3. Talona titracija

Talone se titracije primjenjuju za analizu sadraj a spojeva koji u svojem sastavu imaju

anione koji se taloe u obliku teko topljivih sreb rovih soli. Budui da je standardna otopina

srebrov nitrat, ta se metoda naziva jo i argentome trijska titracija. Izravnom talonom titracijom srebrovim nitratom u Europskoj farmakopeji odre uje se sadraj

nekih alkaloida koji se javljaju u obliku s oli (primjerice, homatropin metilbromida, hioscin

butilbromida, ipratropijum bromida), te sadraj spojeva s organski vezanim klorom koji se

osloba a prije titracije hidrolizom u lunatom mediju (pri mjerice, odre ivanje lomustina,

metrifonata i tiamfenikola). Povratnom talonom titracijom odre uje se sadraj anorganskih farmaceutskih tvari koje se

javljaju u obliku klorida i bromida (primjerice, amonijev bromid, kalijev bromid, kalijev

klorid, natrijev bromid, natrijev klorid), zatim sadraj klorida u otopini za dijalizu, kao i

sadraj nekih organskih spojeva s vezanim klorom (p rimjerice, klorobutanol, ciklofosfamid).

Srebrov nitrat se dodaje u suviku, a povratnom se titracijom njegov suviak titrira

amonijevim tiocijanatom uz eljezov amonijev sulfat kao indikator:

AgNO3 + Cl- AgCl (s) + NO3

-

AgNO3 + NH4SCN AgSCN (s) + NH4NO3

NH4SCN + FeNH4(SO4)2 FeSCN2+

+ 2 NH4+ + 2 SO4

2-

U zavrnoj to ki titracije pojavljuje se naranasta boja kompleksa eljeza s tiocijanatom. U

povratnim titracijama esto se dodaje dibutil ftalat koji spreava disocijaciju istaloene srebrove soli, koja bi mogla nastati dodatkom tiocijanata.

Talonom se titracijom moe odrediti i istoa pojedinih farmaceutskih tvari koje sadre halide

kao onei enja (primjerice, dimerkaprol) ili se moe prosudit i istoa preparata odre ivanjem

sadraja klorida (primjerice, u kitozan hid rokloridu, kalijevu bromidu ili natrijevu alginatu).

Primjeri

Odre ivanje sadraja amonijeva bromida Otopi se 1,500 g amonijeva bromida u vodi R i razrijedi do 100,0 mL istim otapalom. U 10,0

mL te otopine doda se 50 mL vode R, 5 mL razrije ene dui ne kiseline R, 25,0 mL 0,1 M

50

srebrova nitrata i 2 mL dibutil ftalata R. Dobro se promijea i titrira s 0,1 M amonijevim

tiocijanatom uz primjenu 2 mL otopine eljezova amonijeva sulfata R2 kao indikatora te uz

snano mu kanje do zavrne to ke titracije. 1 mL 0,1 M srebrova nitrata odgovara 9,794 mg amonijeva bromida

(NH4Br). Sadraj (%) amonijeva bromida izra una se prema jednadbi

a 2,763 b a sadraj (%) amonijeva bromida i amonijeva klorid a, dobiven u odre ivanju i izraunat prema amonijevu bromidu, b sadraj (%) Cl, dobiven u ispitivanju klorida. Prema Europskoj farmakopeji amonijev bromid sadri od 98,5% do 100,5% suhe tva ri.

Odre ivanje sadraja homatropin metilbromida Otopi se 0,300 g homatropin metilbromida u 10 mL vode R. Titrira se s 0,1 M srebrovim

nitratom. Zavrna to ka titracije odredi se potenciometrijski (prvi dio praktikuma ili poglavlje Potenciometrijsko odre ivanje pH u Fizikalnim i fizikalno-kemijskim metodama, Ph. Eur.)

upotrebom srebrove indikatorske elektrode i poredbene elektrode Ag/AgCl.

1 mL 0,1 M srebrova nitrata odgovara 37,03 mg homatropin metilbromida (C17H24BrNO3).

Prema Europskoj farmakopeji homatropin metilbromid sadri od 98,5% do 101,0% s uhe tvari.

