i

T. C.

ÇUKUROVA ÜNİVERSİTESİ

TIP FAKÜLTESİ

İÇ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI

MULTIPLE MYELOMALI HASTALARDA PERİFERİK

KAN ve KEMİK İLİĞİ HEPATOSİT GROWTH FAKTÖR

(HGF), PLATELET GROWTH FAKTÖR-AB (PDGF-AB) ve

TRANSFORMİNG GROWTH FAKTÖR-α (TGF-α)

EKSPRESYONU ve KLİNİK ÖNEMİ

Dr. İ. OĞUZ KARA

YANDAL UZMANLIK TEZİ

TEZ DANIŞMANI

Prof. Dr. BERKSOY ŞAHİN

ADANA-2005

ii

Tez çalışmamda katkıda bulunan hocam Prof. Dr. Berksoy ŞAHİN’e,

Romatoloji-İmmünoloji Bilim Dalı’ndan Ramazan GÜNEŞAÇAR’a ve

Medikal Onkoloji laboratuarı sorumlusu Kimyager Adnan TAŞ’a

TEŞEKKÜR EDERİM

iii

İÇİNDEKİLER

Sayfa No

TEŞEKKÜR i

İÇİNDEKİLER ii

TABLO LİSTESİ iii

ŞEKİL LİSTESİ iv

ÖZET VE ANAHTAR SÖZCÜKLER v

ABSTRACT AND KEYWORDS vii

1. GİRİŞ 1

2. GENEL BİLGİLER 3

2.1Multiple myeloma 3

2.1.1. Multiple myeloma biyolojisi 4

2.1.2. Myeloma insidans ve epidemiyolojisi 4

2.1.3. Etyolojik faktörler 5

2.1.4. Patogenez ve patofizyoloji 6

2.1.5 Myeloma histopatolojisi 8

2.1.6. Klinik bulgular 8

2.1.7 Myelomada tanı ve evrelendirme 9

2.1.8. Plazma hücre diskrazilerinde tedavi 11

2.1.9. Myelomada prognostik belirteçler 17

3. GEREÇ ve YÖNTEM 18

3.1. Hasta ve serum örnekleri 18

3.2. TGF-α, PDGF-AB, ve HGF ELISA Analizleri 19

3.3. Klinik ve laboratuar değişkenleri 20

3.4. İstatistik analiz 20

4. BULGULAR 20

5. TARTIŞMA 23

6. SONUÇ ve ÖNERİLER 26

7. KAYNAKLAR 27

ÖZGEÇMİŞ 32

iv

TABLO LİSTESİ

Sayfa No

Tablo-1. Multiple myeloma etyolojisinde suçlanan faktörler 6

Tablo-2. Myelomada Tanı Kriterleri 10

Tablo-3. M. Myelomada evrelendirme 11

Tablo-4. Multiple myelomada prognostik faktörler 17

Tablo-5. Olguların karakteristik özellikleri 18

Tablo-6. Tanı anında hasta ve kontrol grubuna ait

kemik iliği ve periferik kan HGF, PDGF-AB

ve TGF-α düzeyleri ve karşılaştırma sonuçları 20

v

ŞEKİL LİSTESİ

Sayfa No

Şekil-1. Plasmoblastlar değişik adhezyon moleküllerini

ekspresyonunu, kemik iliği stroması ve fibronektin

ile ilişkilerinin şematik gösterimi 22

Şekil-2. Kemik iliği HGF düzeyleri sürvi üzerinde etkisini

gösteren grafik 22

vi

ÖZET

Multiple Myelomalı Hastalarda Periferik Kan Ve Kemik İliği

Hepatosit Growth Faktör (HGF), Platelet Growth Faktör-Ab (PDGF-AB)

Ve Transforming Growth Faktör-α (TGF-α) Ekspresyonu Ve Klinik

Önemi

Anjiogenezis kanser progresyon ve gelişiminde önemli rol alan

bir işlemdir ve hematolojik malignensilerde neovaskülarizasyonun önemine ait

bulgular giderek artmaktadır. Multiple myelomada (MM) artmış anjiogenik

potansiyel gösterilmiştir. Vasküler endotelyel faktör (VEGF), fibroblast growth

faktör (bFGF) ve hepatosit growth faktör (HGF) myeloma patogenezinde etkin

anjiogeneik faktörler olarak tanımlanmıştır. Ancak platelet growth faktör

(PDGF) ve transforming growth faktör-alfa (TGF-α) ile ilgili yeterli bilgi

literatürde tanımlanmamıştır. Biz çalışmamızda eş zamanlı olarak MM’lı

hastalarda kemik iliği ve periferik kan serumlarında HGF, PDGF-AB ve TGF-

α ekspresyonunu araştırmayı ve klinik önemini araştırmayı amaçladık.

Çalışmaya 30 hasta ve 10 sağlıklı kontrol olmak üzere toplam 40

olgu dahil edildi. Ortanca yaşı hasta grubunda 58 (21 erkek, 9 bayan) yıl ve

sağlıklı kontrollerde 45 (5 erkek, 5 bayan) yıl idi. Hastaların tümünde IgG

myeloma mevcuttu. Durie-Salmon Sınıflamasına göre hastaların 25’i (%72)

evre IIIa, 3’ü (%10) evre IIIb ve 2’si evre II (% 6) olarak değerlendirildi. Üç

hastada ekstramedüller plazmositom mevcuttu. Hastaların ortanca takip süresi

22.4 ay idi.

Kantitatif değerler ELISA yöntemi kullanılarak elde edildi.

MM’li hastalarda kemik iliği ve periferik kan serumlarında ortanca HGF

değerleri 4183.1 pg/ml ve 1088.8 pg/ml, ortanca PDGF-AB değerleri 367.7

pg/ml ve 330.6 pg/ml ve ortanca TGF-α değerleri 44.7 pg/ml ve 1.4 pg/ml

olarak ölçüldü. Sağlıklı kontrollerde kemik iliği ve periferik kan serumları

ortanca HGF değerleri 1897.2 pg/ml ve 1452.6 pg/ml, ortanca PDGF-AB

değerleri 224.4 pg/ml ve 224.9 pg/ml ve ortanac TGF-α değerleri 28.9 pg/ml ve

5.4 pg/ml olarak ölçüldü.

Hasta ve sağlıklı kontrol grupları arasında kemik iliği ve periferik kan

serum sitokin düzeyleri arasında anlamlı farklılık saptanmadı. Hastalık evresi

ile sitokinler arasında yapılan karşılaştırma sonucu evre ile kemik iliği HGF

vii

(p=0.001) ve kemik iliği PDGF-AB düzeyleri arasında anlamlı ilişki saptadık

(p=0.02). Sitokinler ile laktik dehidrogenaz (LDH) ve β-2 mikroglobin gibi

prognostik faktörler ile karşılaştırma sonucu istatistiksel farklılık saptanmadı.

Sitokinler ile plazma hücresi yüzey belirteçleri olan CD38 ve CD138 arasında

anlamlı istatistiksel ilişki saptanmadı. Sitokinlerin birbirleri ile ilişkilerine

bakıldığında kemik iliği HGF ve TGF-α düzeyleri arasında anlamlı ilişki

saptadık (p=0.000). Sitokinlerin uzun dönem sağ kalım üzerindeki etkilerine

bakıldığında kemik iliği HGF düzeylerinin hastalık evresi ile ilişkili olarak

anlamlı olduğunu saptadık (p=0.0018).

Sonuç olarak çalışmamızda her nekadar çalışma grupları homojen olmasa

da kemik iliği HGF düzeylerinin myelomalı hastalarda kötü prognostik faktör

olduğunu saptadık. PDGF-AB ve TGF-α ile ilişkili yeterli veri olmamasına

rağmen hastalık patogenezindeki yerinin tam anlaşılması için daha fazla hasta

gruplarının dahil edildiği çalışmaların planlanması gerektiği kanısına vardık.

Anahtar sözcükler: Anjiogenezis, HGF, Myeloma, PDGF-AB, TGF-α

viii

ABSTRACT

Clinical Significance Of Hepatocyte Growth Factor (HGF), Platelet

Derived Growth Factor-AB (PDGF-AB) And Transforming Growth

Factor-Alpha (TGF-α) In Bone Marrow And Peripheral Blood Of

Multiple Myeloma Patients

Angiogenesis is a process that plays an important role in growth and

progression of cancer and there is growing evidence that neovascularisation is

important in hematologic malignancies. Increased angiogenesis has been

shown in multiple myeloma. Vascular endothelial growth factor (VEGF),

fibroblast growth factor (bFGF) and hepatocyte growth factor (HGF) identified

as potent angiogeneic factors in myeloma pathogenesis. However, there is not

sufficient information related to platelet growth factor (PDGF) and

transforming growth factor alpha (TGF-α) in literature. Here we aim to

investigate HGF, PDGF-AB and TGF-α expression and their clinical

significance in bone marrow and peripheral blood serum of MM patients.

Forty cases were included in this study of whom 30 multiple myeloma

patients and 10 healthy control. The median age of patients was 58 (21 men, 9

women) and 45 in healthy control (5 men, 5 women). All patients had IgG

myeloma. According to Durie-Salmon classification 25 (72%) were in stage

IIIa, 3 (10%) were in stage IIIb and 2 (6%) were evaluated as stage II

myeloma. Three patient had extramedullary plasmacytoma. Median follow up

time was 22.4 months.

Quantitive values were assased by ELISA. Median values of HGF were

4183.1 pg/ml and 1088.8 pg/ml, median values of PDGF-AB were 367.7 pg/ml

and 330.6 pg/ml and median values of TGF-α were 44.7 pg/ml and 1.4 pg/ml in

bone marrow and peripheral blood serum of myeloma patients. Median values

of HGF in healthy control were 1897.2 pg/ml and 1452.6 pg/ml, PDGF-AB

values were 224.4 pg/ml and 224.9 pg/ml and TGF-α values were 28.9 pg/ml

and 5.4 pg/ml in both bone marrow and peripheral blood serum, respectively.

