Katekolaminler myokard ve iletim sistemi hücrelerindeki β1 reseptörlerini aktive etmek suretiyle kalp hücrelerini stimüle ederler. Bu etkinin gücüne göre şu şekilde sıralanabilir: İzopreteronol > adrenalin > noradrenalin.

o Düz kaslı damar dışı yapılar: Adrenalin ve izopreteronol damardan başka, diğer düz kaslı yapıları da genellikle gevşetir; bu etkinin β2 reseptörlerinin aktivasyonuna bağlı olduğu saptanmıştır. Adı geçen ilaçlar bronş düz kaslarını gevşetirler, hava yollarının rezistansını düşürür. Bronşlar spazm halinde ise (bronşiyal astma’da olduğu gibi) bronkodilatör etki belirginleşir. Uterus düz kaslarındaki etkileri, türe ve hormonal duruma göre değişiklik gösterir. Mide-Barsak kanalında çeper düz kaslarında gevşeme yaparlar, bu etkiden hem α hem β2 adrenerjik reseptörler sorumludur.

o Dış salgı bezleri: Katekolaminler submaxiller ve sublingual tükrük bezlerinin mukus salgılayan hücrelerini uyarırlar, yapışkan ve koyu salya salgılanmasına neden olurlar.

o Metabolik etkiler: Adrenalin karaciğerde glikojenin glukoza yıkımını (glikojeoliz) artırırlar; hiperglisemi oluşmasında adrenaine glukoz girişini engellemesinin de katkısı vardır.

o SSS’ne etkileri: Adrenalin, SSS’ne kan-beyin beriyerini aşamadığı için geçemez. Özellikle hipertansiyon yapması nedeniyle, periferde baroreseptörlerle ilişkili afferent sinir uçlarını etkileyerek, retiküler aktifleyici sistemi uyarır ve böylece bir takım elektriksel etkinlikleri artırır. İnsana adrenalin veya izoproterenol verilmesi tremar, huzursuzluk, anksiyete ve korku duygusu oluşturur.

• Başlıca Kullanılış Yerleri:

o Akut Alerjik reaksiyonlar. o Anaflaktik şok ve yaşamı tehtid eden anjiyoödem o Kalp durması o Açık açılı glokom o Lokal anestezi

• Yan tesirleri: Adrenalin injeksiyonu tremar, halsizlik, terleme, anksiyete ve korku duygusu, taşikardi, polpitasyon, ektopik atışlar, prekardiyak ağrı, başağrısı ve baş dönmesine neden olur. Ciltte solukluk ve soğuma yapar.

Noradrenalin: Adrenalin’in azot atomunda metil grubu taşımayan türevidir. Vazokonstrüksör etkisi nedeniyle akut hipotansiyonda ve şok durumlarında IV infüzyonla kullanılır. İzopreteronol: β-adrenerjik reseptörleri etkileyen en güçlü sempatomimetik ilaçtır. Belirgin vazodilatör ve bronkodilatör etkisi vardır. Kalp bloğunun ve ağır bradikardi’nin kısa süreli acil tedavisinde kullanılır. Dopamin: En basit yapılı katekolamindir. İlaç olarak kısıtlı sayıda endikasyonu vardır. Periferde bazı damar yataklarında olan DA1 reseptörleri ve adrenerjik sinir uçlarında bulunan ve noradrenalin salıverilmesinde inhibisyona yol açan DA2 reseptörlerini etkiler. En önemli kullanılış yerleri, akut miyokard yetmezlik veya kalp cerrahisi sırasında ortaya çıkan kardiyojenik şok’un ve ayrıca septik şokun tedavisidir.

SEMPATOMİMETİK AMİNLER (KATEKOLAMİN OLMAYANLAR) Bu bölümdeki sempatomimetik ilaçlar: 1. α-mimetik ilaçlar

2. β-mimetik ilaçlar

3. SSS’ni stimüle eden ilaçlar

4. Diğerleri

1. Alfa (α) mimetik ilaçlar:

a. Antihipertansif olarak kullanılanlar: Listesi tabloda verilmiştir. b. Dekonjestan olarak kullanılanlar: Burun mukozasındaki damarları büzmek

suretiyle, mukozada konjestiyona bağlı şişkinliği gideren ilaçlardır. Böylece burun tıkanıklığını gidererek hava geçişini sağlarlar; sinüslerin deliği kapanmışsa onu açarak drenaja ve sinusların havalanmasına da olanak verirler. Orta kulak iltihabından tıkanmış eustachii borusunu açmak amacıyla antibakteriyel tedaviye yardımcı olmarak ve sinüzit tedavisinde kullanılırlar. Nasal dekonjestanlar burun ile ilgili olarak, nezle ve diğer solunum yolu enfeksiyonlarına eşlik eden akut rinitte, saman nezlesi (mevsime bağlı olur), prenidl rinit (mevsimden bağımsız olan alerjik rinit) sinüzit ve diğer şekillerinde kullanılırlar. Dekonjestan olarak kullanılan ilaçlar lokal kullanılan dekonjestanlar ve sistemik (oral) kullanılan dekonjestanlar diye ikiye ayrılır.

a. Lokal dekonjestanlar: Burun mukozasına veya konjunktivaya lokal

olarak uygulanırlar. Bazıları lokal anestezik solüsyonlarına da katılır. Lokal dekonjestanlar genellikle saf α-mimetik etkinlik gösterir ve çoğu direkt etkili ilaçlardır. Kimyasal yappılarına göre ikiye ayrılırlar.

i. İmidazolin türevleri: Sadece α reseptörleri ve özellikle bunların α2 alt tiğini etkilerler. Elektriksel olarak stimüle edilen adrenerjik sinir ucundan noradrenalin salıverilmesini azaltırlar. Β reseptörler üzerinde etkigöstermezler. Bunlar nafozin, tetrahidrazin, ksilametazolin, oksimetazolin, indonazolindir. Lokal etkisi en uzun olan ksilometazolin’in yaptığı vazokonstrüksiyon 8-10 saat sürer.

ii. Alifatik aminler: Listesi tabloda verilmiştir. a. Lokal uygulama için: Burun damlası ve burun spreyi,

ve inhaller içinde buhar farmasötik şekilleri kullanılır. Burun damlasının burun boşluğuna iyice yayılmasıni sağlamak için ve boğaza geçip yutulmasını önlemek için hasta ayakta veya oturur durumda iken baş olabildiğice arkaya eğilmiş şekilde damlatma yapmak ve sonra birkaç saniye baş va gövde yere paralel gelecek şekilde eğilmek gerekir. Eğer damlanın eustachii borusu deliğine ulaşması hedef alınıyorsa yatan hastada baş, vücut hizasına 15 º istenen bir tarafa dönük bir şekilde damlatma yapılması tavsiye edilir. Sprey uygulaması ayakta veya oturur durumda iken yapılır, spreyle ilacı damlatmaya kıyasla daha geniş bir alana yaymak mümkündür. Ancak ilk spreyde burun tıkalı ise burun boşluğuna fazla ilaç girmez, bu nedenle ilk püskürtme sonrası birkaç dakika bekleyip, hastaya sünkürmesi söylenerek, ikinci bir püskürtme yapılması tavsiye edilir. Spreyle uygulama hem daha fazla doz hatasına neden olduğundan, bebeklerde ve çocuklarda kullanılmamalıdır. Nasal dekonjestan solüsyonları burundaki bakterilerle çabuk kontamine olduklarından hastalık geçtikten sonra ileride kullanılmak üzere saklanmamalıdır, atılmalıdır.

b. Sistemik uygulama için: Fenilpropanolamin hidroklorür ve pseudoefedrin hidroklorür kullanılan etken maddelerdendir.

2. Beta (β)mimetik ilaçlar: Beta-adrenerjik reseptörleri direkt olarak etkileyen

selektif ilaçlardır, alfamimetik etkileri yoktur veya önemsiz derecededir. Birçoğu bronş, damar, uterus ve diğer yapılarda buluan ve gevşemeye neden olan β2 reseptörleri oldukça selektif bir şekilde etkilerler. Klinik kullanışa temel oluşturan ana etkilerine göre 4 alt gruba ayrılır.

a. Bronkodilatör olarak kullanılanlar,ü b. Uterus gevşetici olarak kullanıllanlar c. Vasodilatör olarak kullanılanlar d. Myokard stimülanı olarak kullanılanlar.

3. Amfetaminler: Listesi tabloda verilmiştir. 4. Diğerleri: Listesi tabloda verilmiştir.

Sempatomimetik İlaçların Klinik Farmakolojisi:

1. Vazokonstrüktör Etkileri İçin Kullanıldıkları Durumlar: � Nasal dekonjestan olarak kullanılması, vazokonstrüktör etkisinden

dolayıdır. � Yüzeyel kanamalarda kullanılır

2. Düz Kas Gevşetici Etkileri İçin Kullanıldıkları Durumlar: � Periferik damar hastalıklarında kullanılır. � Erken doğum eyleminin önlenmesi ve durdurulması için kullanılır � Dismonore tedavisinde kullanılır.