Odre ivanje sadraja kalijeva klorida Otopi se 1,300 g kalijeva klorida u vodi R i razrijedi do 100,0 mL istim otapalom. U 10,0 mL

te otopine doda se 50 mL vode R, 5 mL razrije ene dui ne kiseline R, 25,0 mL 0,1 M

srebrova nitrata i 2 mL dibutil ftalata R. Dobro se promijea i titrira s 0,1 M amonijevim

tiocijanatom uz primjenu 2 mL otopine eljezova amonijeva sulfata R2 kao indikatora te uz

snano mu kanje do zavrne to ke titracije. 1 mL 0,1 M srebrova nitrata odgovara 7,46 mg kalijeva klorida (KCl).

Prema Europskoj farmakopeji kalijev klorid sadri od 98,0% do 100,5% KCl, to se izrauna prema suhoj tvari.

Vjeba

Odre ivanje sadraja kapi za o i natrijeva klorida

Volumen kapi za oi koji sadri 0,1 g natrijeva klorida titrira se s 0,1 M srebrovim nitratom uz primjenu otopine kalijeva kromata R kao indikatora. 1 mL 0,1 M srebrova nitrata odgovara 5,844 mg natrijeva klorida (NaCl).

51

3.1.4. Kompleksometrijska titracija

Za odre ivanje sadraja metalnih soli u analitici lijekova moe se primijeniti reakcija stvaranja

stabilnih kompleksa. U kompleksometrijskim se titracijama kao standardna otopina

upotrebljava dinatrijeva sol etilendiamintetraoctene kiseline (EDTA) koja s velikim brojem

metalnih iona stvara komplekse u omjeru 1:1. Zavrn a toka titracije uoava se pomou

metalnih indikatora koji s metalnim ionom u otopini stvaraju manje stabilan kompleks od

kompleksa metala s EDTA. Dodatkom titrimetrijske otopine istiskuje se metal iz kompleksa s

indikatorom:

Indikator + Men+

[Me-indikator]

[Me-indikator] + H2EDTA2-

[MeEDTA]n-2

+ indikator + 2 H+

Metalni indikator vezan u kompleksu s metalnim ionom razliito je obojen od slobodnog

oblika. Budui da oni pripadaju skupini acidobaznih indikatora koji su razliito obojeni u

disociranom i nedisociranom obliku, boja metalnih indikatora ovisi i o pH otopine. Stoga se

kompleksometrijska titracija provodi uz dodatak pufera. Kontrola pH medija tijekom

kompleksometrijske titracije vana je i zbog stabil nosti kompleksa metalnog iona i EDTA jer

se vezanjem liganda osloba aju protoni. Kao metalni indikatori u propisima Europske farmakopeje upotrebljavaju se ksilenol

naranasto, ditizon, kalkonkarboksilna kiselina i mordant crno 11 (eriokrom crno). U farmakopejskim se postupcima kompleksometrijske titracije primijenjuju za odre ivanje

sadraja anorganskih farmaceutskih sirovina (poput bizmutova subnitrata, aluminijeva

kalijeva sulfata, kalcijeva fosfata, magnezijeva klorida, cinkova oksida i drugih), te

anorgansko-organskih farmaceutskih tvari (primjerice, kalcijeva laktata, kalcijeva glukonata

za injekcije, bizmutova subsalicilata, magnezijeva aspartata, cinkova acetata, itd). Sadraj metalnih iona moe se odrediti izravnom kom pleksometrijskom titracijom dodatkom

0,1 M otopine dinatrijeve soli EDTA u puferiranu otopinu soli metala. Ako reakcija izme u

iona metala i kompleksirajueg agensa nije dovoljno brza, primjenjuje se povratna

kompleksometrijska titracija (metoda retitracije). U tom se sluaju otopini ispitivanog iona

metala u suviku dodaje 0,1 M otopine dinatrijeve s oli EDTA. Suviak se odredi titracijom s

drugim metalnim ionom koji stvara kompleks s EDTA manje konstante stabilnosti nego

ispitivani ion. U zavrnoj to ki titracije drugi metalni ion stvara kompleks s metalnim

indikatorom koji je razliito obojen. Primjerice, povratnom kompleksometrijskom titracijom

odre uje se sadraj aluminijevih soli u kojoj se suviak EDTA izrauna titracijom cinkovim

52

sulfatom uz ditizon kao indikator. U zavrnoj to ki titracije cinkovi ioni stvaraju

crvenoljubiasti kompleks s ditizonom.