There was no significance between bone marrow and peripheral blood

cytokine levels in patients and healthy control. There was significance between

ix

stages and bone marrow HGF (p=0.001) and PDGF-AB (p=0.02) levels. The

significance between cytokines and such prognostic factors lactic

dehydrogenase (LDH) and β-2 microglobulin were not identified. The

significance between cytokines and plasma cell surface markers known CD38

and CD138 was not identified. The relation between each cytokine was

revealed the significance between bone marrow HGF and TGF-α levels

(p=0.000). The marrow HGF levels had a significant effect on survival times,

with disease severity in terms of Stages (p=0.0018).

Although the studied groups were not homogenous we found that bone

marrow HGF levels had worse prognostic effect in myeloma patients.

Although there was no sufficient information related to PDGF-AB and TGF-α

in myeloma pathogenesis to understand their role in myeloma in literature,

large patients included studies need to planning.

Key Words: Angiogenesis, HGF, Myeloma, PDGF-AB, TGF-α.

1

1. GİRİŞ

Multiple myeloma (MM) kemik iliğinde malign plazma hücrelerinin klonal

ekspansiyonu ile karakterize bir bir B-hücre neoplazisidir. Tümör hücreleri

proliferasyonu ve apoptozise karşõ direnç gelişimi sonucu hastalõk oluşmakta

ve osteolitik kemik lezyonlarõ, böbrek fonksiyon bozukluğu ve anemi gibi

klinik-laboratuvar bozukluklarõ ile ortaya çõkmaktadõr. Hastalõk tedavisine

yönelik uygulanan tedavi yöntemleri ile uzun dönem tam iyileşme

sağlanamamaktadõr, ortanca yaşam süresi 3-5 yõl arasõnda değişmektedir (1,2).

Anjiogenezisin bir çok malign hastalõğõn proliferasyon ve metastaz

potansiyelinde anahtar rolu olarak yer aldõğõ bilinmektedir (3-5). Sürpriz

olmayarak, birçok solid tümörlerde artmõş anjiogenezisin kötü prognostik

faktör olduğu gösterilmiştir (5-7). Yakõn zamanda MM patofizyolojisinde

anjiogenezisin rolü araştõrõlmõş ve artmõş anjiogenezisin hastalõk

etyopatogenezinde rol aldõğõna dair bulgular elde edilmiştir. Örneğin Vacca ve

arkadaşlarõ tarafõndan yapõlan bir çalõşmada artmõş kemik iliği anjiogenezis ile

myeloma hücreleri proliferasyonu arasõnda doğrudan ilşiki saptamõşlardõr (8).

Rajkumar ve arkadaşlarõ tarafõndan yapõlan bir başka çalõşmada ise

anjiogenezisin plazma hücre indeksi ile korelasyon gösterdiği ve yeni tanõ

almõş MM hastalarõnda artmõş anjiogenezis varlõğõnõn kötü prognostik değeri

olduğunu göstermişlerdir (9).

Vasküler endotelyel faktör (VEGF), fibroblast growth faktör (bFGF) ve

hepatosit growth faktör (HGF) başta olmak üzere farklõ anjiogeneik faktörlerin

MM�da güçlü mitojen aktiviteleri sonucu anjiogeneziste rol aldõğõ

gösterilmiştir (10-12). VEGF ile birlikte özellikle HGF�nin MM�da güçlü

mitojenik etkisi ile yeni damar oluşumunda ve hücre invazyonunu

kolaylaştõrdõğõ gösterilmiştir (13-14). Bununla birlikte HGF reseptörleri MM

hücre dizilerinde tanõmlanmõş (15), anjiogenik yolakta rol aldõğõ ve prognostik

önemi olduğu gösterilmiştir (16). Ancak literatüre bakõldõğõnda platelet growth

faktör (PDGF) ve TGF-α gibi tümör hücre proliferasyonunda rol alan

sitokinlerin MM etyopatogenezindeki rolüne ait yeterli veriye

rastlanmamaktadõr.

2

Biz bu çalõşmada HGF, PDGF-AB ve TGF-α�nõn MM hastalarõn eş zamanlõ

alõnan kemik iliği ve periferik kan serumlarõnda ekspresyonunu, klinik önemini

ve uzun dönem sağ kalõm üzerinde etkilerinin araştõrmayõ amaçladõk. Ayrõca

çõkacak sonuçlar dikkate alõnarak olasõ hedeflenmiş tedavileri araştõrmayõ

amaçladõk.

3

2. GENEL BİLGİLER

MM neoplastik bir plazma hücre diskrazisidir. Hastalõğõn karakteristiğni

oluşturan klinik pentad: (1) anemi, (2) serum veya idrarda veya herikisinde

görülen monoklonal protein, (3) anormal kemik grafileri ve kemik ağrõlarõ, (4)

hiperkalsemi, ve (5) renal fonksiyon bozukluğudur. MGUS (monoclonal

gammopathy of undetermined significance) hariç tutulduğunda plazma hücre

diskrazileri arasõnda en sõk karşõlaşõlandõr, yaklaşõk insidansõ

4.5/100,000/yõl�dõr. Soliter plazmositom ve plazma hücre lösemisi ayrõ antiteler

olarak değerlendirilir ve MM�ya göre daha az sõklõkta karşõlaşõlmaktadõr.

Anjiogeneik proçes farklõ fizyolojik ve patolojik durumlarda vasküler

beslenmenin gelişmesinde önemli rol almaktadõr (17). Neovaskülarizasyonun

progresyon ve yayõlõmda anahtar basamak olduğu ve artmõş vaskülaritenin kötü

prognostik değeri olduğu birçok malignenside gösterilmiştir (18,19).

Neovaskülarizasyonda VEGF, bFGF ve HGF gibi farklõ anjiogeneik

sitokinlerin anjiogeneik aktivite gösteren güçlü mitogenler olduğu

gösterilmiştir (20-22).

Plazma hücreleri ile, salgõladõklarõ immünglobinler, lokal kemik ve kemik

iliği mikroçevresi ve diğer organ kompleksleri ile ilişkileri tam olarak

aydõnlatõlamamõştõr. MM için günümüze değin tanõmlanabilmiş bir küratif

tedavi yoktur, ancak yaşam kalitesini arttõran ve uzun dönem sağkalõmõ uzatan

birçok tedavi yöntemi tanõmlanmõştõr.

2.1. Multiple Myeloma

Son 10 yõlda özellikle moleküler genetikteki teknolojik gelişmeler sonucu,

myeloma biyolojisinin ve tedavisinde dramataik ilerleme sağlanmõştõr.

Tablonun hücresel ve moleküler detayõnõn zenginleştirilmesiyle yeni girişim ve

prensiplerin özellikle tedavide belirlenmesinde yol gösterici olmuştur. Bu

gelişmeler günümüzde hasta yönetiminde ve gelecekte de daha seçici veya

moleküler tedavi prensiplerinde yeni umutlarõ gündeme getirmiştir. Bu

bakõmdan gelecekte kür sağlayabilecek tedavi yöntemlerinin gereksinimi ve bu

amaca hitap edecek tedavi yöntemlerinin geliştirlmesinde myeloma iyi bir

örnek teşkil etmektedir.

4

2.1.1. Multiple Myeloma Biyolojisi

MM gelişimi, birden fazla basamaktaki genetik değişikliklere neden olan

işlevler sonucu gerçekleşmektedir. Bu değişiklikler tümör büyümesini

destekleyen kemik iliği mikroçevresi ile immün sistemin hastalõğõ kontrol

etmede yetersiz kalõşõnõ içermektedir.

Primer translokasyon immünglobin ağõr zincirinde gelişen hata sonucu

gelişmektedir, fakat bazen germinal merkezdeki plazma hücre gelişimi

sõrasõnda oluşan somatik mutasyon sonrasõ da gelişebilmektedir. Hastalõğõn

gelişiminde rol alan primer translokasyon esas olarak 14 kromozom üzerinde

yer alan ağõr zincir bölgesinde yer almaktadõr, 4p16, 6p21, 11q13, 16q23 ve

20q11 ise diğer tanõmlanan kromozomal bozukluklardõr (23,24). Translokasyon

çiftlerinin karõşõklõğõna rağmen, birçok Ig translokasyonu sadece üç gen

grubunu içermektedir (siklinler, MMSET ve FGFR3, ve c-Maf ve mafB). Bu

translokasyonlar myeloma alttiplerinin ayõrõmõnda önemli prognostik değere

sahiptirler. Primer translokasyonun somatik mutasyonlar ve c-myc gibi diğer

sekonder Ig translokasyonlarõnõ içeren karyotipik instabiliteyi indüklediğine

inanõlmaktadõr.

Transformasyon işlemi sonrasõnda, plasmoblastlar değişik adhezyon

moleküllerini eksprese etmeye başlar, germinal merkezden ayrõlõr, dolaşõma

katõlõp kemik iliği stromasõ ve fibronektin ile yakõn ilişkiye girdikleri kemik

iliğine angaje olurlar (Şekil-1) (25). Tanõmlanan ilişki sonucu apoptozisi önleyen

değişik sitokinlerin salõnõmõ, myeloma hücrelerinin diferansiyasyon ve

proliferasyonunun kolaylaşmasõ, osteoklastlarõn mononükleer öncüllerden

farklõlaşmasõ ve artmõş aktivitelerini göstermesiyle sonuçlanõr.

2.1.2. Myeloma İnsidans ve Epidemiyolojisi

Birleşik Devletler�de her yõl yaklaşõk 14400 yeni MM olgusu tanõ

almaktadõr, ve bu hastalõk nedeniyle yaklaşõk 11200 kişi yõlda hayatõnõ

kaybetmektedir (26). Sürveyans ve epidemiyolojik çalõşma sonuçlarõna göre,

1992 ile 1998 arasõndaki kayõtlara bakõldõğõnda yõllõk insidans 100000�de

4.5�tir, beyazlarda bu değer 4.2 iken siyahlarda 9.3�ye kadar yükselmektedir (27). Erkek kadõn görülme oranõ 1.4/1�dir (27). Tanõ anõndaki ortanca yaş 71�dir (26). MM bütün malignensilerin %1�ini oluşturmaktadõr, beyazlarda hematolojik

5

malignensilerin %10�unu oluştururken Afrikan Amerikalõ�larda hematolojik

malignensilerin %20�sini oluşturmaktadõr (27). Uluslararasõ mortalite oranlarõna

bakõldõğõ zaman yüksek oranlara Kuzey Avrupa, Kuzey Amerika, Avustralya

ve Yeni Zelanda�da rastlanõlmaktayken, düşük mortalite oranlarõna Japonya,

Yugoslavya ve Yunanistan�da rastlanõlmaktadõr (28). Coğrafik özellikler ve

birinci derece akrabalarõnda hastalõk olanlarda muhtemel artmõş insidans

tanõmlanmõştõr.

