Színes, illatos… vagy büdös?

A kémiai szintézisek, ahogyan nem ismerjük azokat

Kovács LajosSZTE Orvosi Vegytani Intézet

SZTE Szabadegyetem – Szeged III, 2009. május 6.

Az elıadás felépítése

Az út, mely szóba-fogható,nem az öröktıl-való;a szó, mely rája-mondható,nem az örök szó.

Lao-ce: Tao Te King. Az Út és Erény könyve

Révész Sándor: Antall József távolról. Sík Kiadó, Budapest, 1995

Globális problémák• Energiaellátás

– lakossági és közületi energiaellátás– üzemanyagok

• Nyersanyagbázis– kıolaj- és földgázfelhasználás– megújuló nyersanyagok

• Élelmiszerek– élelmiszerellátás– élelmiszerhamisítás, -biztonság– ivóvíz

• Egészségügyi ellátás– gyógykezeléshez való hozzáférés– gyógyszerek– járványok elleni küzdelem

• Környezetszennyezés

A kémia és a szintézisek helye avilágban

• A kémia központi tudomány?– (Encyclopedia Britannica)– Az a tudomány, ahonnan a legtöbb elágazás kezdıdik más emberi

tevékenységek felé (A. T. Balaban, D. J. Klein, Scientometrics 2006, 69, 615)

• A kémia rejtızködı tudomány?– (Kálmán Alajos, a Magyar Kémikusok Egyesületének volt elnöke. Természet

Világa 2007/I különszáma, 138, 3)

• A kémia az anyagi világ vizsgálatával és anyagok elıállításával foglalkozik

• Analízis (görög)1. elemzés, vizsgálat2. matematikai analízis3. vegyelemzés4. lélekelemzés, pszichoanalízis

• Szintézis (görög)1. összefoglalás, egységbefoglalás; valamely anyagnak, jelenségcsoportnak

rendezett, egységes egészbe foglalása;2. két ellentétnek egy magasabb egységben való feloldása, egyesítése;3. (kémia) valamely bonyolultabb vegyület elıállítása egyszerőbb vegyületekbıl– (Bakos Ferenc: Idegen szavak és kifejezések szótára. 2. kiadás. Akadémiai

Kiadó, Budapest, 1974)

Kémiai szintézisek körülöttünk és bennünk

• vegyipar• kıolajipar• gázipar • gumiipar• mőanyagipar• vegyiszál-gyártás• mőszaki-, háztartás-vegyipari és

kozmetikai termékek gyártása• festék- és színezékipar• gyógyszeripar• üveg- és kerámiagyártás

• Természetes folyamatok:• A Földön (geológia) és a világőrben

(kozmológia) lejátszódó folyamatok• élettevékenységek (bioszintézis)

• Emberi tevékenységek:• fémkohászat

– vaskohászat– alumíniumipar

• építıipar• textilipar• papíripar• élelmiszeripar

– pl. kenyérsütés• bırgyártás• mezıgazdaság (fotoszintézis)• biotechnológia (szintetikus biológia)• elektronika• anyagtudomány

– nanotechnológia• stb.

ismert és új anyagok elıállítása kémiai módszerekkel

SZÍNES...

Glen Sligachan, Skye-sziget, Skócia, 2004

A színezékipar, mint a szerves vegyipar bölcsıje

• vas- és acélipar

• kıszén• kıszénkátrány

• kátrányfestékek

• Perkin-ibolya (mauvéine) elıállítása: 1856 (William H. Perkin, 1838-1907)

William H. Perkin2 C10H13N + 3 “O”

N-allil-toluidin

C20H24N2O2 + H2O

kinin

NH

CH3

kinin

H3CO

N

NHO

H

N-allil-toluidin

oxidáció

A Perkin-ibolya (mauvéine) és a kinin

• A Perkin-ibolya (mauvéine) szerkezetfelderítése [mauve(francia) = mályva(színő)]:

– 1888-1893 (O. P. Fischer, E. Hepp);

– 1896 (R. Nietzki)– 1994 (O. Meth-Cohn et al.);– 2007 (A. J. Parola et al.)

kinin

H3CO

N

NHO

H

mauvéineA, B, B2, C

R1, R2 = H, CH3

N

N

NH

H3C

H2N

R2

R1

CH3

A kinin, az elsı malária elleni gyógyszer

• Izolálás kínafakéregbıl: 1817 (P.-J. Pelletier)

