‘1H Chemical Shift~ of Monosubstituted Alkanes (δ in pprn relative to TMS) Substituent Methyl Ethyl Propyl -CH3 -CH2 -CH3 -CH2 -CH2 -CH3 -H 0.23 0.86 0.86 0.91 1.33 0.91 C —CH=CH2 1.71 2.00 1.00 2.02 L43 0.91 —C~C11 1.80 2.16 1.15 2.10 1.50 0.97 —phenyl 2.35 2.63 1.21 2.59 1.65 0.95 H —F 4.27 4.36 1.24 4.30 1.68 0.97 a —CI 3.06 3.47 1.33 3.47 1.81 1.06 1 —Br 2.69 3.37 1.66 3.35 1.89 1.06 —1 2.16 3.16 1.88 3.16 1.88 1.03 O —OH 3.39 3.59 1.18 3.49 1.53 0.93 —O—alkyl 3.24 3.37 1.15 3.27 1.55 0.93 —OCH=CH2 3.16 3.66 1.21 —O—phenyl 3.73 3.98 1.38 3.86 1.70 1.05 —OCOCH3 3.67 4.12 1.26 4.02 1.65 0.95 —OCO--phenyl 3.88 4.37 1.38 4.25 1.76 1.07 —0S02--4-tolyl 3.70 4.07 1.30 3.94 1.60 0.95 N —NH2 2.47 2.74 1,10 2.61 1.43 0.93 -NHCH3 2.3 —N(CH3)2 2.31 2.32 1.06 —NHCOCH3 2.79 3.26 1.14 3.18 1,55 0.96 —NO2 4.29 4.37 1.58 4.28 2.01 1.03 —CN 1.98 2.35 1.31 2.29 1.71 1.11 —NC 2.85 3.39 1.28 S —SF1 2.00 2.44 1.31 2.50 1.63 0.99 —S—alkyl 2.09 2.49 1.25 2.43 1.59 0.98 —SS—alkyl 2.30 2.67 1.35 2.63 1.71 1.03 —SOCH1 2.50 —SO2CH3 2.84 2.94 2.80 —CHO 2.20 2.46 1.13 2.42 1.67 0.97 —COCH3 2.09 2.47 1.05 2.32 1.56 0.93 CO —CO—phcnyl 2.55 2.92 1.18 2.86 1.72 1.02 —COOH 2.10 2.36 1.16 2.31 1.68 1.00 —COOCH3 2.01 2.32 1.15 2.22 1.65 0.98 —CONH2 2.02 2.23 1.13 2.19 1.68 0.99 —COC1 2.66 2.93 1.24 2.87 4 1.00

Estimación de los desplazamientos químicos en alcanos con varios sustituyentes

(δ en partes por millón relativas a tetrametilsilano) δ CH2RR = 1.25 + Σai

~. Lk:

Tomado de “Tablas para la elucidación estructural de compuestos orgánicos por métodos espectroscópicos” E. Pretsch et al Ed Alhambra