2.1.3. Etyolojik Faktörler

Birçok hastalõkta olduğu gibi MM etyolojisinde de birçok çevresel faktör

suçlanmõştõr. Bu faktörler radyasyona maruziyet, işyeri maruziyeti, yaşamtarzõ

faktörleri ve önceki medikal durumlar olarak olasõ etyolojik faktörler 4 ana

başlõk altõnda toplamõştõr (Tablo-1).

6

Tablo-1: Multiple myeloma etyolojisinde rol suçlanan faktörler

Etyolojik faktör Kaynak No

Radyasyona maruziyet

Atom bombasõ maruziyeti 29

Radyasyon-ilişkili işte çalõşma 30

Tanõsal ve terapötik X-ray 31

İşyeri maruziyeti

Tarõmsal işte çalõşma 32

Metal endüstrisi 33

Benzen 34

Yaşamtarzõ faktörleri

Sigara-alkol kullanõmõ 35

Diyet alõşkanlõğõ 36

Sosyoekonomik durum 37

Saç boyalarõ 38

Önceki medikal durumlar

MGUS 39

Kronik antijenik stimülasyon 40

Viral enfeksiyonlar 41

2.1.4. Patogenez ve Patofizyoloji

Günümüzde, MM�nõn patogenezinde tanõmlanmõş tek bir moleküler defekt

tanõmlanmamõştõr. Malign plazma hücreleri yavaş proliferasyon hõzõ ve düşük

hücre indeksine sahip olmalarõ nedeni ile uzun yaşam süresine sahiptirler (29,30).

Patogenezde sitokinler ve hücre sinyalleri, kemik iliği mikroçevre ve hücre

siklusunda yer alan birtakõm işlevler tanõmlanmõştõr.

IL-6 myeloma patogenezinde proliferasyonda ve myeloma hücrelerinin

uzun dönem yaşamalarõnõ sağlayan tanõmlanmõş en önemli faktördür (31).

Öncelikle myeloma kemik iliği olmak üzere makrofaj, fibroblast, osteoblast,

7

osteoklast ve monositlerden salõndõğõ gösterilmiştir ve antiapoptotik özelliğe

sahiptir, olgularõn çoğunda myeloma hücrelerinin IL-6 sekrete ettikleri ve

yüzeylerinde IL-6 reseptörleri taşõmalarõ nedeniyle otokrin etki gösterdiği

gösterilmiştir (32,33). IL-6�nõn gp130 üzerinden sinyal iletimi ile iki yolak aktive

olmaktadõr; JAK-STAT ve Ras-Map yolaklarõ. JAK-STAT yolakõnda

antiapoptotik proteinler olan Mcl-1 ve Bcl-XL aktive olurken Ras-Map

yolakõnda ELK-1, AP-1 ve NF-IL-6 gibi transkripsiyon faktörleri artmaktadõr (34,35). Nükleer faktör-κB�ninde antiapoptotik proteinleri arttõrdõğõ gösterilmiştir (36).

Myeloma hücrelerinin proliferasyonunu sağladõğõ gösterilen, myeloma ve

stromal hücreler tarafõndan salgõladõğõ gösterilen diğer sitokinler arasõnda

VEGF, IL-1β, TGF-α ve ILGF�lerdir. IL-1β�nõn MGUS myeloma

dönüşümünde kritik rol adõğõna inanõlmaktadõr (37). VEGF otokrin etki sonucu

myeloma hücrelerinin proliferasyonuna neden olmaktadõr (38). bFGF, HGF

potent mitojenik etkiye sahip olan diğer tanõmlanan sitokinlerdir, özellikle

HGF�nin MM�da kötü prognostik özelliği tanõmlanmõştõr (39).

Kemik iliği mikroçevresi ile myeloma hücreleri arasõnda sinerjistik bir

etkileşim vardõr. Bu etkileşim sonucu stromal hücrelerden salõnan IL-6,

myeloma hücrelerinden IL-1β, VEGF ve makrofaj inflamatuar protein-1α

salõnõmõna neden olarak osteoklast aktivasyonuyla sonlanõr (40). CD56 (N-

CAM) plazma hücrelerinden salõnan hücre adezyonunda ve homingte rol

aldõğõna inanõlmaktadõr (41).

MM hastalarõnõn yaklaşõk 1/3�ünde immünohistokimyasal olarak siklin D1

upregülasyonu vardõr; bu grup hastalardaki myeloma hücrelerinin yüksek

proliferasyon özelliğine sahip olduğu gösterilmiştir (42) ve siklin D1

ekspresyonu ile ilişkili t(11;14)(q13;q32) translokasyonu myeloma hastalarõnõn

yaklaşõk %25�inde görülmektedir (43). P15 ve p16 gibi inhibitör proteinlerin

myelomalõ hastalarda %67-70 oranõnda arttõğõ gösterilmiştir (44) ve p53 protein

mutasyonlarõ da %30 oranõnda myelomalõ hastalarda tanõmlanmõştõr (45).

8

2.1.5. Myeloma Histopatolojisi

Plazma hücrelerinin morfolojik ve immünofenotipik özellikleri değişken

olmakla beraber sõklõkla normal plazma hücrelerine benzerler. Plazma hücreleri

normal lenfositlerden 2-3 kat daha büyük ve oval yapõdadõrlar. İntrastoplazmik

cisimciklerin varlõğõ sõk değildir, nukleus diffüz veya kümeleşmiş kromatin

içermektedir. Myeloma da ise sõklõkla nukleus ve stoplazma oranõ bozulmuştur,

myeloma olgularõnõn yaklaşõk %20�sinde diffüz kromatin paterni, 10 µm�den

büyük veya nukleolusun 2 µm�den büyük oluşu, daha az seçilen stoplazma ile

karakterize plazmoblastik morfoloji görülür (46). Diffüz ve nodüler infiltrasyon

paterni görülebilir.

Myeloma hücrelerinin immünofenotipi komplekstir. Genel olarak myeloma

hücreleri CD45 negatif ve CD38 ve CD138 pozitiftir (47). CD19 ve CD20 erken

B hücre antijenleridir ve değişik oranlarda ekspres olurlar. CD56 olgularõn

%55-78�inde belirgin olarak pozitiftir ve negatif olan olgularda kötü prognoz

göstergesidir (48). CD10, CD28, c-kit ve CD20 olgularõn küçük bir kõsmõnda

eksprese olmaktadõr (49).

2.1.6. Klinik Bulgular

MM semptomlarõ nonspesifik olabilir ve zayõflama, infeksiyon, kanama ve

kilo kaybõ hastalarõn sõrasõyla yaklaşõk %82, %13, %13 ve %24�ünde

görülmektedir (50).

Anemi (Hb < 120 g/L) hastalarõn yaklaşõk %40-73�ünde görülmektedir.

Etyolojide plazma hücre infiltrasyonu, böbrek yetersizliği varlõğõnda

eritropoetin salõnõmõnda yetersizlik ve TNF-α ve IL-1 gibi sitokinlerin varlõğõ

suçlanmaktadõr (51).

M piki hastalõğõn temel bulgularõndan birisidir; hastalarõn %97�inde protein

elektroforezi ile serum veya idrarda intakt Ig veya serbest hafif zincir varlõğõ

tespit edilebilmektedir (52). IgG, IgA, IgD ve sadece serbest zincir varlõğõ

myelomalõ hastalarõn sõrasõyla %52, %20, %2 ve %16�sõnda görülmektedir (53).

Myelomalõ hastalarõn %1�den daha az IgM monoklonal patern görülmektedir,

çoğunluğu MGUS, lenfoma, Waldenstrom makroglobülinemi veya primer

sistemik amiloidozis ile ilişkilidir (55).

9

Kemik ağrõlarõ olgularõn 1/3 ile 2/3�ünde görülmektedir. Osteoklastik ve

osteoblastik hücrelerin fonksiyon ilişkilerindeki dengenin bozulmasõ sonucu

gelişmektedir. Etyolojide IL-1β, IL-6, TNF-α, reseptör aktivatör NF-κB ligand

ve MIF-1α ve paratiroid hormon related protein gibi proteinler suçlanmõştõr (56).

Osteoklastik aktivitenin artõşõ ile olgularõn %18-30�unda görülen hiperkalsemi

(serum Ca>11 mg/dl) tablosu gelişmektedir.

Myelomalõ hastalarõn yaklaşõk %25�inde tanõ anõnda serum kreatinin düzeyi

2 mg/dl�nin üzerindedir, %25�lik diğer kõsmõnda hafif kreatinin yüksekliği

vardõr. Hafif zincir varlõğõ ve IgD myelomada böbrek yetmezliği gelişim riski

daha fazladõr. Tübüllerde hafif zincir çöküntüsü, hiperkalsemi, hiperürisemi ve

dehidrasyon tanõmlanan etyolojik nedenlerdir (57).

2.1.7 Myelomada Tanõ ve Evrelendirme

Hastalardan alõnan öykü, fizik muayene ve laboratuar değerlendirmeleri tanõ

için gereklidir. MM tanõsõnda laboratuar çalõşmalarõ temeli oluşturmaktadõr.

Tablo-2�de tanõ kriterleri özetlenmiştir. Evrelendirme prognoz, uzun dönem

sağkalõmõ özellikle tedaviye yaklaşõmõ belirlemede temeli oluşturmaktadõr.