• Kínafatermesztés a 19. sz. végéig kizárólag Peruban és a környezıországokban folyt, amelyek megtiltották a magvak exportját

• A holland kormány kicsempészte a magvakat, Jáva szigetén az 1930-as években már a világtermés 97%-át állították elı

• A 2. világháború alatt a németek megszállták Hollandiát, Jávát pedig a japánok, így a kininhez nem tudtak a szövetségesek hozzáférni

• Az USA a Fülöp-szigetekrıl szerzett magvakat és Costa Rican kezdte el a kínafa termesztését, de a késedelem 60.000 katonája életébe került

• Az elsı teljes, laboratóriumi szintézis: 1944-1945 (Woodward, Doering)

• A kinin fontos szerepet töltött be Afrika európai gyarmatosításában a malária elleni védekezés révén The New York Times,

1944, május 4, címoldal

Színezékek, nem csak színezésre• fenolftalein: Adolf von Baeyer

(1871)– sav-bázis indikátor– hashajtó hatású (Vámossy Zoltán,

1902)• indigó

– fontos csávaszínezék– szerkezetfelderítés és szintézis:

A. von Baeyer (1865-1883, kémiai Nobel-díj, 1905)

• metilénkék: Heinrich Caro (1876)– redox indikátor– idegszövetek szelektív festése

• Paul Ehrlich (orvosi Nobel-díj, 1908; Salvarsan 606, 1912)

– methemoglobinémia, malária gyógyítása

• prontosil: Gerhard Domagk (orvosi Nobel-díj, 1939)

– azofesték, baktériumok elleni gyógyszer

– Franklin Delano Roosevelt, Jr. ésWinston Churchill gyógyítása

– szulfonamidok kifejlesztése

V. Finlay: Színek. Utazás a festékes-dobozban, 9. fejezet: Indigó. HVG Kiadói Zrt., Budapest, 2004

A hidrogén-peroxid (H2O2)• színtelenítı- és fehérítıszer

(papír, textil, haj, fogak)• ipari és laboratóriumi

oxidálószer• fertıtlenítı- és

szagtalanítószer• a vízmentes hidrogén-peroxid

lökhajtásos repülıgépek, rakéták üzemanyaga

• 2009-ben a várhatóvilágszükséglet 3.8 millió tonna (Global Industry Analysts, J. Kemsley, Chem. Eng. News, 87, 8 (2009)

• ~ 0,5 kg/fı a fogyasztás• ~ 1,5 USD/kg

Természetes „hajszıkítés”: az ıszülés

barna hajtüszıK. U. Schallreuter et al. Faseb J., 2009, doi:10.1096/fj.08-125435

ısz hajtüszı

A tüzérbogarak “rakétahajtómőve”

1 mm

T. Eisner et al. J. Exper. Biol. 2000, 203, 1265-1275

5 mm

Metrius contractusCarabidae brachina

100 °C

A hidrogén-peroxid gyártása 1.

H.-J. Riedl, G. Pfleiderer (I. G. Farbenindustrie AG.), US2158525, 1939 [Chem. Abstr. 1939, 33, 49 337].

A hidrogén-peroxid gyártása 2.

2.5% Au–2.5% Pd/aktív szén/2% salétromsav vagy ecetsav:> 98%-os szelektivitásJ. K. Edwards, et al., Science 323, 1037 (2009)

ILLATOS...

A vanillin és a 2007. évi kémiai igNobel-díj esete

• A 2007. évi kémiai igNobel-díjat a japán Mayu Yamamoto (International Medical Center of Japan) kapta “vanillin - vanillin illatanyag és aroma - kivonásáért tehéntrágyából.”http://improbable.com/ig/ig-pastwinners.html#ig2007

• A díjazott japán kutató egy ipari megbízást teljesített a Sekisui Chemical cég számára akkor, amikor a ligninben gazdag tehéntrágyát kémiai reakcióban (tehát nem extrakcióval) alakítottaát vanillinné.

• A vanillin elıállítása ligninbıl régóta ismert folyamat és hosszú ideig ezt használták a szintetikus vanillin gyártására, nagyrészt a papírgyártás melléktermékeként keletkezıszulfitlúg feldolgozásával.

• Az éves szükséglet vanillinbıl kb. 12.000 tonna, ebbıl csupán kb. 1.800 tonna fedezhetıvaníliából

• A rendkívül nagy népsőrőségő Japán egyik környezetvédelmi problémája megoldására tettkísérletét ezúttal nem sikerült megértetni a közvéleménnyel és a sajtóval.

