DAOS TERATOGENOS DE LA TALIDOMIDATalidomidaLa talidomida es un frmaco teratognico (que provoca malformaciones congnitas), que fue comercializado entre los aos 1956 y 1963 como sedante y como calmante de las nuseas durante los tres primeros meses de embarazo. Como sedante tuvo un gran xito popular ya que no causaba casi ningn efecto secundario y en caso de ingestin masiva no era letal. Este medicamento provoc miles de nacimientos de bebs afectados de dismelia (del griego dys, falta, y melos, miembro; es decir, nacan sin brazos o sin piernas o, en los casos ms extremos, sin los cuatro miembros.

Historia de la TalidomidaUn medicamento inofensivo: Qumica Grnenthal era una de las tantas pequeas empresas que aparecieron en Alemania luego de la Segunda Guerra Mundial. Empez fabricando antibiticos para otras compaas, luego elabor medicamentos que ella misma se encargaba de comercializar. En 1954, como parte de un programa de bsqueda de nuevas drogas, patent la talidomida, una sustancia que otra compaa suiza haba descartado al no encontrarle aplicaciones mdicas.Heinrich Mckter, ex mdico del ejrcito alemn durante la dictadura nazi y ahora jefe del laboratorio de investigacin de Qumica Grnenthal, supervis la bsqueda de las propiedades medicinales de la talidomida. Varios experimentos demostraron que la droga tena al menos una propiedad muy llamativa: su toxicidad en los animales de laboratorio era bajsima. Las ratas, conejos, gatos y perros que recibieron grandes dosis de la droga no presentaron ningn sntoma de intoxicacin.Los investigadores y las autoridades de Qumica Grnenthal ignoraban cules eran las propiedades medicinales de la talidomida, si es que tena alguna, pero estaban dispuestos a encontrarlas. Un medicamento sin efectos secundarios es el sueo de todas las empresas farmacuticas.

En esa poca, los tranquilizantes ms efectivos eran los barbitricos, que se vendan con gran xito en todo el mundo y tenan un mercado multimillonario. Pero eran muy txicos y cada vez ms gente los usaba para suicidarse. Tambin eran frecuentes las muertes por sobredosis accidentales. La empresa que encontrara un tranquilizante poco txico se enriquecera de inmediato.La talidomida no mostr propiedades tranquilizantes en ninguno de los animales de laboratorio en que la probaron. Estuvieron a punto de descartarla, pero no lo hicieron al observar que su estructura qumica se pareca a la de los barbitricos. La semejanza era superficial, pero Mckter la consider suficiente y decidi probar la talidomida en los humanos. No lo hizo personalmente, sino que mand distribuir la droga en forma gratuita entre los mdicos alemanes, para que se la recomendaran a sus pacientes. Poco despus, Mckter recibi las noticias que tanto esperaba. Los informes mdicos describan a la talidomida como un poderoso sedante. Haban encontrado un remedio para el insomnio.Qumica Grnenthal no perdi el tiempo. Unos meses ms tarde, una gran campaa publicitaria anunciaba la aparicin de Contergan, una pldora para dormir que contena talidomida, una droga totalmente inofensiva.En agosto de 1958, la empresa envi a ms de 40.000 mdicos alemanes una carta en la que recomendaba el Contergan para combatir las nuseas que la mayora de las mujeres sufre en los primeros meses del embarazo. No daa a la madre ni al hijo deca la carta. Miles de mujeres en todo el mundo tuvieron un embarazo libre de molestias.Irresponsabilidad ilimitada: La talidomida se lleg a vender en ms de cuarenta pases, con docenas de nombres comerciales, sola o mezclada con otras drogas. La recomendaban para el resfro, la tos, el asma, el dolor de cabeza, la ansiedad y el insomnio. La promocionaban para tranquilizar a los nios en los cines y en los consultorios de los mdicos. La campaa publicitaria giraba alrededor de su bajsima toxicidad. El consumo masivo se vio favorecido en varios pases que autorizaron su venta libre.