3. Kalp Üzerindeki Stimülan Etkileri Nedeniyle Kullanıldıkları Durumlar: � Tam kalp durması ve kalp bloğunda kullanılır. � Konjestif kalp yetmezliğinde kullanılır.

4. Şok Tedavisinde Kullanımı 5. Alerjik Hastalıklarda Kullanılışları

6. Midriyotik Olarak Kullanılır

7. Glakomda Kullanılır

KORTİKOSTEROİDLER

Krotikosteroidler adrenal korteks tarafından salgılanan steroid yapılı kortizol ve aldosteron gibi hormonlar ve bunların sentez suretiyle yapılan aynı yapıdaki analoglarıdır. ACTH (adrenokortikotroid hormon veya kortikotropin), ön hipofiz tarafından sentez ve salgılanmasını kontrol eden hormondur.

Kortikosteroidler antiinflamatuvar, antialerjik ve immünosüpresif etkileri nedeniyle en sık

kullanılan ilaçlardandır. Adrenal korteksten salgılanan steroid türevleri: Adrenal kortekste fizyolojik etkinlik

gösteren üç türlü steroid hormon sentez edilir; bunlar ve onların prekürsörleri kan dolaşımına katılır. Bunlardan biri glukokortikoid olan kortizol’dür ve yaşamsal önemi vardır. İkincisi minerakortikotroid hormon olan aldosteron ve üçüncüsü ise androjenlerdir.

Kortizol salgılanması esas olarak, hipofiz ön lobundan salgılanan ACTH tarafından

kontrol edilir. Aldosteron salgılanmasının kontrolünde ACTH’in katkısı ikinci planda kalır, onun yanında enjiotensin, potasyum düzeyi ve vazopressin gibi fizyolojik stimülan etkenler ve atriolnatriüretik peptid, dopamin ve somatostonin gibi inhibitör etkenler rol oynayabilirler.

Başlıca adrenokortikol androjenler; dehidroapiandrosteron (DHEA), DHEA sülfat

(DHEAS) ve androstenedion (ASD)’dir ve gerçekte hormon prekürsörüdürler. Ayrıca kortexten çok az miktarda testeron da salgılanır. Kadınlarda ise androjen üretiminin ana

kaynağı, adrenal kortekstir ve daha az olmak üzere overlerde de adrojenik prekürsörler ve testeron üretilir.

Adrenal kortex hormonlarının insanda optimal koşıllarda günlük salgılanma miktarları

(mg/gün) olarak şöyledir. Steroid Salgılanma Hızı Steroid Salgılanma Hızı Kortizol 20 mg/gün DHEAS 7 – 14 mg/gün Aldosteron 0,125 mg/gün ASD 1 – 1,5 mg/gün DHEA 3 – 4 mg/gün Testesteron 0,05 mg/gün Steroidlerin kimyası: Bütün kortikosteroidler 21 karbon atomlu pregnan iskeleti içerirler.

Genellikle c-17 konumunda iskelete bağlanmış 2 karbonlu bir radikal vardır. İskelete ve yan zincire en az üç oksijen atomu (hidroksil ve keton şeklinde) bağlanmıştır. Tümünün 3 numaralı konumunda çifte bağ vardır.

Glukokortikoidlerin Biyosentez, Dağılım ve Eliminasyonu: Kortizol ve diğer doğal

glukokortikoidler ile adrenal andojenleri adrenal korteksin zona fosciculotio/reticularis tabakasında, aldosteron, dezoksikortikosteron ve kortikosteron gibi mineralokortikoidler ise bu tabakaların dışındaki zona glomerulosa tabakasında kolesterolden sentez edilirler. Sentez, P-450 sitokrom türü öeşitli karma fonksiyonlu oksidazlar tarafından katalize edilirler

ACTH, adrenal kortekste esas olarak zona fosciculotio/reticularis’i stimüle ederek

glukokortikoidlerin ve androjenlerin sentez ve salgılanmasını artırır. ACTH yolağında bu iki tabaka atrofiye uğrar. ACTH, dıştakı zona glomerulus’da mineralokortikoid hormon üretimini akut olarak artırır, ancak bu tabakadaki sentez esas olarak anjiotensin ve ekstraselüer K+ ile düzenlenir. ACTH düzeyi, uzun süreli olarak yükseldiğinde mineralo kortikoid hormon sentezi başlangıçta artar, sonra ACTH etkisine dezenstitasyon oluşması sonucu normale döner. Bu olaya ACTH’den kurtulma olayı adı verilir.

GLUKOKORTİKOİDLER

� Farmakokinetik Özellikleri:

Yeni sentetik steroidler ağızdan alındıklarında mide-barsak kanalından genellikle tam olarak absorbe edilirler. Maksimum kan düzeylerine, alındıktan 2-8 saat sonra ulaşırlar. Plazmada eliminasyon yarı ömürleri genellikle 90-180 dakika

arasındadır. Oral yolla genellikle günde 2 kez alınırlar. Günlük dozun 2/3 ünün sabah ve kalan 1/3 ünün de öğleden sonra veya akşam verilmesi tavsiye edilir.

Kortizon, kaarciğerde hidrokortizona indirgenir; bu dönüşümün ömrü 30

dakika kadardır. Aynı şekilde prednizon, prednizolona indirgenir ve böylece etkinlik kazanır. Bu dönüşüm daha da hızlı bir biçimde olur.

Sentetik glukokortikoidler, doğal kortikosteroid olan kortizol (hidrokortizon)

ve benzerleri gibi plazmada büyük ölçüde (% 95) transkortin’e bağlanırlar. Transkortin’in kortikosteroidlere afinitesi fazla, fakat plazmadaki miktarları ve bağlanma kapasitesi kısıtlıdır.

� Fizyolojik ve farmakolojik etkileri:

Kortizol ve onun farmakoloji yönünden benzeri olan sentetik

glukokortikoidlerin etkileri genellikle “permisuf” özelliktedir. Yani bu hormon ve ilaçlar kendi başına bir etki başlatmaktan ziyade, diğer hormonların çeşitli yapılarda başlatmış oldukları etkinlikleri artırırlar, bunların daha fazla meydana gelmesini sağlarlar.

� Glukoz Metabolizması: Glukokortikoidler, insüline zıt yönde etki yaparlar.

Karaciğerde glukoneojenez’i artırırlar. Glukokortikoidler, yağ dokusu hücrelerine, fibroblastlara ve timositlere glukoz girişini azaltırlar. Glukoneogenez’in artması ve glukoz ütilizasyonunun azalması, gliseminin yükselmesine neden olur. Ayrıca glikojen sentezi indükleyerek karaciğerde glikojen üretimini ve depolanmasını ve daha hafif derecede olmak üzere çizgili kaslardan da glikojen üretimini artırırlar, bu olaylar için ortamda insülin bulunması gerekir.

� Protein Metabolizması: Glukokortikoidler karaciğer hariç, diğer dokularda

protein sentezini inhibe ederler; çizgili kaslar ve bağ dokusu başta olmak üzere çeşitli yerlerde preteolizi artırırlar. Çizgili kaslarda ve diğer dokuların hücrelerinde (karaciğer hariç) aminoasit girişini azaltırlar; antiembolik etkilerinde ve plazmada aminoasit düzeyini yükseltmelerinde bu olaylar rol oynar.

Kortizol yetersizliği protein sentezinde belirgin bir artışa neden olmaz;

fakat fazlalığı veya uzun süre kortikosteroid ilaç verilmesi, kaslarda progresif nitelikte bir protein kaybı, zayıflık ve atrofi yapar. Aşırı glukokortikoid etkinlik, protein kaybı nedeniyle viltte incelme ve kemik matriksinde azalmaya yol açar.

Kortizol, yüksek dozda uzun süre verilirse büyüme hormonu

salgılanmasını inhibe eder, çocukta büyümeyi durdurur.

� Yağ Metabolizması: Glukokortikoidler, lipolizi fasilite ederler. Glukokortikoidler, aşırı salgılanmalarıveya ilaç olarak yüksek dozda verilmeleri durumunda insülin düzeyini yükseltmeleri ve iştahı artırmaları nedeniyle lipojenik etki yaparlar. Lipofilik ve lipojenik etkiler sonucu yağın

vücutta dağılımı değişir ve Cusring Sendromu ve benzeri durumlarda yağ enseye ve supraklaviküler bölgeye birikir.

� Antienflamatuvar Etki: Glukokortikoidler, suprofizyolojik konsantrasyon-

larda akut iltihap olayını ve özellikle kronik iltihap olayını nedenlerinden bağımsız olarak inhibe ederler. Yerine koyma tedavisi için kullanılan ufak dozlarda antienflamatuvar etkinlikleri belirgin değildir.

� Hematopietik Sistem: Kemik iliğinde hemoglobin, alyuvar, polimorfo-

nükleer lökosit ve trombosit yapımını artırırlar ve onların kandaki düzeyini yükseltirler. Glukokortikoidler ayrıca, kanda eozinofil ve bazofil lökositlerin, monositlerin ve lenfositlerin sayısını azaltırlar. Ayrıca, insanda lenfoblastik lösemi dışında lenfolitik etki yoktur.