Kompleksometrijske titracije se primjenjuju u Europskoj farmakopeji i za odre ivanje istoe

nekih farmaceutskih sirovina (primjerice, odre ivanjem kalcija i magnezija utvr uje se istoa

natrijeva acetata te proi ene farmaceutske vode), dok se odre ivanjem sadraja cinka u

bacitracin cinku ili kalcija u heparin kalciju utvr uje kakvoa tih preparata. Postupci kompleksometrijskih titracija aluminija, bizmuta, kalcija, magnezija, olova i cinka

opisani su u Europskoj farmakopeji u opem poglavlju Odre ivanja (Assays).

Primjeri

Odre ivanje sadraja aluminijeva sulfata Otopi se 0,500 g aluminijeva sulfata u 20 mL vode R. Sadraj se odre uje

kompleksometrijskom titracijom aluminija. U tikvicu od 500 mL unese se 20,0 mL propisane otopine, doda 25,0 mL 0,1 M dinatrijeve

soli EDTA i 10 mL smjese od jednakih volumena 155 g/L otopine amonijeva acetata R i

razrije ene octene kiseline R. Kuha se 2 minute i ohladi. Doda se 50 mL etanola R i 3 mL

svjee pripremljene otopine 0,2 g/L ditizona R u etanolu R. Titrira se suviak dinatrijeve soli

EDTA s 0,1 M cinkovim sulfatom do promjene boje iz zelenkastoplave u crvenkastoljubiastu.

1 mL 0,1 M dinatrijeve soli EDTA odgovara 2,698 mg aluminija (Al).

1 mL 0,1 M dinatrijeve soli EDTA odgovara 17,11 mg aluminijeva sulfata, Al2(SO4)3.

Prema Europskoj farmakopeji aluminijev sulfat sadri od 51,0% do 59,0% Al 2(SO4)3 i

promjenjivu koliinu kristalno vezane vode.

Odre ivanje sadraja bizmutova subkarbonata Otopi se 0,500 g bizmutova subkarbonata u 3 mL dui ne kiseline R i razrijedi do 250 mL

vodom R. Sadraj se odre uje kompleksometrijskom titracijom bizmuta. U tikvicu od 500 mL ulije se 20,0 mL propisane otopine. Razrijedi se vodom R do 250 mL i,

ukoliko nije drugaije propisano, uz mukanje se dokapava koncentrirani amonijak R, dok se

smjesa ne zamuti. Doda se 0,5 mL dui ne kiseline R i grije na oko 70 C dok zamuenost

potpuno ne nestane. Zatim se doda oko 50 mg triturata ksilenol naranastog R i titrira s 0,1

M dinatrijevom soli EDTA do promjene boje iz rui astoljubiaste u utu. 1 mL 0,1 M dinatrijeve soli EDTA odgovara 20,90 mg bizmuta (Bi).

53

Prema Europskoj farmakopeji bizmutov subkarbonat sadri od 80,0% do 82,5% bizm uta, to

se izrauna prema suhoj tvari.

Odre ivanje sadraja injekcija magnezijeva sulfata Volumen injekcija koji sadri 1,25 g magnezijeva su lfata heptahidrata razrijedi se do 100 mL

vodom R. U 20 mL te otopine doda se 10 mL amonijeva pufera pH 10,9 i titrira s 0,05 M

dinatrijevom soli EDTA uz primjenu 0,1 g triturata mordant crnog R kao indikatora, dok se

boja ne promijeni iz plave u rui astu.

1 mL 0,05 M dinatrijeve soli EDTA odgovara 12,32 mg magnezijeva sulfata (MgSO4,7 H2O).

Vjeba

Odre ivanje sadraja kalcijeva laktata pentahidrata Otopi se 0,200 g kalcijeva laktata pentahidrata u vodi R i razrijedi do 300 mL istim otapalom.

Sadraj se odre uje kompleksometrijskom titracijom kalcija. U tikvicu od 500 mL ulije se propisana otopina, doda 6,0 mL otopine 1 M natrijeva

hidroksida R i oko 15 mg triturata kalkonkarboksilne kiseline R. Titrira se s 0,1 M

dinatrijevom soli EDTA do promjene boje iz ljubiaste u plavu. 1 mL 0,1 M dinatrijeve soli EDTA odgovara 4,008 mg Ca.

1 mL 0,1 M dinatrijeve soli EDTA odgovara 21,82 mg kalcijeva laktata (C6H10CaO6). Prema Europskoj farmakopeji kalcijev laktat pentahidrat sadri od 98,0% do 102 ,0%

ekvivalenata kalcijeva bis(2-hidroksipropanoata) ili smjese kalcijeva (R)-, (S)- i (RS)-2-

hidroksipropionata, to se izra una prema suhoj tvari, te od 22,0% do 27,0% vode, to se

odredi ispitivanjem gubitka suenjem.