Tablo-3�te evrelendirme özetlenmiştir.

10

Tablo-2. M: Myelomada Tanõ Kriterleri (58)

Multiple myelomaa

Majör kriterler

1. Doku biyopsisinde plazmositom varlõğõ

2. Kemik iliğinde >%30 plazma hücresi

3. M piki (IgG > 3.5 gr/dl veya IgA > 2 gr/dl İdrarda ≥ 1gr/ 24 saatlik idrarda κ

veya λ ekskresyonu

Minör kriterler

• a. Kemik iliğinde %10-30 arasõ plazmositoz

• b. M piki varlõğõ ancak yukarõdaki değerlerin altõnda

• c. Litik kemik lezyonlarõ

• d. Suprese Ig varlõğõ (IgM < 50 mg/dl, IgA < 100 mg/dl veya IgG <

600 mg/dl)

İndolent myeloma (aşağõdakiler hariç myeloma ile aynõ)

Kemik lezyonu yok veya < 3 lezyon, fraktür yok

M komponent düzeyleri (IgG < 7 gr/dl, IgA < %gr/dl)

Semptom yok veya hastalõk ile ilşkili bulgu yok; Performans > %70,

hemoglobin > 10 gr/dl, kalsiyum normal, kreatinin < 2 mg/dl, enfeksiyon yok)

Smolderin myeloma (aşağõdakiler hariç indolent myeloma ile aynõ)

Kemik lezyonu yok

Kemik iliği plazma hücresi ≤ %30

Monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS)

Monoklonal gammapati

M komponent düzeyi (IgG ≤3.5 gr/dl, IgA ≤ 2gr/dl, Bence Jones

proteini ≤ 1 gr/dl/ 24 saatlik idrar)

Kemik iliği plazma hücresi < %10

Kemik lezyon yok

Semptom yok

aTanõ için gereken kriterler; I+b, I+c, I+d veya II+b, II+c, II+d

veya III+a, III+c, III+d veya a+b+c, a+b+d.

11

Tablo-3. M. Myelomada evrelendirme (58)

Evre-I

Aşağõda tanõmlananlarõn hepsi;

• Hemoglobin > 10 gr/dl

• Normal kalsiyum düzeyi (< 12 mg/dl)

• Normal kemik grafileri veya soliter kemik plazmasitomu veya sadece

osteoporoz varlõğõ

• Düşük M komponent (IgG < 5gr/dl, IgA < 3gr/dl, idrar hafif zincir M

komponenti < 4 gr/dl)

Evre-II

Bulgular evre I�dekiler kadar düşük ve evre III�teki kadar yüksek değil

Evre-III

Aşağõda tanõmlananlardan bir veya daha fazlasõnõn varlõğõ

• Hemoglobin < 8.5 gr/dl

• Serum kalsiyum > 12 mg/dl

• İlerlemiş litik kemik lezyonu, 3 veya daha fazla

• Artmõş M komponent varlõğõ

IgG > 7 gr/dl

IgA > 5 gr/dl

Elektroforezde idrar hafif zincir M komponenti >12gr/dl/24 h

Alt sõnõflandõrma

• A= relatif olarak normal böbrek fonksiyonlarõ

• B= anormal böbrek fonksiyon testleri (serum kreatinin > 2 mg/dl)

2.1.8. Plazma Hücre Diskrazilerinde Tedavi

2.1.8.1. MGUS

50 yaş üstünde %1, 70 yaş üstünde %3 oranõnda görülür. Monoklonal Ig

≤ 3gm/dl, kemik iliği plazma hücreleri ≤ %5�tir. Mültipl myelom,

Waldenström Makroglobulinemi�si ve amiloidoz�a dönüşüm riski artmõştõr.

MGUS�larõn % 20-25�i myelomaya dönüşüm gösterir (59).

12

2.1.8.2.Soliter plazmositom

Myelom olgularõnõn yaklaşõk %3�ünü oluşturur. Soliter kemik

plazmasitomunda 4500-5000 cGy�lik radyoterapi tam iyileşmeyi sağlar. Bu

hastalarda bafllangõçta kemik iliği biyopsisi ve torakolomber MR yapõlarak

sistemik hastalõk dõşlanmalõdõr. Soliter plazmasitom�da serumda monoklonal

gammopati bulunabilir. Tam iyileşme sağlanan hastalarda olgularõn 1/3�ü

radyoterapiden sonra monoklonal gammopati kaybolur. 2/3 hastada ise ilk

tanõdan sonra genellikle 3 yõl içinde mültipl myelom gelişmektedir. Fraktür

riski nedeniyle radyoterapi lokal kontrol amaçlõ düşünülmelidir (60).

2.1.8.3. Smoldering Myeloma

Sessiz-smoldering- mültipl myelom (SMM)�da, MGUS�tan farklõ olarak

monoklonal Ig ≥ 3gm/dl, kemik iliği plazma hücreleri ≥ %10�dur. Bütün

myelomlarõõn %16�sõnõ oluşturur. Mültipl myeloma dönüşme hõzõ her yõl için

%25�tir. Randomize çalõşmalar, hemen tedavi edilen SMM ile klinik bulgular

çõktõğõnda tedavi edilen olgular arasõnda tedaviye yanõt farkõ bulunmadõğõnõ

göstermiştir 61.

2.1.8.4. Myelomada tedavi

Myelom�un bilinen en etkin ilacõ L-phenylalanine mustard (L-PAM,

Melphalan, Alkeran)�dõr. Alkeran, genellikle prednisolone ile bileşim halinde

myelom tedavisinde kullanõlmasõn karşõn elde edilebilen ortalama sağ kalõm

süreleri ancak 3 yõl dolaylarõndadõr; tam iyileşme ise sağlanamamaktadõr. Beş

yõllõk sağkalõm %30, 10 yõllõk sağkalõm %3�tür (19). Bugün için myelomda

tedavi hedefi sağ kalõm sürelerini uzatmak, ağrõlarõ ve iskelet

komplikasyonlarõnõ azaltõp yaşam kalitesini arttõrabilmektir. Bunun için, yeni

ilaçlar, yeni kombine kemoterapileri, yüksek doz Melphalan ve kök hücre

tedavisi, allogeneik kök hücre nakli yanõ sõra Biphosphanate�lar, rekombinan α-

interferon ve gerektiğinde antimikrobial etkenler kullanõlmaktadõr.

Melphalan-Prednisolone kombinasyonu yaklaşõk 40 yõldõr seçenekler

arasõndaki en iyi tedavi yöntemi olagelmiştir. Melphalan ile elde edilen yanõt

oranõ %50-60�tõr. Ortalama sağkalõm 33 aydõr. Melphalan�a Prednisolone

eklenmesi sağkalõm süresini uzatmasa bile daha iyi klinik yanõt sağlamaktadõr.

Melphalan-Prednisolone kombinasyonunda Alkeran etkisinin anlaşõlmasõ 14-

21. günlerde ortaya çõkan hafif bir lökopeni (polimorf lökositler 1000-2000/µl)

ve trombositopeni (100000/µl) ile olur. 28-35. günlerde sitopeniler düzelir. İlk

13

uygulamada sitopeni görülmemişse, ya da myelom tedaviye yanõt vermiyorsa

Melphalan dozu %20 ya da 2 mg/gün artõrõlabilir. Melphalan-Prednisone

kombinasyonu 4-6 hafta aralõkla , düzelme veya direnç doğrulanana kadar en

az 3 kür verilir. Ortanca remisyon süresi 22 ay, ortalama sağkalõm 33 aydõr.

Rölaps olduğunda ilk tedaviye yanõt verenlerin yaklaşõk yarõsõnda ikinci bir

yanõt elde edilir (19,56,58).

2.1.8.5. M2 Protokolü

Mültipl myelomda tek başõna en etkin ilaçlar olan L-PAM,

cyclophosphamide, BCNU, vincristine ve prednisolone�dan oluşan kemoterapi

rejimidir. %70-80�e varan tam yanõt oranlarõ elde edilmiştir. M2 protokolu ile

Melphalan-Prednisolone�un karşõlaştõrõldõğõ randomize çalõşmada Melphalan-

Prednisolone %51 , M2 rejimi %72 objektif yanõt sağlamõştõr (56,58). M2

protokolu ile ikinci hatta üçüncü yanõtlar da elde edilebilmektedir. Ama, gerek

M2 protokolu gerekse diğer çoklu kombinasyon kemoterapileri ile sağkalõm

sürelerinin uzamasõ mümkün olmamõştõr.

2.1.8.6. VAD Kemoterapisi

Vincristine, Adriamycin, Dexamethasone�dan oluşur. Melphalan�õn kök

hücre zedelenmesi yapmasõ nedeniyle , otolog kök hücre nakli öncesi yeni tanõ

alan hastalarda sõk olarak kullanõlmaktadõr. VAD kemoterapisi, myelom�daki

en etkili ajanlardan biri olan Dexamethasone�a göre %15 daha etkindir.

Remisyon süresi ve sağkalõm açõsõndan diğer kombinasyon kemoterapilerine

bir üstünlüğü yoktur. Vincristine ve Doxorubicin alan hastalarda mdr geni-

p170 oluşumuna bağlõ direnç ortaya çõkmaktadõr. VAD�a dirençli olgularda

VAD�a Verapamil veya Cyclosporine eklenmesi ancak kõsa süreli düzelmeler

sağlayabilir (62).

2.1.8.7. İnterferon Tedavisi

Interferon�la süreli remisyonlar elde edilememiştir. Interferon�un MP ya da

VAD�la beraber kullanõmõ da bir üstünlük getirmemiştir. VAD�õ izleyerek

platoya giren hastalarda rekombinan interferon-α sağkalõmõ uzatmasa da,

platoya giren hastada yaşam kalitesinin arttõğõ gösterilmiştir. Genel kullanõm

dozu 3milyon ünite /m2 x 3 gün/hafta olacak şekildedir (63).