“Az igNobel-díj (ignoble: angol; alantas, fölösleges, semmire sem való), a Nobel-díj paródiája... A nemzetközi tudományos élet azon szereplıi részesülhetnek benne, akiknek tevékenysége értelmetlen felfedezésekhez, használhatatlan találmányokhoz vagy egészen egyszerően mulatságos javaslatokhoz vezetett.”http://hu.wikipedia.org/wiki/Ig_Nobel-d%C3%ADj

Kémiai képletek: egy tudomány nyelve

C8H8O3: több százezer lehetséges szerkezet, ezekbıl csupán egyetlen egy a vanillin

O

OCH3

OH

A szagérzékelés

Fráter Gy. Magyar Kém. Lapja, 2009, 64, 6-10.

Az ember 350 receptor segítségével kb. 10.000 szagot tud megkülönböztetni

• Az orrüreg szaglóhámját és az agy szaglógumóját 5-10 millió szaglósejt köti össze, a szaglósejtek végén kb. 10-15 csilló található, melyeken receptorok foglalnak helyet. A receptoroknak 7, membránon átnyúlóhelikális része van.

• Richard Axel, Linda B. Buck (1991)• Orvosi-fiziológiai Nobel-díj, 2004

A parfümök

Hankiss Elemér: Az emberi kaland. 2. kiadás. Helikon Kiadó, Budapest, 1998, 205-218. o.

Citrom-, ibolyaillat és A-vitamin

O O

O O

O

H

-H+

pszeudojonon

α-jonon β-jonon, 75-85 %

citrál

acetonOH-O

OHPPh3

OAcO

10

9

8

76

54

3

2 1

11

12

(E) 13

14

15

OAcBASF-eljárás; 40-50 USD/kg; évi szükséglet: ca. 3.000 t (Pure Appl. Chem., 1994, 66, 1509-1518)

A-vitamin-acetát

1. MeOH, -30 °C2. NaOMe, 0-2 °C, 15 min3. ellenáramú extrakció (-Ph3PO)4. I2 [izomerizáció: 30 % (11Z)-izomer]

Illatok a mosott ruhán...

HO

citronelloltúl jól oldódik vízben

citrus- és rózsafélék illatanyaga

O O

kumarin

szénaillat

OHO

OOH

O

O

H

H

H Hnapfény

spontán folyamat

+

rosszul oldódik vízbenjól tapad a textíliákhoz

Fráter Gy. Magyar Kém. Lapja, 2009, 64, 6-10.

Illatok a hónaljban...

• Jó-e mindez?• A testszag, a párválasztás és az immunrendszer között valószínőleg van kapcsolat• A kozmetikumokkal elnyomjuk a természetes testszagot• Az illatanyagok és más kozmetikumok (is) környezetszennyezést okoz(hat)nak• Fráter Gy. Magyar Kém. Lapja, 2009, 64, 6-10.

O

Corynebacteriumaminoaciláz enzim

NH

OHO

NH

HOCorynebacteriumaminoaciláz enzim

izzadságsav

- L-glutamin

- L-glutamin

CO2H

CO2H

CO2H

CO2H

CONH2

CONH2

izzadságsav

O

O

NH

OH

Phenoxanol

virágillatú

enzim

- L-glutamin- CO2

CO2H

CONH2

BÜDÖS...

• Jilin City, Northeast China's Jilin Province, China Daily,http://www.chinadaily.com.cn/english/doc/2005-11/14/content_494329.htm

• 2005-11-14, 05:10

• http://www.chinadaily.com.cn/english/doc/2005-11/14/content_494543.htm

• 2005-11-14, 21:55

A különbözı gyártási folyamatokban keletkezı hulladék mennyisége

R. A. Sheldon, Green Chem., 2007, 1273-1283.S. K. Ritter, Chem. Eng. News, 2008, 86, 59-68.

7.000 - 15.0000,1 - 100Biotechnológiai termékek

Környezeti faktor (E)

250 - 1.000325.000.000Papír és karton

25 - 10010 -1000Gyógyszerek

5 - 50100 -10.000Finomvegyszerek

< 1 - 510.000 -1.000.000

Nagy mennyiségben gyártott vegyszerek

< 0,11.000.000 -100.000.000

Kıolaj- és földgázfeldolgozás

Hulladék tömege (kg)/termék tömege (kg) (E)

Évente gyártott mennyiség (t)