ALCANOS SUSTITUIDOS ‘H-RMN

δ CHRRR = 1,50 + Σai

Sustituyente aj

—Alquilo 0,0 ,~

C

—C=C- —C≡C- —Fenilo

0,8 ‘

0,9 1,3

H —CI 2,0

A —Br 1,9

L —I —OH —O—Alquilo

1,4 1,7 1,5

O

N

—O—Fenilo —OCO—Alquilo —OCO—Fenilo —NH2 —NAlquiIo2 —NO2

2,3 2,7 2,9 1,0 1,0 3,0

S

—S--Alquilo 1,0

O ││

C

—CHO —CO—Alquilo —COOH

1,2 1,2 0,8

‘‘ —COO—Alquilo —CN

0,7 1,2

DEPARTAMENTO DE QUIMICA ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA QUÍMICA FARMACEUTICA DESCRIPTORES HIDRÓFOBICOS, ELECTRÓNICOS Y ESTÉRICOS. PROPIEDADES PRINCIPALES (PP) CALCULADAS DEL CONJUNTO DE PARAMETROS POR ANALISIS DE COMPONENTES PRINCIPALES Subst σm σp F R π MR L B1 B5 PP1 PP2 PP3 H 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 1.03 2.06 1.00 1.00 1.35 -3.00 -0.39 F 0.34 0.06 0.43 -0.34 0.14 0.92 2.65 1.35 1.35 2.38 -1.95 0.45 CI 0.37 0.23 0.41 -0.15 0.71 6.03 3.52 1.80 1.80 2.22 -0.15 -0.57 Br 0.39 0.23 0.44 -0.17 0.86 8.88 3.82 1.95 1.95 2.08 0.38 -0,74 I 0.35 0.18 0.40 -0.19 1.12 13.94 4.23 2.15 2.15 1.49 1.00 -1.21 NO2 0.7 0.78 0.67 0.16 -0.28 7.36 3.44 1.70 2.44 4.12 1.12 0.87 CH3 -0.07 -0.17 -0.04 -0.13 0.56 5.65 2.87 1.52 2.04 0.25 -1.84 -1.36 CCH 0.21 0.23 0.19 0.05 0.40 9.55 4.66 1.60 1.60 1.30 -0.01 -0.60 CHCH2 0.05 -0.02 0.07 -0.08 0.82 0.99 4.29 1.60 3.09 -0.09 -0.18 -0.65 C2H5 -0.07 -0.15 -0.05 -0.10 1.02 10.30 4.11 1.52 3.17 -0.71 -0.65 -0.90 C3H5 -0.07 -0.21 -0.03 -0.19 1.14 13.53 4.14 1.55 3.24 -1.02 -0.56 -0.83 C3H7 -0.07 -0.13 -0.06 -0.08 1.55 14.96 4.92 1.52 3.49 -1.35 0.15 -0.78 CH(CH3)2 -0.07 -0.15 -0.05 -0.10 1.53 14.98 4,11 1.90 3.17 -0.87 0.16 -1.89 C4H9 -0.08 -0.16 -0.06 -0.11 2,13 19.59 6.17 1.52 4.54 -2.43 1.22 -0.32 CH2CH(CH3)2 -0.10 -0.20 -0.07 -0.13 1.98 19.62 4.92 1.52 4.45 -2.16 0.61 -0.55 C(CH3)3 -0.10 -0.20 -0.07 -0.13 1.98 19.62 4.11 2.60 3.17 -1,03 1.20 -3.70 C5H11 -0.08 -0.15 -0.06 -0.09 2.67 24.25 7.17 1.52 5.23 -3.22 2.21 -0.03 C6H5 0.06 -0.01 0.08 -0.08 1.96 25.36 6.28 1.71 3.11 -1.51 1.73 -0.64 C6H11 -0.15 -0.22 -0.13 -0.10 2.51 26.69 6.17 1.91 3.49 -2.68 1.67 -1.83 CF3 0.43 0.54 0.38 0.19 0.88 5.02 3.30 1.99 2.61 2.83 1.00 -1.10 CN 0.56 0.66 0.51 0.19 -0.57 6.33 4.23 1.60 1.60 3.59 0.57 0.52 CHO 0.35 0.42 0.31 0.13 -0.65 6.88 3.53 1.60 2.36 2.51 -0.13 0.05 CH2OH 0.00 0.00 0.00 0.00 -1.03 7.19 3.97 1.52 2.70 0.62 -1.22 -0.44 COCH3 0.38 0.50 0.32 0.20 -0.55 11.18 4.06 1.60 3.13 2.13 0.73 0.42 COC6H5 0.34 0.43 0.30 0.16 1.05 30.33 5.81 1.60 5.98 -0.71 3.40 1.37 CONH2 0.28 0.36 0.24 0.14 -1.49 9.81 4.06 1.50 3.07 1.90 -0.12 0.63 COOH 0.37 0.45 0.33 0.15 -0.32 6.93 3.91 1.60 2.66 2.36 0.28 0.17 COOCH3 0.37 0.45 0.33 0.15 -0.01 12.87 4.73 1.64 3.36 1.60 1.21 0.42 COOC2H5 0.37 0.45 0.33 0.15 0.51 17.47 5.95 1.64 4.41 0.62 2.33 0.88 NH2 -0.16 -0.66 0.02 -0.68 -1.23 5.42 2.78 1.35 1.97 -0.36 -3.85 -0.12 NHCH3 -0.30 -0.84 -0.11 -0.74 -0.47 10.33 3.53 1.35 3.08 -2.03 -3.29 -0.18 N(CH3)2 -0.15 -0.83 0.10 -0.92 0.18 15.55 3.53 1.35 3.08 -1.97 -2.76 0.46 NHC4H9 -0.34 -0.51 -0.28 -0.25 1.45 24.26 6.88 1.35 4.87 -4.18 0.46 -0.11 N(C2H5)2 -0.23 -0.90 0.01 -0.91 1.18 24.85 4.83 1.35 4.39 -3.76 -1.37 0.66 NHC6H5 -0.12 -0.40 -0.02 -0.38 1.37 30.04 4.53 1.35 5.95 -3.30 0.53 0.82 NHCOCH3 0.21 0.00 0.28 -0.26 -0.97 14.93 5.09 1.35 3.61 0.23 -0.27 1.54