� Santral Sinir Sistemi: Santral Sinir Sistemi üzerinde genellikle hafif

eksitatör etki yaparlar. Öfori, iştah artması, uykusuzluk, huzursuzluk ve motor etkinlikte artma oluştururlar. Psikoz öyküsü olan hastalarda psikozun aktivasyonuna neden olabilirler. Epilepsili hastalarda nöpetleri sıklaştırabilirler.

� Böbrekler: Ödem ve hipokalemik alkaloz yaparlar. Kortizol, serbest su

klirensinin ve vücuttaki su dengesinin sağlanmasında da rol oynar. Kortizol yetersizliğinde glomerüler filtrasyon hızı düşer ve antidiüretik hormon salgılanması artar; böylece böbreklerden su atımı düşer ve hemodiksüyon gelişir. Kortizol bu durumu tersine çevirir. Kalsiyum itrahını artırırlar, ürik asit itrahını kolaylaştırırlar. Bazı hipokalsemi türlerinin tedavisinde kullanılabilirler.

� Kardiyovasküler Etkileri: Primer aldosteronizm gibi plazma aldosteron

düzeyinin arttığı ya da Cusring sendromu gibi, bu hormonla birlikte, zayıf mineralokortikoid etkisi olan kortizol düzeyinin arttığı durumlarda hipertansiyon gelişir. Bu olay böbrekler üzerindeki su ve tuz tutucu etkiye bağlıdır.

� Kemikler ve Kalsiyum Metabolizması: Glukokortikoid hormonların

kalsiyum homeostazına fizyolojik koşullarda bir katkılarının olup olmadığı belli değildir. Ancak aşırı salgılanma halinde veya yüksek doz alınma durumlarında kemikler ve kalsiyum metabolizması üzerinde olumsuz etki gösterirler. D vitamini antagonisti etkinlikleri vardır. Ca+2 in barsakta absorbsiyonunu azaltırlar, böbreklerden itrahını artırırlar.

� Çizgili Kaslar: Fizyolojik konsantrasyonlarda kasların çalışma

kapasitelerinin normal düzeyde sürdürülmeleri için gereklidirler. Yüksek dozda ve uzun süren glukokortikoid tedavisi protein metabolizması üzerindeki olumsuz etki sonucu çizgili kaslarda erime yapar.

� Strese Karşı Koruma: Stresle birlikte, ona bağlı olarak kortizol salgılanması

da artar.

� Büyümenin İnhibisyonu: Düşük dozlar hariç, glukokortikoidlerin çocuklarda uzun süre kullanılması epifizel kıkırdağın metabolizmasını bozarak büyümeyi yavaşlatır.

� Diğer Endokrin Bezler: Gonadları etkilerler. Ön hipofizin GnRH’ye

duyarlılığını düşürerek gonadotropinlerin salgılanmasını azaltırlar; bu nedenle erkeklerde plazma testesteron düzeyini düşürürler ve kadınlarda ovülasyonu inhibe edebilirler ve omenoreye neden olabilirler.

� Cilde Lokal Uygulanması: Topikal olarak uygulandıklarında, uygulama

yerinde vazokonstrüksiyon yaparlar. Adı geçen etkenlerin vazokonstrüksör etkilerini artırmalarının mekanizmasıaydınlatılmamıştır. Glukokortikoidlerin damar çeperinde prostasiklin sentezini azaltmalarının rol oynadığı ileri sürülmüştür.

� Glukokortikoid İlaç Türleri:

� Hidrokortizon ve Kortizon:

� Hidrokortizon (kortizol): İnsanda doğal glukokortikoidlerin en önemlisidir.

� Hidrokortizon asetat � Hidrokortizon hidrojen Süksinat � Kortizon asetat

� Sentetik Glukokortikoidler:

Hidrokortizon ve kortizon gibi doğal glukokortikoidler,

glukokortikoid etkileri yanında belirgin mineralokortikoid etki gösterirler. Yerine koyma (replasman) tedavisi dışında kalan indüksiyonlarda bu son özellik önemli bir sakınca oluşturur. Bu nedenle mineralokortikoid etkinliği çok düşük veya hemen hemen hiç olan yeni glukokortikoidler sentez edilmiştir. Çeşitli kortikosteroid ilaçların glukokortikoid ve mineralokortikoid etkinlikleri, hidrokortizonunki bir (1) olacak şekilde derecelendirilerek karşılaştırılmıştır.

Lokal olarak kullanılan preparatların bazıları, glukokortikoid

ilaç ile birlikte neomisin, polimiksin B sülfat gibi antibakteriyel ilaç içeren kombine preparatlardır.

-Prednizon -Metilprednizolon asetat -Prednizolon -Metil prednizolon sodyum süksinat -Prednizolin asetat -Triamsinolon

� Deksometazon: Oral olarak tablet şeklinde kullanılır. Plazmadaki yarılanma ömrü 3 saat kadardır. Plazma proteinlerine en az bağlanan glukokortikoidlerdendir.

� Deksometazon Sodyum Fosfat: Suda görece daha fazla çözünen bir

deksometazon esteridir. Sudaki steril solüsyonu IV veya IM injeksiyon suretiyle uygulanır. Ayrıca pomad, göz damlası veya göz

pomadı şeklinde lokal uygulanan % 0,05-0,1 ilaç içeren preparatları vardır.

o Betamozon. o Betamozon asetat. o Betamozon sodyum fosfat: Steril çözeltisi IM veya IV

injeksiyon suretiyle uygulanır. % 0,1’lik solüsyonu göz, kulak ve burun damlası şeklinde kullanılır.

o Betametazon valerat. o Mometazon furoat o Fludrokortizon asetat o Beklometazon dipropiyonat: Nasal sprey şeklinde alerjik

rinit tedavisinde de kullanılır. o Budenosid o Flutikozon propiyonat: Lokal kullanıma özgü

glukokortikoidler içinde oral biyoyararlanımı en düşük olanıdır. Diğer mukoza yüzeylerinden ve ciltten de en az absorbe edilir. Bu nedenle lokal uygulamasında adrenal süpresyon riski çok düşüktür. Alerjik rinit olgularında aerosolü günde bir kez 200 mg intranasal püskürtülür

o Flunisolid: Sadece burun spreyi şekli vardır; alerjik rinit tedavisi için her bir burun deliğine 50-100 µg dozunda 2-3 kez püskürtülür, sonra düşük dozda idame tedavisine geçilir.

� İlaç Kesilmesi Sorunu:

Uzun süren glukokortikoid tedavisi sırasında ACTH salgısı azaldığı ve adrenal kortekste artrofi oluştuğu için tedavinin birden kesilmesi tavsiye edilmez. Bunu dikkate almayıp ilacın birden kesilmesi durumunda, akut adrenal korteks yetmezliği belirtileri (hipertansiyon, hipoglisemi, halsizlik, bulantı ve kusma, baş ve eklem ağrısı) ortaya çıkabilir.

Uzun süren sistemik glukokortikoid tedavisinden sonra ilaç asla birden

kesilmemelidir; günlük doz kademeli olarak azaltılarak ilaç tedavisi sonlandırılmalıdır.

� Glukokortikoidlerin Klinik Farmakolojisi:

Glukokortikoidler başta antienflamatuvar ve antialerjik etkileri olmak üzere çeşitli nedenlerle sık kullanılan ilaçlardır. Kullanıldıkları hastalıklarda güçlü terapotik etkinlik gösterirler. Bu nedenle kısa zamanda hastalarda belirgin sonuçlar almak isteyen bazı hekimler tarafından yarar-zarar dengesi gözetilmeksizin reçetelenebilir ve suistimal edilebilirler. Fakat fazla sayıda ve ciddi boyutlarda olabilecek yan tesirleri de vardır. Kullanım alanlarını sıralamak gerekirse şöyledir:

I. Adrenal fonksiyon bozukluklarında kullanılışları (replasman tedavisi):

� Addison hastalığında kullanılırlar. � Konjenital adrenal hiperplazi sendromlarında. � Cushing sendromunun cerrahi tedavisine bağlı komplikasyonların

önlenmesinde � Sekonder ve tersiyer adrenokortikal yetmezlik

II. Endokrin nitelikte olmayan durumlarda kullanılışları:

� Artritler ve diğer romatizmal durumlar. � Vaskülitler. � Romatik kardit. � Cilt hastalıkları � Alerjik hastalıklar ve anaflaktik reaksiyon: Glukokortikoidler güçlü

antialerjik etkinlik gösterirler. Alerjinin ciltteki çeşitli yüzeyel belirtilerine karşı lokal olarak kullanılırlar. Hafif olgularda sistemik antihistaminik verilmesi yeterli olabilirken, ürtiker tedavisinde yararı yoktur. Polenlere maruz kalmanın yaptığı mevsime bağlı alerjik rinite veya ev ve işyerlerindeki alerjenlerin yaptığı perenyal alerjik rinite bağlı hapşırma, burun kanaması, rinore ve burun tıkanıklığı gibi belirtilere karşı beklometazon dipropionat, mometazon furoat ve triamsinalon asetatın intranasal damla ve aerosol şekilleri kullanılır. Birinci durumda ortaya çıkan, fakat ikinci durumda pek görülmeyen konjunktivite karşı da etkilidirler. Bu endikasyonlarda antihistaminiklerden daha etkili oldukları bilinmektedir. Parenyol non-alerjik rinite karşı da etkili olabilirler.