14

2.1.8.8. Yüksek Doz Tedavi ve Kök Hücre Desteği ve Allojeneik

Transplantasyon

Melphalan�õn intravenöz verilişi ile myelom hücre kitlesinin daha etkili

kontrolu ve tam remisyon elde edilebilmesi yüksek doz kemoterapi rejimlerini

(Mel 140mg/m2, Mel 140mg/m2 + 8Gy TBI, Mel 200mg/m2) ve beraberinde

otolog kök hücre nakillerini gündeme getirmiştir. Randomize çalõşmada,

konvansiyonel tedaviye yüksek doz tedavi ve otolog kök hücre nakli

eklenmesinin yalnõz konvansiyonel tedaviye göre hastalõksõz sağkalõmõ

gösterilmiştir. Bugün primer tedavi olarak 3-4 kür VAD kombinasyon

kemoterapisi sonrasõ yüksek doz tedavi (IV Melphalan 200 mg/m2) ve periferal

otolog kök hücre nakli sõk olarak uygulanmaktadõr. Melphalan kök hücre

zedelenmesi yaptõğõndan, yüksek doz tedavi öncesi bu hastalara verilmemelidir (58,64).

Yüksek doz tedavi ile otolog kök hücre nakli 1 veya 2 kez (tandem)

uygulanmõştõr. Tandem transplant uygulamasõnõn tek transplanta üstün

olduğunu gösterir kanõtlar, henüz yoktur. Ancak ilk transplant sonrasõ çok iyi

kõsmi yanõt (VGPR) elde edilemeyen hasta grubunda 2. transplant seçenek

olabilir (64).

Multipl Myelom�da yüksek doz tedavi ve tek-çift kök hücre nakillerine

karşõn, kür elde etmek hala mümkün değildir. Onun için myeloablativ tedavi ve

allogeneik kök hücre nakli, HLA uyumlu vericisi olanlarda önemli bir

seçenektir. Ancak, daha çok ileri yaşta görülen bu hastalõk grubunda allogeneik

kök hücre nakli uygulamalarõ, 1 yõllõk transplantla ilişkili mortalitenin (TRM)

%40�lara ulaşmasõ nedeniyle duraklamõştõr. Elli yaşõn altõndaki genç hastalarda,

vericisi varsa allogeneik kök hücre nakli uygulamasõ düşünülmelidir.

Myeloablativ tedavide TRM�nin yüksek oluşu myeloablativ olmayan

allogeneik kök hücre nakli (mini-allo) uygulamasõnõ ortaya çõkarmõştõr. Yüksek

doz tedavi otolog kök hücre naklini izleyen myeloablativ olmayan allogeneik

kök hücre nakli çalõşmalarõ sürmektedir. Allogeneik kök hücre naklinde graft

versus myeloma etkisi donör lenfosit infüzyonlarõ ile kuvvetlendirilebilir (56,64)..

15

2.1.8.9. M. Myelomada Yeni Tedaviler

Multipl Myeloma�nõn tam tedavi edilebilir olmayõşõ yeni tedavi arayõşlarõnõ

hõzlandõrmõştõr.

�Kemoterapinin etkinliğini arttõrmak, ilaç direncini aşmak,

�Kemik iliği mikro çevresini hedef alan yeni ilaçlar geliştirmek,başlõca

araştõrma alanlarõnõ oluşturmuştur. Bunun sonucu olarak, yeni kullanõlan ilaç

ve ilaç kombinasyonlarõnõn başlõcalarõ aşağõdadõr (58).

1. Thalidomide (Thal) + Dexamethasone

2. Proteazom inhibitörleri; PS�341, Bortezomib (Velcade)

3. Arsenik Trioksit (Trisenox)

4. Thalidomide benzeri immünomodülatör ilaçlar (IMID�s)

�CC�5013 (Revimid)

�Actimid

�Revimid + Dexamethasone

5. Melphalan + Thalidomide

6. Melphalan + Velcade

7. Melphalan + Trisenox + Vitamin C

8. Doxorubicin, Vincristine, Dexamethasone, Thalidomide (DVd�T)

9. Genasense

10.Lipozomal Doxorubicin

11.Velcade+Dexamethasone

2.1.8.10. Thalidomide (58)

� Anjiyogenesis�i inhibe eder,

� TNF alfa yapõmõnõ engeller,

� T hücre çoğalmasõnõ uyarõr,

� İnterferon-γ ve IL-2 sekresyonunu uyarr,

� NK sitotoksisitesini arttõrõr,

� Adezyon moleküllerini yeniden düzenler.

Thalidomide + Dexamethasone kombinasyonu rölaps�refrakter olgularda da

yeni olgular gibi en iyi remisyon oranlarõnõ sağlamaktadõr. Thalidomide 200

mg/gün olarak kullanõlabilir, somnolans, konstipasyon, nöropatiye yol açabilir.

Thalidomide + Dexamethasone kombinasyonu derin ven trombozuna da neden

olabilimektedir. Thalidomide�in yan etkileri nedeniyle daha az toksik ve daha

etkin Thalidomide benzeri immünomodilatör ilaçlar geliştirilmiştir. CC5013

16

(Revimid) Thalidomide�e göre T hücre çoğalmasõ yönünden daha etkindir,

Apopitosis�i hõzlandõrmaktadõr, myelom hücrelerinin kemik iliği stroma

hücrelerine bağlanmasõnõ azaltmaktadõr ve IL�6, IGF�1, VEGF yapõmõnõ da

engellemektedir (61).

2.1.8.11. Proteazom İnhibitörleri

Bortezomib (PS�341) (58)

� Myelom hücrelerindeki ve kemik iliği stroma hücrelerindeki adezyon

moleküllerinin ortaya çõkõşõnõ engeller,

� NF�κB aktivasyonunu ve IL6 salgõlanmasõnõ engeller,

� Apopitosisi indükler,

- Caspase 8 ve caspase 3 aktivasyonu

- FLIP, cIAP gibi apopitosis inhibitörlerinin azalmasõ

� HSP 90�õ indükler,

� Anjiyo genezi engeller,

� DNA onarõmõnõ engeller

21 günlük dönemler halinde 1,4,8 ve 11. günlerde 1,3 mg/m2 olarak

intravenöz verilir. 8 kür uygulanabilir. Gastrointestinal toksite, trombositopeni

ve nöropatiye yol açabilir.

2.1.8.12. Potansiyel İlaçlar (58)

� Farnesyltransferase inhibitörleri

� Histone deacetylase inhibitörleri

� 2 Methoxyestradiol (2 ME 2)

� TRAIL

� VEGF inhibitörleri

� IGF�1 reseptör inhibitörleri

� FGF�R3 inhibitörleri

� PTK787

2.1.8.13. Bifosfonatlar

Osteoclast inhibitörleridir. En potentlerinden biri olan zoledronik asidin

anjiyo genesisi inhibe ettiği de gösterilmiştir. Ayda 90mg Pamidronate�õn veya

4 mg Zoledronate�õn multipl myelomlu hastalarda iskeletle ilgili olaylarõ;

17

�� İskelete cerrahi girişim

� Kemiğe radyoterapi

� Kõrõklar

� Spinal kord basõsõ

� Hiperkalsemiyi azalttõğõ gösterilmiştir (61,65)

2.1.9. Myelomada Prognostik Belirteçler

MM�da hastalarõn uzun dönem yaşam süreleri aylar veya yõllar düzeyinde

gerçekleşmektedir. Hastalara uygulanan tedavi yöntemlerinden hangisinin

uygun olacağõnõ açõk belirten bir yaklaşõm yoktur. Ancak prognostik faktörlerin

varlõğõ ve bilinmesi hastalara uygulanacak tedavilerin belirlenmesinde, tedavi

sonrasõ beklentileri ve yeni klinik araştõrmalarõn belirlenmesinde önemli yer

tutmaktadõr (11,13,19). Aşağõda Tablo-4�te myeloma için kötü prognostik önemi

olan belirteçler sõralanmõştõr (35,61)..

Tablo 4. Multiple myelomada prognostik faktörler

Prognostik belirteç Yorum

• β2-mikroglobulin Güçlü ve kabul edilebilen kötü prognostik faktördür,

sadece tümör yükünü göstermez, renal yetmezlikte

önemi azalõr.

• C-reaktif protein Yüksek doz tedaviden beklenti hakkõnda bilgi verir.

• Laktik dehidrogenaz Yüksekliği agresif hastalõğõ telkin eder, tümör

yükünü gösterir.

• Kemik iliği plazma Abberan morfoloji, infiltrasyon hücre indeksi-

morfoloji düzeyi artõşõ kötü prognozu gösterir.

• Sitogenetik Prognoz hakkõnda en iyi bilgiyi verir

t(11;14)(q13;q32) myelomada en sõk karşõlaşõlan

anomalidir.

• Anjiogenezis VEGF, HGF ve bFGF gibi anjiogeneik faktörlerin

varlõğõ kötü prognozu gösterir.

• Lenfosit alt tipi Düşük CD4 düzeyleri tedavi sonrasõ ve relaps

hastalõkta önemlidir.