Iparág vagy termék

8.000Cipı (marhabır, 1 kg)

6.000.000Lakóház

Virtuális víz

http://en.wikipedia.org/wiki/Virtual_water

400.000Személyautó (1100 kg)

10.850Farmernadrág (1 kg)

10.800Vászonlepedı (1 kg)

8.300Pamuting (1 kg)

15.000Marhahús (1 kg)

3.300Tojás (1 kg)

3.400Rizs (1 kg)

1.300Búza (1 kg)

A gyártáshozfelhasznált vízmennyisége(liter)

Termék

környezeti hányados (EQ) = E (környezeti faktor)* Q (szennyezıképesség)mennyiség minıség

A környezettudatos (‘zöld’) kémia 12 alapelve

1. Jobb megelızni a hulladék keletkezését, mint létrejötte után kezelni.2. A szintézisek tervezésénél törekedni kell a kiindulási anyagok maximális

felhasználására (atom-ökonómia).3. Lehetıség szerint már a szintézisek tervezésénél olyan reakciókat célszerő

választani, melyekben az alkalmazott és a keletkezõ anyagok nem mérgezıhatásúak és a természetes környezetre nem ártalmasak.

4. Kémiai termékek tervezésénél törekedni kell arra, hogy a termékekkelszembeni elvárások teljesítése mellett mérgezõ hatásuk minél kisebb mértékőlegyen.

5. Segédanyagok használatát minimalizálni kell, s amennyiben szükséges, ezek"zöldek" legyenek.

6. Az energiafelhasználás csökkentésére kell törekedni.7. Megújuló nyersanyagokból válasszunk vegyipari alapanyagokat.8. A felesleges származékkészítést kerülni kell.9. Reagensek helyett szelektív katalizátorok alkalmazását kell elıtérbe helyezni.10. A kémiai termékeket úgy kell megtervezni, hogy használatuk végeztével ne

maradjanak a környezetben és bomlásuk környezetre ártalmatlan termékekképzıdéséhez vezessen.

11. Új és érzékeny analitikai módszereket kell használni a vegyipari folyamatok in situ ellenõrzésére, hogy a veszélyes anyagok keletkezesét idejében észleljük.

12. A vegyipari folyamatokban olyan anyagokat kell hasznalni, amelyek csökkentika vegyipari balesetek valószínőségét.

Horváth I. T. Magyar Tudomány, 2002, 1585. http://www.matud.iif.hu/02dec/horvath.html

Az ecetsav szintézise• A kezdetek:• C + FeS2 (pirit) → CS2 (szén-diszulfid) Lampadius (1796)• CS2 + Cl2 → CCl4 (szén-tetraklorid)• CCl4 → Cl2C=CCl2 (1,1,2,2-tetraklór-etén, vörösizzáson)• Cl2C=CCl2 → Cl3CCOOH (triklór-ecetsav, napfény, víz)• Cl3CCOOH → H3CCOOH [ecetsav, Melsens (1842),

Kolbe (elektrolízis,1845)]

• A jelenlegi gyakorlat:• Erjesztés (10%)• Metanol karbonilezése ródium

(Monsanto) vagy irídium (BP Chemicals) katalizátor jelenlétében (75%):

• CH3OH + CO → CH3COOH– 100%-os atom-hatékonyság– 99%-os szelektivitás

• Évi szükséglet: 6,5 millió t/év (2005)Török mazsolaecet

A bryostatin 16 szintézise• Rákellenes, memóriajavító szer• 14 tonna Bugula neritina mohaállatból (Bryozoa) 18 g

bryostatin 1 nyerhetı (0,00013 %)• Új szintézis: 26 lépés a korábbi 40 helyett

– B. M. Trost,G. B. Dong Nature 2008, 456, 485-488; A. B. Charette, Nature 2008, 456, 451-453

• A kulcslépések mind atom-ökonomikusak, a kiindulási anyagok minden atomja beépül a végtermékbe

R4 O

CO2CH3

R5

H

C

aranykatalizátor

palládiumkatalizátor

R4HO

CO2CH3

R5

H

R4 OH

CO2CH3

R5

+

HO

H3CO2C

O

OOHH3C CH3

O

CH3

CH3CH3

O

CO2CH3

H3C

H3C

O

O

OHH3C

OH

AB

C

bryostatin 16

Bugula neritina

Honnan tudjuk, milyen anyagot készítettünk?