� Göz hastalıkları. � Şok. � İntrakronyel basınç yükselmesi, beyin ödemi, beyin iskemisi ve

omurilik zedelenmesi. � Bronşiyal astım. � Karaciğer hastalıkları. � Böbrek hastalıkları. � Reel reaksiyonunun önlenmesi. � Molign tümörler � Antenatol kullanılış.

III. Endokrin Hastalıklarda Tanı Aracı Olarak Kullanılırlar.

� Yan Tesirleri:

Glukokortikoidler yüksek dozda ve özellikle uzun bir süre kullanıldıklarında oldukça fazla sayıda ve ciddi yan tesirler oluştururlar. Bunlar genellikle suprafizyolojik dozda, fizyolojik ve farmakolojik etkinin şiddetinin artmasına bağlı olarak ortaya çıkarlar.

• İyatrojenik Cushing sendromu. • Osteoporoz ve osteonekroz. • Psişik bozukluklar. • Peptik ülser oluşumu ve yara iyileşmesinde gecikme. • İnfeksiyon gelişmesinin kolaylaşması. • Ciltte atrofi. • Diyabet oluşumu. • Myopati ve halsizlik. • Büyümenin süpresyonu.

• Ödem ve hipokalemi. • Göz içi basınçta artma. • Adrenal korteks atrofisi.

� Önemli Etkileşmeler:

Barbitüratlar, fenitoin ve karbomazepin gibi hepatik mikrozomal enzim indükleyicileri glukokortikoid metabolizmasını hızlandırarak onların etkinliğini değişik derecede azaltabilir.

Eritromisinler ve proteaz inhibitörü AIDS ilaçları bazı glukokortikoidlerin

inaktivasyonunu yavaşlatabilir. Oral kontraseptifler ve estrojenler prednizolon’un plazma proteinlerine

bağlanmasını ve metabolizmasını artırırlar. Glukokortikoidler diyabetli hastada insülin gereksinimini artırabilir.

� Kontrendikasyonları:

Aktif tüberküloz bulunması ve gözdeki herpes simpleks infeksiyonu gibi durumlarda glukokortikoidler kontrendikedir.

DOZAJ ŞEKLİNE AİT GENEL BİLGİ NASAL SPREY:

Nasal sprey’in özellikleri ile beraber diğer nasal preparatların da teşıması gereken genel özellikler vardır.

Nasal preparatlar, burun boşluğuna (intranasal) uygulanan ve içerdiği etkin maddeye

göre lokal ya da sistemik etki oluşturan preparatlar olarak tanımlanır. Geçmişte etken maddelerin intranasal uygulanmasının amacı daha çok mukozada lokal etki sağlamak idiyse de günümüzde bunun yanı sıra sistemik etki sağlamak amacıyla da kullanılmaktadır. Yaklaşık 150 cm2’lik bir yüzey alanına sahip, mikrovilluslar ile kaplı ve kan akımının fazla olduğu nasal epitel bazı etkin maddelerin sistemik absorbsiyonunda intravenöz uygulamaya alternatif olarak kabul edilmektedir. Bu nedenle sistemik etkiye sahip nasal preparatlar için sürekli yeni formülasyon, dozaj şekli ve ilaç taşıyıcı sistem tasarımları ve çalışmaları yapılmaktadır. Bu preparatların tahriş yapmamaları, nazal mukozayı ve sillier fonksiyonları etkilememeleri gerekmektedir. Açık yarayla temas edecekseler steril olmaları gerekmektedir.

Nasal preparatların formülasyonunda öncelikle burunun anatomik yapısı ve fizyolojik

durumu göz önüne alınmalı ve solunum sisteminin en önemli ve ilk savunma mekanizması olan nasal mikrosillerin klirensi engellenmemelidir. Nasal mukosilier klirens ile burun boşluğunda olan sekresyon nasofarinkse taşınır ve taşıma işlemi nasal epitel yüzeyinde bulunan “hareketli silialar” (saniyede 20 vuruş) yaparlar. Nasal mukosilier fonksiyon için havanın nemi ve sıcaklığı (optimum sıcaklık 28-30˚C) önemlidir ve dehidratasyon siliar hareketleri inhibe eder. Bu fonksiyonun tamamlanmasında nasal sekresyonun yapısı ve bileşimi ayrıca silia ve mukus arasındaki etkileşmenin düzeyi de önemli bir faktördür.

Temiz, dezenfekte ve alerjik olmaan nasal mukoza her 10 dakikada bir kez yenilenen

mukus tabakası ile kaplıdır. Günde 1500 ila 2000 ve salgılanan mukusun % 90-95’ini su, bunun yanında % 1-2’sini tuz ve % 2-3’ünü müksin oluşturmaktadır. Sekresyonun bileşiminde ayrıca protein ve glikoproteinler bulunmaktadır.

Erişkinlerde nasal sekresyonun pH değeri 5,5-6,5, çocuklarda ve yenidoğanda ise 5,0

ila 6,7 arasındadır. Finit, alerjik rinit gibi hastalık koşullarında, sıcak ve soğukta nasal sekeresyonun pH’sı değişmektedir. Nasal sekresyonun 6,5 ve daha aşağıdaki pH değeri patojenik bakterilerin nasal geçişte üremelerini önlemek için kritik bir sınırdır. Bunun yanısıra vücudun diğer doku ve sıvılarında da bulunan ve bakterilerin üremesini önleyen “lizozim”in aktivitesinde nasal sekresyonun pH’sından etkilenmektedir.

Etken maddelerin intranasal amaçlı formülasyon tasarımında dikkat edilmesi gereken

diğer faktörler arasında etken maddenin fiziksel, kimyasal ve biyofarmasötik özellikleri, intranasal uygulama için seçilecek dozaj şekli etken maddelerin nasal uygulanmaları sırasında birikme yeri/klirensi, nasal fonksiyonları etkileyecek patolojik koşulların olup olmaması bulunmaktadır.

Nasal preparatlar genellikle 5-7 günlük kullanıma yetecek miktarda seçilen dozaj

şekline uygun miktarda hazırlanırlar. Stabilite problemleri nedeniyle sulu nasal preparatların (nasal çözelti) pH değeri zayıj asidik pH’ya ayarlanır ve tampon kullanılır. En çok kullanılan tampon fosfat tamponudur. Yapılan çalışmalarda pH 5-8 arasından nasal mukozanın fonksiyonlarının engellenmediği gösterilmiştir. Bu nedenle nasal preparatların

formülasyonlarında etken maddenin stabilitesi göz önüne alınarak bu pH aralığında bir değer seçilmelidir.

Nasal preparatlar, parenteral ve oftalmik preparatlarda olduğu gibi kan ve vücut

sıvıları ile izotonik hazırlanırlar. Yapılan çalışmalarda hipotonik çözeltilerin silia hareketlerini inhibe ettiği, hipertonik çözeltilerin ise sillia hareketlerini durdurduğu gösterilmiştir. İzotonik/izoozmotik nasal preparat formülasyonunda NaCl, mannitol veya sorbitolden yararlanılır.

Nasal preparatlarda üretim sırasında, depolama koşullarında ve hasta tarafından

kullanım esnasında mikrobiyal kontaminasyonu önlemek amacıyla prezervatif madde ilavesi gerekmektedir. Genellikle kullanılan maddeler quaterner amonyum tuzları (benzalkonyum klorür % 0,002-0,02) ve civa bileşikleridir (% 0,002-0,005). Ancak son yıllarda yapılan çalışmalarda, ticari preparatlarda sıklıkla kullanılıyor olmasına rağmen, tiyomersal gibi civa bileşiklerinin irreversible olarak silliatoxic etkileri olduğu saptanmıştır. Bu çalışmalar sonucunda önerilen en az zararlı prezervatif bileşimi ise benzalkonyum klorür (%0,01) + EDTA (% 0,05) kombinasyonu olarak belirlenmiştir.

Sillia hareketlerini engellediği için çözücü olarak yağ içeren nasal preparatların

kullanılması tercih edilmemektedir. Bu tür preparatlarda çözücü olarak sıvı parafin, bitkisel yağlar ve sentetik gliseritler kullanılmaktadır ve prezervatif ilavesine gerek görülmemektedir.

Nasal Sprey: Sprey şeklinde, nasal boşluğa uygulanan çözelti, emülsiyon veya

süspansiyonlardır. Nasal damlalardan farkı uygulama şekli ve preparatın muhafaza edildiği kaptır. Ambalajları bir püskürtücü sistem şeklindedir. Plastikten yapılmış, kolayca sıkılabilen bir şişe, subap ve şişe içindeki solüsyona dalmış haldeki ince bir borudan meydana gelmiştir. Bu kaptan belirli miktarda etken maddenin belirli miktarını intranasal uygulanmasını sağlamak için ölçülü başlık sistemi kullanımaktadır.

Sonuç olarak nasal preparat steril olarak izotonik, izohidrik olarak hazırlanmalıdır.