• İlaç direnci

18

3. GEREÇ VE YÖNTEM

3.1. Hasta ve serum örnekleri:

Çalõşmaya Güney-Batõ Onkoloji Grubunun tanõ kriterlerine göre (Durie ve

Salmon, 1979) tanõsõ konulmuş; 21�i erkek, 9�u kadõn ( ortanca yaş 58 ,

minimum 40, maksimum 78) (şekil-1) olan 30 MM hastasõ alõndõ.Tüm

hastalarda IgG myeloma mevcuttu. Durie-Salmon sõnõflamasõna göre (Durie ve

Salmon, 1975), 25 hasta evre IIIA, 3 hasta evre IIIB ve 2 hasta evre II�e

girmekteydi. Bu 30 hastadan serum örnekleri tedavi öncesi alõnõldõ. Hastalar

ortalama 22.4 ay (minimum 3ay, maksimum 74 ay) takip edildi. Tanõ anõndaki

PDGF-AB, TGF-α ve HGF değişikliklerini analiz etmek için 10 kontrol

hastasõndan (ortanca yaş 45, minimum 34, maksimum 72) kan ve kemik iliği

örnekleri alõndõ. Bu kontrol grubundaki hastalar, demir eksikliği gibi infiltratif

olmayan hastalõklar nedeniyle izlenmekte olan hastalardõ, örnekler hastalardan

onay alõndõktan sonra alõndõ. Örnekler �80 ºC�de saklandõ. Tablo 5: Olgularõn karakteristik özellikleri

Hasta ve sağlõklõ kontrol Ölçüt

karakteristikleri

Hasta sayõsõ 30

E 21

K 9

Ortanca yaş 58 (40-78) yõl

Evre

II 2

IIIa 25

IIIb 3

Ortanca takip süresi 22.4 (3-74) ay

Ig alt tipi IgG

Sağlõklõ kontrol 10

E 5

K 5

Ortanca yaş 45 (34-72) yõl

19

3.2. TGF-α, PDGF-AB ve HGF ELISA Analizleri:

Kemik iliği ve periferik kan serumunda TGF-α, PDGF-AB ve HGF enzim

bağõmlõ immunosorbent assay (ELİSA) ile monoklonal anti-human TGF-α,

anti-human PDGF-AB ve anti-human HGF antikorlarõ (R ve D sistem,

Minneapolis, MN, USA) kullanõlarak bakõldõ. Örneklerde PDGF-AB 48.6-

1555.7 pg/ml, TGF-α 0-116.2 pg/ml, HGF 543.9-8000 pg/ml konsantrasyon

aralõklarõnda saptandõ.

3.3. Klinik Laboratuvar Değişkenleri:

Tõbbi kayõtlardan rutin laboratuvar verileri olarak hemoglobin (Hb), serum

C-reaktif protein düzeyi (CRP), β2-mikroglobulin, laktat dehidrogenaz (LDH),

kreatinin (Cre), albumin, IgG ve kalsiyum (Ca) kaydedildi. Kemik iliği

aspiratlarõ iki bağõmsõz hematopatolog tarafõndan değerlendirildi ve şu sonuçlar

elde edildi: 14 hastada <%5 plazma hücre infiltrasyonu, 1 hastada %5 ile %30

arasõnda plazma hücre infiltrasyonu, 15 hastada >%30 plazma hücre

infiltrasyonu saptanõldõ. Aynõ zamanda kemik iliği örneklerinde plazma

hücrelerinin CD38 ve CD138 ekspresyon yüzdeleri flow sitometri ile tayin

edildi.Üç hastada ekstramedüller plazmositom mevcuttu.

3.4. İstatistik Analiz:

Gruplarõn dağõlõm karşõlaştõrõlmasõ parametrik olmayan Student t-testi ile

yapõldõ. Ölçümler arasõ ilişkiler product moment korrelasyonu veya Pearson

korrelasyonu ile yapõldõ. Surviy verisi Kaplan-Meier metodu ile elde edildi ve

log-rank testi ile analiz edildi.

20

4. BULGULAR

Hastalarõn tanõ anõndaki kemik iliği (Kİ) ve periferik kan (PK)

serumlarõndaki TGF-α, PDGF-AB ve HGF düzeyleri Tablo-6�da

gösterilmektedirler. Myeloma ve kontrol grubundaki Kİ ve PK�deki ortanca

HGF konsantrasyonlarõ sõrayla 4183.1 pg/ml, 1088.8 pg/ml, 1897 pg/ml,

1452.6 pg/ml saptandõ. Hasta ve kontrol gruplarõ arasõnda kemik iliği HGF,

PDGF-AB ve TGF-α düzeyleri arasõnda anlamlõ ilişki saptanmadõ. Kİ ve PK�de

hastalõğõn ciddiyetini gösteren hastalõk evresi ile TGF-α, PDGF-AB ve HGF

seviyeleri arasõndaki korrelasyon çalõşõldõ. Kemik iliği HGF ve evreler arasõnda

(p=0.001) ve periferik kan PDGF-AB ve evreler arasõnda (p=0.02) istatiksel

olarak anlamlõ farklõlõk saptandõ. Detaylõ analizde çalõşõlan üç sitokinin, Kİ ve

PK�da birbirleri ile ve prognozun iyi bilinen parametrelerinden olan LDH, β2-

mikroglobulin, CD38, CD138, ekstrameduller plazmositom, kemik lezyonlarõ

ve kemik iliği infiltrasyon oranõ ile korrele edildi, istatistiksel anlamlõ ilişki

saptanmadõ. Sadece kemik iliği TGF-α ile HGF seviyeleri arasõnda (p=0.000)

anlamlõ ilişki saptandõ. TGF-α, PDGF-AB ve HGF seviyeleri ile kemik

lezyonlarõ olan hasta gruplarõ ile ilşki saptanmadõ.

21

blo 6: Tanõ anõnda hasta ve kontrol grubuna ait kemik iliği ve periferik kan HGF, PDGF-

AB ve TGF-α düzeyleri ve karşõlaştõrma sonuçlarõ.

Hasta Sağlõklõ kontrol p1

Kİ(pg/ml) PK(pg/ml) Kİ(pg/ml) PK(pg/ml)

Parametre

HGF 4183.1 1088.8 1897 1452.6 0.708/0.431

PDGF-AB 367.7 330.6 224.4 224.9 0.317/0.065

TGF-α 44.7 1.4 28.9 5.4 0.334/0.169

Kİ: Kemik iliği, PK: Periferik kan 1İlk p değeri hasta ve kontrol gruplarõ arasõndaki karşõlaştõrma sonrasõ kemik

iliği, ikinci değer periferik kan değerleri arasõndaki ilişkiyi göstermektedir.

4.1. Surviy analizi: Kemik iliği HGF düzeyleri sürvi üzerinde, hastalõğõn

ciddiyeti evreler ile tayin edilerek anlamlõ etkili bulundu (p=0.0018, log-rank

testi). Evre IIIA ve IIIB için sõrayla survi ortancasõ 15 ay ve 10 ay saptandõ

(Şekil 2).

22

Şekil-1 Plasmoblastlar değişik adhezyon moleküllerini ekspresyonunu,

kemik iliği stromasõ ve fibronektin ile ilişkilerinin şematik gösterimi.

AY

806040200

Küm

ülat

if Su

rvi

1,2

1,0

,8

,6

,4

,2

0,0

-,2

EVRE

II

IIIB

IIIA

Şekil 2: Kemik iliği HGF düzeyleri sürvi üzerinde etkisini gösteren grafik

(p=0.0018, log-rank test).

23

5. TARTIŞMA

Çalõşmamõzda temel amaç myelomada HGF, PDGF-AB ve HGF

ekspresyonunu araştõrmak ve myeloma hücrelerinin anjiogenik faktörleri

salgõladõğõ tezini doğrulamaktõ.

Hasta grubu ile normal kontrol hastalarõna ait parametreler

karşõlaştõrõldõğõnda istatistiksel olarak anlamlõ bir ilişki saptamadõk. Bu durum

daha önce yapõlmõş olan çalõşmalar dikkate alõndõğõnda hasta ve kontrol

gruplarõndaki örnek sayõ yetersizliği ve hastalõk grubunu oluşturan örneklerin

homojen dağõlõma sahip olmamasõ ile açõklanabilir. Çalõşmamõzda 30 hasta gibi

kõsõtlõ sayõda örnek alõnmõş olmasõna rağmen myelomalõ hastalarõn kemik iliği

serumlarõnda artmõş HGF düzeyleri daha önce yapõlan çalõşmalar ile paralellik

göstermektedir (11,13,66).

Hastalõğõn derecesini belirten ve prognostik önemi olan hastalõk evresi ile

karşõlaştõrõldõğõnda kemik iliği HGF (p=0.01) ve PDGF-AB (p=0.02) düzeyleri

arasõnda anlamlõ ilişki saptadõk. HGF�nin myeloma hücreleri üzerinde biyolojik

etkileri gösterilmiştir. Özellikle HGF�nin güçlü mitojenik etkisi ile myeloma

hücrelerinde belirgin proliferasyon gösterdiği gösterilmiştir (66-69). Ayrõca

yapõlan deneysel çalõşmalarla myeloma hücrelerinin sadece HGF sekresyonu

yapmadõğõ, bunun yanõnda yüzeylerinde HGF reseptörü (c-Met) eksprese

ettikleri gösterilmiştir ve otokrin etki ile myeloma hücrelerinde proliferasyona

neden olduğu belirtilmiştir (70). Bunun yanõnda plazma hücre belirteçleri olan

CD38 ve CD138 ile çalõşõlan sitokinler arasõnda anlamlõ ilişki saptamadõk.

Literatür bilgilerine bakõldõğõnda yeterli çalõşma olmamakla beraber özellikle

HGF�nin myeloma etyopatogenezinde rol aldõğõ ve parakrin etki sõrasõnda

oluşan sinyal iletiminin de CD138 aracõlõğõ ile amplifiye olduğu gösterilmiştir (71). Bizim çalõşmamõzda aksi verilerin elde edilmesi çalõşma grubunda elde

edilen yüzey belirteç düzeylerinin düşük oluşu, muhtemel teknik yetersizlik ve

değerlendirmede olasõ problem ile açõklanabilir.

Çalõşõlan sitokinler ile β-2 mikroglobülin ve LDH gibi bilinen prognostik

faktörler ile ilişki saptanmayõşõ tümör yükünü temelini oluşturan kemik iliği

infiltrasyon düzeyinin homojen olarak yüksek olmayõşõ ve çalõşma grubundaki

hasta sayõsõnõn az olmasõ ile açõklanabilir (71), ancak TGF-α ile ilgili yeterli bilgi

24

yoktur ve VEGF ile ilişkili literatür bilgilerine bakõldõğõnda bulgular paralellik

göstermektedir (71,72).