Subst σm σp F R π MR L B1 B5 PP1 PP2 PP3 NHCONH2 -0.03 -0.24 0.04 -0.28 -1.30 13.72 5.06 1.35 3.61 -0.74 -1.11 0.84 OH 0,12 -0.37 0.29 -0.64 -0.67 2.85 2.74 1.35 1.93 0.96 -3.02 0.54 OCF3 0.38 0.35 0.38 0.00 1.04 7.86 4.57 1.35 3.61 1.25 0.71 1.04 OCH3 0.12 -0.27 0.26 -0.51 -0.02 7.87 3.98 1.35 3.07 0.06 -1.57 0.85 OC2H5 0.10 -0.24 0.22 -0.44 0.38 12.47 4.80 1.35 3.36 -0.57 -0.78 0.88 OCH(CH3)2 0.10 -0.25 0.22 -0.45 1.05 17.06 6.05 1.35 4.42 -1.62 0.37 1.31 OC4H9 0.10 -0.32 0.25 -0.55 1.55 21.66 6.86 1.35 4.79 -2.40 0.97 1.62 OCH(CH3)2 0.10 -0.45 0.30 -0.72 0.36 17.06 4.80 1.35 4.10 -1.33 -0.85 1.53 OC6H5 0.25 -0.03 0.34 -0.35 2.08 27.68 4.51 1.35 5.89 -1.64 1.63 1.74 SH 0.25 0.15 0,28 -0.11 0.39 9.22 3.47 1.70 2.33 1.47 -0.31 -0.48 SCF3 0.40 0.50 0.35 0.18 1.44 13.81 4.89 1.70 3.94 1.16 2.11 0.17 SCH3 0.15 0.00 0.20 -0.18 0.61 13.82 4.30 1.70 3.26 0.17 0.15 -0.28 SO2NH2 0.46 0.57 0.41 0.19 -1.82 12.28 4.02 2.04 3.05 3.04 1.08 -0.04 P. Krogsgaard-Larsen, T. Liljefors, U. Madsen “Textbook of Drug Design and Discovery” Taylor&Francis, 3ª Ed. London (2002)

Parámetros electrónicos de Norrington, para sustituyentes aromáticos Fn = f(F ) Rn = r(R ) fpara = rpara = 1,000 fmeta = 0,980 rmeta = 0,347 forto = 1,248 forto = 0,863

DEPARTAMENTO DE QUIMICA ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA QUIMICA FARMACEUTICA. TABLA DE VALORES DE pKa