• Avantajları:

� Lokal etki yanında sistemik etki için de kullanılabilmeleri. � Nasal uygulama’nın bazı durumlarda parenteral uygulamaya

alternatif teşkil etmesi. � Ölçülü ventil olan püskürtme sistemi sayesinde dozlama kolaylığı

sağlaması. � Diğer alternatif şekillere göre daha geniş bir yüzeye temas etmesi. � Ambalajın kapalı olarak kullanılması nedeniyle kontaminasyon

riskinin azaltılması.

• Dezavantajları:

� Kısa ömürlüdürler, en fazla 14 gün kullanılabilirler. � Spreye uygulama, daha fazla doz hatasına neden olduğu için

bebeklerde ve küçük çocuklarda kullanılmamalıdır. � Burun preparatlarından burun damlası, spreyi, aerosolü burun

mukozasında ilaç uygulandıktan sonra iğnelenme, yanma ve kurumaya neden olur (lokal dekonjestanlarda görülen yan etki)

• Yararlanılan kaynaklar:

� Prof. Dr. Şükran GEÇGİL, Farmasötik Teknolojiye Başlangıç. � Prof. Dr. Şükran GEÇGİL, Farmasötik Teknoloji. � Farmasötik Teknoloji III Lab. Föyü. � Prof. Dr. Kasım Cemal GÜVEN, Tıbbi ve Kozmetik Formüller.

ETKİN MADDE VE DOZUN SEÇİM NEDENİ

� Tromazoline Hydrochloride:

Nasal spreyde 100 µg olarak 3 kez ya da 4 kez kullanılabileceği ve bu miktarın 200 µg’a kadar, günde 3 ya da 4 kez’e çıkarılabileceği bildirilmiştir. Biz, “dexo-Rhinospray” adlı piyasa preparatına baktığımızda bir defada 120 µg Tromazoline Hydrochloride uygulandığı bilgisine ulaştığımızdan doz olarak bu değeri kullandık (1) (7)

� Dexamethazone sodium phosphate:

Dexamethazone sodium phosphate’ın kulak ve göz formülasyonlarında % 0,05 ila 0,1 oranında kullanıldığı bilgisine ulaşıldı ancak nasal preparatlar için bir kullanım oranı bulunamadı. Şayet bu bilgi dikkate alınacak olunursa 9 g preparatta 4,5 mg dexamethazone sodium phosphate olacaktı, ancak formülasyonda kortikosteroidi, dekonjestan özellikli diğer madde olarak kullandığımızdan doz 2,5 mg’a düştü. Bu değere ulaşırken de yine piyasa preparatı olan Dexo-rhinospray adlı üründeki kullanım dozu dikkate alınmıştır. (2) (7)

SEÇİLEN YARDIMCI MADDELERİN FONKSİYONLARI

Neomisin Sulfat: Dexamethazone sodium phosphate kullanıldığı için ve bu kortikosteroid ile

beraber neomisin, polimiksin β sülfat gibi antibakteriyal madde kullanımı gerektiği için formülasyonda yer almıştır. (Tıbbi Farmakoloji, Prof. Dr. S.Oğuz KAYAALP; s:1233) Dexamethazone sodium phosphate ile kullanıldığında Streptomyces fradiverse walksman’ın üremesini büyümesini durdurur.

Benzalkonyum Klorür: Antimikrobiyal prezervatif olarak kullanılmıştır. Neomisin sülfat da antimikrobiyaldır

ama ikisinin spektrumları farklılık gösterir. Benzalkonyum klorür gram (+) gram (–) bakteriler, bakteriyel endotoksinler, pseudomonas aureginossa, Mycobacterium tuberculosis, Trichophyton intereligitale, T. Rubnum üzerinde etkilidir.

Disodyum EDTA: Benzalkonyum ile birlikte kullanıldığında sinerjitik etki ile pseudomonas’a karşı

antimikrobik aktiviteyi artırdığı için kullanılmıştır. Disodyum tuzunun tercih edilme nedeni suda daha iyi çözünmesidir.

Sonyum Klorür: İzotoni’yi sağlamak için kullanılmıştır. Fosfat Tamponu: pH’yi 6,0’a ayarlamak için kullanılmaktadır. Zira Neomisin Sülfat 6 ila 8 arasındaki

pH’larda stabil olmaktadır. (3) Burun mukozasında pH = 5,5 ila 6,5’dür. (Farmasötik Teknoloji III Lab. Föyü, s:25)

GELİŞTİRİLEN FORMÜLASYONDA YARDIMCI MADDELER HAKKINDA GENEL BİLGİ

• NEOMYCIN (3):

� Kimyasal Grup: Aminoglikozit. � Kimyasal Adı: Neomysin Sulphae. � Fiziksel Özellikler: Neomysin Sulphae beyazdan açık sarıya giden renkte bir toz

ya da kristal, çözelti. Hemen hemen okusuz. Higroskopiktir. � Çözünürlük: Suda kolay erir. Ethanol (%95) de çok güç erir. Aseton, kloroform ve

eterde pratik olarak.

� Neomycine ve Dexamethazone:

� Nasal solüsyon hakkında bilgi yok ancak, oftalmik solüsyon hakkında mevcur bilgiler var. Çözelti olması itibariyle oftalmik solüsyona ait özellikler nasal solüsyon için de göz önünde bulundurulabilir.

� Işık geçirmeyen, hava ile teması önleyece özellikte, sıkıca kapalı kaplarda ve aşırı sıcaktan koruyarak saklanmalıdır.

� Sulu Çözeltisi steril olmalıdır (� Neomisin sülfat ve dexomethazone sodium phosphate için bu yönde bir bilgi bulunmaktadır).

� % 3i3pH = 6,0 ila 8,0 arasındadır.

Neomisin sülfat tuzu, Streptomyces fradiere Walksman (fam: Streptomycetaceae) bakterisinden elde edilen antibiyotik maddenin sülfat tuzudur.

Neomycine sulphate, injeksiyonluk halde ya da diğer bir şekil için sterilize edilemeyecekse, aseptik teknik ile hazırlanmalıdır.

• BENZALKONYUM KLORÜR (4):

� Kimyasal Adı: Alkildimetil (Fenilmetil) amonyum klorür. � Molekül Ağırlığı: 360 g. � Kimyasal Grup: Quatrner amonyum tuzu. � Görünüş: Beyaz veya sarımsı beyaz, amorf toz veya jelatinimsi parçalar; kokusu

aromatik; tadı çok acı. Sudaki çözeltisi çalkalandığında kuvvetle köpürür. � Etki ve kullanılış: Dezenfektan, antiseptik, antimikrobiyal prezervatif. � Açık Formülü: [C6H5CH2N

+(CH3)2R]Cl– � Farmasötik Formülasyonlarda Kullanılış Nedenleri / Önerileri: Benzalkonyum

klorür, diğer katyonik sülfaktanlar gibi farmasötik preparasyonlarda kullanılan, antimikrobiyal kontaminasyonu önleyen quaternet amonyum bileşiğidir.

Diğer prezervatif ve yardımcı maddelerle beraber kullanıldığında; %1 W/V disodyum EDTA, %0,01 – 0,02 arasında kullanılan benzalkonyum klorür Pseudomonas’a karşı olan etkisini artırır. Nasal ve oftalmik preparatlarda da bazen tiyomersalle kombine halde kullanılabilir.

� Antimikrobiyal Aktivite: Benzalkonyum klorür solüsyonları bakteriler ve funguslar üzerinde etkilidir. Gram (+), (–) bakteriler, bakteriyel endosporları ve asit özellikli bakteriler üzerinde aktivite gösterirler. Yine Pseudomonas auroginosa, Mycobacterium tuberculozis, Trichophyton interdigitala ve T. Rubnum üzerinde etkilidirler.

Antimikrobiyal aktivite sahip oldukları quaterner amonyum yapasından kaynaklanır.

� Çözünürlük: Eterde pratik olarak çözünmez, aseton, etanol (% 95), methanol, propanol ve suda çok iyi çözünür.

� Saklama: Metal olmayan ve hava geçirmeyen kablarda, ışıktan koruyarak saklanmalıdır.

� Geçimsizlikler: Alüminyum, iyonik olmayan surfaktan, sitrat, hidrojen peroksit, hidroksipropil metil selüloz, iyot, nitrat, permanganat, protein, salisilat, sülfonamitler, sabun, çinkooksit ile geçimsizdir.

� Dikkatli olunması gereken durumlar: � Boğaz, özofagus, karın ve intestinal kanalda lokal iritasyonlara neden olur.

Oral yolla kullanılırken dikkatli olunmalıdır. � Gerektiğinden yüksek dozda kullanılması; kulakta, gözde toksisiteye neden

olur. � Ayrıca benzalkonyum klorürün bronkospazma neden olduğu da

bilinmektedir. � Benzalkonyum klorür normalde iritasyona neden olmaz, aşırı duyarlılık

reaksiyonlarına yol açmaz, normal dilüe edilmiş şekilde deri ve mukoz membranca iyi tolore edilir.