Era verdad que los animales de laboratorio que haban recibido grandes dosis no presentaron sntomas de intoxicacin. Esas dosis haban sido aplicadas una sola vez y entonces era correcto afirmar que la talidomida no produca intoxicaciones agudas. Sin embargo, no se haba hecho ninguna prueba para averiguar si produca intoxicaciones crnicas. Qu efectos producira el consumo peridico y prolongado de bajas dosis de talidomida, como el que, en ese mismo momento, estaban realizando miles de personas en todo el mundo? Nadie lo saba, pero la respuesta no tard en llegar.Un ao despus del lanzamiento del Contergan, Qumica Grnenthal recibi informes inquietantes. Algunos de los pacientes que consuman la talidomida en forma crnica sufran temblores, disminucin de la presin sangunea, prdida de memoria y reacciones alrgicas. Tambin se describan casos de prdida del tacto en los pies, los tobillos, las pantorrillas y las manos. Las autoridades de la empresa ignoraron o descalificaron estas advertencias. Cuando algn mdico les preguntaba si haban recibido quejas sobre efectos secundarios, le mentan.Mientras tanto, en los hospitales alemanes nacieron bebs con focomelia, una enfermedad tan rara que la mayora de los mdicos nunca la haba visto. Ahora se encontraban con varios casos nuevos por semana. As se descubri, de la peor manera posible, que la talidomida produce malformaciones de nacimiento.La talidomida provoc el nacimiento de bebs sin brazos, sin piernas o sin ambos, con las manos y los pies saliendo directamente del tronco. Tambin produjo ausencia de ano y deformacin o ausencia de los dedos, las orejas, los ojos, los genitales y los rganos internos. Unos 12.000 bebs nacieron deformes; menos de la mitad lleg a la adolescencia.

La perseverancia de Kelsey: En septiembre de 1960, la empresa estadounidense Richardson-Merrill tena preparadas diez millones de tabletas de talidomida. Pensaba lanzarlas a la venta a fines de diciembre porque, de acuerdo con las estadsticas, la Navidad es la poca del ao en que hay mayor consumo de pastillas para dormir.

Para venderla en los Estados Unidos, se necesitaba el visto bueno de la FDA. La solicitud presentada por Richardson-Merrill fue evaluada por Frances Kelsey, una farmacutica que llevaba apenas unos das trabajando como oficial mdico de esa institucin, pero tena una gran experiencia en temas toxicolgicos.Al analizar los informes que acompaaban la solicitud de la talidomida, Kelsey encontr que se ignoraba casi todo acerca de la droga. Le pidi a Richardson-Merrill ms estudios experimentales, pero lo nico que recibi fueron testimonios de mdicos que les haban recomendado el medicamento a sus pacientes. Entonces Kelsey demor la aprobacin.Violando el compromiso que estableca que las empresas farmacuticas no deban establecer contacto con los oficiales mdicos que evaluaban sus solicitudes, los representantes de Richardson-Merrill llamaron por telfono o se presentaron ante Kelsey ms de cincuenta veces. Queran saber cul era el motivo de la demora. No siempre fueron amables con ella y llegaron a acusarla ante las autoridades de la FDA de obstaculizar el trmite sin causas justificadas.A fines de 1960, una revista mdica inglesa public una carta donde se describa la aparicin de dolorosos sntomas en los brazos y los pies de los pacientes tratados con talidomida. La autora atribua esos dolores a daos en el sistema nervioso. Kelsey ley la carta y se pregunt qu efecto tendra la droga sobre la formacin del sistema nervioso fetal. Con este argumento, y ante la ausencia de estudios sobre el tema, posterg la aprobacin de la talidomida por ms de catorce meses.Mientras tanto, el mdico alemn Widukind Lenz alert que la talidomida era la causa de la gran cantidad de bebs con defectos de nacimiento registrada en su pas. El 29 de noviembre de 1961, Qumica Grnenthal interrumpi de mala gana la venta de Contergan en Alemania. Los dems pases que la vendan siguieron el ejemplo. En la Argentina se comercializ con el nombre de Softenil hasta marzo de 1962.En los Estados Unidos, gracias a la perseverancia de Kelsey, la talidomida no se lleg a vender. En reconocimiento a su desempeo, el presidente Kennedy la condecor con la Medalla al Servicio Federal Civil Distinguido.