HCN 9.1 -CN Acido más fuerte Base más débil NH4+ 9.4 NH3

H2SO4 -9 HSO4- (CH3)3NH+ 9.8 (CH3)3N HI -9 I- OH

10.0 O

CH3 CH3

OH+

-7.3

CH3 CH3

O

-HCO3 10.2 CO3-2

HCl -7 Cl- CH3NO2 10.2 -CH2NO2

CH3 O+

CH3

H

-3.6CH3 O CH3

CH3CH2SH 10.5 CH3CH2S-

CH3 O+

H

H

-2.4 CH3 OH

CH3NH3+ 10.6 CH3NH2

H3O+ -1.7 H2O

CH3

O

OEt

O 11.0

CH3

O

OEt

O

-HNO3 -1.3 -NO3

CH3 NH2

O

15.0

CH3 NH

O

SO3H

-0.6 SO3-

CH3OH 15.5 CH3O-

CCl3 OH

O

0.64

CCl3 O

O

H2O 15.7 OH-

CHCl2 OH

O

1.3

CHCl2 O

O

CH3 OH 17

CH3 O

CH2Cl OH

O

2.8

CH2Cl O

O

CH3 OH

CH3CH3

19

CH3 O

CH3CH3

HF 3.2 F-

CH3 CH3

O

19

CH3 CH2

O

O2N

OH

O

3.4

O2N

O

O

CH3 OEt

O

23

CH2 OEt

O

H OH

O

3.7

H O

O

CHCl3 25 -CCl3

OH

O

4.2

O

O

CH CH 26 CH C

NH3+

4.6 NH2

H2 35 -H

CH3 OH

O

4.8

CH3 O

O

NH3 36 -NH2

NH

+

5.2

N

CH2 CH2 36 CH2 CH

H2CO3 6.5 -HCO3 CH3

41 CH2

OH

O2N

7.2 O

O2N

H

43 -

SH

7.8 S

CH4 49 CH3-

CH3

O

CH3

O

9.0

CH3

O

CH3

O

-

Acido mas débil Base más fuerte

Tomado de S. Ege “Química Orgánica” Ed Reverté S.A. 1997

DEPARTAMENTO DE QUIMICA ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA QUIMICA FARMACEUTICA. GRUPO B SOLUBILIDAD DE FARMACOS

COEFICIENTE DE REPARTO VALORES HIDRÓFILOS-LIPÓFILOS (πV) Fragmento Valor π C (alifático) +0,5 Fenilo +2,0 Cl +0,5 O2NO +0,2 IMHB +0,65 S 0,0 O=C-O (carboxilo) -0,7 O=C-N (amida) -0,7 O (hidroxilo, fenol, eter) -1,0 N (amina) -1,0 O2N (alifático) -0,85 O2N (aromático) -0,28 Para fragmentos o grupos no representados en la Tabla, es posible utilizar los valores de π indicados en la Tabla de parámetros fisico-químicos. D. A. Williams, T. L. Lemke, "Foye’s Principles of Medicinal Chemistry" 4ª Ed. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia (2002).

MODELO DE PREDICCIÓN DE LEMKE Grupo funcional M. monofuncional M. polifuncional Alcohol 5-6 carbonos 3-4 carbonos Fenol 6-7 carbonos 3-4 carbonos Eter 4-5 carbonos 2 carbonos Aldehido 4-5 carbonos 2 carbonos Cetona 5-6 carbonos 2 carbonos Amina 6-7 carbonos 3 carbonos Acido carboxílico 5-6 carbonos 3 carbonos Ester 6 carbonos 3 carbonos Amida 6 carbonos 2-3 carbonos Urea, carbonato, carbamato 2 carbonos Carga -positiva o negativa- 20-30 carbonos La solubilidad en agua se define como >1% de solubilidad

Clog P = Σ πV

USP def. soluble en agua ~3,3% equivalente a log P = 0,5