3.1.5. Redoks titracija

Redoks titracije se primjenjuju u analitici lijekova za odre ivanje sadraja farmaceutskih tvari

koje podlijeu reakcijama oksidacije ili redukcije, ovisno o njihovom redoks potencijalu.

Prema Europskoj farmakopeji upotrebljavaju se razliite standardne otopine. Redoks titracije u kojima se primjenjuje otopina joda nazivaju se jodometrijske titracije.

Izravnom titracijom pomou otopine joda mogu se odrediti reducirajue tvari, poput

54

askorbinske kiseline, kalcijeva askorbata, kaptoprila, acetilcisteina i arsenova trioksida.

Farmaceutske se tvari mogu odrediti i dodatakom otopine joda u suviku, kao u slu aju odre

ivanja sadraja fenazona, dimerkaprola i formaldehi da. Suviak slobodnog joda se titrira

natrijevim tiosulfatom:

I2 + 2 e- 2 I

-

I2 + 2 S2O32-

2 I- + S4O6

2-

Tako er, jodometrijskom se titracijom moe odrediti sadr aj oksidiraju ih tvari koje osloba

aju jod iz dodanog jodida u kiselom mediju (primjerice, odre ivanje bakrova sulfata, kalijeva

permanganata, eljezova(III) klorida i sel enova disulfida). Kao indikator u jodometrijskim

titracijama upotrebljava se krob ko ji s jodom stvara plavo obojeni klatrat. Osim navedenih titrimetrijskih otopina, u redoks titracijama se za odre ivanje sadraja

upotrebljavaju sljedee otopine: cerijev(IV) sulfat (npr., odre ivanje felodipina i eljezova(II)

fumarata), amonijev cerijev nitrat (npr., odre ivanje eljezova(II) glukonata i menadiona),

amonijev cerijev sulfat (npr., odre ivanje nifedipina i paracetamola), kalijev bromat (npr., odre

ivanje izoniazida, heksilrezorcinola i fenola), kalijev jodat (npr. odre ivanje hidralazin

hidroklorida i natrijeva jodida), te kalijev permanganat (npr. odre ivanje vodikova peroksida i

natrijeva perborata). Zavrna to ka titracije odre uje se potenciometrijski ili pomou redoks

indikatora (feroin, difenilamin) koji reverzibilno mijenjaju boju uslijed oksidacije ili redukcije. Redoks titracijama odre uje se sadraj reduciraju ih e era koji se mogu nai kao onei

enje u manitolu, sorbitolu, dekstrinu, kao i u otopini za dijalizu.

Primjeri

Odre ivanje sadraja fenazona Otopi se 0,150 g fenazona u 20 mL vode R. Zatim se doda 2 g natrijeva acetata R i 25,0 mL 0,05 M joda te ostavi stajati 30 minuta zati eno od svjetlosti. Potom se doda 25 mL metilen

klorida R i muka dok se talog ne otopi. Titrira se s 0,1 M natrijevim tiosulfatom uz primjenu

1 mL otopine kroba R kao indikatora pri kraju titracije. Usporedo se provodi titracija slijepog

uzorka.

1 mL 0,05 M joda odgovara 9,41 mg fenazona (C11H12N2O). Prema Europskoj farmakopeji fenazon sadri od 99,0% do 100,5% ekvivalenata 1,5 -dimetil-

2-fenil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona, to se izra una prema suhoj tvari.

55

Odre ivanje sadraja tableta eljezova(II) fumarata

Izvae se i usitni 20 tableta. Koli ina praka koja sadri 0,3 g eljezova(II) fumarata otopi se

u 7,5 mL 1 M sumporne kiseline uz blago zagrijavanje. Ohladi se i doda 25 mL vode R i

odmah titrira s 0,1 M amonijevim cerijevim(IV) sulfatom uz primjenu otopine feroina R kao

indikatora. 1 mL 0,1 M amonijeva cerijeva(IV) sulfata odgovara 5,585 mg Fe(II).

Vjeba

Odre ivanje sadraja askorbinske kiseline Otopi se 0,150 g askorbinske kiseline u smjesi od 10 mL razrije ene sumporne kiseline R i 80

mL vode bez ugljikova dioksida R. Doda se 1 mL otopine kroba R i titrira s 0,05 M jodom do

pojave trajne ljubiastoplave boje.