A pesar de todo, la irresponsabilidad de Richardson-Merrill provoc numerosas desgracias. Antes de que se hicieran pblicos los efectos indeseables de la talidomida, la empresa reparti dos millones y medio de tabletas entre 1.000 mdicos estadounidenses. De esa manera, la droga lleg hasta unas 20.000 personas, incluidas cientos de mujeres embarazadas que dieron a luz hijos deformes. En Canad, donde la talidomida lleg a ser vendida algn tiempo, an viven ms de 120 hombres y mujeres que nacieron con malformaciones.Qumica Grnenthal fue llevada a juicio, pero eso no detuvo su vergonzoso comportamiento. La defensa present argumentos insostenibles: que las malformaciones se deban al efecto de aditivos alimentarios, detergentes o a los rayos emitidos por las pantallas de los televisores; que los fetos no tenan derechos legales; que las malformaciones eran la consecuencia de intentos de aborto y entonces la culpa era de las madres.El juicio se prolong ms de tres aos. Finalmente, la empresa ofreci 31 millones de dlares a los 2.866 damnificados que residan en la Repblica Federal de Alemania y declar que si el juicio continuaba, ya no podra cubrir los gastos, se tendra que declarar en quiebra y le resultara imposible pagar la indemnizacin. La organizacin que reuna a las familias afectadas acept la oferta y el juicio termin. Nadie fue declarado culpable.

En manos de profesionales: A mediados de la dcada 1960, en un hospital de Jerusaln, un mdico decidi correr el riesgo de darle talidomida a un paciente terminal que llevaba varios das sin dormir. El hombre sufra una complicacin de la lepra, que produce dolorosas inflamaciones. La primera pastilla lo hizo dormir veinte horas seguidas. Inesperadamente, con la tercera pastilla, la inflamacin y el dolor desaparecieron por completo.Varios estudios experimentales demostraron que la talidomida curaba la enfermedad en ms del 90% de los casos. En 1998, la FDA aprob la venta de la talidomida en los Estados Unidos, pero slo para tratar esa complicacin de la lepra. Junto con la autorizacin se instrument un sistema de control sin precedentes: un registro detallado de los pacientes, programas de educacin para informarles los riesgos del tratamiento y pruebas de embarazo obligatorias en todas las mujeres sexualmente activas que reciban la droga.Otros pases no tomaron tantas precauciones. Hacia 1995 se haban registrado en Amrica Latina ms de treinta nacimientos de bebs malformados, nacidos de madres que haban consumido talidomida para tratar la lepra.Estudios posteriores demostraron que la talidomida alivia varias enfermedades de la piel y del sistema inmune. Tambin result poseer propiedades anticancergenas. Ahora la estn probando en enfermos de sida.La imagen que prevalece de la talidomida es aquella que la muestra como una droga monstruosa. Pero la culpa no es de la droga sino de quienes la recomendaron o usaron en forma inapropiada.

La tragedia de la talidomidaHacia finales de los aos 20, se aceptaba generalmente la posibilidad de que los factores ambientales indujeran malformaciones fsicas en animales, sobre todo en peces y aves. Sin embargo, se crea que los mamferos, y en particular los seres humanos, estaban a salvo de estas influencias por encontrarse el feto totalmente protegido dentro del cuerpo de la madre.Esta creencia se derrumb entre 1959 y 1962, con el descubrimiento de que el frmaco alemn talidomida (ampliamente prescripto como sedante a las mujeres embarazadas) poda producir graves malformaciones congnitas, en especial, reduccin de la longitud o ausencia total de los huesos largos de brazos y piernas (focomelia). El nmero total de nios afectados se desconoce, pero se calcula que fueron al menos 10.000 en todo el mundo. Por fortuna, las autoridades sanitarias de Estados Unidos no llegaron a aprobar la comercializacin del frmaco, por lo que nunca se vendi en ese pas.El episodio tuvo dos importantes consecuencias. En primer lugar, estimul la investigacin sobre la naturaleza de las sustancias teratognicas (productoras de monstruos), ya que los efectos de la talidomida nunca hasta entonces se haban observado. En segundo lugar, hubo un endurecimiento general de los ya estrictos criterios para la comercializacin de cualquier frmaco nuevo.