• DİSODYUM EDTA (5):

� Kimyasal Adı: Disodyum Etilen Diamin Tetra Asetikasit. � Molekül Formülü: C10H14N2Na2O8 � Fiziksel Özellikler: Kokusuz, zayıf asidik tadı olan, beyaz kristalimsi toz. � Erime Derecesi: 252 ˚C’de dekompoze olur. � Çözünürlük: Kloroform ve eterde pratik olarak çözünmez. 1 kısımı, 1 kısım suda

çözünür. � Geçimsizlik: Geçimsizlik bilgisi bulunmamaktadır. � Kullanılış:Farmasötik preparatlarda şelat yapıcı ajan olarak kullanılır. Bu

formülasyonda Benzalkonyum Klorür ile sinerjitik etkisi gözetilerek kullanılmıştır.

• SODIUM CHLORIDE (6): � Kimyasal Formülü: NaCl � Molekül Ağırlığı: 58,44 g � Kullanılışı: İzotoni ajanı. � Farmasötik Formülasyon ve Teknolojide Kullanım Önerileri / Nedenleri: NaCl

parenteral olan veya olmayan farmasötik formülasyonlarda izotoniyi sağlamak için eklenir.

� Fiziksel özellikler: Beyaz kristal toz, renksiz ve tuzlu lezzet verir. Su içermez, dehidrate halde bulunur.

� Erime Derecesi: 801 ˚C. � Çözünürlük: 1 kısım NaCl, 2,8 k suda çözünür. 100 ˚C’deki sudaki çözünürlüğü 1k

� 2,6 k’dır. � Saklama: Sulu solüsyonları, cam kaplarda saklanmalıdır. � Sterilizasyon: Otoklavda ya da filtrasyonla sterilize edilir. � Geçimsizlikler: Silver, merküry tuzlar, metil parapen, hidroksietilselüloz,

hidroksimetilselüloz ile geçimsizdir.

SEÇİLEN YARDIMCI MADDELERİN FORMÜLASYONDA KULLANILAN MİKTALARININ SEÇİLME NEDENLERİ

• Neomisin sülfat: Doz seçilirken piyasa preparatı olan Dexa-RhinoSpray adlı

müstahzardaki kullanım dozu dikkate alınmıştır.

• Benzalkonyum klorür: Expient’de ve Farmasötik Teknoloji III Lab. Föyü’nde belirtilen miktarlar dikkate alınmak suretiyle doz seçilmiştir.

Expients : % 0,002 0,02 Benzalkonyum klorür. Föy : % 0,01 Benzalkonyum klorür + % 0,05 EDTA

• Disodyum EDTA: Farmasötik Teknoloji III Lab. Föyü’nde belirtilen miktarda kullanılmıştır.

• Sodyum Klorür: İzotoni için gerekli miktarda hesaplanıp kullanılmıştır. (İzotoni için

eklenecek miktar donma noktası alçalma yöntemine göre hesaplanmıştır.) • Fosfat Tamponu: pH= 6,0 ayarlamak için TF 1974, USP XXII, NF XVII’den bakılarak

gerekli miktardaki hacim, belirtilen oranlarda NaOH ve Potasyum fosfat solüsyonları karıştırılarak kullanılmıştır.

Rx

Potasyum Hidrojen Fosfat Solutio (0,2 M).......50 mL

Sodyum Hidroksit Solutio (0,2 N).....................5,6

mL

Taze Kaynatılmıs Sogutulmus Su.......km..........200mL

FORMÜLASYON

Rx

Tramazolini

HCl......................................0,15 g

Dexomethasoni Natrii Phosphas............0,025 g

Neomycin

Sulfas.......................................0,125 g

Disodyum

EDTA........................................0,058 g

Benzalkonii Chloridum..........................0,009

g

Sodii

Chloridum.......................................qs

Fosfat Tamponu............km.......................90

g

M.ft. :9 g S: 3 x 1

• Synonim’ler:

Türkçe Latince Fransızca Tromazolin hidroklorür Tramazolini Hydrochloridum ... Deksametazon sodyum fosfat Dexamethazoni Natrii Phosphas ... Neomisin sülfat Neomycin Sulfas ... Disodyum EDTA Disodii EDTA ... Benzalkonyum klorür Benzalkonii chloridum ... Sodyum klorür Sodii chloridum Chloride de sodium

• Hesaplamalar:

� 90 g Preparatta 0,15 g Tramazolin HCl 9 g Preparatta x = 0,015 g Tramazolin HCl

� 90 g Preparatta 0,025 g Deksametazon sodyum fosfat

9 g Preparatta x = 0,0025 g Deksametazon sodyum fosfat

� 90 g Preparatta 0,125 g Neomisin sülfat 9 g Preparatta x = 0,0125 g Neomisin sülfat

� 90 g Preparatta 0,058 g Disodyum EDTA

9 g Preparatta x = 0,0058 g DisodyumEDTA

� 90 g Preparatta 0,009 g Benzalkonyum klorür

9 g Preparatta x = 0,0009 g Benzalkonyum klorür • Çözünürlük Kontrolü:

Çözünürlük kontrolü yapmak için çözücü olarak kullanılacak olan tampondaki su miktarının bulunması gerekmektedir.

� Preparat İçin Gerekli Tampon Miktarı Hesabı:

Toplam preparat = 9 gram � d = 1 g/mL => Vtampon = 9 mL 9 g – (0,015 g + 0,0025 g + 0,0125g + 0,0058 g + 0,0009 g) = 8,9633 gram dpreparat = 1g/mL => 8,9633 g = 8,9633 mL Tampon hesabı yapmak için pH 6,0 tamponu (USP’den)

Rx

Potasyum Hidrojen Fosfat Solutio (0,2 M).......50 mL

Sodyum Hidroksit Solutio (0,2 N).....................5,6

mL

Taze Kaynatılmıs Sogutulmus Su.......km..........200mL

� 200 mL’de 50 mL KH2PO4

8,9633 mL’de x = 2,24 mL KH2PO4

� 200 mL’de 5,6 mL NaOH

8,9633 mL’de x = 0,25 mL NaOH

� 200 mL’de 144,4 mL Su 8,9633 mL’de x = 6,472 mL Su

� Maddeler için çözünürlük kontrolüne geçilir:

� 1 k Tramozolin HCl 6 k Suda çözünür

0,015 g “ x = 0,09 mL Suda çözünür.

0,009 < 6,472 mL� çözünürlük problemi yok.

� 1 k Doksometazon sodyum fosfat 10 k Suda çözünür 0,0025 g “ x = 0,025 mL Suda çözünür.

0,025 < 6,472 mL� çözünürlük problemi yok.

� 1 k Neomisin Sülfat 3 k Suda çözünür 0,125 g “ x = 0,375 mL Suda çözünür.

0,375 < 6,472 mL� çözünürlük problemi yok.

� 1 k Disodyum EDTA 11 k Suda çözünür 0,0058 g “ x = 0,0638 mL Suda çözünür.

0,0638 < 6,472 mL� çözünürlük problemi yok.

� 1 k Benzalkonyum Klorür <1 k Suda çözünür 0,0009 g “ x = <0,0009 mL Suda çözünür.

0,0009 < 6,472 mL� çözünürlük problemi yok.

� NaCl: İzotoni için eklenmesi gereken NaCl üzerinden yapılır. 1 k NaCl 2,8 k Suda çözünür 0,054g “ x = 0,1512 mL Suda çözünür.

0,1512 < 6,472 mL� çözünürlük problemi yok.

� Stok Hesapları:

� Deksamethazon sodyum fosfat:

10 mg madde 10 mL’lik balon jojede çözülür 2,5 mg madde için stojk çözeltiden 2,5 mL pipetle alınır.

• Çözünürlük kontrolü: 1 k madde 10 k suda çözünür. 0,01 g “ x = 0,1 mL suda çözünür

0,1 < 10 mL Çözünürlük problemi yok.

� Benzalkonyum klorür:

18 mg madde 10 mL’lik balon jojede çözülür 0,9 mg madde için stojk çözeltiden 0,5 mL pipetle alınır.

• Çözünürlük kontrolü: 1 k madde <1 k suda çözünür. 9 x 10-4 g “ x= 9x10

-4 mL suda çözünür

9x10-4

< 10 mL Çözünürlük problemi yok

� Disodyum EDTA:

29 mg madde 10 mL’lik balon jojede çözülür 5,8 mg madde için stojk çözeltiden 2 mL pipetle alınır.

• Çözünürlük kontrolü: 1 k madde 11 k suda çözünür. 0,029 g “ x = 0,319 mL suda çözünür

0,319 mL < 10 mL Çözünürlük problemi yok.

� İzotoni Hesabı:

� Donma Noktası Alçalması Yöntemi:

∆Tf = n . Kf . (w2 . 1000 / w1 . M)

◊ ∆Tf : Suya oranla çözeltinin donma noktası alçalması. ◊ n : Çözünen maddenin iyon sayısı (su iyonları hariç) ◊ Kf : 1 mol maddenin 1000 g çözücüde çözünmesi sonucu

oluşan donma noktası alçalması (molal alçalma sabiti, kriyoskopi sabiti). Bu değer su için 1,86’dır.