Hastalõk evresi ile çalõşõlan sitokinler arasõnda istatistiksel olarak kemik iliği

HGF (p=0.001) ve PDGF-AB (p=0.02) arasõnda anlamlõ ilişki saptadõk. Bu

bulgular literatür ile paralellik göstermektedir. Daha önce belirtildiği gibi

HGF�ün myeloma hastalõk evresi ile paralellik gösterdiği ve negatif prognostik

öneme sahip olduğu gösterilmiştir (66). PDGF-AB ve myeloma ile ilişkili yeterli

veri olmamasõna rağmen PDGF�nin bütün mezenkimal hücreler üzerinde

proliferatif özelliği olduğu gösterilmiştir (73). Deneysel ortamda da osteoblastik

aktiviteyi inhibe ettiği , sistemik verilme sonrasõ kemik dansitesini arttõrdõğõ

gösterilmiştir (73,74). Bu bilgiler õşõğõnda PDGF�nin kompleks bir etkisinin

olabileceği, bu etkinin direkt etki veya başka sitokinlerin salõnõmõ aracõlõğõ ile

olabileceği belirtilmiştir (74). Hastalõk evresi dikkate alõndõğõnda ileri evrede

kemik lezyonlarõnõn varlõğõ PDGF�nin kemik iliği stromasõ kökenli olabileceği

söylenebilir. TGF-α ile prognostik faktörler ve hastalõk evresi ile anlamlõ ilişki

saptamadõk. TGF-α ile myeloma hücreleri arasõnda arasõnda literatürde yeterli

veri bulunmamaktadõr, in vitro/vivo çalõşmalar ile hücresel düzeyde ilişki

açõklanabilir.

Sitokinlerin birbirleri arasõndaki ilişkiye bakõldõğõnda kemik iliği TGF-α ile

kemik iliği HGF düzeyleri arasõnda anlamlõ ilişki saptadõk (p=0.000).

Literatürde destekler veri yoktur ancak birbirleri ile olan simbiyotik bir

etkileşim ile açõklanabilir.

Hastalarõn takip süreleri ve tedavi yanõtlarõ dikkate alõndõğõnda kemik iliği

HGF düzeyleri ile sağkalõm süreleri üzerinde anlamlõ ilişki olduğunu saptadõk

(p=0.0018). Literatür bilgilerine bakõldõğõnda bulgularõmõzla paralel olarak

yüksek HGF düzeylerinin kötü prognostik özelliği olduğu gösterilmiştir (69,70).

Multiple myeloma günümüz bilgi ve teknik şartlar doğrultusunda halen

küratif olmayan hastalõklar grubundadõr. Vasküler endotelyel faktör (VEGF),

fibroblast growth faktör (bFGF) ve hepatosit growth faktör (HGF) başta olmak

üzere farklõ anjiogeneik faktörlerin MM�da güçlü mitojen aktiviteleri sonucu

anjiogeneziste rol aldõğõ gösterilmiştir. Patogenezi multifaktöryel olan

myelomada birden fazla hedef yönelik oluşturulacak tedavi yöntemleri

araştõrma konusu olarak incelenmelidir.

25

Sonuç olarak çalõşmamõzda her nekadar çalõşma gruplarõ homojen olmasa da

kemik iliği HGF düzeylerinin myelomalõ hastalarda kötü prognostik faktör

olduğunu, PDGF-AB ve TGF-α ile ilişkili yeterli veri olmamasõna rağmen

hastalõk patogenezindeki yerinin tam anlaşõlmasõ için daha fazla hasta

gruplarõnõn dahil edildiği çalõşmalarõn planlanmasõ gerektiği kanõsõna vardõk.

Çõkacak bilgiler õşõğõnda özellikle HGF�ye yönelik olmak üzere tedavisi

mümkün olmayan multiple myeloma için hedeflenmiş tedavi modalitelerinin

geliştirilebileceğini düşünmekteyiz.

26

6. SONUÇ VE ÖNERİLER

• Multiple myeloma halen tedavisi mümkün olmayan bir hastalõktõr, hastalõk

biyolojisi günümüz teknolojilerine rağmen halen tam olarak

aydõnlatõlamamõştõr.

• Çalõşmamõzda çalõşõlan sitokinlerde hasta ve sağlõklõ kontrol gruplarõ

arasõnda anlamlõ fark saptamadõk.

• Hastalõk şiddetinin göstergesi olan evre ile kemik iliği HGF ve PDGF-AB

değerleri arasõnda anlamlõ ilişki saptadõk.

• LDH ve β-2 mikroglobilin ve CD38 gibi myeloma için prognostik değeri

olan parametreler ile sitokinler arasõnda anlamlõ ilişki saptamadõk.

• Sitokinlerin birbirleri ile ilişkilerine bakõldõğõ zaman kemik iliği HGF

düzeyleri ile TGF-α arasõnda anlamlõ ilişki saptadõk. Her iki parametre arasõnda

simbiyotik bir ilişki olabileceği kanõsõna vardõk.

• Hasta sayõsõnõn daha fazla olduğu kontrollü çalõşmalara gereksinim vardõr.

• PDGF-AB ve TGF-α�nõn multiple myelomadaki yeri tam olarak

aydõnlatõlamamõştõr, yapõlacak deneysel çalõşmalar ile patogenezdeki olasõ

rolleri araştõrõlmalõdõr.

• HGF myelomada kötü prognostik değere sahiptir. HGF gibi

potentanjiogeneik faktörlerin hastalõk biyolojisindeki yeri detaylõ anlaşõldõğõnda

spesifik tedavi modaliteleri gerçekleşebilecektir.

27

7. KAYNAKLAR 1. Hallek M, Leif Bergsagel P, Anderson KC. Multiple myeloma: increasing evidence for

a multistep transformation process. Blood, 1998; 91: 3-21.

2. Kuehl WM, Bergsagel PL. Multiple myelma: evolving genetic events and host interaction. Nat Rev, 2002; 2: 175-187.

3. Folkman J. Tumor angiogenesis: therapeutic implications. NEJM, 1971, 285: 1182-1186.

4. Folkman J. New perspective in clinical oncology from angiogenesis research. Eu J Cancer, 1996; 32A: 2534-2539.

5. Folkman J. Seminars in medicine of the Beth Israel Hospital, Boston. Clinican applications of research on angiogenesis. NEJM, 1995; 333: 1757-1763.

6. Weidner N, Semple JP, Welch WR, and Folkman J. Tumor angiogenesis and metastasis-correlation in invasive breast carcinoma. NEJM, 1991; 324: 1-8.

7. Fox SB. Tumor angiogenesis and prognosis. Histopathology, 1997; 30: 294-301.

8. Vacca A, Di Loreto M, Di Stefano R, Gadatela-Caldaroia G, Lodice G, Caloro D and Damaco F. Bone marrow of patients with active multiple myeloma: angiogenesis and plasma cell adhesion molecules LFA-1, VLA-4, LAM-1 and CD44. Am J Hematol, 1995; 50: 9-14.

9. Rajkumar SV, Leong T, Roche PC, Fonseca R, Dispenzieri A, Lacy MQ, Lust JA, Witzig TE,Kyle RA, Gertz MA and Greipp PR. Prognostic value of bone maroow angiogenesis in multiple myeloma. Clin Cancer Res,2000; 3111-3116.

10. Schweiger L, neufield G, Friedman J, Abraham JA, Fiddes JC, Gospodarowicz D.

Capillaray endothelial cells express basic fibroblast growth factor, a mitogen that promotes their own growth. Nature 1987; 325: 257-259.

11. Bussolino F, Di Renzo MF, Ziche M. Hepatocyte growth factor is a apotent angiogenic

factor which stimulates endothelial cell motility and growth. J Cell Biol 1992; 119: 629-641.

12. Stoker M, Gherardi E, Perryman M, Gray J. Scatter factor is a fibroblast-derived

modulator of epithelial cell mobility. Nature 1987; 327: 239-242. 13. Borset M, Lien E, Espevik T, Helseth E, Waage A, Sundan A. Concomitant expression

of hepatocyte growth factor and the receptor c-Met in human myeloma cell lines. J Biol Chem 1996; 271: 24655-24661.

14. Dankbar B, Padro T, Leo R. Vascular endothelial growth factor and interleukin-6 in

paracrine tumor stromal cell interactions in multiplemyeloma. Blood 2000: 95; 2630-2636.

15. Folkman J. Angiogenesis in cancer, vascular, rheumatoid and other disease. Nature Med, 1995;1: 27-32.

16. Folkman J, Shing Y. Angiogenesis. J Biol Chem, 1992; 267: 10931-10934.

28

17. Hanahan D, Folkman J. Patterns and emerging mechanism of angiogenic switch durin gtumorigenesis. Cell, 1996: 86: 353-364.

18. Folkman J, Klagsburun M. Vascular phsiology. A family of angiogenic peptides. Nature 1987; 329: 671-672.

19. Hideshima T, Bergsagel PL, Kuehl WM, Anderson KC. Advances in biology of multiple myeloma: clinical applications. Blood, 2004; 104: 607-618.

20. Fonseca R, Blood E, Rue M. Clinical and biologic implications of recurent genomic aberrations in myeloma. Blood, 2003; 101: 4569-4575.

21. Menu E, Asosingh K, Van Reit I. Myeloma cells (5TMM) and their interactions with the marrow microenviroment. Blood Cells Mol Dis, 2004; 33: 111-119.

22. Greenlee RT, Hill-Harmon MB, Murray T. Cancer statics, 2001. Cancer J Clin, 2001; 51:15-36.

23. Howe HL, Wingo PA, Thun MJ. Annual report to the nation on the status of cancer (1973 through 1998), featuring cancers with the recent increasing treands. J Natl Cancer Inst, 2001; 93: 824-842.

24. Cuzick J. Multiple myeloma. Cancer Surv,1994;19:455-474.

25. Ichimaru M, Ishimaru T, Mikami M. Multiple myeloma among atomic bomb survivors in Hiroshima and Nagasaki , 1950-1976: relationship to radiation dose absorbed by marrow. J. Natl Cancer Inst, 1982; 69: 323-328

26. Pearce N, Prior I, Methven D. Follow up of New Zealand participants in British atmospheric nuclear weapons tests in the Pasific. BMJ, 1990; 300: 1161-1166.

27. Darby SC, Doll R, Gill SK. Long term mortality after a single treatment course with x-rays in patients treated for ankylosing spondylitis . Br J Cancer,1987; 55: 179-190.