La historia de la talidomida tuvo una interesante secuela. En 1989 se descubri que, como otros muchos compuestos orgnicos, la molcula de la talidomida existe en dos formas, cada una de las cuales es la imagen especular de la otra, como el guante de la mano izquierda y el de la derecha. Mediante tcnicas qumicas precisas, es posible separar estos estereoismeros; como se llaman esas molculas. Aplicando este proceso, se descubri que una forma de la talidomida es responsable de la accin sedante y la otra, de los efectos teratognicos.

LOS REMEDIOS Y EL EMBARAZOPara evitar efectos negativos sobre el feto la mejor regla es la abstinencia teraputica. En caso de necesidad los riesgos debern ser cuidadosamente evaluados, tratando de no olvidar que la placenta es poco competente como filtro y que en realidad deja pasar casi todo lo que anda por la sangre de la madre, creyendo que puede servir de alimento para el feto. Despus de la tragedia de la Talidomida (1960), gan espacio la tendencia a limitar al mximo el uso de frmacos, para prevenir malformaciones y efectos txicos.Los casos que debern ser evaluados por el obstetra en lo que a consumir frmacos durante el embarazo se refiere, pueden dividirse en tres grandes grupos: a) la mujer en terapia crnica, por una enfermedad preexistente (diabetes, alta presin arterial, etc.); b) la mujer que enferma durante el embarazo y necesita medicacin; c) la mujer que toma medicamentos, no imprescindibles, sin saber que est embarazada.En cada caso habr que aplicar el sentido comn para poder resolver adecuadamente el problema. En el primer grupo va a ser necesario planificar cuidadosamente el momento del embarazo, para evitar tener que suspender la medicacin, con el consiguiente riesgo para la madre. En el segundo habr que extremar los cuidados sobre la madre y el feto, teniendo siempre en cuenta la ecuacin riesgo-beneficio. En el ltimo caso, segn una reciente encuesta llevada a cabo en Buenos Aires, sobre 250 mujeres que tomaron medicamentos durante los primeros tiempos de sus embarazos, la mitad de ellas no saba que estaba encinta.El hbito de la automedicacin, por una parte, y el abuso de los frmacos, por la otra, pueden explicar esta situacin, agravada por la falta de previsin de los mdicos respecto de no avisar a las mujeres en edad frtil sobre los riesgos de tal o cual medicacin, en caso de quedar embarazadas. Afortunadamente, y exceptuando la talidomida, hay pocas drogas en el mercado comercial farmacutico que son realmente teratognicas (capaces de provocar malformaciones fetales) en el hombre. En una encuesta reciente, realizada en la Universidad de Padua -Italia-, slo el 3% de las mujeres estudiadas de una larga serie, tuvieron sus hijos con malformaciones vinculadas claramente con el suministro de remedios.De todas maneras, parece prudente, estadsticas al margen, tener en cuenta la regla de la abstencin cuando de embarazos se trate. Otro tema que deber tenerse en cuenta a la hora de medicar pasa por la dosis del remedio, que deber ser ajustada en ms por lo siguiente: la mujer embarazada tiene mayor cantidad de lquido; por lo tanto, la droga estar ms diluida; el aumento de la circulacin renal que normalmente se da en estas circunstancias incrementa la eliminacin del frmaco, y finalmente el feto y la placenta.