◊ w2 : Çözünmüş maddenin ağırlığı (gram cinsinden). ◊ w1 : Çözeltinin ağırlığı (gram cinsinden). ◊ M : Çözünmüş maddenin mol ağırlığı.

a = (0,52 – c) / b

◊ c : ∆Tf (Suya oranla çözeltinin donma noktası alçalması)

◊ a : Hazırlanacak çözeltinin 100 mL’sini izotonik yapabilmek için ilavesi gerekli yardımcı maddenin % g olarak miktarı;

◊ b :İlave olunacak yardımcı maddenin % 1(a/h) çözeltisinin donma noktası alçalması.

� Tramazolin HCl: ∆Tf = 2 . 1,86 . (0,015 . 1000 / 9 . 251,8) ∆Tf = 0,024623

� Dexamethazon Sodyum Fosfat:

∆Tf = 2 . 1,86 . (0,0025 . 1000 / 9 . 516,4) ∆Tf = 0,002

� Neomisin Sülfat: ∆Tf = 1 . 1,86 . (0,0125 . 1000 / 9 . 678,7) ∆Tf = 0,003806

� Disodyum EDTA:

∆Tf = 2 . 1,86 . (0,058 . 1000 / 9 . 336,21) ∆Tf = 0,00713

� Benzalkonyum Klorür:

∆Tf = 1 . 1,86 . (0,0009 . 1000 / 9 . 360) ∆Tf = 0,0005167

� Tampon Bileşenleri:

9 g preparat için 8,9633 mL tampon gerekir. 8,9633 mL tampon � 0,25 mL 0,2 N NaOH � 2,24 mL 0,2 M KH2PO4 � 1000 mL 1 N KH2PO4 136,09 g

1000 mL 0,1 N KH2PO4 13,609 g 1000 mL 0,2 N KH2PO4 27,218 g 2,24 mL 0,2 N KH2PO4 0,06097 g

� 1000 mL 1 N NaOH 40 g

1000 mL 0,1 N NaOH 4 g 1000 mL 0,2 N NaOH 8 g 0,25 mL 0,2 N NaOH 0,002 g

� KH2PO4:

∆Tf = 3 . 1,86 . (0,06097 . 1000 / 9 . 136,09) ∆Tf = 0,2777

� NaOH:

∆Tf = 2 . 1,86 . (0,002. 1000 / 9 . 40) ∆Tf = 0,0207

a = 0,52 – ( 0,024623 + 0,002 + 0,003806 + 0,00713 + 0,005167 + 0,2777 + 0,0207) 0,576

a = 0,31 � Hipotonik 0,31 < 0,9

� 100 mL çözelti için 0,9 – 0,31 = 0,59 g NaCl eklenmelidir. 9 mL çözelti için x = 0,054 g NaCl

� Hazırlamaya geçilmeden önce fazlası üzerinden hazırlanacak olan tampon

çözeltinin bileşenlerinin gereken miktarlarını hesaplamak gerekmektedir.

Tampon çözelti 10’ar mL’lik 3 adet stok çözeltide kullanılacağından ve oluşan 2,5 mL + 0,5 mL + 2 mL = 5 mLlik karışımı da 8,9633 mL’ye tamamlayacak şekilde ekleneceğinden en az 30 + 3,9633 mL = 33,9633 olarak hazırlanmalıdır. Bu durumda fazlası üzerinden 40 mL olarak hazırlanacak tampon preparatın hazırlanması için yeterli olacaktır.

Rx

Potasyum Hidrojen Fosfat Solutio (0,2 M).......50 mL

Sodyum Hidroksit Solutio (0,2 N).....................5,6

mL

Taze Kaynatılmıs Sogutulmus Su.......km..........200mL

M.ft: 40 mL

� 200 mL çözelti için 50 mL 0,2 n KH2PO4 gerekli.

40 mL çözelti için x = 10 mL 0,2 M KH2PO4 � 1000 mL 1 N KH2PO4 136,09 g

1000 mL 0,1 N KH2PO4 13,609 g 1000 mL 0,2 N KH2PO4 27,218 g 10 mL 0,2 N KH2PO4 0,27218 g

� 200 mL çözelti için 5,6 mL 0,2 N NaOH gerekli.

40 mL çözelti için x = 1,12 mL 0,2 M NaOH � 1000 mL 1 N NaOH 40 g

1000 mL 0,1 N NaOH 4 g 1000 mL 0,2 N NaOH 8 g

100 mL’de bulunan maddelerin izotoni bakımından NaCl ^ye ekivalan olan miktarı

100 mL’de izotonik olan NaCl’nin g olarak miktarı

1,12 mL 0,2 N NaOH 0,00896 g

� 0,00896 g = 8,96 mg �Stok Hesabı: 10 mg NaOH 10 mL’lik balon jojede su ile tamamlanır, içinden 8,96 mL pipetle alınır.

• Hazırlama:

� Önce gerekli tamponu fazlası üzerinden 40 ml hazırlanır.

� Sodyum hidroksit için stok hazırlamak gerekmektedir, bunun için hassas terazide tartılan NaOH 10 mL’lik balon jojeye konulur ve bir miktar taze kaynatılmış soğutulmuş suda çözünmesi sağlandıktan sonra aynı su ile dikkatli bir şekilde boyundaki 10 mL çizgisine kadar doldurulur. Bu stoktan 8,96 mL pipetle alınarak temiz ve kuru bir behere konulur.

� 0,2727 g KH2PO4 üstten yüklemeli terazide saat camıyla tartılır ve içinde 8,96 mL

NaOH stoğu bulunan behere eklenir, ve bir miktar daha kaynatılmış soğutulmuş su eklenip baget yardımıyla karıştırarak çözünmesi sağlanır, çözelti 50 mL’lik mezüre aktarılır ve kullanılan beher de tamamlama suyu olan kaynatılmış soğutulmuş su ile yıkanarak mezür 40 mL’ye tamamlanır. Hazırlanacak diğer stok çözeltilerde ve son muhteviyatın 9 g’a tamamlanması için bu çözelti kullanılacaktır.

� 10 mg dexamethazon sodyum fosfat hassas terazide porselen spalül kullanılarak ve

saat camı ile tartılarak 10 mL hacmindeki balon jojeye alınır. Mezürde hazır bulunan fosfat tamponu’nun bir miktarı balon jojeye eklenip karıştırarak deksametazon sodyum fosfat’ın çözünmesi sağlandıktan sonra fosfat tamponu ile 10 mL boyun çizgisine kadar doldurulur.

� 18 mg benzalkonyum klorür hassas terazide porselen spalül kullanılarak ve saat

camı ile tartılarak 10 mL hacmindeki balon jojeye alınır. Mezürde hazır bulunan fosfat tamponu’nun bir miktarı balon jojeye eklenip karıştırarak benzalkonyum klorür’ün çözünmesi sağlandıktan sonra fosfat tamponu ile 10 mL boyun çizgisine kadar doldurulur.

� 29 mg disodyum EDTA hassas terazide porselen spalül kullanılarak ve saat camı

ile tartılarak 10 mL hacmindeki balon jojeye alınır. Mezürde hazır bulunan fosfat tamponu’nun bir miktarı balon jojeye eklenip karıştırarak disodyum EDTA’nın çözünmesi sağlandıktan sonra fosfat tamponu ile 10 mL boyun çizgisine kadar doldurulur.

� 12,5 mg neomisin sülfat hassas terazide porselen spalül kullanılarak ve saat camı

ile tartılarak darası alınmış 50 mL’lik behere konulur.

� 15 mg tramazolin hidroklorür hassas terazide porselen spalül kullanılarak ve saat camı ile tartılarak behere eklenir.

� 0,54 g (540 mg) NaCl üstten yüklemeli terazide çelik spatül kullanılarak ve tartım

kağıdı ile tartılarak behere eklenir.

� Tüm bu maddelerin eklenmesi sırasında trütasyon yapılmasına dikkat edilir ve konuldukları behere ve benzalkonyum klorür stoğundan pipet ile 0,5 mL çekilerek eklenir, karıştırılır.

� Disodyum EDTA stoğundan pipet ile 2,0 mL çekilerek beherdeki karışıma eklenir

ve karıştırılır.

� Dexsametazon sodyum fosfat stoğundan pipet ile 2,5 mL çekilerek beherdeki karışıma eklenerek karıştırılır ve maddelerin tümünün çözünmesi sağlanır.

� Darası alınmış beher üstten yüklemeli terazide tartılır ve bu tartım, “Beher Darası

+ 9 g” toplamının sonucundan çıkarılarak net 9 g çözelti elde etmek için eklenecek olan fosfat tamponunun gram olarak miktarı bulunur. Mezürde bulunan fosfat tamponundan bu gerekli olan miktar damlalık yardımıyla, üstten yüklemeli terazi üzerinde bulunan temiz ve kuru behere damla damla dikkatli bir şekilde eklenerek tartılır ve tartılan bu tampon, çözeltiye eklenir.

• Sterilizasyon:

Sterilizasyon, tüm canlı mikroorganizmaların (sporlu veya sporsuz bakteriler, virüsler, funguslar ve protozolar) tamamıyla imha edilmesi veya uzaklaştırılması olarak tanımlanır.