1 mL 0,05 M joda odgovara 8,81 mg askorbinske kiseline (C6H8O6). Prema Europskoj farmakopeji askorbinska kiselina sadri od 99,0% do 100,5% ekv ivalenata

(5R)-5-[(1S)-1,2-dihidroksietil]-3,4-dihidroksifuran-2-(5H)-ona.

3.1.6. Titracija natrijevim nitritom

Titracija natrijevim nitritom primjenjuje se u odre ivanju sadraja primarnih aromatskih amina

ili spojeva koji se u njih mogu prevesti, a temelji se na prvoj fazi diazo reakcije. Primarni

aromatski amin prevede se u diazonijevu sol njegovom kondenzacijom s natrijevim nitritom u

kiselom mediju.

R

R

-

+ NO2- + 2 H

+

+ 2 H O

N

2

NH2

N

Zavrna to ka titracije odre uje se potenciometrijski ili primjenom odgovarajuih indikatora.

U Europskoj farmakopeji titracijom s natrijevim nitritom odre uje se sadraj benzokaina,

dapsona, prokainamid hidroklorida, prokain hidroklorida te sulfonamida (sulfanilamid,

sulfagvanidin, sulfacetamid natrij, itd.). Postupak je u Europskoj farmakopeji opisan u opem

56

poglavlju Odre ivanje u odjeljku Odre ivanje primarnog aromatskog amino duika (Determination of primary aromatic amino-nitrogen).

Postupak

Otopi se propisana koliina ispitivane tvari u 50 mL razrije ene klorovodine kiseline R, ili u

drugom propisanom otapalu, i doda 3 g kalijeva bromida R. Ohladi se u ledenoj vodi i titrira

polaganim dodavanjem 0,1 M natrijeva nitrita uz stalno mijeanje. Zavrna to ka titracije

odredi se potenciometrijski ili primjenom propisanog indikatora.

Primjeri

Odre ivanje sadraja benzokaina Otopi se 0,400 g benzokaina u smjesi od 25 mL klorovodine kiseline R i 50 mL vode R.

Sadraj se odredi titracijom s natrijevim nitritom za odre ivanje primarnog aromatskog amino

duika. 1 mL 0,1 M natrijeva nitrita odgovara 16,52 mg benzokaina (C9H11NO2). Prema Europskoj farmakopeji benzokain sadri od 99,0% do 101,0% ekvivalenata e til-4-

aminobenzoata, to se izra una prema suhoj tvari.

Odre ivanje sadraja sulfanilamida

Odredi se primarni aromatski amino duik uzimanjem 0,140 g sulfanilamida. Zavrna to ka

titracije odredi se potenciometrijski (prvi dio praktikuma ili poglavlje Potenciometrijsko odre

ivanje pH u Fizikalnim i fizikalno-kemijskim metodama, Ph. Eur.).

1 mL 0,1 M natrijeva nitrita odgovara 17,22 mg sulfanilamida (C6H8N2O2S). Prema Europskoj farmakopeji sulfanilamid sadri od 99,0% do 101,0% ekvivalenat a 4-

aminobenzensulfonamida, to se izra una prema suhoj tvari.

Odre ivanje sadraja sulfadiazina Otopi se 0,200 g sulfadiazina u smjesi od 20 mL razrije ene klorovodine kiseline R i 50 mL

vode R. Otopina se ohladi u ledenoj vodi i provede odre ivanje primarnog aromatskog amino

duika. Zavrna to ka titracije odredi se potenciometrijski.

1 mL 0,1 M natrijeva nitrita odgovara 25,03 mg sulfadiazina (C10H10N4O2S2). Prema Europskoj farmakopeji sulfadiazin sadri od 99,0% do 101,0% ekvivalenata 4-amino-

N-pirimidin-2-ilbenzensulfonamida, to se izra una prema suhoj tvari.

57

Odre ivanje sadraja injekcija sulfadiazina U volumen injekcija koji sadri 0,5 g sulfadiazina ulije se smjesa od 75 mL vode R i 10 mL

klorovodine kiseline R, doda 3 g kalijeva bromida R, ohladi na ledu i titrira polako s 0,1 M

natrijevim nitritom uz stalno mijeanje. Zavrna to ka titracije odredi se potenciometrijski.

1 mL 0,1 M natrijeva nitrita odgovara 25,03 mg sulfadiazina (C10H10N4O2S).

page101page103page105page107page109page111page113page115