28. Khuder SA, Mutgi AB. Meta analysis of multiple myeloma and farming. Am J Ind Med,

1997; 32: 512-516.

29. McLaughlin JK, Malker HS, Linet MS. Multiple myeloma and occupation in Sweden. Arch Environ Health, 1988; 43: 7-10

30. Wong O, Raabe GK. A critical review of cancer epidemiology in the petroleum industry,

with a meta analysis of a combined database of more than 350,000 workers. Regul Toxicol Pharmacol, 2000;32: 78-98.

31. Brown LM, Pottren Lm, Silverman DT. Multiple myeloma among blacks and whites in

the United States : role of cigarettes and alcholic beverages. Cancer Causes Control, 1997;8:610-614.

32. Brown LM, Gridley G, Pottern LM. Diet and nutrition as risc factors for multiple

myeloma among blacks and whites in the United States. Cancer Causes Control,2001; 12: 117-125.

33. Jomston Jm, Grufferman S, Bourguet CC. Socioeconomic status and risk of multiple

myeloma. J Epidemiol Community Health.1985; 39: 175-178.

34. Correa A, Jackson L, Mohan A. Use of hair dyes, hematopoietic neoplasms and lymphomas: a literature review.II. Lymphomas and multiple myeloma. Cancer .õnvest,2000; 18: 467-479.

29

35. Cesana C, Klersy C, Barbarano L. Prognostic factors for malignant transformation in monoclonal gammopathy of undetirmined significance and smoldering multiple myeloma. J Clin Oncol, 2002; 20: 1625-1634.

36. Dispenzieri A, Gertz MA, Therneau TM. Retrospective cohort study of 148 patients

with polyclonal gammopathy. Mayo Clin Proc, 2001;76:476-487. 37. Tedeschi R, Kvarnung M, Knekt P. A prospective seroepidemiological study of human

herpesvirus-8 infection and the risk of multiple myeloma. Br J Cancer,2001; 84: 122-125. 38. Gripp PR, Raymond NM, Kyle RA. Multiple myeloma: significance of

plasmablasticsubtype in morphological classification. Blood, 1981; 57: 333-338. 39. Xu FH, Sharma S, Gardner A. Interleukin-6 induced inhibition of multiple myeloma cell

apoptosis: support for the hypothesis that protection is mediated via inhibition of the JNK/SAPK pathway. .Blood, 1998; 92: 241-251.

40. Lichtenstein A, Tu Y, Fady C. Interleukin-6 inhibits apoptosis of malignant plasma cells.

Cell Immunol, 1995;162: 248-255. 41. Zhang XG, Bataille R, Widjenes J. Interleukin-6 dependence of advanced malignant

plasma cell dyscrasias. Cancer,1992; 69: 1373-1376.

42. Puthier D, Bataille R, Amiot M. IL-6 up-regulates mcl-1 in human myeloma cells through JAK/STAT rather than ras/MAP kinase pathway. Eur J .õmmunol, 1999; 29: 3945-3950

43. French JD, Tschumper RC, Jelinek DF. Dissection of the signaling requirements of

interleukin-6 stimulated myeloma cell growth.Acta Oncol, 2000; 39: 777-781. 44. Mitsiades N, Mitsiades CS, Poulaki V.Biological sequeale of nuclear factor- kappa B

blockade in multõple myeloma: therapeutic applications. Blood, 2002; 99: 4079-4086. 45. Lust JA, Donovan KA. The role of interleukin-1 beta in the pathogenesis of multiple

myeloma. Hematol Oncol Clin North Am, 1999; 13: 1117-1125. 46. Podar K, Tai YT, Daviers FE. Vascular endothelial growth factor triggers signaling

cascades mediating multiple myeloma cell growth and migration. Blood, 2001; 98: 428-435.

47. Van Camp B, Durõe BG, Spier C. Plasma cells in multiple myeloma express a natural

killer cell associated antigen: CD56(NKH-1; Leu-19). Blood, 1990; 76: 377-382. 48. Lai R, Mederios LJ, Wilson CS. Expression of cell cycle related proteins E2F-1, p53,

mdm-2, p21waf-1 and Ki-67 in multiple myeloma: correlation with cyclin-D1 immunoreactivity. Mod Pathol,1998;11: 642-647.

49. Tricot G, Barlogie B, Jagannath S. Poor prognosis in multiple myeloma is associated

only with partial or complete deletions of chromosome 13 or abnormalities involving 11q and not with other karyotype abnormalities. Blood, 1995;86: 4250-4256.

50. Nig MH, To KW, Lo KW. Frequent death associated protein kinase promoter

hypermethylation in multiple myeloma. Clin Cancer Res,2001; 7: 1724-1729.

51. Drach J, Ackerman J, Fritz E. Presence of p53 gene deletion in patients with multiple myeloma predicts for short survivel after conventional dose chemotherapy. Blood, 1998;92: 802-809.

30

52. San Miguel ijf, Garcia-Sanz R, Gonzales M. Immunophenotype and DNA cell content in multiple myeloma.Baiilieres Clin Hematol, 1995; 8: 735-759.

53. Van Riet I, De Waele M, Remels L. Expression of cytoadhesion molecules (CD56,

CD54, CD18 ve CD29) by myeloma cells. Br J Haematol,1991;79: 421-427. 54. Ocquoteau M, Orfau A, Garcia Sanz R. Expression of CD117 antigen (c-kit) on normal

and myelomatous plasma cells. Br J Haematol, 1996; 95: 489-493. 55. Kapadia SB. Multiple myeloma: a clinicopathologic study õf 62 consecutively autopsied

cases.Medicine (Baltimor) 1980;59: 380-392. 56. Musto P, Falcone A, D�Arena G. Clinical results of recombinant erythropoetin in

transfusion dependent patients with refractory multiple myeloma: role of cytokines and monitoring of erythropiesis . Eur J Haematol, 1997; 58: 314-319.

57. Kyle RA. Multiple myeloma: review of 869 cases. Mayo Clin Proc,1975; 50: 29-40. 58. Kyle RA, Gertz MA, WitzigTE. Review of 1.027 patients with newly diagnosed multiple

myeloma..Mayo Clin Proc,2003; 78: 21-33. 59. Kyle RA, Garton JP. The spectrum of Igm monoclonal gammopathy in 430 cases. Mayo

Clin Proc, 1987; 62: 719-71.

60. Roodman GD. Biology of osteoclast activation in cancer. J Clin Oncol, 2001; 19: 3562-3671.

61. Vincent T. DeVita, Samuel Hellman, Steven AR. Cancer, Principles and Practice of Oncology. 7th Ed, Philadelphia: Lippingot Williams&Wilkins, 2005.

62. Kyle RA, Therneau TM, Rajkumar SV. A long term study of prognosis in monoclona gammopathy of undetermined significance. NEJM, 2002; 346: 564-569.

63. Rivers SL, Patno ME. Cyclophosphamide vs melphalan in treatment of plasma cell myeloma. JAMA, 1969; 207; 1328-1344.

64. Alexanian R, Haut A, Khan AU. Treatment for multiple myeloma: combination chemotherapy with different melphalan dose regimens. JAMA, 1969; 208; 1680-1685.

65. Costa G, Engle RL, Schilling A. Melphalan and prednison: an effective combination for the treatment of multiple myeloma. Am J Med, 1973; 54: 589-599.

66. Liebross RH, Ha CS, Cox JD. Solitary bone plasmacytoma: outcome and prognostic factors following radyotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1998; 41: 1063-1067.

67. Barlogie B, Smith L, Alexanien R. Effective treatment of advanced multiple myeloma refractory to alkylating agents. NEJM, 1984; 310: 1353-1356.

68. Ohno R, Kimura K, Amaki I. Treatment of Multiple myeloma with rwcombinanat human leukocyte A interferon. Cancer Treat Rep, 1985; 69; 1433-1435.

31

69. Sezer O, Jakeb C, Bucker J, Niemöller K, Klaus-Dieter W, possinger K. Serum levels of the angiogenic cytokines basic fibroblast growth factor (bFGF), vascular entdothelial growth factor (VEGF) and hepatocyte growth factor (HGF) in multiple myeloma. Eur J Hematol, 2001; 66: 83-88.

70. Derksen PWD, de Gorter DJJ, Meijer HP, Bende RJ, van Dijk M, Lokhorst HM, Bloem AC, Spaargaren M and Pals ST. The hepatocyte growth factor/Met pathway controls proliferation and apoptosis in multiple myeloma. Leukemia, 2003; 17: 764-774.

71. Iwasaki and Sano H. Predicting treatment responses and disease progression in myeloma using serum vascular endothelial growth factor and hepatocyte growth factor levels. Leukemia&Lymphoma, 2003; 1275-1279.

72. Iwasaki T, Hamano T, Ogata A, Hashimatmoto N, Kitano M and Kakishita E. Clinical significance of vascular endothelial growth factor and hepatocyte growth factor in multiple myeloma. Brit J of Haem, 2002; 116:796-802.

73. Hannink M, Donoghue DJ. Structure and function of platelet derived growth factor (PDGF) and related proteins. Biochim Biophys Acta, 1989; 1-10.

74. Mitlak BH, Finkelman RD, Hill EL, Li J, Martin B, Smith T. The effect of systematiclly administered PDGF-BB on the rodent skeleton. J Bone Miner Res,1996; 11: 238-247.

32

8. ÖZGEÇMİŞ Adõ Soyadõ : İsmail Oğuz KARA

Doğum Tarihi ve Yeri : 01/04/1970-Cihanbeyli-KONYA

Medeni Durumu : Evli, iki çocuklu

Adres : Süleyman Demirel Blv. Karõncalar Apt.

B-Blok, Kat 11, Daire 11, Seyhan-

ADANA

Telefon : 03223387072

Fax : 03223387010

E. mail : Hacettepe Ünv. Tõp Fakültesi-1995, ANKARA

Görev Yerleri : Ç.Ü.T.F. İç Hastalõklarõ (1996-2002),

: Ç.Ü.T.F. Medikal Onkoloji 2002-

Yabancõ Diller : İngilizce.