Egy 800 MHz-es mágneses magrezonanciakészülék (NMR)

Szerkezetvizsgálat

H-7bH-2a

H-7bH-2a

H-4 *H-8

H-4

*H-8

Pádár P., Hornyák M., Forgó P., Kele Z., Paragi G.,N. M. Howarth, Kovács L., Tetrahedron 61 (2005), 6816–6823

N

O

H

O

H H

H

H

HH

H

H

O

O

O O

O

O

A jövı üzemanyagai?• bioetanol?• biodízel?• hidrogén?• metanol?

• 2,5-dimetil-furán (DMF)?– oktánszám: 119– D-glükózból, D-fruktózból,

inulinból, cellulózból nyerhetı• gamma-valerolakton (GVL)?

– oktánszám: 130– cellulóz-tartalmú hulladékokból

nyerhetı– nem mérgezı

H3C O CH3

H3C OO

A cellulóz szerkezete, Polányi Mihály és a tehetségek sorsa

• A Galilei-kör társalapítója: 1908• Orvosi diploma (Budapest): 1913• Párhuzamos kémiai tanulmányok a Karlsruhei

Egyetemen: 1912-1914• Kilenc tudományos publikáció egyetemi évei alatt• Doktori fokozat kémiából: 1917• Berlin, Kaiser Wilhelm Institut: 1920-1933

– a cellulóz szerkezetének röntgenkrisztallográfiás vizsgálata

• University of Manchester:– Department of Physical Chemistry (1933-

1948)– Department of Social Studies (1948-1958)

• Merton College, Oxford (1958-1960)• Nobel- és Wolf-díjas tanítványok:

– Melvin E. Calvin (1961)– Wigner Jenı (1963)– John C. Polanyi (1982, 1986)– Henry Eyring (1980)

• Kripton ipari elıállítása Bródy Imrével közösen: 1929-1933

1891-1976

Czeizel E.: Tudósok, gének, tanulságok. Galenus Kiadó, Budapest, 2006, 153-185 (Polányi), 186-205 (Bródy).Wigner J., Polanyiana, 2002/1-2, 19-62.Bényei A., Polanyiana, 2003/1-2, 91-98.

A cellulóz Iβ szerkezete, P. Langan et al., J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 14300-14306; H. Chanzy et al., Macromolecules, 1991, 24, 2461-2466.

A csillagánizs és Donald Rumsfeldbensıséges kapcsolata

• A csillagánizs (Illicium verum) a sikimisav legfontosabb természetes forrása

• Utóbbi az influenzaellenes Tamiflu®/Oseltamivirszintézisének egyik fontos nyersanyaga

• 2005 novemberében a Bush-kormány 7,1 milliárd dollárt költött Tamiflu® beszerzésére egy esetleges járvány megelızése érdekében. Az akkori védelmi miniszter, Donald Rumsfeld, a gyógyszert gyártó Gilead Sciencesegyik fı részvényese. A döntés nyomán a részvények ára 50%-kal növekedett, ami óriási felháborodást váltott ki [‘Shamiflu’ (shame = szégyen)]

• Most ismét influenzajárvány várható...

csillagánizs(Illicium verum)

Donald Rumsfeld

Ciudad Mexico,2009. április 24.

Magyar Narancs címlap,2009. április 30.

Oseltamivir/Tamiflu®-szintézisek

• A Tamiflu® a Relenza®

mellett jelenleg az egyik leghatékonyabb szer az influenza megelızésében és gyógyításban

• 30 kg szárított csillagánizsból kb. 1 kg sikimisav nyerhetı

• 300 millió, 75 mg-os Tamiflu®-adaghoz 840 tonna csillagánizs kellene...

• Folynak a kísérletek a sikimisav kiváltására...

CO2EtO

NO2

t-BuO2C

S

CO2CH2CH3

O

NO2

t-BuO2C

HS

O

P

O

EtO

EtO

NH

OTMS

PhPh

összhozam:57% (9 lépés3 mőveletbeösszevonva)

oseltamivir/Tamiflu®

Y. Hayashi et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 1304-1307.

Eredeti Roche-eljárás: M. Karpf, R. Trussardi, J. Org. Chem., 2001, 66, 2044-2051.

HO

HO

OH

CO2H

sikimisav

CO2C2H5O

NH2

AcHNösszhozam:

17-22%(12 lépés)

oseltamivir/Tamiflu®

kiindulásianyagok ésreagensek

katalizátor

termék(ek)

Torridon, Wester Ross, Skócia, 2004