Termal ve termal olmayan sterilizasyon yöntemleri vardır. Termal yöntemler sterilize

edilecek madde, çözelti, ekipman ve aygıtlara ısı uygulanması yöntemiyle mikroorganizmaların imha edilmesini amaçlamaktadır. Ancak sterilize edilecek çözeltinin ısıya duyarlı olması gibi çeşitli durumlarda ısıyla sterilizasyon yapılamaz, bu durumdaki çözeltiler bakteri geçirmeyen uygun bir filtreden geçirilerek sterilize edilebilir. Bu yöntem oldukça hızlı bir yöntemdir ve her sıcaklıkta gerçekleştirilebilir.

Süzülen bakteriler süspansiyondan filtre yatağındaki kanalların kıvrımlarında elenme,

adsorblanma, depolanma yolu ile uzaklaştırılır. Membran filtreler hemen hemen tamamıyla eleme etkisi ile bu görevi yapar yani por büyüklüğü partikül büyüklüğünden küçüktür. Ancak diğer tip filtreler yukarıda belirtilen 4 mekanizmanın kombinasyonundan oluşan bir fonksiyon gösterir.

Bakteri geçirmeyen filtreler şu şekilde sıralanabilir: � Diatome toprağı: Alman Berkfeld; Mandler, Saludor filtreleri. Bu filtreler

kırılgandır, çok dikkatli kullanılması gerekmekir. Artık çok az kullanımı kalmıştır. � Poröz porselen: Pasteur-Chamberland ve Dalton filtreleri. Oldukça kuvvetli ve sert

filtrelerdir. � Asbest yataklar: Seitz ve Sterimas � Sintered-glass filtreler � Membran filtreler Farmasötik preparatların filtrasyonla sterilizasyonu için genellikle 0,22 µm por

açıklığına sahip membran filtreler kullanılmaktadır. Genel olarak süzme işlemi kapalı sistemde gerçekleştirilir. Kullanılacak tüm malzemelerin steril olması gerekmektedir. Tüm işlemler aseptik ortamda gerçekleştirilir.

Aseptik ortamda atmosfer; toz partikülleri ve bakterilerden süzülmüş hava olmalıdır. Laminal hava akımı ile bu özelliklere sahip atmosfer koşulları sağlanabilmektedir. Pozitif basınç ile kapılar vs’de dışarıdan içeriye hava girişi önlenir. Çalışan kişi en büyük kontaminasyon kaynağı olduğundan aseptik ortama girmeden kıyafetlerini steril olanlar ile değiştirip steril şapka, maske, bot veya galoş giymeli, aseptik ortama girerken air-lock sistemli girişten geçer ve ortamda mümkün olduğunca hızlı, dikkatli ve az hareket ederek çalışmalıdır. Odadaki möble ve tertibatlar iyi temizlenebilir ve sıvılara geçirgen olmamalıdır. Alet ve malzemeler kolay bir yöntemle sterilize edilmeli, kullanılmadan önce kontaminasyonu önlemek için çifte ambalaj yapılmalıdır.

Aseptik işlem için çalışılacak alandaki tüm yüzeyler bakterisid ile temizlenir. Tüm

malzemeler bu sahanın dışında sterilize edilmelidir. Bu hazırlıktan sonra, odada yapılan aktivitenin neden olacağı partikül sayısındaki önlenemeyen artışın azalması için bir müddet beklemek gerekir. Bu sırada vantilasyon, elektrostatik presipitasyon gibi işlemler yapılır. Bu sırada çalışacak kişi kıyafetlerini değiştirebilir.

Aseptik işlem hızlı yapılmalı ve mümkün olduğunca el değdirilmeden

gerçekleştirilmelidir. Çalışacak kişinin hareketinin en azda olması kontaminasyon riskini de azaltacaktır. İşlemin sonunda örnekler alınarak sterilite testine tabi tutulur. Yapılan testlerden negatif sonuç alınmadan önce hiçbir ürün kullanıma sokulmamalıdır.

Formülasyonumuzda bulunan maddelerden Neomisin Sülfat, sıcaktan bozunan bir

madde olduğundan, preparat’ın termal yöntemlerle sterilize edilmesi mümkün değildir. Bu yüzden preparatın sterilizasyonu için aseptik teknikle, filtrasyonla sterilizasyon yöntemi uygulanacaktır.

Tartımlar da dahil tüm işlemler laminal hava akımı olan aseptik ortamda steril

malzemeler kullanılarak yapılır. (tartımlarda kullanılacak terazilerde negatif basınç olmalıdır). Bu ortamda hazırlanan preparat 0,22 µm por açıklığına sahip membran filtreden geçirilerek steril ambalajına (uygun püskürtme sistemi olan sprey kabına) doldurulmalı ve yine aseptik ortamda kapatılır.

Ambalajın ve plastik, kauçuk vs. kısımları otoklavda 115-116 ˚ C’de 30 dakika çift

ambalajla sterilize edilmiş; etüv sterilizasyonuna dayanıklı olan metal vs. kısımları ise etüvde 170 ˚ C’de 2 saat çift ambalajla sterilize edilmiş olmalıdır. Aseptik ortam girişinde kontamine olduğu varsayılan dış ambalajları çıkarılmış ambalaj malzemesi çalışma bankosuna getirildiğinde yavaş bir şekilde iç ambalajı da çıkarılmalı ve bu şekilde dolum yapılmalıdır. Kullanılan tüm diğer ekipman da (spatül, saat camı, beher vs.) uygun yöntemlerle aseptik ortam dışında sterilize edilip aseptik koşullara uygun olarak aseptik ortama getirilmelidir.

Tüm bu işlemler sırasında mümkün olduğunca hızlı, seri ve dikkatli çalışılmalıdır.

Hazırlanan preparat numunesi sterilite testine tabi tutulmalıdır. Ancak negatif (–) sonuç alındığı taktirde kullanıma sokulabilir.

• Kullanılış:

Alerjik rinitin tedavisinde kullanılır. Her iki burun deliğine, hekim tarafından başka bir şekilde tavsiye edilmediği taktirde günde 3 kez birer defa püskürtülerek kullanılmalıdır.

Çözelti itici gaz içermediğinden ve mekanik olarak püskürtüleceğinden püskürtme mekanizmasının çözelti ile dolması için ilk kullanım öncesinde sabit bir püskürtme izlenene kadar birkaç defa püskürtülmelidir.

• Saklama:

Ambalajında 30 ˚C’yi aşmayan sıcaklıkta ve ışıktan korunarak saklanmalıdır. • Etiket:

Kırmızı (HARİCEN) • Etiket Örneği:

Haricen kullanılan bir preparat olduğu için KIRMIZI etiket, üzerine preparat içeriği yazılarak kullanılır.

Hacettepe Üniversitesi Eczacılık Fakültesi Farmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı

Alerjik Rinit Tedavisinde Kullanılan Sprey

Tramazolini HCl......................... .........................0,015 g Dexomethasoni Natrii Phosphas...........................0,0025 g Neomycin Sulfas...................................................0,0125 g Disodyum EDTA..................................................0,0058 g Benzalkonii Chloridum.........................................0,0009 g Sodii Chloridum.....................................................qs Fosfat Tamponu.........................km.......................9 g

S: 3 x 1

KULLANILIŞ : Her iki burun deliğine günde üç kez birer püskürtme (120 µg Tramazolini HCl / 1 püskürtme) SAKLAMA : 30 ˚ C’yi geçmeyen sıcaklıkta, ışıktan korunarak ambalajında saklanır. ETİKET : Haricen (KIRMIZI) STERİLİZASYON: Aseptik teknikle filtrasyon sterilizasyonu. ÜRETİM TARİHİ: ..../..../........ S.K.T.: ..../..../........ *Açıldıktan sonra 14 gün içinde tüketilmelidir, bu süre sonunda artan porsiyon kullanılmamalıdır. *İlk kullanım öncesi sabit ve kararlı bir püskürtme sağlanıncaya kadar birkaç defa boşa sıkılmalıdır.

Kaynakça

1 – Sweetman, C. S., Martindale The Complete Drug Referance; Pharmaceutical

Press, ****, S:33, 1102.

2 - The Merck İndex; Merck & CO., Inc, 2001; S: 9640.

3 - Milne, G W A. Drugs: Synonims and Properties; Ashtage, Aldershot, **** ; S:7839,

1063-1072.

4 - Unated States Pharmacopeia; Micromedex, 2002; S:353-354.

5 - Reynolds, J. E. F., The Extra Pharmacopoeia Martindale; The Pharmaceutical

Press, 1989, London; S: 268

6 - Kibbe, A.H., Handbook of Pharmaceutical Excpients; PhP Pharmaceutical Press,

****, London; S: 33-35, 191-194, 478-481

7 - Vademecum 2002; S: 100

8 - http://www.itri.brighton.ac.uk/projects/pills/corpus/Boehringer-Ingelheim:Dexa-

Rhinaspray

9 - Geçgin, Ş. Farmasötik Teknolojiye Giriş; İ.Ü. Yayınları.

10 - Geçgin, Ş. Farmasötik Teknoloji.

11 - Güven K. C., Tıbbi ve Kozmetik Formülleri; Avcı Ofset, 1996, İstanbul.